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 IAP, SMAC et imitateur de Smac.

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Denis
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MessageSujet: Re: IAP, SMAC et imitateur de Smac.   Lun 29 Fév 2016 - 16:34

Walter and Eliza Hall Institute researchers have discovered that the treatment of the most deadly form of blood cancer may be improved by combining two recently developed drugs.

The combination of birinapant and p38 inhibitors showed promise in preclinical studies as a new treatment for acute myeloid leukemia (AML). Both drugs have been studied alone in clinical trials for treating cancer, offering hope that the combination could be safely given to people with AML who have few other treatment options.

Dr Najoua Lalaoui, Professor John Silke and colleagues from the Walter and Eliza Hall Institute made the discovery when searching for ways to enhance birinapant's anti-cancer effects. Their findings were published in the latest edition of the journal Cancer Cell.

Dr Lalaoui said the team was excited to discover that the combination of p38 inhibitors and birinapant had a much stronger anti-cancer effect than either agent alone. "Both p38 inhibitors and birinapant have been safely used in humans in clinical trials," she said. "We are hopeful that the combination of these agents could be an effective anti-cancer treatment."

AML causes around 850 deaths in Australia each year, more than any other type of blood cancer. Many people with AML respond poorly to treatment, with fewer than one-third surviving for five years after their diagnosis.

Dr Lalaoui said that high-dose chemotherapy, the current treatment for people with AML, had many toxic side effects. "Our findings have made us hopeful that a combination of birinapant and a p38 inhibitor may be more effective in treating AML than current therapies, and also have less toxicity for patients," she said. "We tested forms of AML that are highly resistant to chemotherapy and found that birinapant and p38 inhibitors could even kill these cancer cells, which is great news."

Professor Silke said the discovery was underpinned by two decades of research at the institute, mostly funded by the Australian National Health and Medical Research Council, into proteins called IAPs, which are targeted by birinapant.

"We have had a long term interest in how IAPs function in healthy and diseased cells," he said. "Our research into how IAPs work made an important contribution to the initial development of birinapant as a specific IAP inhibitor.

"Birinapant has been used in clinical trials for several types of cancers. Our latest research is part of an exciting next step, fine tuning how birinapant can be used in the clinic to enhance its anti-cancer effects," Professor Silke said. Birinapant is being developed by TetraLogic Pharmaceuticals Corporation based in Malvern, US.

The research team worked closely with Pam, a community representative, through the Walter and Eliza Hall Institute's consumer-researcher buddy system. "The involvement of Pam in this project provided us with invaluable feedback and review, and opportunities to discuss our ideas with someone who has a personal experience of cancer," Dr Lalaoui said.


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Les chercheurs de Walter et Eliza Hall Institute ont découvert que le traitement de la forme la plus mortelle de cancer du sang peut être améliorée en combinant deux médicaments récemment mis au point.
La combinaison d'inhibiteurs de birinapant et de p38 a montré une promesse dans les études précliniques en tant que nouveau traitement pour la leucémie myéloïde aiguë (LMA). Les deux médicaments ont été étudiés seul dans les essais cliniques pour le traitement du cancer, offrant de l'espoir que la combinaison puisse être administré en toute sécurité aux personnes souffrant de LMA qui ont peu d'autres options de traitement.
Le Dr Najoua Lalaoui, le professeur John Silke et ses collègues de la Walter and Eliza Hall Institute ont fait la découverte lors de la recherche des moyens d'améliorer les effets anticancéreux du birinapant. Leurs résultats ont été publiés dans la dernière édition de la revue Cancer Cell.

Dr Lalaoui dit que l'équipe a été heureuse de découvrir que la combinaison d'inhibiteurs de p38 et de birinapant a eu un effet anti-cancer beaucoup plus forte que chaque agent seul. "Les deux inhibiteurs de p38 et de birinapant ont été utilisés en toute sécurité chez les humains dans les essais cliniques," dit-elle. "Nous espérons que la combinaison de ces agents pourrait être un traitement efficace contre le cancer."

Le Dr Lalaoui dit que "Nos résultats nous ont fait espérer qu'une combinaison de birinapant et un inhibiteur de la p38 peut être plus efficace dans le traitement AML que les thérapies actuelles, et ont également une toxicité moindre pour les patients," dit-elle. «Nous avons testé les formes de AML qui sont très résistantes à la chimiothérapie et avons trouvé que les inhibiteurs de birinapant et p38 pourraient même tuer ces cellules cancéreuses, ce qui est une excellente nouvelle."

Le professeur Silke dit que la découverte a été soutenue par deux décennies de recherche à l'institut, principalement financé par l'Australian Medical Research Council national de santé sur des protéines appelées IAPs, qui sont ciblées par le birinapant.

«Nous avons eu un intérêt à long terme dans la façon dont fonctionnent les IAPs dans les cellules saines et malades», dit-il. «Nos recherches sur la façon dont travaillent les IAPs a apporté une contribution importante au développement initial de birinapant comme un inhibiteur de l'IAP spécifique.
"Le Birinapant a été utilisé dans des essais cliniques pour plusieurs types de cancers. Notre dernière recherche fait partie d'une prochaine étape passionnante, il faut encore faire un réglage fin sur comment le birinapant peut être utilisé dans la clinique pour améliorer ses effets anti-cancer», a déclaré le professeur Silke. Le Birinapant est développé par TetraLogic Pharmaceuticals Corporation basée à Malvern, États-Unis.

L'équipe de recherche a travaillé en étroite collaboration avec Pam, une représentante de la communauté, à travers le Walter et le système de jumelage consommateur-chercheur de l'Institut de Eliza Hall. "L'implication de Pam dans ce projet nous a fourni des commentaires et des avis précieux et des occasions de discuter de nos idées avec quelqu'un qui a une expérience personnelle de cancer», a déclaré le Dr Lalaoui.

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MessageSujet: AT-406   Mer 30 Mar 2011 - 11:16

Researchers at the University of Michigan Comprehensive Cancer Center have developed a new drug called AT-406 with potential to treat multiple types of cancer.

Les chercheurs ont développé un nouveau médicament appelé AT-406 avec le potentiel de traiter beaucoup de cancers.

A study, published this week in the Journal of Medicinal Chemistry, showed that AT-406 effectively targets proteins that block normal cell death from occurring. Blocking these proteins caused tumor cells to die, while not harming normal cells. The researchers believe the drug could potentially be used alone or in combination with other treatments.

Une étude, publiée cette semaine, a monté que le At-406 cible les protéines qui empêchent la mort normale des cellules de survenir. Bloquer ces protéines causent la mort des cellules cancéreuses. Les chercheurs croient que le médicament pourrait être utilisé seul ou avec d'autres thérapies.

The normal cell death process, called apoptosis, is what keeps normal cells in check. When apoptosis is disrupted, cells reproduce uncontrollably, which is a hallmark of human cancer.

Le processus normal de mort cellulaire, appelé apoptosis, est ce qui tient les cellules normales en échec de cancer. Quand l'apoptosis est interrompu, les cellules se reproduisent sans controle ce qui est la caractéristique du cancer.

"Removing key apoptosis blockades in tumor cells is a completely new cancer therapeutic approach and could have benefit for the treatment of many types of human tumors," says study author Shaomeng Wang, Ph.D., Warner-Lambert/Parke-Davis Professor in Medicine and director of the Cancer Drug Discovery Program at the U-M Comprehensive Cancer Center.

Enlever les blocages de l'apoptose dans les celllules cancéreuses est une toute nouvelle approche thérapeuthique et pourrait bénéficier des traitements à plusieurs cancers.

Wang's laboratory has been pursuing new cancer treatments aimed at this cell death pathway since 2003. His team designed and made AT-406 and tested it in the laboratory in 2006. The small-molecule drug hones in directly on the proteins -- called inhibitor of apoptosis proteins or IAPs -- that block cell death. The researchers found that AT-406 destroyed these proteins in cancer cells. Meanwhile, the drug had little to no effect on normal cells.

Ce laboratoire a poursuivi des recherches sur ce nouveau traitement contre le cancer depuis 2003. Le médicament cible les IAPs qui bloquent la mort cellulaire. Les chercheurs ont trouvé que ce médicament cible ces protéines dans les cellules cancéreuses et non pas ou peu d'effets sur les saines.

In animal models, the drug shrank tumors but caused few side effects. The drug is designed to be taken by mouth, which researchers say will make it easier than traditional intravenous chemotherapies to administer.

Dans des modèles animales, le édicament a réduit les tumeurs et causé peu d'effets secondaires. LE médicament peu se prendre par la bouche ce qui le rend plus facile à prendre queles traditionnelles intraveineuses.

Patent applications covering the drug are exclusively licensed to Ascenta Therapeutics, a privately-held, clinical stage biopharmaceutical company co-founded by Wang. After extensive testing, Ascenta began the first clinical trial in 2010 testing AT-406 for cancer treatment. This trial, which is being tested in all solid tumors, is offered at the U-M Comprehensive Cancer Center, Duke University and the Mayo Clinic. Ascenta has also recently opened a second trial of AT-406 in high-risk acute myeloid leukemia at the U-M Comprehensive Cancer Center. Several more clinical trials are planned.

Ascenta a commencé des tests cliniques (sur des humains donc...) en 2010. Le test a été commencé sur plusieurs des tumeurs solides et une autre série commence manitenant sur la leucémie myéloîde Plusieurs autres essais sont planifiés.

"Our research goal and our passion is to translate our science and discovery into new and effective medicines for patients," Wang says. "I am delighted to see the drug we have designed, made and tested in our laboratory now being given to patients right here in the same building."

Notre recherche et notre passion est de transférer notre science et nos découvertes sans des médicaments efficaces pour les patients. Je suis enchanté de voir ce médicament que nous avons inventé être donné à des patients ici dans ce même édifice.

Note to patients: AT-406 is still in early stages of testing. To learn more about clinical trials opportunities at the U-M Comprehensive Cancer Center, visit UMClinicalStudies.org or call the Cancer AnswerLine at 800-865-1125.

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MessageSujet: Re: IAP, SMAC et imitateur de Smac.   Mar 23 Mar 2010 - 17:13

(Mar. 23, 2010) — Human pancreatic cancer cells dramatically regress when treated with chemotherapy in combination with a synthetic compound that mimics the action of a naturally occurring "death-promoting" protein found in cells, researchers at UT Southwestern Medical Center have found.

Les celllules cancéreuses du pancréas regressent beaucoup lorsque traitées avec une chimio combinée avec des molécules qui imitent l'Action de molécules naturelles qui promeuvent la mort des cellules.

The research, conducted in mice, appears in the March 23 issue of Cancer Research and could lead to more effective therapies for pancreatic and possibly other cancers, the researchers said.

La recherche faite sur des souris pourrait conduire à des traitements plus efficaces pour le cancer du et possiblement d'autres cancers.

"This compound enhanced the efficacy of chemotherapy and improved survival in multiple animal models of pancreatic cancer," said Dr. Rolf Brekken, associate professor of surgery and pharmacology and the study's senior author. "We now have multiple lines of evidence in animals showing that this combination is having a potent effect on pancreatic cancer, which is a devastating disease."

In this study, Dr. Brekken and his team transplanted human pancreatic tumors into mice, then allowed the tumors to grow to a significant size. They then administered a synthetic compound called JP1201 in combination with gemcitabine, a chemotherapeutic drug that is considered the standard of care for patients with pancreatic cancer. They found that the drug combination caused regression of the tumors.

"There was a 50 percent regression in tumor size during a two-week treatment of the mice," Dr. Brekken said. "We also looked at survival groups of the animals, which is often depressing in human therapeutic studies for pancreatic cancer because virtually nothing works. We found not only significant decrease in tumor size, but meaningful prolongation of life with the drug combination."

The drug combination was also effective in an aggressive model of spontaneous pancreatic cancer in mice.

The compound JP1201 was created in 2004 by UT Southwestern researchers to mimic the action of a protein called Smac. The researchers discovered Smac in 2000 and found that this protein plays a key role in the normal self-destruction process present in every cell.

La molécule JP1201 a été créé en 2004 pour reproduire l'action de la protéine Smac. La protéine Smac a été découverte en 2000 et cette protéine joue un rôle important dans le processus d'auto-detruction de chaque cellule.

Cell death, or apoptosis, is activated when a cell needs to be terminated, such as when a cell is defective or is no longer needed for normal growth and development. In cancer cells, this self-destruct mechanism is faulty and lead to breaks in the cell-death cascade of events. The synthetic Smac, or Smac mimetic, developed at UT Southwestern inhibits these breaks, allowing the cell to die.

La Smac synthétique permet aux cellules de mourir.

"In essence, we're inhibiting an inhibitor," Dr. Brekken said. "And we're allowing the apoptotic cascade to kick off, resulting in the death of cancer cells."

En gros, nous inhibons un inhibiteur.

UT Southwestern researchers are using Smac mimetics in breast and lung cancer research, as well. Dr. Brekken said the next step is to develop a compound based on JP1201 that can be tested in humans in clinical trials.
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MessageSujet: Re: IAP, SMAC et imitateur de Smac.   Lun 19 Nov 2007 - 3:28

How 'IAP Antagonist' Chemicals Kill Tumors

Comment un antagoniste de IAP chimique tue les tumeurs.

Chemical compounds specially designed to neutralize proteins that would otherwise allow tumor cells to cheat death have been recognized for some time by scientists as a promising new avenue for cancer therapy. Now, two studies in the November 16, 2007 issue of the journal Cell provide insight into just how these antagonists of the anti-death--so-called Inhibitor-of-Apoptosis (IAP)--proteins work to fight tumors.


Des molécules chimiques spécialement dessinées pour neurtraliser des protéines qui autrement permettraient aux cellules cancéreuses d'éviter la mort ont été reconnu depuis peu par les scientifiques comme une avenue prometteuse pour une thérapie contre le cancer. Maintenant 2 études en date du 16 novembre dans le journal Cell fournissent des renseignements sur le comment ces antagonistes de molécules anti-morts fonctionnent plus exactement pour combattre les tumeurs.

The researchers reveal that the compounds hit specific IAP proteins known as cIAPs. That came as a surprise, they said, because the chemicals had originally been designed to target another of the anti-death proteins. The studies further show that the small molecule inhibitors not only block the death-defying proteins, but they also actively engage other players that lead to the death of tumor cells. Meanwhile, the chemicals seem to have little effect on healthy cells.

Les chercheurs révèlent que les les molécules combattent les protéines IAP connues comme les cIAPs. C'Est une surprise car les molécules étaient plutôt faite pour combattre une autre protéine anti-mort. Les études démontrent que non seulement la molécule bloque les protéines qui défient la mort mais elle engage d'autres joueurs qui conduisent à la mort de la cellule. Ces molécules semblent avoir peu d'effet sur les cellules en santé.

"There has been an effort for several years to look for IAP antagonists, which seem to be very good in causing cell death in cancer," said Domagoj Vucic of Genentech, Inc. in South San Francisco, who led one of the two studies. "It was thought they might be used in combination with other drugs. But now, we show that these chemicals are capable of inducing apoptosis all on their own."

"Cela a été un effort depuis plusieurs années de chercher des antagonistes IAP qui semblent être très bonnes pour cause la mort des cellules cancéreuses." Dit Domagoj Vuvi de GEnetech inc San Francisco qui a conduit l'une des deux études "On a pensé que les molécules pourrait être utilisées en combinaison avec d'autres médicaments mais maintenant nous avons montré que ces produits chimiques pouvaient induirent l'apoptose seuls."

"It appears that when you remove cIAP1 in sensitive cancer cells, it opens the tap and everything just goes [toward cell death]," added John Silke of La Trobe University in Australia, who led the other study. "cIAP1 seems to be critical in deciding the life-or-death balance."

'On dirait que lorsque vous enlever les cIAP dans les cellules cancéreuses cela ouvre la trappe et tout va vers l'apoptose" dit John Silke de l'université de La Trobe en Australie qui a conduit l'autre étude" les cIAPs semblent être critiques pour la vie de la cellule cancéreuses.

Apoptosis or programmed cell death is a cell suicide mechanism with a major role in development and homeostasis in all animals, Vucic explained. It is now accepted that apoptosis is also an extremely important defense against tumors, Silke added.

L'apoptose est une grande défense contre les tumeurs.

Scientists initially discovered the IAP proteins capable of blocking cell death in, of all things, a caterpillar virus, Silke said. The IAP proteins were later found in other organisms, from flies to mammals. The proteins were also shown to rise in human cancer, making them attractive targets for the development of novel cancer therapeutics. Scientists have therefore sought to design molecules that could antagonize IAPs, taking the lead from natural IAP antagonists.

Les scientifiques ont initialement découvert les IAP capable de bloquer la mort des cellules dans une chenille. Les IAP ont ét ensuite trouvé dans d'autres organismes jusqu'à l'homme. Les scientifiques ont alors cherché une molécule pour antagoniser les IAPs

Vucic's group now shows that an IAP antagonist leads cIAPs to be marked for degradation by cellular components known as proteosomes. "This is an amazingly rapid occurrence, happening within two minutes in cells in culture after exposure to the compound," said Vishva Dixit, who is also
from Genentech.

Le groupe de scientifique a montré qu'un antagoniste de IAP conduit les cIAP à être marqué pour la dégradation par les composant connus sous le nom de protéasomes. "Cela se produit en dedans de deux minutes dans des cellules en culture de laboratoire."

They found that treatment with the IAP antagonist led to the activation of a "NF-"B pathway" that produces another protein, called tumor necrosis factor (TNFa). "TNFa comes back and binds its receptor, triggering unimpeded apoptosis and killing cancer cells," Vucic said.

Ils ont découvert que ce traitement avec les antagonistes de IAP promeut l'activité du chemin cellulaire NF-B qui produit une autre protéine, appelé facteur de tumeur de nécrose (TNF-A) qui se lie avec son récepteur et fait que la cellule va vers l'apoptose.

Likewise, Silke's team showed that "synthetic and naturally occurring IAP antagonists kill susceptible tumor cells through their action on cIAP1, resulting in NF-"B activation, which drives TNFa production and initiates tumor cell death." Silke noted that the congruence between the findings of the two studies is a "really good sign."

La congruence entre les 2 études est un très bon signe.

"These studies show the potential for these drugs, although there is a long road to go," Silke added. "It also demonstrates an important principle: If you can understand how something works through basic scientific discoveries, then you can really start to make targeted tumor therapies. We can begin to understand how tumors live and how to make them die."

Vucic said that a phase I clinical trial designed to test the safety of one of their IAP antagonist compounds in human patients is already underway.

Les tests sur les patients sont déja en marche.
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MessageSujet: Re: IAP, SMAC et imitateur de Smac.   Lun 12 Nov 2007 - 19:04

Howard Hughes Medical Institute researchers have developed a small molecule that can turn the survival signal for a variety of cancer cells into a death signal. The molecule mimics the activity of Smac, a protein that triggers the suicide of some types of cancer cells.

Les chercheurs de l'institut médical de l'université de Howard Hughes ont développé une molécule qui peut transformer le signal de survie en un signal de mort pour une variétés de cellules cancéreuses. Cette molécule imite l'activité de Smac, une protéine qui enclanche le suicide de quelques type de cellules cancéreuses.


The researchers say their findings suggest that Smac-mimetic compounds could be useful as targeted cancer treatments for lung and other cancers. Such therapy may be less toxic to healthy cells than current compounds used in cancer chemotherapy.

Les chercheurs disent que leurs découvertes suggèrent que les molécules qui imitent Smac pourraient être utile comme traitement ciblé pour le traitement du cancer du et de d'autres cancers.


The researchers, led by Howard Hughes Medical Institute investigator Xiaodong Wang, published their findings in the November, 2007, issue of the journal Cancer Cell. Wang is at the University of Texas Southwestern Medical Center.

Les chercheurs conduit par Xiadong Wang ont publié leur découverte dans le numéro de Novembre de Cancer Cell

Cells that are defective or that become unnecessary during growth and development are induced to commit suicide through a finely balanced process known as apoptosis, or programmed cell death. A protein called Smac, which is a shortened version of "second mitochondria-derived activator of apoptosis," is a part of the cell's programmed cell death machinery. When that machinery is switched on, Smac is released from the mitochondria and triggers the pathway that kills damaged or abnormal cells. Cancer cells, however, can survive Smac's death signal by switching off the apoptotic machinery.

To see if they could get around this problem, Wang and other researchers have developed small-molecule mimetics of Smac that can enter the cell and trigger apoptosis. These mimetic molecules do their damage without the need for the Smac signal from the mitochondria. In earlier studies, Wang and his colleagues found that a Smac mimetic that they developed in the lab could kill cancer cells in culture. But they found that the cancer cells are only killed when the mimetic molecule is introduced in conjunction with another component of the apoptotic machinery known as TNFá.

In the new studies published in Cancer Cell, Wang and his colleagues found that a significant percentage of human non-small-cell lung cancer cell lines were sensitive to treatment by the Smac mimetic alone. When the researchers introduced those sensitive cells into mice and allowed them to produce tumors, they found that the Smac mimetic caused the tumors to regress and, in some cases, even disappear.

"These findings made us wonder what it was about these cell lines that made them sensitive to the Smac mimetic alone," said Wang. "Cancer cells are hard to kill, but these cell lines seemed to have already become sensitized to apoptosis."

The researchers' studies revealed that the sensitive cell lines produced their own TNFá, so they were already "primed" for apoptosis. The paradox, said Wang, is that TNFá signaling is also part of a complex pathway that gives cancer cells a "survival" signal, offering them a growth advantage. The researchers also found that some breast cancer and melanoma cell lines were sensitive to the Smac mimetic alone.

Les chercheurs ont aussi trouvé que quelques cancers du et de la sont sensibles aux molécules imitant Smac sans le TNF.

"Thus, in these cancer cell lines, the TNFá survival advantage turns out to be a fatal flaw, because the same pathway can be switched to apoptosis by Smac mimetics," said Wang. "So, for some cancers, we might be able to use Smac mimetics as a single treatment agent. And we can use the presence of TNFá as a marker to tell us which tumors will respond to the Smac mimetic alone."

"People have been suspecting for a long time that some cancer cells may somehow turn on their apoptotic pathway already," said Wang. "And now we know what pathway they turn on and why. We can take advantage of this phenomenon for potential cancer therapy by switching a signal into a deadly one with Smac mimetics."


Dernière édition par le Lun 19 Nov 2007 - 5:12, édité 1 fois
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MessageSujet: IAP, SMAC et imitateur de Smac.   Sam 14 Jan 2006 - 12:19

DALLAS - Sept. 2, 2004 -

Des chercheurs ont trouvé par hasard une molécule qui imite la protéine Smac. Smac est présente dans un corps humain en santé, elle sert à ce que les cellules humaines se suicident lorsque cela devient nécessaire. Par exemple, pour faire disparaitre la peau entre les orteils lorsque le bébé vient au monde.

Normalement cette protéine (smac) se cache dans les mitochondries qui sont un endroit particulier de la cellule (c'est à l'échelle microscopique que les choses se passent donc...) D'autres protéines sont là pour faire le travaile inverse et ce sont des IAP ou inhibiteurs d'apoptasis, l'apoptasis étant le suicide commandé de la cellule.

Dans le cancer, les IAP sont surexprimés et les SMAC sous-exprimés, de même que les signaus qui déclanchent le SMAC. Mais ça pourrait changer avec cette nouvelle molécule qui imite smac. En plus, lorsque le processu du suicide la cellule est commencé chez les cellules cancéreuses, ça libère su smac. Le tout aurait donc un effet catalythique.


Dernière édition par Denis le Lun 29 Fév 2016 - 16:36, édité 1 fois
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MessageSujet: Re: IAP, SMAC et imitateur de Smac.   Aujourd'hui à 12:25

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