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 La lutte contre le cancer du poumon.

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Denis
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MessageSujet: Re: La lutte contre le cancer du poumon.   Mer 11 Oct 2017 - 8:29

Une équipe scientifique internationale dirigée par Rafael Rosell de l' Institut Català d'Oncologia a déchiffré comment un type commun de cancer du poumon devient résistant aux médicaments quelques mois après le début du traitement .

L'avance montre la façon d'améliorer l'efficacité des thérapies de combinaison médicamenteuse de sorte que non seulement la prolifération des cellules tumorales est bloquée, mais aussi l'émergence de cellules résistantes. Après avoir trouvé une combinaison de médicaments très efficace dans les cultures cellulaires en laboratoire, les chercheurs prévoient de commencer un essai clinique l'année prochaine pour voir si elle est efficace et sûre chez les patients.

"Nous devons attendre pour voir les résultats de l'essai clinique, mais si cela fonctionne, cela devrait être une étape importante vers la guérison de ce type de tumeur", explique Rosell.

La recherche s'est concentrée sur les tumeurs qui ont modifié le gène EGFR, représentant environ 40% des cancers du poumon chez les non-fumeurs et 30% chez les femmes. Mais les résultats de la recherche, dit Rosell, "seront utiles dans d'autres cancers parce que les mécanismes de base de la pharmacorésistance sont communs".

Pour traiter les tumeurs avec des altérations du gène EGFR, de nouveaux médicaments tels que l'erlotinib et le géfitinib ont été mis au point au cours de la dernière décennie. Bien que ces médicaments aient prolongé de façon significative la survie des patients atteints, au fil du temps, des cellules résistantes sont apparues qui ont fait progresser la maladie.

Les médecins et les chercheurs ont alors été confrontés au défi de savoir comment éviter que ces résistances apparaissent et comment les traiter dans les cas où ils étaient déjà apparus. Depuis 2012, Rosell, spécialiste du cancer du poumon qui étudie les altérations de l'EGFR, dirige depuis 2012 un programme de recherche financé par l'Obra Social La Caixa pour mettre fin à la résistance aux médicaments.

Selon les derniers résultats présentés dans le Journal de l'Institut national du cancer , les cellules cancéreuses résistent souvent au traitement par les inhibiteurs de l'EGFR en activant simultanément deux protéines appelées STAT3 et YAP1. Par conséquent, un médicament capable d'inhiber ces protéines devrait être capable de prévenir ou de retarder l'émergence de cellules résistantes. De cette façon, l'efficacité d'un traitement à plus long terme devrait être maintenue.

Dans la recherche, qui a collaboré des équipes d'Espagne, de France, d'Italie, des États-Unis, de Chine et de Colombie, une combinaison de médicaments osimertinib (déjà approuvé en Europe et aux États-Unis) et TPX- 0005 (encore expérimental) inhibe la prolifération des cellules tumorales dans les cultures de laboratoire sans résistance. "Nous prévoyons de commencer un essai chez des patients combinant ces deux médicaments l'année prochaine", rapporte Rosell.

http://translate.google.com/translate?hl=fr&sl=auto&tl=fr&u=http%3A//www.lavanguardia.es/

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MessageSujet: Re: La lutte contre le cancer du poumon.   Lun 2 Oct 2017 - 14:16

Scientists at The Scripps Research Institute (TSRI) have developed and demonstrated a promising new strategy for the discovery of novel anti-cancer therapies.

Les scientifiques du The Scripps Research Institute (TSRI) ont développé et démontré une nouvelle stratégie prometteuse pour la découverte de nouvelles thérapies anticancéreuses.

The TSRI scientists, collaborating with scientists at Pfizer, used their new approach to find small-molecule inhibitors of a protein that is important for the growth of non-small-cell lung cancers (NSCLCs). These cancers represent about 85 percent of lung cancers and are relatively insensitive to drug treatment.

"This new approach shows promise for identifying previously unrecognized 'druggable' targets in cancers that lack effective treatments," said senior investigator Benjamin F. Cravatt, Professor and Co-chair of the Department of Molecular Medicine at TSRI.

The new approach, described this week in Cell, is based on a set of sophisticated proteomics methods developed by Cravatt and colleagues in recent years. At the core of these methods is the recognition that certain amino acids on proteins have a special chemical reactivity that allows them to form irreversible covalent bonds with suitably designed probe or "scout" molecules. Scientists can apply such molecules to a large collection of proteins, even the entire protein contents of a cluster of cells, to quickly identify proteins that have these reactive amino-acids -- which would be considered potential drug targets.

For the study, Cravatt and colleagues, including co-first authors Liron Bar-Peled, a postdoctoral research associate, and Esther K. Kemper, a graduate student, sought to apply this proteomics strategy to the discovery of potential drug targets in NSCLCs that are supported by over-activity of the transcription factor NRF2.

NRF2 acts as an on-switch for a powerful antioxidant response. Some cancer cells use this response -- forcing it to stay active always -- to protect themselves from the cell-damaging oxidative byproducts of their unusual metabolic activity and runaway growth.

Pharmaceutical companies haven't yet developed a drug that can switch off NRF2 in the substantial portion of NSCLCs that depend on its over-activity. Part of the reason is that NRF2 regulates the activities of genes expressed in cell types throughout the body, so a powerful NRF2-blocking agent could have excessive side effects. The researchers therefore looked for "downstream" elements in the NRF2 pathway that might be more easily and safely targetable.

To start, they used their proteomics platform, including a probe molecule, to identify reactive cysteine amino-acids within proteins in NRF2-driven NSCLC cells. Knocking down the expression of NRF2 in the cells, they observed how the reactivity of those cysteines changed.

Most of these NRF2-related changes in reactivity, as expected, came from changes in the production of these proteins with NRF2's absence. But about 20 percent of these reactivity changes appeared to be due chiefly to oxidative modifications to the proteins as a result of the buildup of reactive oxygen molecules in the cells.

"Usually you think of a transcription factor such as NRF2 as regulating an enzyme's function simply by changing the level of that enzyme," said Bar-Peled. "In these cases, it appears that NRF2 is shaping the enzymes' environment to be more conducive to their proper function."

The team next used a pair of more selective cysteine-binding probes in NSCLC cells to identify potentially drug-targetable cysteines that met two criteria: first, their reactivity changed greatly with NRF2's activity, and second, their host proteins were primarily restricted in expression to NSCLCs driven by overactive NRF2.

One of the most promising targets meeting these criteria was in a protein called NR0B1. The scientists found that NR0B1 normally works in the nucleus in lung cancer cells as part of a larger protein complex to regulate gene expression. Screening a small-molecule compound library, they found two compounds that attach covalently to a reactive cysteine in NR0B1, resulting in disruption of its protein complexes.

The scientists used the compounds as probes for studying NR0B1's functions, and confirmed that the protein contributes to NRF2's program of gene activity. They also used the compounds to provide evidence that targeting NR0B1 could be therapeutic.

"We were able to block and disrupt NR0B1's functional output in these NRF2-activated lung cancers so that the cancers' abnormal growth was reduced," Bar-Peled said.

"More generally, our findings demonstrate the existence of novel druggable proteins in cancer cells. NR0B1 was not previously known to have an ability to bind small molecules and would have therefore been considered difficult to hit with drugs."

The researchers are now following up by investigating other potentially druggable proteins uncovered in the study. But they see the research above all as an initial demonstration of the power of their new approach to uncover new biology and new drug targets in hard-to-treat cancers.

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Les scientifiques du The Scripps Research Institute (TSRI) ont développé et démontré une nouvelle stratégie prometteuse pour la découverte de nouvelles thérapies anticancéreuses.

Les scientifiques de TSRI, en collaboration avec des scientifiques de Pfizer, ont utilisé leur nouvelle approche pour trouver des inhibiteurs de petites molécules d'une protéine qui est importante pour la croissance des cancers du poumon non-petites cellules. Ces cancers représentent environ 85% des cancers du poumon et sont relativement insensibles au traitement médicamenteux.

"Cette nouvelle approche est prometteuse pour identifier les cibles" cancéreuses "non reconnues dans les cancers qui n'ont pas de traitements efficaces", a déclaré l'enquêteur principal Benjamin F. Cravatt, professeur et coprésident du Département de médecine moléculaire chez TSRI.

La nouvelle approche, décrite cette semaine dans Cell, est basée sur un ensemble de méthodes protéomiques sophistiquées développées par Cravatt et ses collègues ces dernières années. Au cœur de ces méthodes, on reconnaît que certains acides aminés sur les protéines ont une réactivité chimique spéciale qui leur permet de former des liaisons covalentes irréversibles avec des molécules de détection ou de "scouts" convenablement conçues. Les scientifiques peuvent appliquer de telles molécules à une grande collection de protéines, même à l'ensemble des teneurs en protéines d'un groupe de cellules, pour identifier rapidement les protéines qui ont ces acides aminés réactifs - ce qui serait considéré comme une cible de médicament potentielle.

Pour l'étude, Cravatt et ses collègues, y compris les co-premiers auteurs Liron Bar-Peled, associé de recherche postdoctorale, et Esther K. Kemper, un étudiant diplômé, ont cherché à appliquer cette stratégie de protéomique à la découverte de cibles de médicaments potentielles dans les CPNM qui sont soutenu par la suractivité du facteur de transcription NRF2.

NRF2 agit comme un interrupteur pour une puissante réponse antioxydante. Certaines cellules cancéreuses utilisent cette réponse - en la forçant à rester active toujours - pour se protéger des produits toxiques oxydants causant des cellules de leur activité métabolique inhabituelle et de leur croissance en fuite.

Les entreprises pharmaceutiques n'ont pas encore développé un médicament qui peut éteindre NRF2 dans la partie importante des CPNPC qui dépend de sa suractivité. Une partie de la raison en est que NRF2 régule les activités des gènes exprimés dans les types de cellules dans tout le corps, de sorte qu'un puissant agent bloquant le NRF2 pourrait avoir des effets secondaires excessifs. Les chercheurs ont donc cherché des éléments «en aval» dans la voie NRF2 qui pourraient être plus faciles et plus sûrs.

Pour commencer, ils ont utilisé leur plate-forme de protéomique, y compris une molécule de sonde, pour identifier les acides aminés de cystéine réactifs dans les protéines dans les cellules NSCLC à NRF2. Abandonnant l'expression de NRF2 dans les cellules, ils ont observé comment la réactivité de ces cystéines a changé.

La plupart de ces changements de réactivité liés au NRF2, comme prévu, proviennent des changements dans la production de ces protéines avec absence de NRF2. Mais environ 20 pour cent de ces changements de réactivité semblent être dû principalement aux modifications oxydatives des protéines résultant de l'accumulation de molécules réactives d'oxygène dans les cellules.

"Habituellement, vous pensez à un facteur de transcription tel que NRF2 comme régulateur de la fonction d'une enzyme simplement en changeant le niveau de cette enzyme", a déclaré Bar-Peled. "Dans ces cas, il semble que NRF2 forme l'environnement des enzymes pour être plus propice à leur bon fonctionnement".

L'équipe a ensuite utilisé une paire de sondes plus sélectives de liaison à la cysteine ​​dans les cellules NSCLC pour identifier les cystéines potentiellement pharmacorésistantes répondant à deux critères: premièrement, leur réactivité a beaucoup changé avec l'activité du NRF2 et, deuxièmement, leurs protéines hôtes ont été principalement limitées dans l'expression de Les CPNM pilotés par le NRF2 hyperactif.

L'un des objectifs les plus prometteurs répondant à ces critères était une protéine appelée NR0B1. Les scientifiques ont constaté que NR0B1 fonctionne normalement dans le noyau dans les cellules cancéreuses du poumon dans le cadre d'un plus grand complexe de protéines pour réguler l'expression des gènes. Au dépistage d'une bibliothèque composée de petites molécules, ils ont trouvé deux composés qui se fixent de manière covalente à une cysteine ​​réactive dans NR0B1, entraînant une perturbation de ses complexes de protéines.

Les scientifiques ont utilisé les composés comme sondes pour étudier les fonctions de NR0B1 et ont confirmé que la protéine contribue au programme d'activité génétique de NRF2. Ils ont également utilisé les composés pour fournir des preuves que le ciblage de NR0B1 pourrait être thérapeutique.

"Nous avons pu bloquer et perturber la production fonctionnelle de NR0B1 dans ces cancers du poumon activés par NRF2, de sorte que la croissance anormale des cancers a été réduite", a déclaré Bar-Peled.

"De façon plus générale, nos résultats démontrent l'existence de nouvelles protéines pouvant être médicamentées dans les cellules cancéreuses. NR0B1 n'était auparavant pas connu pour être capable de lier avec de petites molécules et aurait donc été considéré comme difficile à frapper avec des médicaments".

Les chercheurs poursuivent maintenant en enquêtant sur d'autres protéines potentiellement médicamentables  découvertes dans l'étude. Mais ils voient la recherche avant tout comme une démonstration initiale du pouvoir de leur nouvelle approche pour découvrir de nouvelles biologie et de nouvelles cibles de médicaments dans les cancers difficiles à traiter.




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MessageSujet: Re: La lutte contre le cancer du poumon.   Lun 25 Sep 2017 - 14:04

Combining radiation therapy with chemotherapy for patients with limited metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) may curb disease progression dramatically when compared to NSCLC patients who only receive chemotherapy, according to a new randomized phase II clinical trial reported today at the 59th Annual Meeting of the American Society for Radiation Oncology (ASTRO). Progression-free survival in the trial escalated from 3.5 months to 9.7 months with the addition of radiation therapy delivered to all the metastatic sites of lung cancer as well as the primary disease site. Treatment-related side effects were similar for the two treatment approaches.

Lung cancer claims the most cancer-specific deaths of any tumor type. Few existing treatments offer durable survival benefits for patients whose NSCLC has spread past the lungs, due in part to the aggressive nature of lung cancer and its propensity to progress, even following treatment. Research on metastatic colorectal cancer and sarcoma, however, suggests a potential benefit from adding local therapy -- treatment directed specifically at the tumor cells -- to the standard approach of systemic therapy. In these studies, adding radiation or/and surgery bolstered the ability of systemic therapies, such as chemotherapy, to control disease and improve survival in patients with few metastases.

"Even in the era of immunotherapy, there are not large numbers of metastatic NSCLC patients with durable responses to systemic therapy. In our trial, however, the addition of radiation therapy directed at each of the cancerous areas greatly improved how patients responded to subsequent rounds of chemotherapy," said Puneeth Iyengar, MD, PhD, lead author of the study and an assistant professor of radiation oncology at the University of Texas Southwestern Medical Center in Dallas. "This finding suggests that local treatments, including radiation, could work in concert with chemotherapy to prolong the amount of time before recurrence occurs in patients with limited sites of metastatic NSCLC."

The study was a randomized phase II trial testing whether the addition of local treatment, in the form of consolidative radiation therapy, to the standard treatment of systemic therapy improved progression-free survival for patients with limited metastatic NSCLC. Eligible patients included those with stage IV disease, spread to six or fewer sites including the primary tumor site, and who responded at least partially to first-line/induction chemotherapy.

Patients were randomly assigned to receive either maintenance chemotherapy alone (15 patients) or a combination of stereotactic ablative radiotherapy (SAbR) -- also known as stereotactic body radiation therapy or SBRT -- to all sites of disease followed by maintenance chemotherapy (14 patients). Radiation to metastases was offered as a single fraction (to 21-27 Gray (Gy)), three fractions (to 26.5-33 Gy) or five fractions (to 30-37.5 Gy) of SAbR (regimens were biologically equivalent). Radiation to the primary disease site was delivered via SAbR where possible, or through 15 fractions of hypofractionated radiation therapy if the primary tumor was too central or involved mediastinal nodes. Maintenance chemotherapy was left to the discretion of the treating medical oncologists and consisted of pemetrexed, docetaxel, erlotinib or gemcitabine.

Twenty-nine patients were accrued between April 2014 and July 2016. The median patient age was 70 years (range 51-79 years) for the patients receiving maintenance chemotherapy only and 63.5 years (range 51-78) for the patients receiving SAbR to metastases followed by maintenance chemotherapy. Most patients were male (69%). Eighty-six percent of all patients had tumors with non-squamous histologies. Thirty-one lesions were treated with radiation in the 14 patients that received local therapy.

The median follow-up for this report was 9.6 months (range 2.4-30.2 months). Patient accrual was stopped ahead of schedule after an unplanned interim analysis found substantially improved survival rates in the arm receiving local therapy, matching similar findings in a parallel trial.

The interim analysis found a median progression-free survival rate of 9.7 months with consolidative radiation therapy followed by chemotherapy, versus 3.5 months for maintenance chemotherapy alone (p = 0.01; Hazard Ratio (HR) = 0.304, 95% CI 0.113-0.815). Survival rates were estimated using the Kaplan-Meier method and compared using the log-rank test and Cox proportional hazard models.

Specifically, rates of local control and delay in distant metastases also favored the approach incorporating radiation with systemic therapy. In the arm with consolidative local therapy, there were no recurrences in original sites of gross disease versus seven failures in original sites of gross disease in the arm receiving only maintenance therapy. At the time of analysis, 10 of the 15 patients receiving maintenance chemotherapy-only had progressed, compared with four of the 14 patients also receiving radiation. None of the recurrences among the latter patients were in areas treated directly with radiation therapy.

Treatment-related side effects were similar between the two treatment arms, indicating that the addition of local therapy was well-tolerated by patients. There were no grade 5 toxicities attributable to study treatment. On the maintenance chemotherapy-only arm, there were two grade 3 and one grade 4 toxicities. On the SAbR plus maintenance chemotherapy arm, there was one grade 4 toxicity.

"These findings verify that progression-free survival for limited metastatic disease really is no different than it is for widely metastatic disease, suggesting that local therapy could play an important future role in survival outcomes," said Dr. Iyengar. "Moreover, the addition of consolidative radiation did not increase toxicity, which allowed patients to continue on to additional systemic therapy that is important to controlling aggressive metastatic disease."

Next steps for this research include a larger, randomized phase III trial to test progression-free survival, as well as overall survival. While results indicate a clear benefit of adding local therapy for the management of limited metastatic NSCLC, Dr. Iyengar stressed the need for confirmation in a larger prospective trial.

"There is a significant possibility that local therapy, such as consolidative radiation, may become an important part of the management of limited metastatic NSCLC patients, but this validation must take place in randomized phase III studies. Interested patients should seek more information about the ongoing NRG LU 002 and SARON trials."

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La combinaison de la radiothérapie avec la chimiothérapie chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules métastatique limité (CPNPC) peut freiner la progression de la maladie par rapport aux patients atteints de CPNPC qui ne reçoivent qu'une chimiothérapie, selon un nouvel essai clinique de phase II randomisé rapporté aujourd'hui lors de la 59e réunion annuelle de la Société américaine pour l'oncologie du rayonnement (ASTRO). La survie sans progression dans l'essai a augmenté de 3,5 mois à 9,7 mois avec l'ajout de radiothérapie administrée à tous les sites métastatiques du cancer du poumon ainsi que le site de la maladie primaire. Les effets secondaires liés au traitement étaient similaires pour les deux approches de traitement.

Le cancer du poumon revendique le plus de décès liés au cancer de n'importe quel type de tumeur. Peu de traitements existants offrent des avantages de survie durables pour les patients dont le CPNPC s'est répandu au-delà des poumons, en raison en partie de la nature agressive du cancer du poumon et de sa propension à progresser, même après un traitement. Cependant, la recherche sur le cancer colorectal métastatique et le sarcome suggère un bénéfice potentiel de l'ajout d'une thérapie locale - traitement dirigé spécifiquement sur les cellules tumorales - à l'approche standard de la thérapie systémique. Dans ces études, l'ajout de rayonnement et / ou de chirurgie a renforcé la capacité des thérapies systémiques, telles que la chimiothérapie, à contrôler la maladie et à améliorer la survie chez les patients présentant peu de métastases.

"Même à l'ère de l'immunothérapie, il n'y a pas un grand nombre de patients atteints de CPNPC métastatiques avec des réponses durables à la thérapie systémique. Dans notre essai, cependant, l'ajout de radiothérapie dirigée sur chacune des zones cancéreuses a considérablement amélioré la façon dont les patients ont répondu aux rondes suivantes de la chimiothérapie ", a déclaré Puneeth Iyengar, MD, Ph.D., auteur principal de l'étude et professeur adjoint d'oncologie radiologique au Centre médical du sud-ouest de l'Université du Texas à Dallas. "Cette découverte suggère que les traitements locaux, y compris les rayonnements, pourraient fonctionner de concert avec la chimiothérapie pour prolonger le temps avant que la récurrence ne se produise chez les patients ayant des sites limités de CPNPC métastatique".

L'étude a consisté en un test randomisé de phase II, que l'ajout d'un traitement local, sous forme de radiothérapie consolidative, au traitement standard de la thérapie systémique a amélioré la survie sans progression chez les patients atteints de CPNPC métastatique limité. Les patients admissibles comprenaient ceux atteints d'une maladie au stade IV, se sont propagés à six sites ou moins, y compris le site de la tumeur primaire, et qui ont réagi au moins en partie à la chimiothérapie de première intention / à l'induction.

Les patients ont été répartis au hasard pour recevoir soit une chimiothérapie de maintenance seule (15 patients), soit une combinaison de radiothérapie ablative stéréotaxique (SAbR) - également appelée radiothérapie du corps stéréotaxique ou SBRT - à tous les sites de la maladie suivie d'une chimiothérapie de maintenance (14 patients) . Le rayonnement sur les métastases a été offert en une seule fraction (21-27 gris (Gy)), trois fractions (à 26,5-33 Gy) ou cinq fractions (à 30-37,5 Gy) de SAbR (les régimes étaient biologiquement équivalents). Le rayonnement sur le site de la maladie primaire a été délivré via SAbR lorsque cela était possible, ou par 15 fractions de radiothérapie hypofractionée si la tumeur primaire était trop centrale ou impliquait des noeuds médiastinaux. La chimiothérapie d'entretien a été laissée à la discrétion des oncologues médicaux traitants et consistait en pemetrexed, docetaxel, erlotinib ou gemcitabine.

Vingt-neuf patients ont été accumulés entre avril 2014 et juillet 2016. L'âge médian du patient était de 70 ans (de 51 à 79 ans) pour les patients recevant une chimiothérapie d'entretien seulement et 63,5 ans (gamme 51-78) pour les patients recevant SAbR en métastases suivie d'une chimiothérapie de maintenance. La plupart des patients étaient des hommes (69%). Quatre-vingt-six pour cent de tous les patients avaient des tumeurs présentant des histologies non squameuses. Trente et une lésions ont été traitées avec des radiations chez les 14 patients qui ont reçu un traitement local.

Le suivi médian de ce rapport était de 9,6 mois (intervalle de 2,4 à 30,2 mois). L'accumulation des patients a été interrompue avant l'échéance après une analyse provisoire non planifiée qui a permis de constater des taux de survie nettement améliorés dans le bras recevant une thérapie locale, ce qui correspond à des résultats similaires dans un essai parallèle.

L'analyse intermédiaire a révélé un taux médian de survie sans progression de 9,7 mois avec une radiothérapie consolidative suivie d'une chimiothérapie, contre 3,5 mois pour la chimiothérapie de maintenance seule (p = 0,01; Ratio de risque (HR) = 0,304, IC 95%: 0,1313-0,815). Les taux de survie ont été estimés à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier et comparés en utilisant le test log-rank et les modèles de risque proportionnel de Cox.

Plus précisément, les taux de contrôle local et le retard dans les métastases à distance ont également favorisé l'approche intégrant le rayonnement avec une thérapie systémique. Dans le bras avec une thérapie locale consolidative, il n'y avait pas de récurrence dans les sites originaux de maladie grave contre sept échecs dans les sites originaux de maladie grave dans le bras recevant uniquement un traitement d'entretien. Au moment de l'analyse, 10 des 15 patients recevant une chimiothérapie d'entretien - n'avaient que des progresseurs

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MessageSujet: Re: La lutte contre le cancer du poumon.   Ven 18 Aoû 2017 - 8:33

Research conducted by a team of Norton Thoracic Institute scientists on a novel therapeutic avenue for an aggressive and difficult to treat subgroup of lung cancer was published in the August 15, 2017 issue of Cancer Research. The research was led by assistant professors at Norton Thoracic Institute, Timothy Whitsett, PhD, and Landon Inge, PhD.

The featured research discovers that lung cancer patients whose tumors harbor specific genomic mutations are more likely to benefit from a novel drug currently in clinical trials.

Tumors harboring mutations in KRAS and/or LKB1 are common among lung adenocarcinomas -- the most common histotype of lung cancer which remains the leading cause of cancer-related mortality. These mutations are associated with aggressive disease progression and poor patient prognosis, and have been historically difficult to treat.

"In this study, we highlight a therapeutic strategy that may be effective in a group of lung cancer patients without rational therapeutic options," explains Dr. Whitsett.

Headquartered at Dignity Health St. Joseph's Hospital and Medical Center in downtown Phoenix and known for having the busiest lung transplant program in the United States, Norton Thoracic Institute also specializes in the evaluation, diagnosis and treatment of diseases of the lungs, chest or esophagus. A national leader in the prevention, early diagnosis, and treatment of thoracic cancers, including lung, esophageal, and gastric cancer, the Institute is dedicated to making translational discoveries through scientific research that lead to the eradication of lung and esophageal diseases.

Dr. Inge adds, "We hope these finding spur new explorations for targeting this molecular subgroup, leading to better clinical trial design in the near future."

The Norton research labs of Drs. Whitsett and Inge came to their results by exploring the use of AZD1775, a WEE1 kinase inhibitor employing in vivo models that faithfully recapitulate patient-relevant subgroups of lung cancer. The research was funded in part by generous gifts from philanthropists John and Doris Norton and the St. Joseph's Foundation.

The eventual goal for this research is to continue to identify those patients who will most likely benefit from the use of this type of therapy, and to inform future clinical trial design by selecting lung cancer patients with difficult to treat molecular alterations.

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Les recherches menées par une équipe de scientifiques du Norton Thoracic Institute sur une nouvelle avenue thérapeutique pour un sous-groupe agressif et difficile à traiter ont été publiées dans le numéro du Cancer du 15 août 2017. La recherche a été menée par des professeurs adjoints à Norton Thoracic Institute, Timothy Whitsett, PhD, et Landon Inge, PhD.

La recherche en vedette découvre que les patients atteints de cancer du poumon dont les tumeurs abritent des mutations génomiques spécifiques sont plus susceptibles de bénéficier d'un nouveau médicament actuellement dans les essais cliniques.

Les tumeurs hébergeant des mutations chez KRAS et / ou LKB1 sont fréquentes parmi les adénocarcinomes pulmonaires, l'histotype le plus fréquent du cancer du poumon qui reste la principale cause de mortalité liée au cancer. Ces mutations sont associées à une progression agressive de la maladie et à un mauvais pronostic du patient et ont été historiquement difficiles à traiter.

"Dans cette étude, nous mettons en évidence une stratégie thérapeutique qui peut être efficace dans un groupe de patients atteints de cancer du poumon sans options thérapeutiques rationnelles", explique le Dr Whitsett.

Basé à Dignity Health, l'Hôpital Saint-Joseph et le Centre médical du centre-ville de Phoenix et connu pour avoir le programme de transplantation pulmonaire le plus fréquenté aux États-Unis, l'Institut Norton Thoracic est également spécialisé dans l'évaluation, le diagnostic et le traitement des maladies pulmonaires, thoraciques ou oesophagiennes. Leader national dans la prévention, le diagnostic précoce et le traitement des cancers thoraciques, y compris le cancer pulmonaire, œsophagien et gastrique, l'Institut se consacre à la réalisation de découvertes translationnelles grâce à la recherche scientifique menant à l'éradication des maladies pulmonaires et œsophagiennes.

Dr. Inge ajoute: "Nous espérons que ces recherches stimuleront de nouvelles explorations pour cibler ce sous-groupe moléculaire, ce qui conduira à une meilleure conception des essais cliniques dans un proche avenir".

Les laboratoires de recherche Norton des Drs. Whitsett et Inge sont venus à leurs résultats en explorant l'utilisation de AZD1775, un inhibiteur de la kinase WEE1 employant des modèles in vivo qui récapitulent fidèlement les sous-groupes pertinents du cancer du poumon. La recherche a été financée en partie par de généreux cadeaux des philanthropes John et Doris Norton et de la St. Joseph's Foundation.

L'objectif final de cette recherche est de continuer à identifier les patients qui bénéficieront probablement de l'utilisation de ce type de thérapie et d'informer la conception future des essais cliniques en sélectionnant des patients atteints de cancer du poumon présentant des altérations moléculaires difficiles à traiter.

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MessageSujet: Re: La lutte contre le cancer du poumon.   Mar 27 Juin 2017 - 15:29

New findings published in Nature Chemical Biology show promise for finding new solutions to treat lung cancer and other deadly diseases. Kentucky continues to lead the nation in incidence and death rates from lung cancer, and the University of Kentucky is committed to reducing these numbers.

According to the National Cancer Institute, cancer is among the leading causes of death worldwide. And of those diagnosed in the United States, lung cancer accounts for 25 percent of cancer deaths. The numbers are sobering: one out of every two patients diagnosed with lung cancer won't survive past 12 months.

In an effort to combat this problem, a collaboration between scientists from University of Kentucky College of Pharmacy, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, and St. Jude Children's Research Hospital brings researchers one step closer to a solution.

A compound developed by Dean Kip Guy's lab of UK College of Pharmacy, with research that began at St. Jude Children's Research Hospital, now provides us with a way to block cancer-causing proteins on a cellular level.

The groundwork began more than 10 years ago when Dr. Bhuvanesh Singh, a physician-scientist at Memorial Sloan Kettering Cancer Center, identified that an increase of a protein called DCN1 led to more malignant lung cancers and shorter life spans for his patients. Of the patients he studied, those with high levels of DCN1 succumbed to the disease more quickly than those with normal levels.

Frustrated by their findings, Singh's team set out to study the specifics of DCN1. While DCN1 is a normally occurring protein, his team found that too much of it leads directly to cancer formation. Simply put, a malignant tumor was formed when the amount of DCN1 in a cell was increased. Thus, patients with more DCN1 got sick more quickly and died faster than their counterparts.

Efforts in Brenda Schulman's lab at St. Jude, led by biochemist Daniel Scott, established how DCN1 interacts with other proteins and controls cellular processes. Their key discovery used X-ray crystallography to show that a small modification of the partner protein to DCN1, known as UBE2M was required for DCN1 to work. This modification, N-terminal acetylation (while common) had not previously been shown to be critical to controlling activity of this specific protein. Recognizing the potential for targeting this modification, Schulman reached out to form a collaboration between the three laboratories.

Their goal: to develop a way to stop DCN1 from killing patients.

Understanding the behavior and function of DCN1 was far more ambitious than running simple tests. It was a significant step forward in understanding how proteins within a cell work.

Building upon the science from Schulman's team, Jared Hammill from Guy's lab and Danny Scott from Schulman's lab worked to stop the interactions of DCN1 all together. If DCN1's activity depended on this interaction, then it stood to reason they could create a compound to intervene and stop the interaction from happening.

Guy describes the interaction as a "lock and key model." Scientists have a blank key -- which is UBE2M -- and a lock, which is DCN1. The key wants to fit into the lock so it's modified until it fits. This modification process is N-terminal acetylation.

"What's the significance?" Guy said. "Well, we're the first people to show that protein interaction controlled by N-terminal acetylation can be blocked. We're essentially jamming the lock with a compound so the key won't fit."

The items jamming that lock are a series of small molecules created in the lab. When the molecules were tested directly in cancer cells, they worked. They effectively blocked DCN1 from binding to UB2EM. After decades of collaborative research, there was finally a barrier between lock and key.

The impact of these findings for healthcare and lung cancer patients specifically could be profound.

"We are excited about the implications of this research, which offer us a meaningful solution for addressing diseases like cancer, neurodegenerative disorders, and infection," Schulman said. "It's exciting to collaborate with so many complementary groups of expertise and to watch how Dr. Scott and Dr. Hammill led the team. This research opens many new doors for us."

The collaboration between these three labs could mean relief to many of those suffering from a variety of diseases.

"To have spent decades on this research and have such promising results is truly exhilarating," Singh said. "At the end of the day, what matters most is improving health outcomes for our patients. This work represents a very important step towards developing a new approach to treat the most difficult of cancers and hopefully increase cure rates."

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Les nouveaux résultats publiés dans Nature Chemical Biology sont prometteurs pour trouver de nouvelles solutions pour traiter le cancer du poumon et d'autres maladies mortelles. Le Kentucky continue d'être le premier au pays dans les taux d'incidence et de décès du cancer du poumon, et l'Université du Kentucky s'est engagée à réduire ces chiffres.

Selon l'Institut national du cancer, le cancer est l'une des principales causes de décès dans le monde. Et de celles diagnostiqués aux États-Unis, le cancer du poumon représente 25 pour cent des décès par cancer. Les chiffres sont inquiétants: un patient sur deux diagnostiqué avec un cancer du poumon ne survivra pas plus que 12 mois.

Dans le but de lutter contre ce problème, une collaboration entre les scientifiques du Collège de pharmacie de l'Université du Kentucky, le Memorial Sloan Kettering Cancer Center et le St. Jude Children's Research Hospital rapproche les chercheurs d'une solution.

Un composé développé par le laboratoire Dean Kip Guy de UK College of Pharmacy, avec des recherches qui ont débuté à St. Jude Children's Research Hospital, nous offre maintenant un moyen de bloquer les protéines cancéreuses au niveau cellulaire.

Le travail de base a commencé il y a plus de 10 ans lorsque le Dr Bhuvanesh Singh, un médecin-scientifique au Memorial Sloan Kettering Cancer Center, a identifié qu'une augmentation d'une protéine appelée DCN1 a entraîné des cancers du poumon plus malins et une durée de vie plus courte pour ses patients. Parmi les patients qu'il a étudiés, ceux avec des taux élevés de DCN1 ont succombé à la maladie plus rapidement que ceux ayant des niveaux normaux.

Frustrés par leurs résultats, l'équipe de Singh s'est penchée sur les spécificités de DCN1. Alors que DCN1 est une protéine qui se produit normalement, son équipe a constaté que trop de celle-ci mène directement à la formation du cancer. Autrement dit, une tumeur maligne a été formée lorsque la quantité de DCN1 dans une cellule a été augmentée. Ainsi, les patients avec plus de DCN1 sont devenus malades plus rapidement et sont morts plus vite que leurs homologues.

Les efforts accomplis dans le laboratoire de Brenda Schulman à St. Jude, dirigé par le biochimiste Daniel Scott, ont établi comment DCN1 interagit avec d'autres protéines et contrôle les processus cellulaires. Leur découverte clé a utilisé la cristallographie aux rayons X pour montrer qu'une petite modification de la protéine partenaire à DCN1, appelée UBE2M, était nécessaire pour que DCN1 fonctionne. Cette modification, l'acétylation N-terminale (alors que commune) n'avait pas été précédemment démontrée comme étant critique pour contrôler l'activité de cette protéine spécifique. Reconnaissant le potentiel de ciblage de cette modification, Schulman a mis au point une collaboration entre les trois laboratoires.

Leur objectif: développer un moyen d'empêcher le DCN1 de tuer des patients.

Comprendre le comportement et la fonction de DCN1 était beaucoup plus ambitieux que d'exécuter des tests simples. C'était une étape importante dans la compréhension de la façon dont les protéines dans une cellule fonctionnent.

S'appuyant sur la science de l'équipe de Schulman, Jared Hammill du laboratoire de Guy et Danny Scott du laboratoire de Schulman ont travaillé pour arrêter les interactions de DCN1 ensemble. Si l'activité de DCN1 dépendait de cette interaction, il fallait raisonnablement créer un composé pour intervenir et arrêter l'interaction.

Guy décrit l'interaction comme un "verrouillage et un modèle clé". Les scientifiques ont une clé vierge - qui est UBE2M - et une serrure, qui est DCN1. La clé veut s'adapter à la serrure afin qu'elle soit modifiée jusqu'à ce qu'elle corresponde. Ce processus de modification est l'acétylation N-terminale.

"Quelle est la signification?" Guy a déclaré. "Eh bien, nous sommes les premières personnes à montrer que l'interaction protéique contrôlée par l'acétylation N-terminal peut être bloquée. Nous bloquons essentiellement la serrure avec un composé, de sorte que la clé ne correspond pas".

Les éléments qui bloquent cette serrure sont une série de petites molécules créées en laboratoire. Lorsque les molécules ont été testées directement dans des cellules cancéreuses, elles ont travaillé. Elles ont effectivement empêché DCN1 de se lier à UB2EM. Après des décennies de recherche collaborative, il y avait enfin une barrière entre le verrou et la clé.

L'impact de ces découvertes pour les soins de santé et les patients atteints de cancer du pourrait être particulièrement profond.

"Nous sommes enthousiasmés par les implications de cette recherche, qui nous offre une solution significative pour traiter des maladies comme le cancer, les troubles neurodégénératifs et les infections", a déclaré Schulman. «C'est passionnant de collaborer avec tant de groupes d'expertise complémentaires et de voir comment Dr. Scott et Dr. Hammill ont dirigé l'équipe. Cette recherche nous ouvre beaucoup de nouvelles portes».

La collaboration entre ces trois laboratoires pourrait signifier un soulagement pour beaucoup de ceux qui souffrent d'une variété de maladies.

"Avoir passé des décennies sur cette recherche et avoir des résultats aussi prometteurs est vraiment exaltant", a déclaré Singh. "À la fin de la journée, ce qui compte le plus, c'est améliorer les résultats pour la santé de nos patients. Ce travail représente une étape très importante vers l'élaboration d'une nouvelle approche pour traiter les cancers les plus difficiles et, espérons-le, augmenter les taux de guérison".

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MessageSujet: Re: La lutte contre le cancer du poumon.   Ven 9 Juin 2017 - 19:52



Une nouvelle thérapie ciblée arrête pendant plus de deux ans la progression d’une forme agressive du cancer du poumon, soit près de trois fois plus longtemps que le traitement de référence actuel, selon les résultats d’un essai clinique publiés lundi.

L’Alecensa (alectinib), des laboratoires helvétiques Roche, a ainsi bloqué 15 mois de plus la prolifération de ce cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) avec la mutation génétique ALK, que le Xalkori (crizotinib) du concurrent américain Pfizer, montrent les données de cette étude menée avec 303 patients.

«Personne n’aurait imaginé possible de retarder aussi longtemps la progression d’un cancer avancé du poumon puisque pour la plupart des thérapies ciblées pour les tumeurs pulmonaires on obtient un arrêt de la progression de la tumeur autour de douze mois», a expliqué la Dr Alice Shaw, directrice du service de cancérologie thoracique au Massachusetts General Hospital à Boston.

Elle a mené cet essai clinique de phase 3 dont elle a présenté les résultats à la conférence annuelle de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO), le plus grand colloque mondial sur le cancer qui se tient à Chicago depuis vendredi.

Ces deux molécules, l’Alecensa et le Xalkori, ciblent la mutation du gène ALK, qui affecte 5% environ de toutes personnes atteintes d’un cancer du poumon CPNPC et dope la prolifération des cellules cancéreuses.

Quelque 12 500 cas sont diagnostiqués annuellement aux États-Unis et 140 000 dans le monde, selon l’ASCO.

«Le fait que cette thérapie ciblée de deuxième génération arrête la progression d’un cancer avancé du poumon pendant plus de deux ans tout en empêchant des métastases dans le cerveau, est un résultat remarquable contre cette maladie difficile», a jugé le Dr John Heymach, professeur de médecine au service de cancérologie de la tête et du cou au Centre Anderson du cancer à l’Université du Texas, qui n’a pas participé à l’étude clinique.

«Grâce à cette avancée nous sommes sur la voie d’aider ces malades à vivre plus longtemps et mieux», a-t-il ajouté lors d’une conférence de presse lundi.

L’Alecensa est pour le moment autorisé seulement pour les malades atteints de ce cancer du poumon ALK-positif dont l’état s’est aggravé malgré un traitement avec le Xalkori, la thérapie initiale de choix actuelle.

Ce dernier essai clinique a ainsi montré que l’Alecensa réduisait le risque de progression ou de décès de 53% par rapport au Xalkori puisque les malade vivent 25,7 mois (valeur médiane) après le diagnostic, contre 10,4 mois avec le Xalkori.

Ces chercheurs ont également constaté qu’il y avait nettement moins de métastases du cerveau avec l’Alecensa (9% des patients) qu’avec le Xalkori (41% des malades).

Des effets secondaires sévères (fatigue, constipation et douleurs musculaires) ont été constatés chez 41% des participants de l’étude traités avec de l’Alecensa, contre 50% dans le groupe du Xalkori.

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MessageSujet: Re: La lutte contre le cancer du poumon.   Mer 10 Mai 2017 - 19:00

Lung adenocarcinoma, an aggressive form of cancer that accounts for about 40 percent of U.S. lung cancer cases, is believed to arise from benign tumors known as adenomas.

MIT biologists have now identified a major switch that occurs as adenomas transition to adenocarcinomas in a mouse model of lung cancer. They've also discovered that blocking this switch prevents the tumors from becoming more aggressive. Drugs that interfere with this switch may thus be useful in treating early-stage lung cancers, the researchers say.

"Understanding the molecular pathways that get activated as a tumor transitions from a benign state to a malignant one has important implications for treatment. These findings also suggests methods to prevent or interfere with the onset of advanced disease," says Tyler Jacks, director of MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research and the study's senior author.

The switch occurs when a small percentage of cells in the tumor begin acting like stem cells, allowing them to give rise to unlimited populations of new cancer cells.

"It seems that the stem cells are the engine of tumor growth. They're endowed with very robust proliferative potential, and they give rise to other cancer cells and also to more stem-like cells," says Tuomas Tammela, a postdoc at the Koch Institute and lead author of the paper, which appears in the May 10 online edition of Nature.

Tumor stem cells

In this study, the researchers focused on the role of a cell signaling pathway known as Wnt. This pathway is usually turned on only during embryonic development, but it is also active in small populations of adult stem cells that can regenerate specific tissues such as the lining of the intestine.

One of the Wnt pathway's major roles is maintaining cells in a stem-cell-like state, so the MIT team suspected that Wnt might be involved in the rapid proliferation that occurs when early-stage tumors become adenocarcinomas.

The researchers explored this question in mice that are genetically programmed to develop lung adenomas that usually progress to adenocarcinoma. In these mice, they found that Wnt signaling is not active in adenomas, but during the transition, about 5 to 10 percent of the tumor cells turn on the Wnt pathway. These cells then act as an endless pool of new cancer cells.

In addition, about 30 to 40 percent of the tumor cells begin to produce chemical signals that create a "niche," a local environment that is necessary to maintain cells in a stem-cell-like state.

"If you take a stem cell out of that microenvironment, it rapidly loses its properties of stem-ness," Tammela says. "You have one cell type that forms the niche, and then you have another cell type that's receiving the niche cues and behaves like a stem cell."

While Wnt has been found to drive tumor formation in some other cancers, including colon cancer, this study points to a new kind of role for it in lung cancer and possibly other cancers such as pancreatic cancer.

"What's new about this finding is that the pathway is not a driver, but it modifies the characteristics of the cancer cells. It qualitatively changes the way cancer cells behave," Tammela says.

Targeting Wnt

When the researchers gave the mice a drug that interferes with Wnt proteins, they found that the tumors stopped growing, and the mice lived 50 percent longer. Furthermore, when these treated tumor cells were implanted into another animal, they failed to generate new tumors.

The researchers also analyzed human lung adenocarcinoma samples and found that 70 percent of the tumors showed Wnt activation and 80 percent had niche cells that stimulate Wnt activity. These findings suggest it could be worthwhile to test Wnt inhibitors in early-stage lung cancer patients, the researchers say.

They are also working on ways to deliver Wnt inhibitors in a more targeted fashion, to avoid some of the side effects caused by the drugs. Another possible way to avoid side effects may be to develop more specific inhibitors that target only the Wnt proteins that are active in lung adenocarcinomas. The Wnt inhibitor that the researchers used in this study, which is now in clinical trials to treat other types of cancer, targets all 19 of the Wnt proteins.

The research was funded by the Janssen Pharmaceuticals Transcend Program, the Lung Cancer Research Foundation, the Howard Hughes Medical Institute, and the Cancer Center Support grant from the National Cancer Institute.

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L'adénocarcinome pulmonaire, une forme agressive de cancer qui représente environ 40 pour cent des cas de cancer du aux États-Unis, est supposé survenir à partir de tumeurs bénignes connues sous le nom d'adénomes.

Les biologistes du MIT ont maintenant identifié un changement majeur qui survient lors de la transition des adénomes vers des adénocarcinomes dans un modèle de cancer du poumon sur la souris. Ils ont également découvert que le blocage de ce commutateur empêche les tumeurs de devenir plus agressives. Les médicaments qui interfèrent avec cet interrupteur peuvent donc être utiles dans le traitement des cancers du poumon au stade précoce, selon les chercheurs.

"Comprendre les voies moléculaires qui s'activent comme une transition tumorale d'un état bénin à un malin, a des implications importantes pour le traitement. Ces résultats suggèrent également des méthodes pour prévenir ou entraver le début de la maladie avancée", a déclaré Tyler Jacks, directeur du MIT Koch Institute for Integrative Cancer Research et l'auteur principal de l'étude.

Le changement se produit lorsqu'un petit pourcentage de cellules dans la tumeur commence à agir comme des cellules souches, ce qui leur permet de donner lieu à des populations illimitées de nouvelles cellules cancéreuses.

"Il semble que les cellules souches sont le moteur de la croissance de la tumeur. Elles sont dotées d'un potentiel de prolifération très robuste, elles donnent naissance à d'autres cellules cancéreuses et à d'autres cellules de type tige", déclare Tuomas Tammela, un post-docteur à la Koch Institute et auteur principal du document, qui apparaît dans l'édition en ligne du 10 mai de Nature.

Cellules souches tumorales

Dans cette étude, les chercheurs se sont concentrés sur le rôle d'une voie de signalisation cellulaire connue sous le nom de Wnt. Cette voie n'est généralement activée que pendant le développement embryonnaire, mais elle est également active dans de petites populations de cellules souches adultes qui peuvent régénérer des tissus spécifiques tels que la doublure de l'intestin.

L'un des principaux rôles de Wnt est de maintenir les cellules dans un état de cellules souches, de sorte que l'équipe MIT soupçonnait que Wnt pourrait être impliqué dans la prolifération rapide qui survient lorsque les tumeurs en stade précoce deviennent des adénocarcinomes.

Les chercheurs ont exploré cette question chez des souris qui sont génétiquement programmées pour développer des adénomes pulmonaires qui évoluent généralement vers un adénocarcinome. Chez ces souris, ils ont constaté que la signalisation Wnt n'est pas active dans les adénomes, mais pendant la transition, environ 5 à 10 pour cent des cellules tumorales activent la voie Wnt. Ces cellules agissent alors comme un groupe sans fin de nouvelles cellules cancéreuses.

En outre, environ 30 à 40 pour cent des cellules tumorales commencent à produire des signaux chimiques qui créent une "niche", un environnement local qui est nécessaire pour maintenir les cellules dans un état de cellules souches.

"Si vous retirez une cellule souche de ce microenvironnement, elle perd rapidement ses propriétés de souche", dit Tammela. "Vous avez un type de cellule qui forme la niche, puis vous avez un autre type de cellule qui reçoit les indices de niche et se comporte comme une cellule souche".

Alors que Wnt a été trouvé pour entraîner la formation de tumeur dans certains autres cancers, y compris le cancer du côlon, cette étude souligne un nouveau type de rôle dans le cancer du poumon et éventuellement d'autres cancers tels que le cancer du pancréas.

"Ce qui est nouveau sur cette découverte, c'est que la voie n'est pas un moteur, mais elle modifie les caractéristiques des cellules cancéreuses. Elle modifie qualitativement la façon dont les cellules cancéreuses se comportent", a déclaré Tammela.

Cibler Wnt

Lorsque les chercheurs ont donné aux souris un médicament qui interfère avec les protéines Wnt, ils ont constaté que les tumeurs ont cessé de croître et que les souris vivaient 50 pour cent plus longtemps. En outre, lorsque ces cellules tumorales traitées ont été implantées dans un autre animal, elles n'ont pas généré de nouvelles tumeurs.

Les chercheurs ont également analysé les échantillons d'adénocarcinome pulmonaire humain et ont constaté que 70% des tumeurs présentaient une activation de Wnt et 80% avaient des cellules de niche qui stimulent l'activité de Wnt. Ces résultats suggèrent qu'il pourrait être intéressant de tester les inhibiteurs de Wnt dans des patients atteints de cancer du poumon au stade précoce, selon les chercheurs.

Ils travaillent également sur les moyens de fournir des inhibiteurs de Wnt de manière plus ciblée, afin d'éviter certains effets secondaires causés par les médicaments. Une autre façon possible d'éviter les effets secondaires peut être de développer des inhibiteurs plus spécifiques qui ciblent uniquement les protéines Wnt qui sont actives dans les adénocarcinomes pulmonaires. L'inhibiteur de Wnt que les chercheurs utilisaient dans cette étude, qui est maintenant en essais cliniques pour traiter d'autres types de cancer, cible toutes les 19 des protéines Wnt.

La recherche a été financée par le programme Janssen Pharmaceuticals Transcend, la Fondation de recherche sur le cancer du poumon, l'Institut médical Howard Hughes et la Subvention de soutien au Centre de cancérologie du National Cancer Institute.

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MessageSujet: Re: La lutte contre le cancer du poumon.   Jeu 20 Avr 2017 - 11:47

Identification of a specific genetic mutation in patients with non-small-cell lung cancer (NSCLC) helps clinicians select the best treatment option. Potential NSCLC patients usually undergo invasive tissue biopsy, which may often be unnecessary and delays treatment. A report in The Journal of Molecular Diagnostics describes a new blood test that can accurately and quickly identify genetic mutations associated with NSCLC, allowing clinicians to make earlier, individualized treatment choices -- a step forward in personalized cancer treatment.

"This study is critical because it is the first to demonstrate the uptake of blood-based testing for actionable mutations in the non-hospital (community) setting. Physicians and patients in a community setting may not have easy access to a large hospital or other diagnosis/treatment facility. This assay provides results within 72 hours from sample receipt," explained Gary A. Pestano, PhD, Vice President of Development and Operations of Biodesix, Inc., a co-inventor of the test.

An actionable mutation plays an important role in the development or progression of a tumor. Specific therapies that target a mutation can improve outcomes, such as reducing the risk of death or lessening the severity of disease.

In the case of NSCLC, certain genetic mutations can be used to identify patients who might be sensitive or resistant to a particular cancer therapy. For example, epidermal growth factor (EGFR) mutations may result in sensitivity to drugs that are EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs), such as erlotinib or gefitinib, whereas individuals with the EGFR T790M mutation are more resistant to these drugs. Patients with ALK rearrangements do not respond to EGFR-TKIs, but are sensitive to other targeted therapies (such as ceretinib). "The described assay can detect actionable mutations in patients diagnosed with earlier stages of NSCLC, thereby improving clinical outcomes," remarked Dr. Pestano.

The new test uses a highly sensitive gene mutation detection method that is based on the partitioning of DNA into droplets to detect specific circulating tumor DNA mutations and RNA variants in whole blood.

Of the more than 1,600 samples tested, 10.5% had EGFR sensitizing, 18.8% EGFR resistance, 13.2% KRAS, and 2% EML4-ALK (anaplastic lymphoma kinase) mutations. The test showed high sensitivity (>80%) and specificity (100%) for detecting each type of mutation. In most cases, blood tests and tissue biopsies yielded the same results.

Another advantage of the test is that it can be performed quickly: 94% of results were available within 72 hours of blood draw. In contrast, results from tissue-based testing can take weeks to obtain and can therefore delay time to treatment. In addition to providing insights regarding selection of treatment, this blood test may also prove helpful in assessing the presence of residual disease, recurrence, or relapse and detection of therapy-resistant cancer cells more quickly than conventional tissue-based methods.

The majority of samples came from patients under the care of community physicians. "These data highlight the adoption of mutation testing by the lung cancer community and demonstrate the utility of a centralized laboratory for the evaluation of actionable mutations from blood," commented first author Hestia Mellert, PhD, Director of Molecular Development at Biodesix, Inc. "Physicians in remote locations may now have greater and more rapid access to this critical patient information."

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L'identification d'une mutation génétique spécifique chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) aide les cliniciens à choisir la meilleure option de traitement. Les patients potentiels en CPNPC subissent habituellement une biopsie tissulaire invasive, ce qui peut souvent être inutile et retarde le traitement. Un rapport dans The Journal of Molecular Diagnostics décrit un nouveau test sanguin qui permet d'identifier de manière précise et rapide les mutations génétiques associées au CPNPC, permettant aux cliniciens de faire des choix de traitement plus précoces et individualisés - un pas en avant dans le traitement personnalisé du cancer.

«Cette étude est essentielle car elle est la première à démontrer l'adoption de tests sanguins pour des mutations viables dans le cadre non hospitalier (communauté). Les médecins et les patients dans un milieu communautaire peuvent ne pas avoir facilement accès à un grand hôpital ou à d'autres Installation de diagnostic / traitement. Ce dosage fournit des résultats dans les 72 heures suivant la réception de l'échantillon ", a expliqué Gary A. Pestano, Ph.D., vice-président du développement et des opérations de Biodesix, Inc., co-inventeur du test.

Une mutation utilisable joue un rôle important dans le développement ou la progression d'une tumeur. Les thérapies spécifiques qui visent une mutation peuvent améliorer les résultats, par exemple en réduisant le risque de décès ou en diminuant la gravité de la maladie.

Dans le cas du CPNPC, certaines mutations génétiques peuvent être utilisées pour identifier les patients susceptibles d'être sensibles ou résistants à une thérapie particulière contre le cancer. Par exemple, les mutations du facteur de croissance épidermique (EGFR) peuvent entraîner une sensibilité aux médicaments qui sont des inhibiteurs de tyrosine kinase EGFR (TKI), tels que erlotinib ou gefitinib, alors que les individus avec la mutation EGFR T790M sont plus résistants à ces médicaments. Les patients avec des réarrangements ALK ne répondent pas aux EGK-TKI, mais sont sensibles à d'autres thérapies ciblées (comme ceretinib). "L'analyse décrite peut détecter des mutations pouvant être mises en évidence chez des patients diagnostiqués avec des étapes précoces de CPNPC, ce qui améliore les résultats cliniques", a souligné le Dr Pestano.

Le nouveau test utilise une méthode de détection de mutation de gène très sensible qui est basée sur le partage de l'ADN en gouttelettes pour détecter des mutations d'ADN tumoral circulant spécifiques et des variants d'ARN dans le sang total.

Sur les plus de 1 600 échantillons testés, 10,5% avaient une sensibilisation à l'EGFR, une résistance à l'EGFR de 18,8%, des KRAS à 13,2% et des mutations EML4-ALK (lymphome kinase anaplasique) à 2%. Le test a montré une sensibilité élevée (> 80%) et une spécificité (100%) pour détecter chaque type de mutation. Dans la plupart des cas, les analyses de sang et les biopsies tissulaires ont donné les mêmes résultats.

Un autre avantage du test est qu'il peut être effectué rapidement: 94% des résultats étaient disponibles dans les 72 heures suivant le prélèvement de sang. En revanche, les résultats des tests basés sur les tissus peuvent prendre des semaines pour obtenir et peuvent donc retarder le temps de traitement. En plus de fournir des informations sur la sélection du traitement, ce test de sang peut également s'avérer utile pour évaluer la présence de la maladie résiduelle, la récurrence ou la rechute et la détection de cellules cancéreuses résistantes à la thérapie plus rapidement que les méthodes conventionnelles basées sur le tissu.

La majorité des échantillons provenaient de patients sous la garde de médecins communautaires. "Ces données mettent en évidence l'adoption de tests de mutation par la communauté du cancer du poumon et démontrent l'utilité d'un laboratoire centralisé pour l'évaluation des mutations pouvant être mises en œuvre à partir du sang", a commenté le premier auteur Hestia Mellert, Ph.D., Directeur du développement moléculaire de Biodesix, Inc. " Les médecins dans les endroits éloignés peuvent maintenant avoir un accès plus grand et plus rapide à cette information critique sur le patient.



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MessageSujet: Re: La lutte contre le cancer du poumon.   Ven 25 Nov 2016 - 13:25

Scientists at the Universities of York and Texas have found that a component of cancer cells, which acts like a 'cellular post office', could be the key to preventing the spread of lung cancer to other parts of the body.

The findings could point towards new therapeutics, targeted at a particular communication mechanism in the cell. This communication triggers a change in the scaffolding of the cell perimeter -- altering from a fixed shape, attached to an organ, to a less stable one, moving freely around the body.

The 'post office' of the cell, or the Golgi apparatus as it is more commonly known, has the ability to package proteins in order to transport them to other parts of the cell or to deliver them to areas outside of the cell.

Researchers identified that a protein, called PAQR11, inside the 'cellular post office', receives a signal from another protein, called Zeb1; the communication between the two proteins prompts the transport of membrane sacks inside the Golgi.

These sacks, or vesicles, change their delivery routes and fundamentally alter the perimeter of the cancer cells making it possible for the cell to detach from its fixed position in the lung and travel to other areas of the body.

Dr Daniel Ungar, from the University of York's Department of Biology, said: "If we think of the cancer cell like a tent structure; it has fixed sides to hold its shape and is firmly anchored to the ground in order to secure its contents. It cannot conceivably be moved until its architecture is altered somehow.

"In order to move the tent, we have to rearrange its contents and collapse its sides in order to lift it out of its anchored position and carry it away. A similar process happens with cancer when it metastasises -- its outer edges are altered resulting in it becoming un-anchored."

The Golgi, which is the delivery centre for communications between proteins, hence the name 'cellular post office', receives the communication between two proteins, which signals that the movement of membrane sacks around the cell should be changed. This change in movement alters the perimeter of the cancer cell and, much like a tent's sides collapsing, allows it to move from its original resting place to anywhere in body.

Dr Ungar added: "Now that we recognise this system, there is the potential to develop a drug that interferes with this communication and prevents the Golgi apparatus from facilitating the movement of the membrane sacks. The next stage of this study will be to look at how we target this process without interrupting normal cellular functions of non-cancerous cells."

The research, funded by the National Institutes of Health, the American Cancer Society, and the Cancer Prevention Research Institute of Texas, is published in The Journal of Clinical Investigation.

---

Des scientifiques des universités de York et du Texas ont découvert qu'un composant des cellules cancéreuses, qui agit comme un «bureau de poste cellulaire», pourrait être la clé pour empêcher la propagation du cancer du poumon à d'autres parties du corps.

Les résultats pourraient pointer vers de nouvelles thérapeutiques, ciblées sur un mécanisme de communication particulier dans la cellule. Cette communication déclenche un changement dans l'échafaudage du périmètre cellulaire - passant d'une forme fixe, attachée à un organe, à une structure moins stable, se déplaçant librement autour du corps.

Le «bureau de poste» de la cellule, ou l'appareil de Golgi, comme il est plus communément connu, a la capacité de conditionner des protéines afin de les transporter vers d'autres parties de la cellule ou de les livrer à des zones à l'extérieur de la cellule.

Les chercheurs ont identifié qu'une protéine, appelée PAQR11, à l'intérieur du «bureau de poste cellulaire», qui reçoit un signal d'une autre protéine, appelée Zeb1; La communication entre les deux protéines provoque le transport de sacs de membrane à l'intérieur du Golgi.

Ces sacs ou vésicules changent leurs voies de distribution et modifient fondamentalement le périmètre des cellules cancéreuses permettant à la cellule de se détacher de sa position fixe dans le poumon et de se déplacer vers d'autres zones du corps.

Le docteur Daniel Ungar, du département de biologie de l'Université de York, a déclaré: «Si nous pensons à la cellule cancéreuse comme une structure de tente, elle a des côtés fixes pour maintenir sa forme et est solidement ancrée au sol pour en sécuriser le contenu. Il ne peut pas être déplacé jusqu'à ce que son architecture soit modifiée en quelque sorte.

"Pour déplacer la tente, nous devons réorganiser son contenu et effondrer ses côtés afin de la soulever de sa position ancrée et l'emporter. Un processus similaire se produit avec le cancer quand il se métastase - ses bords extérieurs sont altérés résultant en un désancrage. "

Le Golgi, qui est le centre de livraison des communications entre les protéines, d'où le nom de «bureau de poste cellulaire», reçoit la communication entre deux protéines, ce qui signale que le mouvement des sacs à membrane autour de la cellule doit être changé. Ce changement de mouvement modifie le périmètre de la cellule cancéreuse et, tout comme les côtés d'une tente s'effondrant, lui permet de se déplacer de son lieu de repos original vers n'importe où dans le corps.

Le Dr Ungar a ajouté: «Maintenant que nous connaissons ce système, il y a le potentiel de développer un médicament qui interfèrera avec cette communication et empêchera l'appareil de Golgi de faciliter le mouvement des sacs à membrane.La prochaine étape de cette étude sera de regarder comment nous ciblerons ce processus sans interrompre les fonctions cellulaires normales des cellules non cancéreuses. "

La recherche, financée par les National Institutes of Health, l'American Cancer Society et l'Institut de recherche sur la prévention du cancer du Texas, est publié dans The Journal of Clinical Investigation.

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MessageSujet: Re: La lutte contre le cancer du poumon.   Mer 16 Nov 2016 - 19:27


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MessageSujet: Re: La lutte contre le cancer du poumon.   Mer 26 Oct 2016 - 12:07

Pembrolizumab, an immunotherapy drug that was extensively evaluated by UCLA cancer researcher Dr. Edward Garon, has been approved by the U.S. Food & Drug Administration as first-line treatment for non-small cell lung cancer (NSCLC). The first-line designation means that some patients will have access to the drug without first having to receive other treatments such as chemotherapy.

The FDA also expanded the approval of pembrolizumab to treat the majority of people with NSCLC who had received prior chemotherapy, greatly increasing the patient population that can benefit from the treatment.

"It is exciting to have an expanded group of patients who are now eligible for this drug," said Garon, whose clinical studies helped lead to today's FDA approval. "What is particularly encouraging is that we are now able to select, based on features in the tumor, approximately a quarter of advanced lung cancer patients who can receive immunotherapy as their initial treatment. This will allow them to live longer while delaying, and in some cases potentially avoiding, the side effects of traditional chemotherapy."

Garon is a member of the UCLA Jonsson Comprehensive Cancer and an associate clinical professor of hematology and oncology.

Pembrolizumab, which is marketed under the brand name Keytruda, works by turning off the immune system's brakes, allowing its T cells to recognize and attack cancer cells. It originally received accelerated approval by the FDA in 2015 as a treatment for NSCLC. Until today's approval, however, the drug was only given to patients after prior chemotherapy who expressed a biomarker known as PD-L1 on at least half of their cancer cells. Now, patients with PD-L1 expression on at least half of their cancer cells can receive pembrolizumab prior to standard chemotherapy.

The idea to specifically study this group of patients was based on groundbreaking research Garon published in the New England Journal of Medicine last year, which found that among patients who received pembrolizumab, those with PD-L1 expression on at least 50 percent of their cancer cells showed the longest survival and disease control. Garon's work laid the foundation for additional research, also recently published by the New England Journal of Medicine, that led the way for today's approval.

Issued concurrently by the FDA today is a new label update for pembrolizumab, which can now be prescribed to patients who express PD-L1 on as few as one percent of their cancer cells if they have received prior chemotherapy. This recommendation is based on a separate study published in The Lancet, for which Garon was the senior author, showing longer survival than chemotherapy among patients with any positive staining for PD-L1.

Researchers are currently testing pembrolizumab to determine if it has the same result in other cancers, as well as trying to combine pembrolizumab with other therapies.

Lung cancer is the deadliest cancer worldwide and The American Lung Association estimates more than 158,000 people in the United States will die from the disease this year alone. NSCLC accounts for approximately 85 percent of all lung cancers.

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Lambrolizumab, un médicament d'immunothérapie qui a été largement évaluée par le chercheur du cancer UCLA Dr. Edward Garon, a été approuvé par la US Food & Drug Administration comme traitement de première ligne du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC). La désignation de première ligne signifie que certains patients auront accès au médicament sans avoir à recevoir d'autres traitements comme la chimiothérapie.

La FDA a également élargi l'approbation de lambrolizumab pour traiter la majorité des personnes avec NSCLC qui avaient reçu une chimiothérapie antérieure, ce qui augmente considérablement la population de patients qui peuvent bénéficier du traitement.

«Il est excitant d'avoir un groupe élargi de patients qui sont maintenant admissibles à ce médicament», a déclaré Garon, dont les études cliniques aidé à mener à l'approbation de la FDA d'aujourd'hui. "Ce qui est particulièrement encourageant de constater que nous sommes maintenant en mesure de sélectionner, en fonction des caractéristiques de la tumeur, environ un quart des patients atteints de cancer du avancé qui peuvent recevoir l'immunothérapie comme leur traitement initial. Cela leur permettra de vivre plus longtemps tout en retardant, et certains cas, en évitant potentiellement, les effets secondaires de la chimiothérapie traditionnelle ».

Garon est un membre du Jonsson Comprehensive Cancer UCLA et professeur agrégé de clinique de l'hématologie et de l'oncologie.

Le Lambrolizumab, qui est commercialisé sous le nom de marque Keytruda, fonctionne en annulant les freins du système immunitaire, permettant aux cellules T de reconnaître et dattaquer les cellules cancéreuses. Il a d'abord reçu l'approbation accélérée par la FDA en 2015 comme traitement pour NSCLC. Jusqu'à  l'approbation d'aujourd'hui, cependant, le médicament n'a été administré à des patients qu'après une chimiothérapie antérieure qui a exprimé un biomarqueur appelé PD-L1 sur au moins la moitié de leurs cellules cancéreuses. Maintenant, les patients présentant une expression de PD-L1 sur au moins la moitié des cellules cancéreuses peuvent recevoir lambrolizumab avant la chimiothérapie standard.

L'idée d'étudier spécifiquement ce groupe de patients a été basé sur une recherche révolutionnaire publiée dans le New England Journal of Medicine an dernier, qui a constaté que chez les patients qui ont reçu lambrolizumab, ceux avec l'expression PD-L1 sur au moins 50 pour cent de leurs cellules cancéreuses ont montré la plus longue survie et le contrôle des maladies. Le travail de Garon a jeté les bases pour la recherche supplémentaire, également publié récemment par le New England Journal of Medicine, qui a ouvert la voie à l'approbation d'aujourd'hui.

Aujourd'hui une nouvelle mise à jour de l'étiquette pour lambrolizumab est publié simultanément par la FDA, on peut maintenant inscrire des patients qui expriment PD-L1 sur aussi peu que un pour cent de leurs cellules cancéreuses si elles ont reçu une chimiothérapie antérieure. Cette recommandation est basée sur une étude distincte publiée dans The Lancet, dont Garon était l'auteur principal, montrant une survie plus longue que la chimiothérapie chez les patients ayant une quelconque coloration positive pour PD-L1.

Les chercheurs sont en train de tester lambrolizumab pour déterminer si elle a le même résultat dans d'autres cancers, ainsi d'essayer de combiner lambrolizumab avec d'autres thérapies.

Le cancer du poumon est le cancer le plus meurtrier dans le monde entier et l'American Lung Association estime que plus de 158.000 personnes aux Etats-Unis vont mourir de la maladie cette année. NSCLC représente environ 85 pour cent de tous les cancers du .


Voir aussi : http://espoirs.forumactif.com/t2824-la-beta-cryptoxanthine-bcx-reduit-le-nombre-de-tumeurs-du-poumon-et-les-metastases-chez
La bêta-cryptoxanthine (BCX), un composé de pigment caroténoïde trouvé principalement dans les plantes, réduit le nombre et l'envahissement des tumeurs dans les souris et les modèles cellulaires de cancer du poumon...


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MessageSujet: Re: La lutte contre le cancer du poumon.   Mer 17 Aoû 2016 - 16:07

Researchers at the University of Virginia School of Medicine have discovered a flaw in the armor of the most aggressive form of lung cancer, a weakness that doctors may be able to exploit to slow or even stop the disease. Remarkably, this vulnerability stems from the very aggressiveness that makes the cancer so deadly.

Using an existing drug, the scientists were able to halt the progression of small cell lung cancer tumors in genetically engineered mice. This was a notable achievement because small cell lung cancer (SCLC) is known for spreading quickly throughout the body. The finding raises the hope that the drug, which is being tested in people overseas for several types of cancers in clinical trials, might prove to be an effective way to control or prevent small cell tumor growth -- possibly keeping the cancer as harmless tiny lesions.

Even if the drug does not prove effective for that purpose, the researchers have identified a tantalizing target in the battle against a particularly deadly form of cancer. They believe their approach could lend itself to the development of new drugs that would target the cancer progression while sparing healthy cells.

Small Cell Lung Cancer

Small cell lung cancer makes up approximately 15 percent of all lung cancer cases. However, it spreads much more quickly than non-small cell lung cancer, and once it has spread, it is extremely difficult to treat. Five-year survival for people whose small cell lung cancer has metastasized (spread) is only about 2 percent.

Notably, small cell lung cancer is seen almost exclusively in smokers. UVA's Kwon Park, PhD, of the Department of Microbiology, Immunology and Cancer Biology, was seeking to better understand why that is when he and his team discovered the potential way to undercut tumor development.

Park was investigating whether a mutation in the gene MYCL was what is known as an oncogene -- a gene that drives tumor development. His team determined that the gene did, in fact, have an important role to play. Amplifying its effect spurred tumor growth in genetically engineered mice, while blocking it suppressed tumor growth. Unfortunately, there is no known drug that could be used to target the gene in people.

So Park took another approach. He looked at what the gene was doing, to see if it would be possible to target the results of the gene's activity, rather the gene itself. "It turns out that this master oncogene regulates these protein assembly machines called ribosomes," he said. "For a cell to divide faster, you need everything faster. Not just DNA but also the proteins. By making more machinery at a faster speed, [the oncogene] actually promotes tumorigenesis."

Maybe there's no way to get at the oncogene, Park thought, but perhaps there's a way to stop the amped-up protein production it causes. Through a stroke of luck, there was a drug available to do just that. And it worked: Tumor growth was inhibited significantly.

It's important to note that the drug used in what Park called his "proof-of-concept pharmaceutical experiment" is not yet available to patients. It's being evaluated for other forms of cancer in Australia and Canada, but it's not being tested in patients in the U.S., so much work would need to be done to determine if it would be safe and effective for this purpose. Regardless, the research has identified a potential back-door way to block a critical aspect of the tumor-production process in small cell lung cancer.

Park noted that the finding could potentially lead to a preventative strategy involving food and nutrition, so that people could modify their diets to reduce their chances of developing the disease.


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Des chercheurs de l'Université de Virginia School of Medicine ont découvert une faille dans l'armure de la forme la plus agressive de cancer du poumon, une faiblesse que les médecins peuvent être en mesure d'exploiter pour ralentir ou même arrêter la maladie. Remarquablement, cette vulnérabilité découle de l'agressivité même qui rend le cancer si mortel.

En utilisant un médicament existant, les scientifiques ont réussi à stopper la progression des petites tumeurs du cancer du poumon chez des souris génétiquement modifiées. Ce fut un succès notable parce que le cancer du poumon à petites cellules (SCLC) est connu pour la diffusion rapide dans tout le corps. La conclusion soulève l'espoir que le médicament, qui est mis à l'essai chez les personnes à l'étranger pour plusieurs types de cancers dans les essais cliniques, pourrait se révéler être un moyen efficace pour contrôler ou empêcher la croissance des petites cellules tumorales  - et peut-être garder le cancer au stade de minuscules lésions inoffensives .

Même si le médicament ne prouve pas son efficacité à cette fin, les chercheurs ont identifié une cible tentante dans la lutte contre une forme particulièrement mortelle de cancer. Ils croient que leur approche pourrait se prêter à la mise au point de nouveaux médicaments qui cibleraient la progression du cancer tout en épargnant les cellules saines.

Notablement, un cancer du poumon à petites cellules est vu presque exclusivement chez les fumeurs. Kwon Park UVA, PhD, du Département de microbiologie, d'immunologie et de la biologie du cancer, on cherchait à mieux comprendre pourquoi il en est ainsi quand lui et son équipe a découvert la façon potentiel de saper le développement des tumeurs.

Park a fait une enquête pour savoir si une mutation dans le gène MYCL  connu comme un oncogène - un gène qui entraîne le développement de tumeurs. Son équipe a déterminé que le gène avait, en fait, ont un rôle important à jouer. Amplifiant la croissance de son effet stimulant sur la tumeur chez des souris génétiquement modifiées, et le bloquer a supprimé la croissance tumorale. Malheureusement, il n'y a pas de médicament connu qui peut être utilisé pour cibler le gène dans la population.

Donc, Park a pris une autre approche. Il regarda ce que le gène faisait, pour voir s'il serait possible de cibler les résultats de l'activité du gène, plutôt que le gène lui-même. "Il se trouve que ce maître  oncogène régule ces machines d'assemblage de protéines appelées ribosomes," a-t-il dit. "Pour une cellule pour se diviser plus rapidement, vous avez besoin que tout soit plus rapide. Non seulement l'ADN, mais aussi les protéines. En faisant plus de machineries à une vitesse plus rapide, [l'oncogène] favorise réellement la tumorigenèse."

Peut-être qu'il n'y a pas moyen de se rendre à l'oncogène, selon Park, mais peut-être il y a un moyen d'arrêter la production en surabondance de protéines qu'elle provoque. Grâce à un coup de chance, il y avait un médicament disponible pour le faire. Et cela a fonctionné: La croissance tumorale a été inhibée de manière significative.

Il est important de noter que le médicament utilisé dans ce que Park a appelé son «expérience de la preuve de concept pharmaceutique" n'est pas encore disponible pour les patients. Il est en cours d'évaluation pour d'autres formes de cancer en Australie et au Canada, mais il n'est pas testé chez les patients dans le États-Unis, donc beaucoup de travail devra être fait pour déterminer s'il serait sûr et efficace à cette fin. Peu importe, la recherche a identifié un moyen détourné potentiel pour bloquer un aspect critique du processus de production de tumeurs dans un  cancer du poumon à petites cellules.

Parc a noté que la découverte pourrait potentiellement conduire à une stratégie de prévention impliquant l'alimentation et la nutrition, de sorte que les gens puissent modifier leur régime alimentaire pour réduire leurs chances de développer la maladie.

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MessageSujet: Re: La lutte contre le cancer du poumon.   Mer 3 Aoû 2016 - 23:33

Lung cancer is the most common cause of cancer deaths, accounting for about a third of all tumor-related deaths. Adenocarcinomas, a non-small cell lung cancer (NSCLC), account for about 40 percent of cancer diagnoses, but few treatments are available for the disease.

A team of investigators led by Elena Levantini, PhD, a research associate in Hematology-Oncology at Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC), instructor of medicine at Harvard Medical School and a member of the Harvard Stem Cell Institute, have identified a subtype of human adenocarcinoma. The research could help determine which individuals are at greatest risk of developing lung tumors that may be amenable to a new therapy to inhibit their progression. The results -- done in collaboration with the Cancer Science Institute at the National University of Singapore (CSI NUS) -- were published today in the journal Science Translational Medicine.

"Advances in lung cancer therapy require a greater understanding of the molecular origins of this deadly disease," said last corresponding author Levantini, who is also a researcher at the Institute of Biomedical Technologies at the Italian National Research Council (ITB-CNR). "Understanding the differences among lung cancers also could lead to innovations in treatment strategies and allow us to overcome drug-resistance, relapse and disease progression."

Levantini and colleagues previously showed that NSCLC tumor cells frequently express too little or none of a transcription factor called C/EBPα, a protein that regulates gene expression and cell proliferation in lung tissues. It's also known to play a role in a form of leukemia, as well as liver cancer, squamous cell skin carcinomas, squamous cell cancers of the head and neck and other cancers. In their previous work, the scientists suspected that C/EBPα may act as a tumor suppressant in normal cells, but the mechanism by which its absence promoted lung cancer tumors remained unclear.

In a series of in vitro experiments, the researchers demonstrated that C/EBPα indeed works as a tumor suppressant by restraining the expression of another molecule known to play a role in triggering and maintaining tumor growth. This molecule, called BMI1, is an oncogenic protein that has been implicated in colon cancer, a form of leukemia and breast and gastric cancers.

To determine the relationship between the suspected tumor suppressor (C/EBPα) and the oncogenic protein (BMI1), the researchers first altered a line of human adenocarcinoma cells to overexpress C/EBPα. That led to a marked reduction in the expression of BMI1. When the team analyzed tissues from 261 patients with NSCLC, they found an inverse correlation between the two molecules; that is, more than 80 percent of patient tissues with low levels of the tumor suppressing C/EBPα were positive for BMI1 expression. Likewise, an analysis tissue samples from patients with lung adenocarcinoma with no or low C/EBPα expression revealed that those with lower levels of BMI1 were more likely to survive, a pattern that has prognostic value, the researchers wrote.

"Our findings suggest that the lung cancer subtype defined by the loss of C/EBPα expression might specifically benefit from therapies that inhibit BMI1," the scientists wrote. "Thus, identifying factors that modulate its expression has generated major clinical interest."

The research team was also able to validate its findings in mice. In one set of experiments with mice engineered to express no C/EBPα, the scientists found an inverse relationship between the transcription factor and BMI1 that was nearly identical to its data from human adenocarcinoma. By manipulating BMI1 expression in vivo, the researchers were also able to confirm that decreasing the expression of the oncogenic protein was enough to fully inhibit tumor formation and even significantly arrest tumor growth.

"BMI1 plays a substantial role in many solid tumors, including one of the most aggressive models of lung cancer, and its expression is linked with tumor growth, invasion, metastasis, prognosis and recurrence," Levantini said. "Our findings could help us design better therapies for the subset of adenocarcinoma patients with low C/EBPα and high BMI1 expression pattern."

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Le cancer du poumon est la cause la plus fréquente de décès par cancer, ce qui représente environ un tiers de tous les décès liés à la tumeur. Les adénocarcinomes, un cancer non à petites cellules du poumon (NSCLC), représentent environ 40 pour cent des diagnostics de cancer, mais peu de traitements sont disponibles pour la maladie.

Une équipe d'enquêteurs dirigée par Elena Levantini, Ph.D., associé de recherche en hématologie-oncologie au Beth Israel Centre Deaconess médical (BIDMC), instructeur de médecine à la Harvard Medical School et membre de l'Institut des cellules souches de Harvard, ont identifié un sous-type de adénocarcinome humain. La recherche pourrait aider à déterminer quelles personnes sont plus à risque de développer des tumeurs pulmonaires qui peuvent se prêter à une nouvelle thérapie pour inhiber leur progression. Les résultats - fait en collaboration avec l'Institut des sciences du cancer à l'Université nationale de Singapour (NUS CSI) - ont été publiés aujourd'hui dans la revue Science Translational Medicine.

"Les progrès dans le traitement du cancer du poumon ont besoin d'une meilleure compréhension des origines moléculaires de cette maladie mortelle", a déclaré dernier auteur correspondant Levantini, qui est aussi un chercheur à l'Institut des technologies biomédicales du Conseil national de la recherche (ITB-CNR). «Comprendre les différences entre les cancers du poumon pourrait également conduire à des innovations dans les stratégies de traitement et de nous permettre de surmonter la résistance aux médicaments, la rechute et la progression de la maladie."

Levantini et ses collègues ont précédemment montré que les cellules tumorales NSCLC expriment souvent trop peu ou pas d'un facteur de transcription appelé C / EBPα, une protéine qui régule l'expression génétique et la prolifération cellulaire dans les tissus pulmonaires. Elle est également connue pour jouer un rôle dans une forme de leucémie , ainsi que dans le cancer du , des carcinomes cutanés , des cancers à cellules squameuses de la tête et du et d'autres cancers. Dans leurs travaux antérieurs, les scientifiques soupçonnaient que C / EBPα pouvait agir comme un suppresseur de tumeur dans les cellules normales, mais le mécanisme par lequel son absence promouvait les tumeurs de cancer du demeuraient flou.

Dans une série d'expériences in vitro, les chercheurs ont démontré que C / EBPα fonctionne effectivement comme un suppresseur de tumeur en empêchant l'expression d'une autre molécule connue pour jouer un rôle dans le déclenchement et le maintien de la croissance tumorale. Cette molécule, Bmi1 est une protéine oncogène qui a été impliquée dans le cancer du , une forme de leucémie et les cancers du et de l'estomac.

Pour déterminer la relation entre le suppresseur de tumeur suspectée (C / EBPα) et la protéine oncogénique (BMI1), les chercheurs ont d'abord modifié une lignée de cellules d'adénocarcinome humain pour surexprimer C / EBPα. Cela a conduit à une réduction marquée de l'expression de BMI1. Lorsque l'équipe a analysé les tissus de 261 patients atteints de NSCLC, ils ont trouvé une corrélation inverse entre les deux molécules; soit plus de 80 pour cent des tissus des patients ayant un faible niveau du suppresseur de tumeurs C / EBPα  étaient positifs pour l'expression BMI1. De même, une nalayse des échantillons de tissus provenant de patients atteints d'un adénocarcinome du poumon sans ou avec une faible expression C / EBPα ont révélé que les personnes ayant des niveaux inférieurs de BMI1 étaient plus susceptibles de survivre, un modèle qui a une valeur pronostique, selon ce que les chercheurs ont écrit.

"Nos résultats suggèrent que le sous-type de cancer du poumon défini par la perte de l'expression C/ EBPα pourrait spécifiquement bénéficier des thérapies qui inhibent BMI1," les scientifiques ont écrit. "Ainsi, l'identification des facteurs qui modulent son expression a suscité un intérêt clinique majeur."

L'équipe de recherche a également été en mesure de valider ses conclusions dans les souris. Dans une série d'expériences avec des souris modifiées pour ne pas exprimer C / EBPα, les scientifiques ont constaté une relation inverse entre le facteur de transcription et BMI1 qui était presque identique aux données de l'adénocarcinome humain. En manipulant l'expression BMI1 in vivo, les chercheurs ont également pu confirmer que la diminution de l'expression de la protéine oncogène était suffisante pour inhiber complètement la formation de tumeurs et d'arrêter même de manière significative la croissance tumorale.

"BMI1 joue un rôle important dans de nombreuses tumeurs solides, y compris l'un des modèles les plus agressives de cancer du poumon, et son expression est liée à la croissance de la tumeur, l'invasion, les métastases, le pronostic et la récidive», a déclaré Levantini. "Nos résultats pourraient nous aider à concevoir de meilleures thérapies pour le sous-ensemble de patients atteints d'un adénocarcinome à faible / motif d'expression de C EBPα et de haute expression BMI1."

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MessageSujet: Re: La lutte contre le cancer du poumon.   Lun 20 Juin 2016 - 13:30

As reported in The Lancet by Roy S. Herbst, MD, PhD, of Yale School of Medicine, and colleagues,1 the phase II/III KEYNOTE-010 trial showed that pembrolizumab (Keytruda) significantly improved overall survival vs docetaxel in patients with previously treated programmed cell death ligand 1 (PD-L1)-positive (≥ 1%) advanced non–small cell lung cancer (NSCLC) and both overall and progression-free survival in those with PD-L1 expression ≥ 50%. Pembrolizumab is currently approved for treatment after platinum therapy in this setting based on response rate and duration of response.  

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Tel que rapporté dans The Lancet, 1 l'essai de phase II / III KEYNOTE-010 a montré que lambrolizumab (Keytruda) a amélioré de manière significative la survie globale vs docétaxel chez les patients ayant précédemment traité programmé ligand de mort cellulaire 1 (PD-L1) -positif (≥ 1%) dans le NSCLC. Il a amélioré à la fois la survie globale et la survie sans progression chez les patients avec l'expression PD-L1 de ≥ 50%. Lambrolizumab est actuellement approuvé pour le traitement après la thérapie de platine dans ce cadre sur la base de taux de réponse et la durée de réponse.


voir aussi : http://espoirs.forumactif.com/t2097-ascl1-comme-cible-pour-le-cancer-du-poumon-a-petites-cellules

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MessageSujet: Re: La lutte contre le cancer du poumon.   Dim 5 Juin 2016 - 15:17

Key Points

    The antibody-drug conjugate rovalpituzumab tesirine comprises an anti-DLL3 antibody and a cancer-killing agent, pyrrolobenzodiazepine dimer, which damages DNA.
    In this phase I study, 18% of evaluable patients experienced tumor shrinkage, and 68% achieved clinical benefit.
    Among the 26 patients with the highest levels of DLL3 in the tumor, 39% responded to the study drug, with a median overall survival of 5.8 months and a 1-year survival of 32%.
    Larger clinical trials are needed to confirm the results of this early-stage study.

Early findings from a first-in-human clinical trial showed that the antibody-drug conjugate rovalpituzumab tesirine (Rova-T) shows promising efficacy against recurrent small cell lung cancer (SCLC). The treatment, which combines a novel anti-DLL3 antibody with a powerful anticancer agent, halted tumor growth in 89% of patients with high levels of DLL3 in the tumor and shrank tumors in 39%.

The study by Rudin et al was presented today at the 2016 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting (Abstract LBA8505).

“We’ve seen too few successes in recent years for small cell lung cancer, which makes these early signs of efficacy all the more encouraging,” said lead study author Charles M. Rudin, MD, PhD, a medical oncologist and Chief of Thoracic Oncology Service at Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York. “Although these results are preliminary, rovalpituzumab tesirine seems to be the first targeted therapy to show efficacy in small cell lung cancer, and we may have identified DLL3 as the first predictive biomarker in this disease.”

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Points important

    -La conjugaison anticorps-médicament rovalpituzumab tesirine  comprend un anticorps anti-DLL3 et un agent anticancéreux qui tue, le pyrrolobenzodiazépine dimère, ce qui endommage l'ADN.
    -Dans cette étude de phase I, 18% des patients évaluables a connu rétrécissement de la tumeur, et 68% ont obtenu un bénéfice clinique.
    -Parmi les 26 patients ayant les plus hauts niveaux de DLL3 dans la tumeur, 39% ont répondu au médicament à l'étude, avec une médiane de survie globale de 5,8 mois et 32 %  avec une survie à 1 an.
    -les essais cliniques plus grands sont nécessaires pour confirmer les résultats de cette étude à un stade précoce.

Les premiers résultats d'un premier essai clinique a montré que la conjugaison anticorps-médicament rovalpituzumab (Rova-T) tésirine a montré une efficacité prometteuse contre le cancer du cellulaire récurrente (SCLC). Le traitement, qui combine un anticorps anti-DLL3 nouveau avec un agent anticancéreux puissant a stoppé la croissance tumorale chez 89% des patients avec des niveaux élevés de DLL3 dans la tumeur et a diminué de 39% les tumeurs.

L'étude menée par Rudin et al a été présenté aujourd'hui à 2016 de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) réunion annuelle (Abstract LBA8505).

"Nous avons vu trop peu de succès au cours des dernières années pour le cancer du poumon à petites cellules, ce qui rend ces signes précoces de l'efficacité d'autant plus encourageant", a déclaré le plomb étude auteur Charles M. Rudin, MD, PhD, un oncologue médical et chef de thoracologie service d'oncologie au Memorial Sloan Kettering Cancer Center à New York. "Bien que ces résultats soient préliminaires, rovalpituzumab tesirine semble être la première thérapie ciblée pour montrer l'efficacité dans le cancer du poumon, et nous peut avoir identifié DLL3 comme le premier biomarqueur prédictif dans cette maladie."

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MessageSujet: Re: La lutte contre le cancer du poumon.   Sam 21 Mai 2016 - 18:07

The mistaken activation of certain cell-surface receptors contributes to a variety of human cancers. Knowing more about the activation process has led researchers to be able to induce greater vulnerability by cancer cells to an existing first-line treatment for cancers (mainly lung) driven by a receptor called EGFR. The team, led by Eric Witze, PhD, an assistant professor of Cancer Biology in the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, published their findings this month in Molecular Cell.

"We found that inhibiting an enzyme that adds the fatty acid palmitate onto proteins creates dependence by cancer cells on EGFR signaling for survival," Witze said. By using a small molecule called 2-bromo-palmitate (2BP) that inhibits these palmitate-adding enzymes, the researchers surmise that cancer patients might be able to one day make their cells more sensitive to cancer-fighting EGFR inhibitors.

Palmitate is the most common fatty acid found in animals, plants, and microbes, although is not well studied. Proteins that have palmitate bound to them are usually associated with the cell membrane. Palmitate allows these proteins to transfer chemical signals from outside the cell to inside via the cell membrane.

EGFR itself is a transmembrane protein associated with palmitate, and by blocking palmitate, EGFR becomes hyperactivated. "We thought that this finding would be 'good' for the cancer, but 'bad' for a cancer patient," Witze said. In cancers not related to EGFR signaling, this relationship is correct; however, in cancers related to EGFR, if the palmitate-adding enzyme is inhibited, EGFR is activated, but cancer cells grow more slowly.

In addition, if genifitib, an inhibitor to EGFR itself on the market for lung cancer, is added to the cell, the cells die. This finding is somewhat counterintuitive with regard to cell growth since EGFR activation functions as a positive growth signal, the researchers note; however, that fact cells die when EGFR is inhibited is not counterintuitive, but shows the cells are now addicted to the EGFR signal.

"It's as if a switch is stuck on," Witze said. "The cell loses control of the growth signal." If no palmitate is associated with EGFR, then it the cell loses control of this signal, and if the EGFR inhibitor is added, cells die."

The research shows that the reversible modification of EGFR with palmitate "pins" the tail of EGFR to the cell, impeding EGFR activation. The researchers think when the tail is no longer able to be pinned to the membrane the switch is stuck in the "on" position.

Currently, the experimental 2BP compound inhibits any enzyme that uses palmitate as a substrate, making it toxic to most cells. "We need to find a compound specific for the palmitate-adding enzyme and or modify 2BP to make it more specific to decrease unwanted side effects." Witze said.

Kristin B. Runkle, Akriti Kharbanda, Ewa Stypulkowski, Xing-Jun Cao, Wei Wang, and Benjamin A. Garcia, all from Penn are co-authors.

This work was funded by the National Institute for Health (R01CA181633, T32-CA-557726-07), the American Cancer Society (RSG-15-027-01, IRG -78-002-34) and the Department of Defense (BC123187P1).

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L'activation erronée de certains récepteurs de surface cellulaire contribue à une grande variété de cancers humains. En savoir davantage sur le processus d'activation a conduit les chercheurs à être en mesure d'induire une plus grande vulnérabilité par les cellules cancéreuses à un traitement de première ligne existante pour les cancers (principalement pulmonaires) entraînés par un récepteur appelé EGFR. L'équipe, dirigée par Eric Witze, PhD, professeur adjoint de biologie du cancer à l'École Perelman de médecine de l'Université de Pennsylvanie, a publié leurs résultats ce mois-ci dans Molecular Cell.

"Nous avons trouvé que l'inhibition d'une enzyme qui ajoute l'acide gras, le palmitate, sur les protéines crée une dépendance des cellules cancéreuses à l'EGFR pour leur survie", dit Witze. En utilisant une petite molécule appelée 2-bromo-palmitate (2BP) qui inhibe ces enzymes ajoutant le palmitate, les chercheurs présument que les patients atteints de cancer pourraient être en mesure un jour de rendre leurs cellules plus sensibles aux inhibiteurs de l'EGFR qui lutte contre le cancer.

Le palmitate est l'acide gras le plus répandu chez les animaux, les plantes et les microbes, mais il n'est pas bien étudié. Les protéines qui sont liés au palmitate sont habituellement associées à la membrane cellulaire. Le palmitate de ces protéines permet de transférer des signaux chimiques depuis l'extérieur de la cellule à l'intérieur par l'intermédiaire de la membrane cellulaire.

L'EGFR lui-même est une protéine transmembranaire associée à palmitate, et en bloquant le palmitate, l'EGFR devient suractivée. «Nous avons pensé que cette conclusion serait« bonne »pour le cancer, mais« mauvaise »pour un patient atteint de cancer», a déclaré Witze. Dans les cancers non liés à la signalisation de l'EGFR, cette relation est correcte; cependant, dans les cancers liés à l'EGFR, si l'enzyme palmitate ajoutée est inhibée, EGFR est activé, mais les cellules cancéreuses se développent plus lentement.

En outre, si genifitib, un inhibiteur de l'EGFR sur le marché pour le cancer du poumon, est ajouté à la cellule, les cellules meurent. Cette constatation est quelque peu contre-intuitif à l'égard de la croissance des cellules puisque les fonctions d'activation de l'EGFR sont comme un signal positif sur la croissance, les chercheurs notent; cependant, que le fait que les cellules meurent quand EGFR est inhibée n'est pas contre-intuitif, mais montre que les cellules sont maintenant accro au signal de l'EGFR.

"C'est comme si un interrupteur est bloqué", a déclaré Witze. «La cellule perd le contrôle du signal de croissance". Si aucun palmitate est associé à EGFR,  la cellule perd le contrôle de ce signal, et si l'inhibiteur d'EGFR est ajouté, les cellules meurent. "

La recherche montre que la modification réversible de l'EGFR avec palmitate attache la queue de l'EGFR à la cellule, entravant l'activation de l'EGFR. Les chercheurs pensent que lorsque la queue n'est plus en mesure d'être épinglé à la membrane, le commutateur est bloqué dans la position "marche".

À l'heure actuelle, le composé expérimental 2BP inhibe toute enzyme qui utilise le palmitate comme substrat, ce qui rend toxique pour la plupart des cellules. "Nous devons trouver une molécule spécifique  pour l'enzyme palmitate ajouté ou modifier 2BP pour le rendre plus spécifique pour réduire les effets secondaires indésirables." dit Witze.



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MessageSujet: Re: La lutte contre le cancer du poumon.   Mer 23 Mar 2016 - 13:29

Research in Manchester has identified mutations in lung cancer that is key to tumor growth, offering a new way to differentiate and treat some patients with the disease.

Non-small cell lung cancer (NSCLC) makes up around 8 in 10 cases of lung cancer but the outlook is bleak for many patients, who are often diagnosed at a late stage. For some there is the promise of targeted 'smart' drugs, but scientists have so far struggled to identify which targets to hit in the majority of patients.

Despite an ever-increasing amount of genetic data revealing a host of mutations in NSCLC cells, there is much work to do in order to pinpoint which are vital for tumor survival.

The team from the Cancer Research UK Manchester Institute at The University of Manchester has focused on a pair of genes known as ABL1 and ABL2, which are mutated or amplified in up to 10% of lung cancer cases.

Dr John Brognard, who led the study, said: "Drugs that block the activity of the ABL proteins have been used to successfully treat leukemia patients, where ABL is overactive. However, until now, the role of ABL1 and ABL2 in other cancer types hasn't really been explored."

His group looked at lung cancer cells in the lab and showed that mutations in ABL1, but not ABL2, were necessary for their survival. By using an ABL inhibitor -- imatinib -- they could block tumor growth in cancer cells that harboured an ABL1 mutation.

"Drugs like imatinib are already commercially available. This means that we now have an extra ready-made tool for the treatment of lung cancer -- we just need to identify which patients will benefit by doing some additional tests," added Dr Brognard.


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La recherche a identifié des mutations dans le cancer du poumon qui sont importantes dans la croissance tumorale, offrant dès lors une nouvelle façon de différencier et de traiter certaines tumeurs de patients atteints de la maladie.

Le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) représente environ 8 cas sur 10 de cancer du poumon, mais les perspectives sont sombres pour de nombreux patients, qui sont souvent diagnostiqués à un stade tardif. Pour certains, c'est la promesse de médicaments «intelligents» ciblés, mais les scientifiques ont jusqu'à présent eu du mal à identifier les cibles à frapper dans la majorité des patients.

Malgré une quantité sans cesse croissante de données génétiques révélant une foule de mutations dans les cellules NSCLC, il y a beaucoup de travail à faire afin d'identifier celles qui sont vitales pour la survie de la tumeur.

L'équipe de la recherche sur le cancer du Royaume-Uni Manchester Institute à l'Université de Manchester a mis l'accent sur une paire de gènes connus comme ABL1 et ABL2, qui sont mutés ou amplifiés dans jusqu'à 10% des cas de cancer du poumon.

Le dr John Brognard, qui a dirigé l'étude, a déclaré:. "Les médicaments qui bloquent l'activité des protéines ABL ont été utilisées pour traiter avec succès les patients atteints de leucémie, où ABL est hyperactive Cependant, jusqu'à présent, le rôle de ABL1 et ABL2 dans d'autres types de cancer n'a pas vraiment été exploré. "

Son groupe a examiné les cellules de cancer du poumon dans le laboratoire et a montré que des mutations dans ABL1, mais pas ABL2, étaient nécessaires à leur survie. À l'aide d'un inhibiteur de ABL - imatinib - ils pourraient bloquer la croissance tumorale dans les cellules cancéreuses qui hébergeaient une mutation ABL1.

"Les médicaments comme l'imatinib sont déjà disponibles dans le commerce Cela signifie que nous avons maintenant un outil prêt à l'emploi supplémentaire pour le traitement du cancer du -. Nous avons juste besoin d'identifier les patients bénéficieront en faisant quelques tests supplémentaires," a ajouté le Dr Brognard.

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MessageSujet: Re: La lutte contre le cancer du poumon.   Mer 4 Nov 2015 - 16:57

Scientists at the Salk Institute have uncovered a molecule whose mutation leads to the aggressive growth of a common and deadly type of lung cancer in humans.

This enzyme, called EphA2, normally polices a gene responsible for tissue growth. But when EphA2 is mutated, the Salk team discovered, cellular systems can run amok and quickly develop tumors. The new work, published the week of November 2, 2015 in PNAS, suggests that EphA2 could be a new target for a subset of lung cancer, which affects nonsmokers as well as smokers, and is the leading cause of cancer-related deaths worldwide.

"Sometimes there are hundreds of mutations in the genes of a patient's tumors, but you don't know whether they are drivers of the disease or byproducts," says senior author Inder Verma, professor of genetics and holder of Salk's Irwin and Joan Jacobs Chair in Exemplary Life Science. "We found a new way by which to identify cancer suppressor genes and understand how they could be targeted for therapies."

Two gene mutations in particular are known to spur the growth of human tumors: KRAS and p53. Though both genes have been heavily studied, they are difficult to therapeutically target, so the Salk team decided to look at genes that might police KRAS and p53 instead.

The researchers narrowed in on the 4,700 genes in the human genome related to cellular signaling--specifically, genes that have the ability to tamp down cell growth and proliferation. Then the team adapted a genetic screening technique to quickly and efficiently test the effect of these thousands of genes on tumor development. In animal models, the Salk team found that 16 of these cell-signaling genes produced molecules that had a significant effect on KRAS- and p53-related tumors.

Of these 16 molecules, one especially stood out: the EphA2 enzyme, originally discovered in the lab of another Salk scientist, Tony Hunter. Previously, EphA2's significance in lung cancer was unclear, but the team discovered that its absence let KRAS-associated tumors grow much more aggressively.

"With a mutation in KRAS, a tumor forms in 300 days. But without EphA2, the KRAS mutation leads to tumors in half the time, 120 to 150 days," says Verma, who is also an American Cancer Society Professor of Molecular Biology. "This molecule EphA2 is having a huge effect on restraining cancer growth when KRAS is mutated." Mutated KRAS is a common culprit in approximately 10 to 20 percent of all cancers, particularly colon cancer and human lung cancer.

"Since activating EphA2 led to the suppression of both cell signaling and cell proliferation, we believe that the enzyme might serve as a potential drug target in KRAS-dependent lung adenocarcinoma," says Narayana Yeddula, a Salk research associate and first author of the paper.

A 10-year national project called the Cancer Genome Atlas mapped the genomes of hundreds of patients for over 20 different cancers and uncovered a number of related genetic mutations, though the role of these mutations has not been well understood in lung cancer (especially adenocarcinoma, which makes up almost a quarter of all lung cancers). From the Cancer Genome Atlas data, the Salk team found that genetic alterations of EphA2 were detected in 54 out of 230 patients with adenocarcinoma. The team also found, surprisingly, that the loss of EphA2 activated a pathway commonly associated with cancer (dubbed Hedgehog) that promotes tumor growth.

"Oddly, among human lung cancer patients with EphA2 mutations, around 8 percent of patients actually have high EphA2 expression. So, in some instances, EphA2 is not suppressing tumors and may be context-dependent. Therefore, we need to carefully evaluate the molecule's function when designing new therapeutics," adds Yifeng Xia, a Salk staff researcher involved in the work.

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Les scientifiques de l'Institut Salk ont ​​découvert une molécule dont la mutation conduit à la croissance agressive d'un type commun et mortelle du cancer du poumon chez les humains.

Cette enzyme, appelée EphA2, normalement régule un gène responsable de la croissance des tissus. Mais quand EphA2 est muté, l'équipe a découvert que des systèmes cellulaires peuvent aller de travers et développer rapidement des tumeurs. Le nouveau travail, publié la semaine du 2 Novembre, 2015 PNAS, suggère que EphA2 pourrait être une nouvelle cible pour un sous-ensemble de cancer du poumon, qui affecte les non-fumeurs ainsi que les fumeurs, et est la principale cause de décès liées au cancer dans le monde entier.

«Parfois, il y a des centaines de mutations dans les gènes des tumeurs d'un patient, mais vous ne savez pas si elles sont les moteurs de la maladie ou des sous-produits», explique l'auteur principal Inder Verma, professeur de génétique et titulaire de Irwin et Joan Jacobs le président de Salk en sciences de la vie. "Nous avons trouvé une nouvelle façon par laquelle identifier des gènes suppresseurs de cancer et de comprendre comment ils pourraient être ciblés par des thérapies."

Deux mutations sur des gènes sont connus pour stimuler la croissance de tumeurs humaines: les deux gènes sont KRAS et p53. Bien que les deux gènes aient été très étudié, ils sont difficiles à cibler thérapeutique, c'est pourquoi l'équipe Salk a décidé d'examiner des gènes qui pourraient gérer KRAS et p53 à la place.

Les chercheurs ont rétréci la liste des 4700 gènes dans le génome humain en relation avec la signalisation cellulaire, - en particulier aux gènes qui ont la capacité de tasser la croissance et la prolifération cellulaire. Ensuite, l'équipe a adapté une technique de criblage génétique pour tester rapidement et efficacement l'effet de ces milliers de gènes sur le développement de la tumeur. Dans les modèles animaux, l'équipe Salk a constaté que 16 de ces gènes de signalisation cellulaire molécules qui ont eu un effet significatif sur les tumeurs liées à kras et à p53.

Parmi ces 16 molécules, un particulier se démarquent: l'enzyme de EphA2, découvert à l'origine dans le laboratoire d'un autre scientifique Salk, Tony Hunter. Auparavant, l'importance de EphA2 dans le cancer du poumon n'était pas évidente, mais l'équipe a découvert que son absence laisse les tumeurs associées à KRAS se développer beaucoup plus agressivement.

"Alors qu'avec une mutation dans le gène KRAS, une tumeur se forme dans les 300 jours. Sans EphA2, la mutation du gène KRAS conduit à des tumeurs dans la moitié du temps, de 120 à 150 jours," dit Verma, qui est aussi un professeur américain de biologie moléculaire. "Cette molécule EphA2 a un effet énorme pour limiter la croissance du cancer quand KRAS est muté." Le KRAS muté est un coupable commun dans environ 10 à 20 pour cent de tous les cancers, notamment le cancer du et le cancer du humain.

"Parce que l'activation de EphA2 a conduit à la suppression de la signalisation et de la prolifération cellulaire, nous croyons que l'enzyme pourrait servir de cible thérapeutique potentielle dans l'adénocarcinome du dépendante de KRAS», dit Narayana Yeddula, un associé de recherche Salk et premier auteur de l'article .

Un projet national de 10 ans appelé le Cancer Genome Atlas a cartographié les génomes de centaines de patients pour plus de 20 cancers différents et a découvert un certain nombre de mutations génétiques connexes, peut-être que le rôle de ces mutations n'a pas été bien été compris dans le cancer du poumon (en particulier de l'adénocarcinome, qui constitue près d'un quart de tous les cancers du poumon). D'après les données Cancer Genome Atlas, l'équipe a constaté que les altérations génétiques de EphA2 ont été détectés chez 54 patients sur 230 avec un adénocarcinome. L'équipe a également constaté, de façon surprenante, que la perte de EphA2 active une voie couramment associée au cancer (surnommé Hedgehog) qui favorise la croissance de la tumeur.

"Curieusement, chez les patients atteints de cancer du poumon humain avec des mutations de EphA2, environ 8 pour cent des patients ont une forte expression de EphA2. Donc, dans certains cas, EphA2 n'aide pas à la suppression des tumeurs cela peut être dépendant du contexte. Par conséquent, nous avons besoin d'évaluer soigneusement la fonction de la molécule lors de la conception de nouvelles thérapies ", ajoute Yifeng Xia, un chercheur du personnel Salk impliqué dans le travail.

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MessageSujet: Re: La lutte contre le cancer du poumon.   Lun 26 Oct 2015 - 16:16

This year, more than 158,000 Americans are expected to die from lung cancer. That's a staggering number: it's more than all the deaths expected from breast, prostate, colon, rectum, bladder and skin cancers combined. But this grim statistic only spurs Yanis Boumber, MD, PhD, to work harder toward a cure. Boumber, a lung cancer doctor and scientist, recently joined the University of New Mexico Comprehensive Cancer Center. "What excites me the most is that [this] work can bring hope for long-term remissions, if not cures, for patients with advanced lung cancer," he says.

Boumber is pioneering new approaches to treating lung cancer. He is running four clinical trials in lung cancer and is planning to bring many more to New Mexico. "Clinical trials should be a priority," he says, "because these days, that's how we advance the field." Cancer clinical trials are unlike most other clinical trials because they don't use placebos. Every person in a cancer clinical trial is treated with the standard of care and new treatments are combined with and compared to that standard. People in a cancer clinical trial may receive additional treatment at no additional cost, depending upon the clinical trial.

Cancer clinical trials involve some risk; the treatment, after all, hasn't received approval from the Food and Drug Administration. But those risks are greatly reduced by the amount of research and testing needed to even begin a clinical trial in people. "We need patients who are kind enough to participate," Boumber says, "so that we can change the landscape of treatment and perhaps have long-term survivors."

The people who join a clinical trial may benefit immensely. "The first patient who was treated with immunotherapy in 2000 with advanced melanoma is still alive after receiving one dose," says Boumber. "That is mind-boggling, but we expect those same things with lung cancer."

Lung cancer, Boumber explains, can be many different diseases. Small-cell lung cancer affects mostly smokers. "It's a highly aggressive disease," Boumber says, "and there were no major breakthroughs until this year." Non-small cell lung cancer affects smokers and non-smokers, but each group responds differently to different treatments. Boumber plans to bring new clinical trials to UNM Cancer Center soon. The trials include treatments using immunotherapy, targeted therapies and brand new drugs and also include promising treatments for small-cell lung cancer. "Even now the landscape has changed," Boumber explains. "It's really based on your personalized medicine profile, your smoking status and other factors."

To understand why different people with lung cancer respond differently to treatments, Boumber studies the biology of lung cancer in his lab. He and his team discovered and study the 'musashi' protein, which plays a large role in lung cancer. Boumber plans to work on several scientific projects with other researchers in New Mexico to learn more about this protein. "We want to understand the biology of lung metastases and what signaling pathways musashi regulates," he says.

As the lung cancer team co-leader, Boumber also plans to expand the lung cancer programs at the UNM Comprehensive Cancer Center. Bringing the research into clinical trials is a big part of that plan, but working with other healthcare providers throughout the state is also important, he says. In the end, Boumber hopes to shift lung cancer from a deadly disease to a treatable condition. He says, "The goal is to improve outcomes in lung cancer, cure patients and bring hope to patients and their families."

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Cette année, plus de 158.000 Américains devraient mourir d'un cancer du . Voilà un nombre impressionnant: C'est plus que tous les décès attendus du sein, de la prostate, du côlon, du rectum, de la vessie et de la peau cancers combinés. Mais cette sombre statistique ne fait qu'éperonner Yanis Boumber, MD, PhD, à travailler plus fort vers la guérison. Boumber, un médecin du cancer du poumon et scientifique, a récemment rejoint l'Université du Nouveau-Mexique Comprehensive Cancer Center. «Ce qui me passionne le plus est que ce travail peut apporter de l'espoir pour des rémissions à long terme, si ce n'est des remèdes, pour les patients atteints de cancer du poumon avancé," dit-il.

Boumber est un pionnier de nouvelles approches pour un traitement du cancer du poumon en cours d'exécution dans quatre essais cliniques dans le cancer du poumon et envisage d'apporter beaucoup plus au Nouveau-Mexique. "Les essais cliniques devraient être une priorité», dit-il, "parce que ces jours-ci, voilà comment nous avançons sur le terrain." Les essais cliniques sur le cancer sont différents de la plupart des autres essais cliniques parce qu'ils ne utilisent pas placebos. Chaque personne dans un essai clinique sur le cancer est traité avec la norme de diligence et de nouveaux traitements sont combinés avec et par rapport à cette norme. Les gens dans un essai clinique sur le cancer peuvent recevoir un traitement supplémentaire, sans frais supplémentaires, en fonction de l'essai clinique.

Les essais cliniques sur le cancer comportent certains risques; le traitement, après tout, n'a pas reçu l'approbation de la Food and Drug Administration. Mais ces risques sont considérablement réduits par la quantité de recherche et les essais nécessaires pour même commencer un essai clinique chez les personnes. "Nous avons besoin de patients qui ont la gentillesse de participer," Boumber dit, "afin que nous puissions changer le paysage du traitement et peut-être avoir des survivants à long terme."

Les personnes qui se joignent à un essai clinique peuvent bénéficier énormément. "Le premier patient qui a été traité avec une immunothérapie en 2000 avec un mélanome avancé est encore en vie après avoir reçu une dose," dit Boumber. "Cela est ahurissant, mais nous nous attendons à ces mêmes choses avec le cancer du ."

Le cancer du poumon, Boumber explique, peut être de nombreuses maladies différentes. Le cancer du poumon à petites cellules affecte principalement les fumeurs. "Il est une maladie très agressive," Boumber dit, "et il n'y avait pas eu de grandes percées jusqu'à cette année."Le cancer du poumon non à petites cellules affecte les fumeurs et les non-fumeurs, mais chaque groupe réagit différemment aux différents traitements. Boumber prévoit d'apporter de nouveaux essais cliniques pour UNM Cancer Center bientôt. Les essais comprennent les traitements utilisant l'immunothérapie, de thérapies ciblées et de nouveaux médicaments de marque et comprennent également des traitements prometteurs pour le cancer du poumon à petites cellules. "Même maintenant, le paysage a changé», explique Boumber. "Il est vraiment basé sur votre profil de la médecine personnalisée, votre statut de tabagisme et d'autres facteurs."

Pour comprendre pourquoi différentes personnes atteintes d'un cancer du poumon réagissent différemment aux traitements, Boumber étudie la biologie du cancer du poumon dans son laboratoire. Lui et son équipe a découvert et d'étudier la protéine "Musashi", qui joue un grand rôle dans le cancer du poumon. Boumber prévoit de travailler sur plusieurs projets scientifiques avec d'autres chercheurs dans le Nouveau-Mexique en savoir plus sur cette protéine. "Nous voulons comprendre la biologie des métastases pulmonaires et ce que les voies de signalisation régule Musashi," dit-il.

Comme l'équipe co-leader de cancer du poumon, Boumber prévoit également d'étendre les programmes de cancer du poumon à l'UNM Comprehensive Cancer Center. Amener les recherches sur les essais cliniques est une grande partie de ce plan, mais travailler avec d'autres fournisseurs de soins de santé à travers l'État est également important, dit-il. En fin de compte, Boumber espère passer le cancer du poumon à partir d'une maladie mortelle à une maladie traitable. Il dit: «Le but est d'améliorer les résultats dans le cancer du poumon, guérir les patients et apporter de l'espoir aux patients et à leurs familles."

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MessageSujet: Re: La lutte contre le cancer du poumon.   Mar 29 Sep 2015 - 8:28

An international team of cancer researchers that included UT Southwestern Medical Center physicians announced "game-changing results" using the immunotherapy drug nivolumab to treat certain lung cancers that failed to respond to first-line therapies.

Researchers compared an immunotherapy and a chemotherapy drug in patients with non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC) whose disease continued to progress after first-line chemotherapy. They found that nivolumab improved overall survival and was generally well tolerated. The results, reported in the New England Journal of Medicine, are significant because options for patients whose lung cancer progresses after initial treatment are limited.

"This clinical trial shows that people with lung cancer not only live longer when treated with the immunotherapy drug nivolumab , but their quality of life is better and toxicities are fewer and less severe," said Dr. David Gerber, Associate Professor of Internal Medicine at UT Southwestern and a contributing author to the study.

According to the National Cancer Institute, lung cancer is the second most common cancer for both men and women, and the top cause of cancer death. While it affects more than 221,000 Americans each year, 5-year overall survival is only 17 percent, and the survival number is far lower for metastatic lung cancer

The Food and Drug Administration (FDA) approved the use of nivolumab for squamous non-small cell lung cancer in March and previously had approved the drug to treat patients with treatment-resistant metastatic melanoma and melanoma that can't be removed via surgery.

Nivolumab is an immunotherapy drug that works by inhibiting the cellular pathway known as PD-1 protein on cells that block the body's immune system from attacking cancerous cells.

"The idea behind immunotherapy is to kick-start the body's natural immune response to a cancer. Cancer develops and grows in part because it has put the brakes on the immune response. These drugs take the foot off the brake, allowing the immune system to accelerate and attack the cancer," said Dr. Gerber, Co-Director of the Lung Cancer Disease Oriented Team and co-leader of the Experimental Therapeutics Program at UT Southwestern.

Dr. Gerber, also a member of the Division of Hematology and Oncology in the Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center, said immunotherapy is one of the greatest medical advances in cancer treatment in the past 30 years. Nivolumab treatment is promising because the drug is effective, often well-tolerated, and appears to be beneficial in several types of cancer.

The study compared nivolumab to a standard chemotherapy drug called docetaxel, which is one of the most commonly used FDA-approved second-line treatments for advanced NSCLC.

Donna Fernandez of Rockwall, Texas, said nivolumab has improved her quality of life. A smoker for 40 years, Mrs. Fernandez was diagnosed with NSCLC several years after quitting smoking in 2007. She's been fighting stage 4 lung cancer for the past three years and needed another option after her initial round of chemotherapy wasn't successful. She decided to join the trial at UT Southwestern.

"No one thought I'd still be alive. I'm not just alive -- I'm living life to the fullest," said Mrs. Fernandez, who receives treatment every two weeks, and except for a little fatigue the next day, she said she is able to continue with her normal activities, including agility training with her dogs.

The phase 3 clinical trial followed more than 500 patients who had non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC): 287 received nivolumab and 268 received the chemotherapy drug docetaxel. The one-year survival rate was 51 percent in the nivolumab arm versus 39 percent in the docetaxel arm. The most common reported side effects with nivolumab were fatigue, nausea, decreased appetite, and weakness, and they were less severe than with docetaxel treatment. In a minority of cases, patients treated with nivolumab also developed autoimmune toxicities affecting various organs.

In addition to studying safety and efficacy, the trial examined the protein biomarker PD-L1, which is believed to play a role in suppressing the immune system. The study results suggested that patients with a higher level of PD-L1 in their cancers may experience the greatest benefit from nivolumab, which targets the related molecule PD1. Using a biomarker helps oncologists predict which patients will do best on which treatment, and plan their treatment accordingly. Other promising predictive biomarkers for cancer immunotherapies include the degree of immune cell infiltration within a tumor and the number of mutations a tumor has.

"The more mutations a cancer has, the more foreign it appears to the body, thus marking it for immune attack," explained Dr. Gerber. "With lung cancer, we see the greatest number of tumor mutations -- and the greatest benefit from immunotherapy -- among individuals with the heaviest smoking history."

UT Southwestern has taken part in a number of nivolumab trials, including the squamous NSCLC trial and a phase 1 study examining nivolumab combinations with chemotherapy, targeted therapies, and other immunotherapies. Other types of cancer have also shown benefit from nivolumab and other immunotherapies.

"We have seen promising effects against some lymphomas, colon cancer, ovarian cancer, bladder cancer, and other malignancies," said Dr. Gerber.


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Une équipe internationale de chercheurs sur le cancer qui comprenait des médecins de l'UT Southwestern Medical Center a annoncé "des résultats qui changent la donne" en utilisant le médicament d'immunothérapie, le nivolumab, pour traiter certains cancers du poumon qui ont échoué à répondre aux thérapies de première ligne.

Les chercheurs ont comparé une immunothérapie et un médicament de chimiothérapie chez les patients avec le cancer du poumon non à petites cellules non épidermoïde (NSCLC) dont la maladie continue de progresser après une chimiothérapie de première ligne. Ils ont constaté que nivolumab a amélioré la survie globale et a été généralement bien toléré. Les résultats, publiés dans le New England Journal of Medicine, sont importants parce que les options pour les patients dont le cancer du poumon progresse après le traitement initial sont limitées.

"Cet essai clinique montre que les personnes atteintes d'un cancer du poumon non seulement vivent plus longtemps lorsqu'ils sont traités avec nivolumab, mais leur qualité de vie est meilleure et les toxicités sont moins nombreux et moins graves," a déclaré le Dr David Gerber, professeur agrégé de médecine interne à UT Southwestern et un auteur de contribuer à l'étude.

Selon l'Institut national du cancer, le cancer du poumon est le deuxième cancer le plus fréquent chez les hommes et les femmes, et la première cause de décès par cancer. Bien qu'il affecte plus de 221.000 Américains chaque année, la survie globale à 5 ans est seulement de 17 pour cent, et le nombre de survie est beaucoup plus faible pour le cancer du poumon métastatique

La Food and Drug Administration (FDA) a approuvé l'utilisation de nivolumab pour le cancer bronchique non à petites cellules squameuses en Mars et avait auparavant approuvé le médicament pour traiter patients atteints de mélanome métastasique résistant au traitement et le mélanome qui ne peut être enlevé par la chirurgie.

Nivolumab est un médicament d'immunothérapie qui agit en inhibant la voie cellulaire connu en tant que protéine PD-1 sur les cellules qui bloquent le système immunitaire du corps d'attaquer des cellules cancéreuses.

"L'idée derrière l'immunothérapie est de démarrer la réponse immunitaire naturelle du corps à un cancer. Le cancer se développe et grandit en partie parce qu'il a mis les freins sur la réponse immunitaire. Ces médicaments prennent le pied du frein, ce qui permet au système immunitaire de accélérer et attaquer le cancer ", a déclaré le Dr Gerber, Co-directeur de l'équipe orientée maladie du cancer du poumon et co-chef de file du programme de thérapeutique expérimentale à l'UT Southwestern.

Le dr Gerber, également membre de la Division de l'hématologie et d'oncologie dans le Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center, a déclaré que l'immunothérapie est l'un des plus grands progrès de la médecine dans le traitement du cancer dans les 30 dernières années. Le Nivolumab est un traitement prometteur parce que le médicament est efficace, souvent bien toléré, et semble être bénéfique dans plusieurs types de cancer.

L'étude compare le nivolumab par rapport à un médicament de chimiothérapie standard appelé docetaxel, qui est l'un des traitements de deuxième intention le plus couramment utilisé approuvés par la FDA pour le CPNPC avancé.

Donna Fernandez de Rockwall, Texas, a déclaré qu ele nivolumab a amélioré sa qualité de vie. Une fumeuse pendant 40 ans, Mme Fernandez a été diagnostiqué avec NSCLC plusieurs années après l'abandon du tabagisme en 2007. Elle a lutté contre l'étape 4 du cancer du poumon pour les trois dernières années et avait besoin d'une autre option après son premier tour de la chimiothérapie qui n'a pas réussi. Elle a décidé de rejoindre le test à l'UT Southwestern.

"Personne ne pensait que je serais encore en vie, je ne suis pas seulement en vie -. Je vis la vie au maximum,» a dit Mme Fernandez, qui reçoit un traitement toutes les deux semaines, et à l'exception d'un peu de fatigue le lendemain , elle a dit qu'elle est en mesure de poursuivre ses activités normales, y compris la formation d'agilité avec ses chiens.

L'essai clinique de phase 3 a suivi plus de 500 patients qui avaient le cancer du poumon non à petites cellules non épidermoïde (NSCLC): 287 ont reçu nivolumab et 268 ont reçu le médicament de chimiothérapie, le docetaxel. Le taux de survie à un an était de 51 pour cent dans le bras nivolumab contre 39 pour cent dans le bras docétaxel. Les effets indésirables observés plus courantes avec nivolumab étaient la fatigue, des nausées, perte d'appétit, et de la faiblesse, et ils étaient moins graves qu'avec un traitement par docétaxel. Dans une minorité de cas, les patients traités avec nivolumab également développé des toxicités auto-immunes affectant divers organes.

En plus d'étudier l'innocuité et l'efficacité, le test a examiné le biomarqueur protéique PD-L1, qui est censé jouer un rôle dans la suppression du système immunitaire. Les résultats de l'étude suggèrent que les patients avec un niveau plus élevé de PD-L1 dans leurs cancers peuvent éprouver le plus grand bénéfice de nivolumab, qui cible la molécule PD1 connexe. L'utilisation d'un biomarqueur aide les oncologues à prédire quels patients vont faire le mieux avec quel traitement, et de planifier leur traitement en conséquence. D'autres biomarqueurs prédictifs prometteurs pour des immunothérapies contre le cancer comprennent le degré d'infiltration des cellules immunitaires dans une tumeur et le nombre de mutations a une tumeur.

"plus un cancer a de mutations, plus il semble étranger à l'organisme, il est ainsi plus marqué pour une attaque du système immunitaire", a expliqué le Dr Gerber. «Avec le cancer du poumon, nous voyons le plus grand nombre de mutations tumorales - et le plus grand bénéfice de l'immunothérapie - chez les personnes ayant des antécédents de tabagisme le plus lourd."

L'UT Southwestern a pris part à un certain nombre d'essais nivolumab, y compris le procès CPNPC squameux et une étude de phase 1 examiner combinaisons nivolumab avec la chimiothérapie, thérapies ciblées, et d'autres immunothérapies. D'autres types de cancer ont également montré un bénéfice de nivolumab et d'autres immunothérapies.

"Nous avons vu des effets prometteurs contre certains lymphomes, cancer du côlon, cancer de l'ovaire, cancer de la vessie, et d'autres tumeurs malignes," a déclaré le Dr Gerber.

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MessageSujet: Re: La lutte contre le cancer du poumon.   Mer 3 Juin 2015 - 13:54

Lung cancer is the leading cause of cancer death worldwide, responsible for some 1.59 million deaths a year. That figure is due, in part, to the fact that the cancer often returns after what, at first, seems to be successful treatment. And the recurring cancer is often resistant to the chemotherapy and other drugs that originally drove it into remission. According to new research by the Weizmann Institute's Prof. Yosef Yarden, a new strategy involving a three-pronged approach might keep an aggressive form of lung cancer from returning.


The research, says Yarden, arose out of some puzzling results of clinical trials. One class of relatively common lung cancers, which carry a particular mutation in a receptor on the cell membrane, called EGFR, can be treated with a sort of "wonder drug." This drug keeps a growth signal from getting into the cell, thus preventing the deadly progression and spread of the cancer. But within a year, those with this mutation invariably experience new cancer growth, usually as a result of a second EGFR mutation. To prevent this from happening, researchers had tried to administer another drug, an antibody that is today used to treat colorectal cancer. This drug also obstructs the passing of the growth signal by stopping EGFR. Even though the antibody drug should have been able to effectively block the EGFRs -- the growth receptors -- including those generated by the second mutation, clinical trials of this drug for lung cancer did not produce results. "This finding ran counter to everything we knew about the way tumors develop resistance," says Yarden.

How do the cancer cells manage to circumvent the blockade put up by an anti-EGFR antibody? In the new study, which appears in Science Signaling, Yarden and his student Maicol Mancini discovered what happens to cancer cells when they are exposed to the receptor-blocking antibody.

"The blocked receptor has 'siblings' -- other receptors that can step up to do the job," says Yarden. Indeed, the team found that when the main receptor (EGFR) continued to be blocked, one of the cell's communication networks was rerouted, causing the siblings to appear on the cell membrane instead of the original receptor. The finely-tuned antibody did not block these, and thus the cancer cells were once again "in business." The researchers uncovered the chain of protein communication in the new network that ultimately leads to appearance of the sibling growth receptors. This new network may overcompensate for the lack of the original receptor, making it even worse than the original. In addition, the team found that the rewired network sometimes included the participation of another molecule, known as receptor tyrosine kinase MET, which specifically binds to one of the siblings. This signaling molecule is often found in metastatic cancers.

Once the researchers discovered how the blockade was breached, they set out to erect a better line of defense. Yarden and his team created new monoclonal antibodies that could target the two main growth receptor siblings, named HER2 (the target of the breast cancer drug Herceptin) and HER3. The idea was to give all three antibodies together -- the two new ones and the original anti-EGFR antibody -- to preempt resistance to the treatment. Indeed, in isolated cancer cells, applying the triple treatment prevented them from completing the rewiring necessary for continuing to receive growth signals.

Next the team tried the three-pronged approach on mouse models of lung cancer that had the secondary, resistance mutation. In these mice, the tumor growth was almost completely arrested. More importantly, further research showed that this treatment reined in the growth of the tumor while leaving healthy cells alone.

Although much more research is required before the triple-treatment approach makes it to the clinic, Yarden is hopeful that it will change not only the treatment protocol for lung cancer, but our understanding of the mechanisms of drug resistance. "Treatment by blocking a single target can cause a feedback loop that ultimately leads to a resurgence of the cancer," he says. "If we can predict how the cancer cell will react when we block the growth signals it needs to continue proliferating, we can take preemptive steps to prevent this from happening."

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Le cancer du est la principale cause de décès par cancer dans le monde, responsable de 1,59 million de décès par an. Ce chiffre est dû, en partie, au fait que le cancer revient souvent après ce qui, au premier abord, semble être la réussite du traitement. Et le cancer récurrent est souvent résistant à la chimiothérapie et les autres médicaments qui ont conduit à l'origine à sa rémission. Selon une nouvelle recherche par l'Institut Weizmann Yosef Yarden, une nouvelle stratégie impliquant une approche à trois volets pourrait garder une forme agressive de cancer du poumon de revenir.


La recherche, dit Yarden, est née de quelques résultats troublants d'essais cliniques. Une classe de cancers du relativement commune, qui porte une mutation particulière sur un récepteur de la membrane cellulaire, appelé EGFR, peut être traitée avec une sorte de "médicament miracle." Ce médicament empêche un signal de pénétrer dans la cellule, empêchant ainsi la progression mortelle et la propagation et la croissance du cancer. Mais dans l'année, ceux avec cette mutation éprouvent toujours une nouvelle croissance du cancer, le plus souvent à la suite d'une deuxième mutation d'EGFR. Pour éviter cela, les chercheurs ont essayé d'administrer un autre médicament, un anticorps qui est aujourd'hui utilisé pour traiter le cancer colorectal. Ce médicament entrave également le passage du signal de la croissance par l'arrêt de l'EGFR. Même si le médicament d'anticorps aurait pu bloquer efficacement les EGFR - les récepteurs de croissance - y compris celles générées par la seconde mutation, les essais cliniques de ce médicament pour le cancer du poumon n'ont pas produit de résultats. "Cette découverte va à l'encontre de tout ce que nous savions sur la façon dont les tumeurs développent une résistance», dit Jourdain.

Comment les cellules cancéreuses parviennent à contourner le blocus mis en place par un anticorps anti-EGFR? Dans la nouvelle étude, qui paraît dans Science Signaling, Yarden et son étudiant Maicol Mancini ont découvert ce qui se passe pour les cellules cancéreuses quand elles sont exposées à l'anticorps anti-récepteur de blocage.

"Le récepteur bloqué a d'autres récepteurs similaires qui peuvent intervenir jusqu'à faire le travail», dit Jourdain. En effet, l'équipe a constaté que, lorsque le récepteur principal (EGFR) a été bloqué en continu, l'un des réseaux de communication de la cellule a été dérouté, ce qui provoque des récepteurs similaires à apparaître sur la membrane cellulaire à la place du récepteur d'origine. L'anticorps finement réglé n'a pas bloquer ceux-ci, et donc les cellules cancéreuses étaient une fois de plus "en affaires." Les chercheurs ont découvert la chaîne de communication de la protéine dans le nouveau réseau qui conduit finalement à l'évolution de nouveaux récepteurs similaires. Ce nouveau réseau peut surcompenser l'absence du récepteur d'origine, ce qui rend encore pire que l'original. En outre, l'équipe a constaté que le réseau parfois inclus la participation d'une autre molécule, connue sous le nom de récepteur tyrosine kinase MET, qui se lie spécifiquement à l'un des récepteurs similaires. Cette molécule de signalisation est souvent trouvé dans les cancers métastatiques.

Une fois que les chercheurs ont découvert comment le blocus a été forcé, ils se mirent à ériger une meilleure ligne de défense. Yarden et son équipe ont créé de nouveaux anticorps monoclonaux qui pourraient cibler les deux principaux récepteurs similiares, du nom de HER2 (la cible du médicament de cancer du sein Herceptin) et HER3. L'idée était de donner à tous les trois anticorps ensemble - les deux nouveaux et l'anticorps anti-EGFR originale - et d'anticiper ainsi une résistance au traitement. En effet, dans les cellules cancéreuses isolées, l'application de la triple traitement les empêchait de remplir le recâblage nécessaire pour continuer à recevoir des signaux de croissance.

Ensuite l'équipe a essayé l'approche à trois volets sur les modèles murins de cancer du poumon qui avaient la résistance de mutation secondaire. Chez ces souris, la croissance de la tumeur a été presque complètement arrêté. Plus important encore, d'autres recherches ont montré que ce traitement a freiné la croissance de la tumeur tout en épargnant les cellules saines.

Bien que beaucoup plus de recherche est nécessaire avant que l'approche triple-traitement soit permis à la clinique, Yarden a bon espoir que cela va changer non seulement le protocole de traitement pour le cancer du poumon, mais notre compréhension des mécanismes de résistance aux médicaments. "Le traitement en bloquant une cible unique peut provoquer une boucle de rétroaction qui conduit finalement à une résurgence de la cancer», dit-il. «Si nous pouvons prédire comment la cellule cancéreuse va réagir quand nous bloquons les signaux de croissance dont elle a besoin pour continuer de proliférer, nous pouvons prendre des mesures préventives pour empêcher que cela arrive."

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MessageSujet: Re: La lutte contre le cancer du poumon.   Mer 20 Mai 2015 - 18:20

A multidisciplinary team led by Johns Hopkins researcher Venu Raman, Ph.D., with notable contributions from Guus Bol, Farhad Vesuna and Phuoc Tran of Johns Hopkins, has identified a new therapy for lung cancer, the most common cancer worldwide. The therapy has been in development for six years and involves a first-in-class molecule designed by the team. The molecule, RK-33, interrupts the cell cycle of lung cancer cells without harming normal cells, and it is effective both on its own and in combination with radiation therapy.


The team designed the molecule to bind to DDX3, an enzyme that normally helps in RNA unwinding and translating RNA into proteins. In addition, the team identified that DDX3 is involved in DNA repair. Normal cells have many such enzymes, but some cancers, including over 90 percent of the lung cancer samples studied by the team, overexpress DDX3. Binding DDX3 with RK-33 reduces the amount of DDX3 available, thus causing the cancer cells to die and making radiation therapy -- which damages DNA -- more effective.

"We can lower the dose of radiation significantly but actually get more bang for your buck" by pretreating lung cancer with RK-33, says Raman, an associate professor of radiology and radiological science, of oncology and a member of the Johns Hopkins Kimmel Cancer Center.

Published in the May issue of EMBO Molecular Medicine, the team's study primarily focuses on lung cancer, yet further studies with RK-33 are ongoing in multiple cancer types, including breast cancer, prostate, sarcoma and colorectal cancer.

"DDX3 is an extremely novel target associated with many cancer types," says Raman, "and perturbing its function with a small molecule will enhance efficacy for cancer treatment."

The team identified DDX3 while studying the effects of cigarette smoke on normal breast cells by looking for changes in gene expression. Given his training in developmental biology, Raman focused the team to seek a novel drug target on genes important to the development of model organisms -- fruit flies (Drosophila) and yeast (Saccharomyces cerevisiae) -- rather than on oncogenes that transform a normal cell into a cancer cell.

Unlike most biomarkers for cancer, DDX3 mRNA expression only increased slightly in the exposed breast cells, but the corresponding proteins levels were significantly higher. "We were pleasantly surprised by this finding," Raman says, "because it's not just finding a biomarker that matters. The key part is finding a biomarker that is druggable."

To test DDX3's druggability, the team chose to design its own small molecule rather than screen libraries of molecules already created. "If you find something that appears to work, you have the ability to modify the parent compound to generate more potent molecules," says Raman.

It took many attempts before the team hit upon RK-33. "It is a lot of intelligent planning and hard work, but we have to get lucky too," says Raman, "because the risk of it not working -- using rational drug design -- is reasonably high."

"It is hard to find a magic bullet for cancer treatment," says Raman, "but because RK-33 is nontoxic and is a phenomenal radiosensitizer, there are so many opportunities." Patents in the U.S. and in several international markets already have been awarded both for the composition of RK-33 and for the use of RK-33 as a radiosensitizer. Raman says the next big steps are in overcoming the technical challenges of delivering the drug, and completing the experiments essential to file for an Investigational New Drug Application with the Food and Drug Administration to start clinical trials.


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Une équipe multidisciplinaire dirigée par le chercheur Venu Raman, Ph.D., avec des contributions notables de Guus Bol, Farhad Vesuna et Phuoc Tran, du Johns Hopkins, a identifié une nouvelle thérapie pour le cancer du , le cancer le plus fréquent dans le monde. La thérapie a été en développement pendant six ans et implique une molécule première de sa classe conçu par l'équipe. La molécule, RK-33, interrompt le cycle cellulaire de cellules de cancer du poumon, sans endommager les cellules normales, et elle est efficace à la fois seule et en combinaison avec la radiothérapie.


L'équipe a conçu la molécule pour se lier à DDX3, une enzyme qui permet normalement aide l' ARN pour le déroulement de l'ARN et sa traduction en protéines. En outre, l'équipe a identifié que DDX3 qui est impliqué dans la réparation d'ADN. Les cellules normales ont beaucoup de ces enzymes, mais certains cancers, y compris plus de 90 pour cent des échantillons de cancer du poumon étudiés par l'équipe, surexpriment DDX3. Relier DDX3 avec RK-33 réduit la quantité de DDX3 disponible, ce qui force les cellules cancéreuses à mourir et ce qui la radiothérapie - qui endommage l'ADN - plus efficace.

«Nous pouvons réduire la dose de rayonnement significative, mais réellement "obtenir plus pour notre argent" par prétraitement cancer du poumon avec RK-33, dit Raman, professeur agrégé de radiologie et de la science radiologique, de l'oncologie et un membre du Kimmel Cancer Johns Hopkins Center.

Publié dans le numéro de mai de l'EMBO Molecular Medicine, l'étude de l'équipe se concentre principalement sur le cancer du poumon, mais d'autres études avec RK-33 sont en cours dans plusieurs types de cancer, notamment le cancer du , de la , le sarcome et le cancer colorectal .

"Le DDX3 est une cible extrêmement nouvelle associée à de nombreux types de cancer», explique Raman, " perturber sa fonction avec une petite molécule permettra d'améliorer l'efficacité pour le traitement du cancer."

L'équipe a identifié DDX3 tout en étudiant les effets de la fumée de cigarette sur les cellules normales du par la recherche de changements dans l'expression des gènes. Compte tenu de sa formation en biologie du développement, Raman a porté l'équipe à chercher une nouvelle cible de médicament sur les gènes importants pour le développement des organismes modèles - les mouches des fruits (drosophile) et la levure (Saccharomyces cerevisiae) - plutôt que sur les oncogènes qui transforment une cellule normale en une cellule cancéreuse.

Contrairement à la plupart des biomarqueurs pour le cancer, l'expression de l'ARNm DDX3 est seulement légèrement augmenté dans les cellules mammaires exposées, mais les niveaux de protéines correspondantes étaient significativement plus élevés. "Nous avons été agréablement surpris par cette conclusion," Raman dit, "parce ce n'est pas seulement de trouver un biomarqueur qui importe. La partie clé est de trouver un biomarqueur qui est druggable (médicamentable)."

Pour tester la druggability (médicamentabilité) de DDX3, l'équipe a choisi de concevoir sa propre petite molécule plutôt que de choisir parmi les bibliothèques de molécules déjà créés. "Si vous trouvez quelque chose qui semble fonctionner, vous avez la possibilité de modifier la molécule pour générer des molécules plus puissantes», explique Raman.

Il a fallu plusieurs tentatives avant que l'équipe tombe sur RK-33. "Il y a eu beaucoup de planification intelligente et de travail acharné, mais nous avons eu de la chance aussi», dit Raman, "parce que le risque de celui-ci ne fonctionne pas - en utilisant la conception rationnelle de médicaments - est relativement élevé."

"Il est difficile de trouver une formule magique pour le traitement du cancer», explique Raman, "mais parce que RK-33 est non toxique et est un radiosensibilisateur phénoménale, il y a tellement de possibilités." Les brevets dans les États-Unis et dans plusieurs marchés internationaux ont déjà été attribués à la fois pour la composition du RK-33 et pour l'utilisation de RK-33 comme un radiosensibilisateur. Raman dit que les prochaines grandes étapes sont à surmonter les défis techniques de délivrer le médicament, et en complétant les expériences essentielles de déposer une "Investigational New Drug Application" auprès de la Food and Drug Administration pour commencer les essais cliniques.

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MessageSujet: Re: La lutte contre le cancer du poumon.   Mer 28 Jan 2015 - 16:41

Smoking is the leading cause of lung cancer, and it is estimated that more than 159,000 people in the United States died from the disease last year. Most of these deaths were because the cancer had spread to other organ sites. Following their recent discovery of a protein pathway, Moffitt Cancer Center researchers are one step closer to understanding how lung cancer cells metastasize.

Nicotine from cigarettes is a highly addictive drug that can stimulate cell growth and block cell death – two hallmark characteristics of cancer. Recent evidence also shows that nicotine can cause cancer cells to change their shape, increase their motility and become metastatic.

Scientists from Moffitt reported in the Jan. 19 online edition of Cancer Research that nicotine induces the metastatic spread of lung cancer cells by stimulating a protein called beta-arrestin-1. Activation of beta-arrestin-1 causes lung cancer cells to produce proteins associated with increased motility and invasion. These proteins cause the cells to change their shape and become more motile, allowing them to move to different sites.

The researchers wanted to further investigate the mechanisms of how beta-arrestin-1 causes cell invasion. They discovered that beta-arrestin-1 associates with another protein called E2F1 in the nucleus to promote the development of metastasis. E2F1 is known to contribute to the development of cancer by promoting cancer cell proliferation; however, this is the first time that E2F1 has been shown to contribute to metastasis of lung cancer.

The scientists confirmed these observations in mice and in human lung cancer samples. They found that human lung cancer samples with high levels of beta-arrestin-1 also had high levels of proteins associated with cell adhesion and motility. Additionally, blocking beta-arrestin-1 in lung cancer cells prevented their growth and metastasis in mice. These observations suggest that blocking beta-arrestin-1 may be an effective therapeutic strategy for metastatic disease.

According to Srikumar Chellappan, Ph.D., chair of the Department of Tumor Biology at Moffitt, “we expect that this study will lead to new therapeutic strategies to combat cancer metastasis. For example, inhibiting the binding of beta-arrestin-1 to E2F1 would be a potential avenue to prevent metastasis. Identification and development of novel drugs that can target beta-arrestin-1 can be an important step in this direction.”


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Le tabagisme est la principale cause de cancer du , et il est estimé que plus de 159 000 personnes aux États-Unis sont morts de la maladie l'année dernière. La plupart de ces décès étaient parce que le cancer s'était propagé à d'autres sites d'organes. Suite à leur récente découverte d'une voie de la protéine, les chercheurs Moffitt Cancer Center sont à un pas de plus pour comprendre comment les cellules cancéreuses du poumon métastasent.

La nicotine est une drogue très addictive qui peut stimuler la croissance cellulaire et de bloquer la mort cellulaire - deux caractéristiques caractéristique du cancer. Des données récentes montrent aussi que la nicotine peut provoquer que les cellules cancéreuses changent leur forme, leur motilité, augmentent et deviennent métastatiques.

Des scientifiques de Moffitt ont rapportés dans l'édition du 19 janvier en ligne que la nicotine induit la propagation métastatique des cellules de cancer du poumon en stimulant une protéine appelée bêta-arrestine-1. L'activation de la bêta-arrestine-1 provoque des cellules de cancer du poumon pour produire des protéines associées à une augmentation de la motilité et l'invasion. Ces protéines provoquent les cellules à changer de forme et deviennent plus mobiles, leur permettant de se déplacer à des sites différents.

Les chercheurs ont voulu approfondir l'étude des mécanismes de la façon dont le bêta-arrestine-1 provoque l'invasion cellulaire. Ils ont découvert que le bêta-arrestine-1 s'associe avec une autre protéine appelée E2F1 dans le noyau pour promouvoir le développement des métastases. E2F1 est connu pour contribuer à l'apparition du cancer par la promotion de la prolifération des cellules cancéreuses; cependant, c'est la première fois que E2F1 a été montré pour contribuer à la métastase du cancer du poumon.

Les scientifiques ont confirmé ces observations chez la souris et dans des échantillons de cancer du poumon humaines. Ils ont constaté que les échantillons de cancer du poumon humain avec des niveaux élevés de bêta-arrestine-1 ont également des niveaux élevés de protéines associées à l'adhésion cellulaire et la motilité. En outre, le blocage de bêta-arrestine-1 dans des cellules de cancer du poumon a empêché la croissance et la métastase chez la souris. Ces observations suggèrent que le blocage bêta-arrestine-1 peut être une stratégie thérapeutique efficace pour une maladie métastatique.

Selon Srikumar Chellappan, Ph.D., président du Département de biologie de la tumeur au Moffitt, "nous nous attendons à ce que cette étude mènera à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour combattre les métastases du cancer. Par exemple, inhiber la liaison de bêta-arrestine-1 à E2F1 serait une voie potentielle pour prévenir les métastases. L'identification et le développement de nouveaux médicaments qui peuvent cibler bêta-arrestine-1 peuvent être une étape importante dans cette direction ».


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MessageSujet: Re: La lutte contre le cancer du poumon.   Ven 26 Déc 2014 - 10:40

Scientists have taken microscopic images revealing that the protein ties tethering cells together are severed in lung cancer cells -- meaning they can break loose and spread, according to research published in Cell Reports December 24.

The researchers at the Cancer Research UK Manchester Institute discovered that the ties which lash cells together -- controlled by a protein called TIAM1 -- are chopped up when cell maintenance work goes wrong.

Healthy cells routinely scrap old cell parts so they can be broken down and used again. But this process spirals out of control in lung cancer cells, which scrap too many TIAM1 ties**.

Targeting this recycling process could stop lung cancer from spreading by keeping the cells stuck firmly together.

Lead researcher, Dr Angeliki Malliri, at the Cancer Research UK Manchester Institute at the University of Manchester, said: "This important research shows for the first time how lung cancer cells sever ties with their neighbours and start to spread around the body, by hijacking the cells' recycling process and sending it into overdrive. Targeting this flaw could help stop lung cancer from spreading."

There are almost 43,500 new cases of lung cancer in the UK each year. It is the most common cause of cancer deaths and kills more than 35,000 people in the UK each year.

Nell Barrie, Cancer Research UK's senior science information manager, said: "Lung cancer causes more than one in five of all cancer deaths in the UK and it's vital that we find effective new treatments to fight the disease and save more lives.

"Early-stage research like this is essential to find treatments which could one day block cancer spread -- which would be a game changer. It's also crucial that we find ways to diagnose the disease earlier, when treatment is more likely to be successful and the cancer is less likely to have spread."

The University of Manchester, including the Cancer Research UK Manchester Institute, joined forces with Cancer Research UK and The Christie NHS Foundation Trust to form the Manchester Cancer Research Centre, allowing doctors and scientists to work closely together to turn scientific advances into patient benefits sooner.

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Les scientifiques ont pris des images microscopiques qui révèlent que les cellules de protéines qui lient les cellules ensemble sont coupées dans les cellules cancéreuses du poumon - ce qui signifie qu'ils peuvent se détacher et se propager, selon une étude publiée dans Cell le 24 Décembre.

Les chercheurs de l'Research ont découvert que les liens qui lient les cellules ensemble - contrôlées par une protéine appelée TIAM1 - sont coupés lorsque les travaux de maintenance de la cellule vont mal.

Les cellules saines disposent régulièrement de vieilles parties de la cellule afin qu'elles puissent être ventilées et utilisées à nouveau. Mais ce processus échappe à tout contrôle dans les cellules de cancer du poumon, qui scrap trop de liens Tiam1 **.

Cibler ce processus de recyclage pourrait arrêter le cancer du poumon de se propager en gardant les cellules collées fermement ensemble.

Le chercheur principal, le Dr Angeliki Malliri, à la recherche sur le cancer au Royaume-Uni Manchester Institute à l'Université de Manchester, a déclaré: "Cette importante recherche montre pour la première fois comment les cellules cancéreuses du poumon coupent les liens avec leurs voisines et commencent à se répandre dans le corps, en détournant un processus de recyclage des cellules et en l'employant dans le surmenage. Cibler cette faille pourrait aider à arrêter le cancer du poumon de se propager ".

Il ya près de 43 500 nouveaux cas de cancer du poumon au Royaume-Uni chaque année. C'est la cause la plus fréquente de décès par cancer qui tue plus de 35.000 personnes au Royaume-Uni chaque année.

Nell Barrie, directeur principal de l'information scientifique Cancer Research UK, a déclaré: "Le cancer du poumon provoque plus d'un cinquième de tous les décès par cancer au Royaume-Uni et il est essentiel que nous trouvions de nouveaux traitements efficaces pour lutter contre la maladie et sauver plus de vies.

"Les premières recherches sont essentielles pour trouver des traitements qui pourrait un jour bloquer la propagation du cancer. Il est également essentiel que nous trouvions des moyens de diagnostiquer la maladie plus tôt, lorsque le traitement est plus susceptible de réussir et le cancer est moins susceptibles de s'être propagé ".

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MessageSujet: Re: La lutte contre le cancer du poumon.   Ven 7 Mar 2014 - 13:11

The combination of nintedanib and docetaxel “is an effective second-line option” for patients with advanced non–small cell lung cancer (NSCLC) who have received previous treatment with one line of platinum-based therapy, according to results from the phase III LUME-Lung 1 study published in The Lancet Oncology. The combination improved progression-free survival for patients with refractory NSCLC irrespective of histology when compared to docetaxel (Taxotere) plus placebo, and “significantly prolonged overall survival of patients with adenocarcinoma, including patients with poor prognosis (ie, those who had progressed within 9 months of start of first-line therapy),” Martin Reck, MD, Lung Clinic Grosshansdorf, Germany, and colleagues reported for the LUME-Lung 1 Study Group.

Study Details

Nintedanib (formerly BIBF 1120) is an oral angiokinase inhibitor previously shown to have antitumor activity in patients with solid tumors (including NSCLC), a manageable safety profile, and limited drug-drug interactions. The phase III trial involved patients from 211 centers in 27 countries. The median age was 60 years, and all patients had stage IIIB/IV recurrent NSCLC that had progressed after first-line chemotherapy.

Patients were randomly assigned to receive docetaxel with nintedanib (655 patients) or with placebo (659 patients). “Patients were assigned to docetaxel 75 mg/m² by intravenous infusion on day 1 plus nintedanib 200 mg twice daily orally or matching placebo on days 2 to 21, every 3 weeks. Treatment was continued until unacceptable adverse events or disease progression,” the investigators explained. “The study was jointly designed by academic investigators and representatives of the sponsor, Boehringer Ingelheim,” the authors noted.

As determined by central independent review, progression-free survival was significantly longer in the docetaxel-plus-nintedanib group than in the docetaxel-plus-placebo group (median, 3.4 months [95% confidence interval (CI) = 2.9–3.9] vs 2.7 months [2.6–2.8], hazard ratio
= 0.79 [95% CI = 0.68–0.92], P = .0019), the investigators reported. “Similar results were noted both in patients with adenocarcinoma and patients with squamous-cell carcinoma.”

For all patients combined, there was no difference in overall survival between the two treatment groups, but for patients with adenocarcinoma, overall survival was significantly longer in the docetaxel/nintedanib group than in the docetaxel/placebo group (median, 12.6 months [95% CI = 10.6–15.1] vs 10.3 months [95% CI = 8.6–12.2], HR = 0.83 [95% CI = 0.70–0.99], P =.0359).

Poor-Prognosis Patients

“The combination of nintedanib and docetaxel seems to be especially beneficial in adenocarcinoma patients with poor prognosis, for whom there is a high unmet need, such as patients with progressive disease in the first-line setting,” or those who have progression within 9 months after the initiation of first-line therapy, the authors commented. Among those patients, overall survival was significantly longer in the docetaxel/nintedanib group than in the docetaxel/placebo group (median, 10.9 months [95% CI = 8.5–12.6] vs 7.9 months [6.7–9.1], HR = 0.75 [95% CI = 0.60–0.92], P = .007.

Several adverse events were more common in the docetaxel/nintedanib group than in the docetaxel/placebo group. These include diarrhea, which occurred in 42.3% of the combination group vs 21.8% of the placebo group; nausea, 24.2% vs 18.0%; decreased appetite, 22.2% vs 15.6%; and vomiting, 16.9% vs 9.3%. “Most of these adverse events were manageable with supportive treatment or dose reduction,” the authors wrote.

Adverse events leading to death related to disease progression occurred in 72 (11.0%) of 652 patients in the docetaxel plus nintedanib group and in 52 (7.9%) of 655 patients in the docetaxel plus placebo group. Adverse events leading to death possibly unrelated to disease progression were reported in 35 patients (5.4%) in the docetaxel/nintedanib group and in 25 patients (3.8%) in the docetaxel/placebo group.

The authors noted that to the best of their knowledge, none of the antiangiogenic compounds tested in the first- or second-line setting have shown any effect on overall survival in advanced NSCLC. “Up to now, bevacizumab [Avastin] was the only antiangiogenic drug shown to prolong overall survival in advanced NSCLC when combined with chemotherapy (paclitaxel or carboplatin) in the first-line setting,” they wrote. ■

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La combinaison de nintedanib et le docétaxel "est une option de deuxième ligne efficace » pour les patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules avancé (NSCLC ) qui ont reçu un traitement antérieur avec une ligne de traitement à base de platine , selon les résultats de la phase III LUME -Lung 1 étude publiée dans The Lancet Oncology . La combinaison des médicaments améliore la survie sans progression pour les patients atteints de CPNPC réfractaire indépendamment de l'histologie par rapport au docetaxel ( Taxotere ) et un placebo, et la survie globale des patients atteints d'un adénocarcinome est significativement prolongée, y compris les patients de mauvais pronostic ( c'est à dire , ceux qui avaient progressé en dedans des 9 mois après le début du traitement de première ligne ).

Détails de l'étude

Nintedanib (anciennement BIBF 1120) est un inhibiteur oral de angiokinase qui a montré précédemment une activité antitumorale chez les patients atteints de tumeurs solides (y compris les CBNPC ), un profil d'innocuité gérable, et d'interactions médicamenteuses limitées. L'essai de phase III a impliqué des patients de 211 centres dans 27 pays . L'âge médian était de 60 ans, et tous les patients avaient de stade IIIB / IV NSCLC récurrent qui avait progressé après une chimiothérapie de première ligne .

Les patients ont été randomisés pour recevoir le docétaxel avec nintedanib (655 patients) ou un placebo (659 patients ) . «Les patients ont été assignés au docétaxel 75 mg / m² en perfusion intraveineuse le jour 1 plus nintedanib 200 mg deux fois par jour par voie orale ou un placebo correspondant aux jours 2 à 21 , toutes les 3 semaines . Le traitement a été poursuivi jusqu'à ce que les effets indésirables inacceptables ou la progression de la maladie », les enquêteurs ont expliqué . " L' étude a été conçue conjointement par des chercheurs universitaires et des représentants du promoteur , Boehringer Ingelheim , " les auteurs ont noté .

Tel que déterminé par revue centralisée indépendante , la survie sans progression était significativement plus longue dans le groupe docétaxel -plus- nintedanib que dans le groupe docétaxel -plus- placebo (médiane , 3,4 mois [ intervalle de 95 % de confiance (IC ) = 02.09 à 03.09 ] vs 2,7 mois [ 2,6-2,8 ] , hazard ratio [ HR] = 0,79 [ IC à 95% = 0,68 à 0,92 ] , p = 0,0019 ) , les chercheurs ont signalé . " Des résultats similaires ont été observés à la fois chez les patients atteints d'un adénocarcinome et carcinome épidermoïde . "

Pour tous les patients combinés , il n'y avait aucune différence dans la survie globale entre les deux groupes de traitement , mais pour les patients atteints d'un adénocarcinome , la survie globale était significativement plus longue dans le / groupe nintedanib de docétaxel que dans le groupe docétaxel / placebo (médiane , 12,6 mois [ 95 % CI = 10,6 à 15,1 ] vs 10,3 mois [IC 95% = 8.6 à 12.2 ] , HR = 0,83 [ IC à 95% = 0,70 à 0,99 ] , p = 0,0359 ) .

Les patients de mauvais pronostic

" La combinaison de nintedanib et docétaxel semble être particulièrement bénéfique pour les patients d'adénocarcinome de mauvais pronostic , pour lesquels il existe un besoin non satisfait, tels que les patients atteints de maladie progressive dans le cadre de première ligne », ou ceux qui ont la progression dans les 9 mois après le début du traitement de première ligne, les auteurs commenté. Parmi ces patients , la survie globale était significativement plus longue dans le / groupe nintedanib de docétaxel que dans le groupe docétaxel / placebo (médiane , 10,9 mois [IC 95% = 08.05 à 12.06 ] vs 7,9 mois [ 6.7 à 9.1 ] , HR = 0,75 [ 95 % CI = 0,60 à 0,92 ] , p = 0,007 .

Plusieurs événements indésirables ont été plus fréquents dans le / groupe nintedanib de docétaxel que dans le groupe docétaxel / placebo . Il s'agit notamment de diarrhée , qui a eu lieu dans 42,3 % du groupe combiné vs 21,8 % dans le groupe placebo , les nausées , 24,2% vs 18,0% ; diminution de l'appétit , 22,2% vs 15,6% , et des vomissements , de 16,9% contre 9,3 % . " La plupart de ces effets indésirables étaient gérable avec un traitement de soutien ou la réduction de la dose », écrivent les auteurs.

Les événements indésirables conduisant à la mort liée à la progression de la maladie sont survenus dans 72 ( 11,0% ) des 652 patients dans le groupe docetaxel plus nintedanib et dans 52 ( 7,9% ) des 655 patients dans le groupe docetaxel plus placebo . Les événements indésirables conduisant à la mort peut-être rien à voir avec la progression de la maladie ont été signalés chez 35 patients (5,4%) dans le groupe docétaxel / nintedanib et chez 25 patients (3,8% ) dans le groupe docétaxel / placebo .

Les auteurs ont noté que , au meilleur de leur connaissance , aucun des composés anti-angiogéniques testées dans le premier ou deuxième ligne paramètre ont montré aucun effet sur la survie globale dans NSCLC avancé . " Jusqu'à présent , le bevacizumab [ Avastin ] était le seul médicament anti-angiogénique montré une prolongation de la survie globale dans le CBNPC avancé lorsqu'il est combiné avec la chimiothérapie ( paclitaxel ou carboplatine ) dans le cadre de première ligne , " écrivent-ils. ■



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