Résistance aux médicaments

Antimicrobial resistance in disease-causing microbes has garnered attention in recent years, but another persistent area of drug resistance is the ability for tumors to evade chemotherapy drugs. Methotrexate is one of the oldest chemotherapy agents, and although it can be quite effective against many types of cancer and other conditions, in many cases it stops working because the patient becomes resistant to the drug's effects.

In a new study, researchers have developed a rapid, low-cost screening method to decipher the gene mutations behind drug resistance. They used baker's yeast to test the technique in the context of methotrexate resistance and identified 10 mutations that can confer resistance to the drug, offering potential new leads that could help scientists make the drug more reliable.

The research was led by postdoctoral fellow Lai Wong in the lab of Guri Giaever and Corey Nislow at the University of British Columbia, along with collaborator Pat Flaherty from the University of Massachusetts, Amherst. The method they developed is a "back-to-the-future" approach that combines a traditional screening approach for identifying sources of drug resistance with newer techniques of "massively parallel" and "deep" genetic sequencing, along with advanced statistical algorithms. The method is a significant improvement over existing techniques to understand the genetic mutations relevant to drug resistance. The technique's success in identifying methotrexate resistance mutations demonstrates its potential uses for understanding not only the mechanisms behind resistance for this important chemotherapy agent, but potentially for many other drugs as well.

Lai Wong will present this research on Thursday, July 14 from 9:30-9:45 p.m. during the Tackling Human Disease using Yeast session in Crystal Ballroom G2 as part of The Allied Genetics Conference, Orlando World Center Marriott, Orlando, Florida.


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La résistance aux antimicrobiens dans les microbes pathogènes a attiré l'attention ces dernières années, mais une autre zone persistante de la résistance aux médicaments est la capacité pour les tumeurs de se soustraire à des médicaments de chimiothérapie. Le Methotrexate est un des plus anciens agents de chimiothérapie, et même si elle peut être très efficace contre de nombreux types de cancer et d'autres conditions, dans de nombreux cas, il cesse de fonctionner parce que le patient est résistant aux effets du médicament.

Dans une nouvelle étude, les chercheurs ont mis au point une méthode de dépistage rapide, à faible coût pour déchiffrer les mutations du gène derrière la résistance aux médicaments. Ils ont utilisé la levure de boulanger pour tester la technique dans le contexte de la résistance au methotrexate et identifié 10 mutations qui peuvent conférer une résistance au médicament, offrant de nouvelles pistes qui pourraient aider les scientifiques à rendre le médicament plus fiable.

La recherche a été menée par le stagiaire postdoctoral Lai Wong dans le laboratoire de Guri Giaever et Corey Nislow à l'Université de la Colombie-Britannique, ainsi que collaborateur Pat Flaherty de l'Université du Massachusetts, Amherst. La méthode, ils ont développé une approche «back-to-the-future» qui combine une approche de dépistage traditionnelle pour identifier les sources de résistance aux médicaments avec les nouvelles techniques de «massivement parallèle» et de séquençage génétique «profond», ainsi que des algorithmes statistiques avancées. Le procédé représente une amélioration significative par rapport aux techniques existantes pour comprendre les mutations génétiques pertinentes pour la résistance aux médicaments. Le succès de la technique dans l'identification des mutations de résistance au méthotrexate démontre ses utilisations potentielles pour comprendre non seulement les mécanismes derrière la résistance à cet agent de chimiothérapie importante, mais peut-être pour beaucoup d'autres médicaments ainsi.

Lai Wong présentera cette recherche le jeudi 14 Juillet à partir de 9: 30-9: 45 p.m. au cours de la maladie humaine Tackling en utilisant la session de levure dans Crystal Ballroom G2 dans le cadre de la Conférence de Allied Genetics, Orlando World Center Marriott, Orlando, Floride.

A team of researchers led by Duke Cancer Institute has identified key events that prompt certain cancer cells to develop resistance to otherwise lethal therapies.

By mapping the specific steps that cells of melanoma, breast cancer and a blood cancer called myelofibrosis use to become resistant to drugs, the researchers now have much better targets for blocking those pathways and keeping current therapies effective.

The findings are published in two papers Dec. 23, 2014, in the journal Science Signaling.

"Clinical resistance to anticancer therapies is a major problem," said lead author Kris Wood, Ph.D., assistant professor of Pharmacology and Cancer Biology at Duke. "The most logical way to solve the problem is to understand why tumor cells become resistant to drugs, and develop strategies to thwart these processes.

"In our studies, we developed a screening technology that allows us to quickly identify the routes cells can use to become resistant, and using that information, we were able to show that these mechanisms seen in the laboratory are actually also occurring in patients' tumors," Wood said.

Wood and colleagues conducted a broad survey of the known cell-signaling pathways that, when activated, have the potential to trigger resistance to drugs. Using this screening technology, they were able to corroborate the results of earlier drug-resistance studies, while also finding new pathways that had not previously been described.

The new mechanisms they identified in the laboratory were also clinically relevant, appearing in tumor cells from patients who had grown resistant to therapies.

"Interestingly, the mechanisms are quite similar among all three of the cancer types," Wood said. "In breast cancer and melanoma, our findings suggest the same Notch-1 pathway as a potential driver of resistance to a wide array of targeted therapies -- a role that has not been widely acknowledged previously."

Wood said that in myelofibrosis, the researchers tracked a pair of separate signaling pathways downstream of an important signaling molecule called RAS. When activated, these pathways promote resistance to current standard-of-care targeted drugs by suppressing cell death. In the second Science Signaling paper, the researchers suggest that targeting the pathways downstream of RAS may sustain the potency of current therapies.

"Together, these findings improve our ability to stratify patients into groups more and less likely to respond to therapy and design drug combinations that work together to block or delay resistance," Wood said.

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Une équipe de chercheurs a identifié des événements clés qui invitent certaines cellules cancéreuses à développer une résistance aux thérapies.

En cartographiant les étapes spécifiques par lesquelles les cellules de mélanome , du cancer du et celles de myélofibrose, un cancer du deviennent résistantes aux médicaments, les chercheurs ont maintenant beaucoup de meilleures cibles pour bloquer ces voies et de garder les thérapies actuelles efficaces.

Les résultats sont publiés dans deux articles le 23 décembre 2014, dans la revue Science Signaling.

"La résistance clinique aux traitements anticancéreux est un problème majeur», a déclaré le principal auteur Kris Wood, Ph.D., professeur adjoint de pharmacologie et de biologie du cancer à l'Université Duke. "La façon la plus logique pour résoudre le problème est de comprendre pourquoi les cellules tumorales deviennent résistantes aux médicaments, et élaborer des stratégies pour contrecarrer ces processus.

«Dans nos études, nous avons développé une technologie de dépistage qui nous permet d'identifier rapidement les itinéraires que les cellules peuvent utiliser pour devenir résistantes, et en utilisant cette information, nous avons pu montrer que ces mécanismes observés en laboratoire se produisent également dans les tumeurs des patients », a déclaré Wood.

Wood et ses collègues ont mené une vaste enquête sur les voies de signalisation cellulaires connues qui, lorsqu'elles sont activées, ont le potentiel de déclencher une résistance aux médicaments. Grâce à cette technologie de dépistage, ils étaient en mesure de corroborer les résultats des études antérieures de résistance aux médicaments, tout en trouvant de nouvelles voies qui ne avaient pas été précédemment décrites.

Les nouveaux mécanismes qu'ils ont identifiés en laboratoire ont également été cliniquement pertinentes dans les cellules tumorales de patients qui avaient grandies en résistance aux thérapies.

«Fait intéressant, les mécanismes sont assez similaires entre les trois types de cancer», a déclaré Wood. "Dans le cancer du et le mélanome , nos résultats suggèrent que le même Notch-1, un facteur potentiel de résistance à un large éventail de thérapies ciblées, a un rôle qui n'a pas été largement reconnu auparavant."

Wood a déclaré que, dans la myélofibrose, les chercheurs ont suivi une paire de voies de signalisation en aval séparées d'une molécule de signalisation importante appelée RAS. Lorsqu'elles sont activées, ces voies favorisent la résistance aux médicaments actuels en supprimant la mort cellulaire. Dans le second article de Science Signaling, les chercheurs suggèrent que cibler les voies en aval de RAS peut soustenir la puissance des thérapies actuelles.

«Ensemble, ces résultats améliorent notre capacité à stratifier les patients en groupes plus ou moins susceptibles de répondre au traitement et pour concevoir des associations médicamenteuses qui travaillent ensemble pour bloquer ou retarder la résistance", a déclaré Wood.

Les femmes avec un stage précoce de cancer du sein ont maintenant un nouvel outil à leur disposition. L'outil -appelé MammaPrint - est nouvellement approuvé par la FDA et même s'il n'est pas parfait, il peut être utilisé avec d'autres sources d'information pour estimer si le cancer du sein va revenir dans 5 ou 10 ans


Le test mesure 70 gènes en utlisant un petit morceau du cancer du sein, ainsi les patientes et les médecins peuvent mieux ajuster les traitements.