Twist1 et Twist2

Results of the scientists' experiments are published online July 30, 2018, in the Journal of Cell Biology.

"Understanding how cancer cells are contained could eventually help us develop ways to predict a person's individualized risk of metastasis," says Andrew Ewald, Ph.D., professor of cell biology at the Johns Hopkins University School of Medicine and a member of the Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center.

Most breast tumors begin in the cells that line the interior of breast milk ducts. These cells in turn are surrounded by myoepithelial cells, Ewald says, which work together to contract and move milk through the ducts when a baby is nursing.

This myoepithelial layer is used clinically to distinguish contained breast cancers from invasive cancers in humans. When breast cancer cells breach the myoepithelial layer, the result is so-called invasive carcinoma, which is associated with higher rates of recurrence and the need for more aggressive treatment, says Ewald.

"If you think about metastasis as a long race, breaking through this layer is the exit from the starting gate," says Ewald.

For their study, Ewald and his team engineered cells taken from the lining of mouse breast ducts to produce the protein Twist1, which works by altering gene expression and which has been linked to cancer metastasis in multiple tumor types.

To their surprise, the researchers saw that when the invasive Twist1 cells broke through the myoepithelial layer, the myoepithelial cells grabbed the cells that had gone astray and successfully pulled them back within the breast duct lining 92 percent of the time through 114 observations.

"These findings establish the novel concept of the myoepithelium as a dynamic barrier to cell escape, rather than acting as a stone wall as it was speculated before" says Katarina Sirka, a Ph.D. student from the Ewald laboratory.

To confirm that their findings were active behaviors, Ewald and his team altered two key characteristics of myoepithelial cells -- their ability to contract and their numerical ratio to the invasive cells.

First, the researchers genetically engineered mouse myoepithelial cells to deplete their smooth muscle actin, a protein that allows the cells to contract. Under that condition, the number of escaped invasive cells that broke through the myoepithelial layer increased threefold compared to control cells with a normal myoepithelium.

Likewise, the researchers found that decreasing the proportion of myoepithelial cells to invasive cells increased the number of escaped cancer cells. By adding just two myoepithelial cells for each invasive cell, the escape rate decreased fourfold compared with the spread of invasive cells with no defending barrier.

"This is important to know because it suggests that both the physical completeness of the myoepithelium and the gene expression within the myoepithelial cells are important in predicting the behavior of human breast tumors. Anywhere this layer thins or buckles is an opportunity for cancer cells to escape," says Eliah Shamir, M.D., Ph.D, who is currently a surgical pathology fellow at the University of California, San Francisco.

In the future, Ewald and his team plan to study the cellular mechanisms prompting the myoepithelial layer to react so dynamically and what makes it fail during invasive progression.

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Les chercheurs de Johns Hopkins rapportent qu'ils ont démontré dans des tissus de souris cultivés en laboratoire que la couche cellulaire entourant les conduits de lait maternel s'efforce de saisir les cellules cancéreuses errantes afin de les empêcher de se répandre dans le corps. Les résultats révèlent que cette couche cellulaire, appelée myoépithélium, n'est pas une barrière stationnaire à l'invasion du cancer, comme les scientifiques pensaient auparavant, mais une défense active contre les métastases du cancer du sein.

Les résultats des expériences des scientifiques sont publiés en ligne le 30 juillet 2018 dans le Journal of Cell Biology.

"Comprendre comment les cellules cancéreuses sont contenues pourrait éventuellement nous aider à développer des moyens de prédire le risque individualisé d'une métastase," dit Andrew Ewald, Ph.D., professeur de biologie cellulaire à l'École de médecine de l'Université Johns Hopkins et un membre des Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center.

La plupart des tumeurs mammaires commencent dans les cellules qui tapissent l'intérieur les conduits du lait maternel. Ces cellules sont à leur tour entourées de cellules myoépithéliales, dit Ewald, qui travaillent ensemble pour contracter et déplacer le lait à travers les conduits quand un bébé allaite.

Cette couche myoépithéliale est utilisée cliniquement pour distinguer les cancers du sein contenus des cancers invasifs chez l'humain. Lorsque les cellules cancéreuses du sein enfreignent la couche myoépithéliale, il en résulte un carcinome dit invasif, associé à des taux plus élevés de récurrence et à la nécessité d'un traitement plus agressif, explique Ewald.

«Si vous pensez que les métastases sont une course de longue durée, la rupture de cette couche est la sortie de la porte de départ», explique Ewald.

Pour leur étude, Ewald et son équipe ont conçu des cellules prélevées sur la muqueuse des canaux mammaires de souris pour produire la protéine Twist1, qui agit en altérant l'expression des gènes et qui a été liée à des métastases cancéreuses dans plusieurs types de tumeurs.

À leur grande surprise, les chercheurs ont constaté que lorsque les cellules invasives Twist1 franchissaient la couche myoépithéliale, les cellules myoépithéliales saisissaient les cellules qui s'étaient égarées et les ramenaient avec succès à l'intérieur de la paroi thoracique dans 114 observations.

"Ces découvertes établissent le nouveau concept du myoépithélium comme une barrière dynamique à l'évasion de la cellule, plutôt que de jouer le rôle d'un mur de pierre comme on l'avait spéculé auparavant", explique Katarina Sirka, Ph.D. étudiant du laboratoire Ewald.

Pour confirmer que leurs résultats étaient des comportements actifs, Ewald et son équipe ont modifié deux caractéristiques clés des cellules myoépithéliales - leur capacité à se contracter et leur rapport numérique aux cellules invasives.

Tout d'abord, les chercheurs ont génétiquement modifié des cellules myoépithéliales de souris pour épuiser leur actine musculaire lisse, une protéine qui permet aux cellules de se contracter. Sous cette condition, le nombre de cellules invasives échappées qui ont traversé la couche myoépithéliale a triplé par rapport aux cellules témoins avec un myoépithélium normal.

De même, les chercheurs ont constaté que la diminution de la proportion de cellules myoépithéliales aux cellules invasives augmentait le nombre de cellules cancéreuses échappées. En ajoutant seulement deux cellules myoépithéliales pour chaque cellule invasive, le taux d'échappement a diminué de quatre fois par rapport à la propagation de cellules invasives sans barrière de défense.

«Il est important de le savoir, car cela suggère que la complétude physique du myoépithélium et l'expression des gènes dans les cellules myoépithéliales sont importantes pour prédire le comportement des tumeurs mammaires humaines. », explique Eliah Shamir, MD, Ph.D., qui est actuellement boursier en pathologie chirurgicale à l'Université de Californie à San Francisco.

A l'avenir, Ewald et son équipe projettent d'étudier les mécanismes cellulaires qui incitent la couche myoépithéliale à réagir de manière si dynamique et ce qui la fait échouer lors de la progression invasive.

Researchers at Helmholtz Zentrum München describe how breast cancer cells challenged with a small-molecule inhibitor targeting specific invasive properties switch to an alternative mode-of-action, rendering them even more aggressive. The results may impair future therapeutic approaches in the TGF-beta pathway and are published in the journal Oncotarget.

As breast cancer develops, tumor cells begin to breach the tissue compartment that normally confines the mammary gland and actively invade and spread into the surrounding tissue. The research team, led by Dr. Christina Scheel attempted to block this process by exposing cancer cells to a small-molecule inhibitor targeting the TGF-beta Receptor Type I (TGFBR1). TGFBR1 is a crucial relay-protein in a signaling cascade known to endow breast cancer cells with the ability to invade.

Indeed, by doing so the scientist of the Institute of stem cell research were able to prevent a master regulator of genes involved in this process from initiating a cellular program that results in invasive behaviour of cancer cells. This master regulator, Twist1, has long been implicated in breast cancer progression, but constitutes a type of protein that is currently not amenable to therapeutic targeting. Therefore, the researchers aimed to inhibit other, targetable signaling pathways that Twist1 depends on in order to mediate invasiveness.

Surprising results reveal the adaptiveness of breast cancer cells

"Initially, using conventional in vitro tissue culture techniques, our results indicated that we were indeed successful, as many of the previously described effects of Twist1-activation were prevented by simultaneously blocking TGFBR1" says Diana Dragoi, PhD student at ISF and first author on the study. However, when the researchers transferred the breast cancer cells to a more physiological, 3D-environment, they discovered to their great surprise that Twist1 was able to render breast cancer cells invasive even while TGFBR1 signaling was blocked.

The breast cancer cells had simply switched to an alternative mode of invasion, spreading through the 3D-environment as cohesive strands of cells, instead of single cells. Moreover, these cells had significantly higher rates of proliferation, suggesting they were better equipped to launch secondary tumors after disseminating to distant sites. This latter process, termed metastasis, is the major course of morbidity for breast cancer patients: systemic dissemination and subsequent growth of breast cancer cells in vital organs such as the brain, bone marrow or liver eventually leads to their destruction.

"Taken together, our study suggests that the inhibition of TGFBR1 does not simply block the ability of master regulator Twist1 to induce invasiveness in breast cancer cells, but redirects the actions of Twist1 to generate breast cancer cells that may be even more aggressive" adds co-author Anja Krattenmacher (ISF). "These data highlight the importance of diligent preclinical tests that aim to approximate in vivo conditions as much as possible and to test many different parameters. This is especially important when aiming to interfere with such a complex, multi-step process as metastasis" concludes Dr. Scheel. In the complexity of breast cancer progression, the devil is in the detail.


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Les chercheurs du Helmholtz Zentrum München décrivent comment les cellules cancéreuses du sein contestées avec une petite molécule inhibitrice ciblant des propriétés invasives spécifiques passent à une action en mode alternatif, les rendant encore plus agressives. Les résultats peuvent nuire à de futures approches thérapeutiques dans la voie du TGF-bêta et sont publiés dans la revue Oncotarget.

Pendant que le cancer du sein se développe, les cellules tumorales commencent à rompre le compartiment de tissu qui limite normalement la glande mammaire et envahissent activement et se propagent dans le tissu environnant. L'équipe de recherche, dirigée par le Dr Christina Scheel a tenté de bloquer ce processus en exposant les cellules cancéreuses à une petite molécule inhibiteur ciblant le récepteur TGF-beta Type I (TGFBR1). TGFBR1 est un relais de protéines crucial dans une cascade de signalisation connu pour doter des cellules cancéreuses du sein de la capacité d'envahir.

En effet, en faisant ainsi les scientifiques de l'Institut de recherche sur les cellules souches ont été en mesure d'empêcher d'agir un régulateur maître de gènes impliqués dans ce processus de lancement d'un programme cellulaire qui se traduit par un comportement invasif des cellules cancéreuses. Ce régulateur-maître, TWIST1, a longtemps été impliquée dans la progression du cancer du sein, mais constitue un type de protéine qui est actuellement ne se prêtent pas à un ciblage thérapeutique. Par conséquent, les chercheurs visent à inhiber d'autres voies de signalisation dirigeables que TWIST1 dépend pour une médiation invasivité.

Des résultats surprenants indiquent l'adaptativité de cellules du cancer du sein

«Au départ, l'utilisation in vitro des techniques classiques dans des tissus de culture, nos résultats indiquent que nous avions en effet réussi, comme un grand nombre des effets précédemment décrits de l'activation de TWIST1 avaient été empêchés en bloquant simultanément TGFBR1», dit Diana Dragoi, doctorant à l'ISF et le premier auteur sur l'étude. Toutefois, lorsque les chercheurs ont transféré les cellules du cancer du sein à un environnement 3D plus physiologique, ils ont découvert à leur grande surprise que TWIST1 a pu rendre les cellules de cancer du sein invasives alors même que la signalisation TGFBR1 était été bloquée.

Les cellules du cancer du sein ont simplement commuté à un autre mode d'invasion, de la propagation à travers le milieu 3D sous forme de brins cohésif de cellules, au lieu de cellules individuelles. De plus, ces cellules présentaient des taux significativement plus élevés de la prolifération, ce qui suggère qu'ils étaient mieux équipés pour lancer des tumeurs secondaires après la diffusion à des sites distants. Ce dernier procédé, appelé métastase , est le cours majeure de morbidité pour les patients atteints de cancer du la diffusion systémique et la croissance ultérieure des cellules du cancer du sein dans les organes vitaux tels que le cerveau, la moelle osseuse ou le foie qui conduit finalement à leur destruction.

"Pris ensemble, notre étude suggère que l'inhibition de TGFBR1 ne se contente pas de bloquer la capacité du régulateur maître TWIST1 pour induire l'invasivité des cellules cancéreuses du   , mais redirige les actions de TWIST1 pour générer des cellules de cancer du sein qui peuvent être encore plus agressives», ajoute le co-author Anja Krattenmacher (ISF). "Ces données mettent en évidence l'importance des tests précliniques diligents visant à rapprocher les conditions in vivo, autant que possible et de tester de nombreux paramètres différents. Ceci est particulièrement important lorsque l'objectif est d'interférer avec un tel processus complexe comme la métastase en plusieurs étapes », conclut le Dr . Scheel. Dans la complexité de la progression du cancer du sein, le diable est dans le détail.

Adults who are worried or terrified sometimes curl up into a fetal position. Likewise, adult cells that are injured, including genetic injury leading to cancer, initiate a process that was present during embryonic development.

Most organs revert to methods that led to their creation when faced with conditions such as diabetes, cancer or infections. The adaptations, while potentially protective, come with a price and can lead to further long-term organ damage.

Scientists at The University of Texas MD Anderson Cancer Center have revealed new information about one such disorder, kidney fibrosis, which impacts millions of people worldwide.

Their study demonstrated the importance of an embryonic cellular process called EMT (epithelial-to-mesenchymal transition) as a potential therapeutic target for reversing kidney disease. Embryos cannot develop without EMT.

The team's findings are reported in the Aug. 3, 2015 issue of Nature Medicine.

"Our work shows that damaged kidney cells respond by undergoing EMT to protect themselves from further damage but in the process, develop long-term damage due to fibrosis, a form of chronic wound healing," said Raghu Kalluri, M.D., Ph.D., chairman of Cancer Biology. "Each adult kidney cell behaves like an embryonic cell, losing the ability to perform important tasks that keep the organ functional."

Fibrosis is also seen in cancer tissue, contributing to tumor progression. As with cancer, kidney fibrosis is a runaway response by the body's defense system, producing scars that clog an organ's system and destroys its functional tissue until the organ fails. The disease is on the rise and is a known risk factor for cancer. Until now, little has been known about the molecular mechanisms behind what causes fibrosis.

"With kidney fibrosis, EMT impacts tubular epithelial cells (TECs)," said Kalluri. "In 2003, we demonstrated that EMT can be targeted to reverse kidney disease and fibrosis. The current study provides compelling genetic findings about that concept and new ideas for anti-fibrosis therapy. It reveals that inhibition of EMT in TECs during chronic kidney injury represents a potential anti-fibrosis therapy. It would be a significant advance in how this illness is treated and could potentially save many lives."

Epithelial cells make up the tissue linings of organs such as kidneys. TECs are part of the kidney's duct system and play an important role in repair and regeneration of injured tissue. Kalluri and co-investigators found that injured TECs use genes such as Twist1 and Snai1 to induce EMT, which in turn limit their ability to repair. They observed that, in mice, TEC health could be restored by deleting Twist1 and Snai1, genes critical for embryo development.

"Genetic deletion of these genes in TECs resulted in inhibition of the EMT program," said Valerie LeBleu, Ph.D., assistant professor of Cancer Biology, a co-first author of the study. "This inhibition led to preservation of TEC integrity, restored cell proliferation and other processes, and restored the adult function of these cells."

"Our experiments offer evidence for the functional relevance and importance of an EMT program in the progression of chronic kidney injury, and they support the notion that the EMT program, while indispensable for the proper growth of the embryos, is harmful in this setting and therefore a viable therapeutic strategy for protecting functional parenchyma in kidney fibrosis," said Kalluri.

Parenchymas are cells crucial for carrying out normal tissue functions.

Fibrotic diseases result in an overabundance of connective tissue and inflammation that can lead to injury to the organs and even death. They can strike many organs such as the kidney, lung, liver, heart, bone marrow and skin, impacting almost a billion people worldwide. Few treatments are available.

Approximately 40 percent of all deaths from kidney failure are due to fibrosis, and fibrosis accounts for the majority of lupus-related deaths. Other fibrosis-based diseases include incurable pulmonary fibrosis, cirrhosis of the liver, and scleroderma, a hardening of connective tissues.


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Les adultes qui sont inquiets ou terrifiés s'enroulent parfois en position fœtale. De même, les cellules adultes qui sont blessées, y compris les blessures génétique aboutissant à un cancer, entament un processus qui était présent pendant le développement embryonnaire.

La plupart des organes reviennent à des méthodes qui ont conduit à leur création lorsqu'ils sont confrontés à des conditions telles que le diabète, le cancer ou les infections. Les adaptations, alors que potentiellement protecteur, viennent avec un prix et peuvent conduire à d'autres dommages d'organe à long terme.

Les scientifiques de l'Université du Texas MD Anderson Cancer Center ont révélé de nouvelles informations sur l'un de ces troubles, la fibrose rénale, ce qui affecte des millions de personnes dans le monde.

Leur étude a démontré l'importance d'un processus cellulaire embryonnaire appelé EMT (épithéliale-mésenchymateuse transition) comme une cible thérapeutique potentielle pour renverser la maladie du rein. Les embryons peuvent pas se développer sans EMT.

Les résultats de l'équipe sont rapportés dans le 3 août 2015 numéro de Nature Medicine.

«Nos travaux montrent que des cellules endommagées du rein répondent en faisant l'EMT pour se protéger contre d'autres dommages, mais dans le processus, elles développent des dommages à long terme en raison de la fibrose, une forme de guérison des plaies chroniques», a déclaré Raghu Kalluri, MD, Ph.D. , président de la biologie du cancer. "Chaque cellule de rein adulte se comporte comme une cellule embryonnaire, et perd la capacité d'effectuer des tâches importantes qui maintiennent l'organe fonctionnel."

La fibrose est également observée dans le tissu cancéreux, ce qui contribue à la progression tumorale. Comme pour le cancer, la fibrose rénale est une réponse d'emballement par le système de défense de l'organisme, produisant des cicatrices qui obstruent le système d'un organe et détruit son tissu fonctionnel jusqu'à ce que l'organe échoue. La maladie est à la hausse et est un facteur de risque connu pour le cancer. Jusqu'à présent, très peu a été connu sur les mécanismes moléculaires derrière ce qui cause la fibrose.

"Avec la fibrose rénale, l'EMT impacte les cellules tubulaires épithéliales (TEC)», a déclaré Kalluri. "En 2003, nous avons démontré que l'EMT peut être ciblée pour inverser les maladies du rein et de la fibrose. L'étude actuelle fournit des résultats génétiques convaincantes sur ce concept et de nouvelles idées pour la thérapie anti-fibrose. Il révèle que l'inhibition de l'EMT dans les TEC au cours des lésions rénales chroniques représente un traitement potentiel anti-fibrose. Ce serait une avancée significative dans la façon dont cette maladie est traitée et pourrait sauver de nombreuses vies ".

Les cellules epitheliales représentent les garnitures de tissus d'organes tels que les reins. Les TECs font partie du système de conduit de rein et jouent un rôle important dans la réparation et la régénération des tissus lésés. Kalluri et co-chercheurs ont constaté que les TEC blessées utilisent les gènes tels que TWIST1 et Snai1 pour induire l'EMT, qui à son tour limite leur capacité à réparer. Ils ont observé que, chez la souris, la santé de TEC pourrait être rétablie en supprimant TWIST1 et Snai1, des gènes critiques pour le développement de l'embryon.

"La suppression génétique de ces gènes dans les TECs a entraîné une inhibition du programme d'EMT», a déclaré Valerie LeBleu, Ph.D., professeur adjoint de biologie du cancer, un co-auteur de l'étude. "Cette inhibition conduit à la préservation de l'intégrité du TEC, la prolifération cellulaire et à la restauration de d'autres processus, et a restauré la fonction de ces cellules adultes."

"Nos expériences offrent des preuves de la pertinence fonctionnelle et l'importance d'un programme d'EMT dans la progression de l'insuffisance rénale chronique, et ils soutiennent l'idée que le programme d'EMT, tandis qu'indispensable pour la bonne croissance des embryons, est nocif dans ce cadre et représente donc une stratégie thérapeutique viable pour protéger le parenchyme fonctionnel dans la fibrose rénale ", a déclaré Kalluri.

les parenchymes sont des cellules essentielles pour réaliser des fonctions de tissus normaux.

Les maladies fibrotiques se traduisent par une surabondance de tissu conjonctif et l'inflammation qui peut entraîner des blessures aux organes et même la mort. Ils peuvent frapper de nombreux organes comme le rein, le poumon, le foie, le cœur, la moelle osseuse et de la peau, avec un impact de près d'un milliard de personnes dans le monde entier. Peu de traitements sont disponibles.

Environ 40 pour cent de tous les décès dus à une insuffisance rénale sont dus à la fibrose, et la fibrose représente de la majorité des décès liés au lupus. D'autres maladies basé la fibrose comprennent la fibrose pulmonaire incurable, la cirrhose du foie, et la sclérodermie, un durcissement des tissus conjonctifs.

These results, published in the journal Cell Reports, help to unravel seemingly contradictory observations and illuminate the complexities of transcription factor action in regeneration and tumor progression.

Team leader Christina Scheel summarizes the results: "Twist1 is a developmental master regulator that has also been implicated in cancer progression. We show that transient Twist1 activation primes certain cells for stem-cell-like properties and cellular plasticity. Said differently, induction of these traits depends on Twist1, but they are only displayed by the cells after Twist1 deactivation. By contrast, chronic Twist1 activity suppresses stem-cell-like properties and promotes a phenotype that is characterized by extreme changes in cell shape and function, effectively locking the cells into an invasive, non-proliferative phenotype. Thereby, our results provide an integrative view of seemingly contradictory results concerning the effects of Twist1 in physiological and pathological processes."

Duration of Twist1 activity decisive

Scientists from the Institute of Stem Cell Research and the Institute of Experimental Genetics at the Helmholtz Zentrum München (HMGU) examined the effects of Twist1 activation on breast epithelial cells, paying particular attention to the duration of the Twist1-signal. To their surprise, cells were permanently altered after a short dose of Twist1-activation: they proliferated under very stringent conditions usually permissive only for stem cells and were able to generate complex multicellular structures, suggesting a gain of cellular plasticity.

Twist1 may fuel regeneration

A high level of plasticity implies regenerative potential. However, when activated during tumor development, Twist1 promotes aggressive behaviour in tumor cells. With their investigations, the team was able to reveal a new aspect of how Twist1 regulates cell shape and function and, thereby, impacts regeneration, but also tumor progression.

"Our results offer important insights for further mechanistic studies of regeneration in healthy and tumour cells," explains first author Johanna Schmidt. "The precise delineation of the different modes of action by Twist1 provide the basis for future studies aiming to manipulate its activity either to promote regeneration or target advanced tumors ," adds co-author Elena Panzilius.


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Ces résultats aident à démêler les observations apparemment contradictoires et à éclairer la complexité de l'action du facteur de transcription dans la régénération et la progression tumorale.

La chef d'équipe Christina Scheel résume les résultats: "TWIST1 est un régulateur-clé de développement qui a également été impliqué dans la progression du cancer. Nous démontrons que l'activation transitoire de TWIST1 amorce certaines cellules pour ce qui est des propriétés comme celles des cellules souches et la plasticité cellulaire. Dit différemment, l'induction de ces caractéristiques dépend de TWIST1, mais elles ne sont affichées que par les cellules après la désactivation de TWIST1. en revanche, l'activation de TWIST1 supprime les propriétés comme celles des cellules souches et favorise un phénotype qui est caractérisée par des changements extrêmes dans la forme et la fonction des cellules, verrouillant les cellules dans un phénotype non proliférant mais invasif. Ainsi, nos résultats fournissent une vision intégrante des résultats apparemment contradictoires concernant les effets de TWIST1 dans les processus physiologiques et pathologiques ".

Durée de l'activité TWIST1 décisive

Les scientifiques de l'Institut de recherche sur les cellules souches et l'Institut de génétique expérimentale au Helmholtz Zentrum München (HMGU) ont examiné les effets de l'activation TWIST1 sur les cellules épithéliales du sein, en accordant une attention particulière à la durée du signal de TWIST1. À leur grande surprise, les cellules ont été modifiées de façon permanente après une courte dose d'activation de TWIST1: elles ont proliféré dans des conditions très strictes habituellement permissives que pour les cellules souches et ont pu générer des structures multicellulaires complexes, suggérant un gain de plasticité cellulaire.

TWIST1 peut alimenter la régénération

Un niveau élevé de plasticité implique un potentiel régénératif. Cependant, lorsqu'il est activé au cours du développement de la tumeur, TWIST1 favorise un comportement agressif chez les cellules tumorales. Avec leurs recherches, l'équipe a été en mesure de révéler un nouvel aspect de la façon dont TWIST1 réglemente la forme et la fonction cellulaire et, par conséquent, les impacts de régénération, mais aussi la progression tumorale.

"Nos résultats offrent des informations importantes pour d'autres études mécanistes de la régénération dans les cellules saines et tumorales», explique le premier auteur Johanna Schmidt. "La délimitation précise des différents modes d'action par TWIST1 fournissent la base pour de futures études visant à manipuler son activité soit pour favoriser la régénération ou cibler les tumeurs avancées," ajoute le co-auteur Elena Panzilius.

Squamous cell carcinoma (SCC) represents the second most frequent skin cancer with more than half million new patients affected every year in the world. Cancer stem cells (CSCs) are a population of cancer cells that have been described in many different cancers, including skin SCCs and that feed tumor growth, could be resistant to therapy thus being responsible for tumor relapse after therapy. However, still very little is known about the mechanisms that regulate CSCs functions.

In a new study published and making the cover of Cell Stem Cell, researchers led by Pr. Cédric Blanpain, MD/PhD, professor and WELBIO investigator at the IRIBHM, Université libre de Bruxelles, Belgium, report the mechanisms regulating the different functions of Twist1 controlling skin tumour initiation, cancer stem cell function and tumor progression.

Benjamin Beck and colleagues used state of the art genetic mouse models to dissect, the functional role and molecular mechanisms by which Twist1 controls tumor initiation, cancer stem cell function and tumor progression. In collaboration with Dr Sandrine Rorive and Pr Isabelle Salmon from the department of Pathology at the Erasme Hospital, ULB and the group of Jean-Christophe Marine (VIB, KUL Leuven), they demonstrated that while Twist1 is not expressed in the normal skin, Twist1 deletion prevents skin cancer formation demonstrating the essential role of Twist1 during tumorigenesis. "It was really surprising to observe the essential role of Twist1 at the earliest step of tumor formation, as Twist1 was thought to stimulate tumor progression and metastasis" comments Benjamin Beck, the first author of this study.

The authors demonstrate that different levels of Twist1 are necessary for tumor initiation and progression. Low level of Twist1 is required for the initiation of benign tumors, while higher level of Twist1 is necessary for tumor progression. They also demonstrate that Twist1 is essential for tumor maintenance and the regulation of cancer stem cell function. The researchers also uncovered that the different functions of Twist1 are regulated by different molecular mechanisms, and identified a p53 independent role of Twist1 in regulating cancer stem cell functions.

In conclusion, this work shows that Twist1, a well-known regulator of tumor progression, is necessary for tumor initiation, regulation of cancer stem cell function and malignant progression. "It was really interesting to see that different levels of Twist1 are required to carry out these different tumor functions and that these different Twist1 functions are regulated by different molecular pathways. Given the diversity of cancers expressing Twist1, the identification of the different mechanisms controlled by Twist1 are likely to be relevant for other cancers" comments Cédric Blanpain, the last and corresponding author of this study.

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Le carcinome spinocellulaire (CSC) représente le deuxième cancer de la le plus fréquent avec plus de un demi million de nouveaux patients touchées chaque année dans le monde. Les cellules souches du cancer (CCM) sont une population de cellules cancéreuses qui ont été décrites dans de nombreux cancers différents, y compris les CSC de la peau et ce qui alimente  la croissance de la tumeur, elles peuvent être résistantes au traitement et ainsi être responsable de la rechute de la tumeur après le traitement. Cependant, on en connait encore très peu sur les mécanismes qui régulent les fonctions des CCMs.

Dans une nouvelle étude publiée et qui a fait la couverture du Cell Stem Cell, les chercheurs dirigés par le Pr. Cédric Blanpain, MD / PhD, professeur et chercheur au WELBIO IRIBHM, Université libre de Bruxelles, Belgique, ont signalé les mécanismes de régulation de différentes fonctions de twist1 le contrôle de l'initiation des tumeurs de la peau, la fonction des cellules souches du cancer et la progression tumorale.

Benjamin Beck et ses collègues ont utilisé des modèles génétiques de souris pour comprendre le rôle fonctionnel et les mécanismes moléculaires par lesquels TWIST1 contrôle l'initiation de la tumeur, la fonction des cellules souches du cancer et la progression tumorale. En collaboration avec le Dr Sandrine Rorive et Pr Isabelle Salmon du département de pathologie à l'Hôpital Erasme, ULB et le groupe de Jean-Christophe Marine (VIB, KUL Leuven), ils ont démontré que si TWIST1 n'est pas exprimé dans la peau normale, la suppression de twist1 empêche la formation du cancer de la peau démontrant le rôle essentiel de TWIST1 au cours de la tumorigenèse. «C'était vraiment surprenant de constater le rôle essentiel de TWIST1 aux premières étapes de la formation de tumeurs, parce qu'on a pensé que TWIST1  stimulait la progression tumorale et les métastases», commente Benjamin Beck, le premier auteur de cette étude.

Les auteurs démontrent que différents niveaux de TWIST1 sont nécessaires pour l'initiation et la progression tumorale. Un faible niveau de TWIST1 est requise pour l'initiation des tumeurs bénignes, tandis que le niveau supérieur de TWIST1 est nécessaire pour la progression tumorale. Ils démontrent également que TWIST1 est essentiel pour le maintien de la tumeur et la régulation de la fonction des cellules souches cancéreuses. Les chercheurs ont également découvert que les différentes fonctions de TWIST1 sont réglementés par des mécanismes moléculaires différents, et ont identifié un rôle indépendant de p53 dans la régulation des fonctions de twist1 dans les cellules souches du cancer.

En conclusion, ce travail montre que TWIST1, un régulateur bien connu de progression de la tumeur, est nécessaire pour l'initiation de la tumeur, la régulation de la fonction des cellules souches cancéreuses et la progression maligne. «C'était vraiment intéressant de voir que les différents niveaux de TWIST1 sont nécessaires pour mener à bien ces fonctions de tumeurs et que ces différentes fonctions Twist1 sont régis par différentes voies moléculaires. Compte tenu de la diversité des cancers exprimant TWIST1, l'identification des différents mécanismes contrôlés par TWIST1 sont susceptibles d'être pertinentes pour d'autres cancers », commente Cédric Blanpain, le dernier et correspondant auteur de cette étude.

Cancer du sein: couper le cercle vicieux

Recherche
Des chercheurs de l'Université de Fribourg ont fait une découverte importante sur les mécanismes d'invasion et de métastatisation du cancer du sein, en collaboration avec une équipe de l'Institut Friedrich Miescher (FMI) de Bâle. D'intéressantes implications thérapeutiques peuvent être envisagées.

Les deux groupes de recherche ont mis en évidence que l'enchaînement de l'activation de trois molécules (AKT-TWIST1 et TGF?2) enclenche un cercle vicieux qui favorise la métastatisation des cellules du cancer du sein. Sur la base de modèles, ils ont pu mettre en évidence que l'inhibition d'une de ces trois molécules permet de couper ce cercle vicieux et de rendre les cellules cancéreuses moins invasives et métastatiques. D'autres études seront nécessaires pour tester comment faire bénéficier les patients de cette découverte. La bonne nouvelle est que des inhibiteurs de AKT sont déjà en développement clinique pour le traitement du cancer. voir périfosine

Trois molécules se rencontrent

La molécule TWIST1 est bien connue des chercheurs comme étant un inducteur clé de la motilité, de l'invasion et de la métastatisation des cellules du cancer du sein. Par contre, ils ignoraient la façon dont TWIST1 était activée. L'équipe du Dr Brian A. Hemmings FRS du FMI à Bâle et celle de Curzio Rüegg, professeur en médecine de l'Université de Fribourg ont collaboré pour essayer de répondre à cette question. Ils ont d'abord confirmé que TWIST1 est activée dans 90% des cancers du sein invasifs. Puis ils ont démontré que AKT, une autre molécule bien connue dans le cancer, est responsable de l'activation de TWIST1. Enfin, ils ont découvert que l'activation de TWIST1 module une troisième molécule, TGF?2, qui augmente la motilité de ces cellules tumorales, et en même temps favorise l'activation de AKT. Il en résulte un cercle vicieux AKT-TWIST1 et TGF?2 qui se maintient lui-même actif et perpétue l'invasion des cellules cancéreuses.

Meilleure compréhension des mécanismes d'invasion

Le traitement du cancer du sein a connu une évolution spectaculaire ces dernières décennies. La mammographie, permettant une détection précoce des lésions cancéreuses, la chirurgie, avec l'ablation sélective de la tumeur, et les thérapies (hormonales, à rayons, par chimiothérapie ou par médicament ciblés), intervenant comme adjuvants après la chirurgie, ont contribué à diminuer sensiblement la mortalité due au cancer du . Malgré ces progrès, certains types de cancer du sein sont difficiles à traiter, car ils ont une forte tendance à envahir précocement le tissu avoisinant et à former des métastases dans d'autres organes. Ces mécanismes n'étant qu'en partie connus, les possibilités de traitement efficace de ces cas sont limitées. Cette découverte représente donc une piste prometteuse pour un nouveau traitement. Les résultats de cette recherche ont été publiés dans le nouveau journal scientifique Cancer Discovery.

(14.03.2012

(Mar. 15, 2011) — In the early stages of human embryogenesis, a transcription factor called Twist1 plays a key regulatory role in how the embryo assumes form and function. Much later in life, however, researchers at the University of California, San Diego School of Medicine, say Twist1 can re-emerge, taking a darker and more deadly turn.

Dans les premiers stages de l'embryon humain, un facteur de transcription appelé Twist1 joue un rôle-clé pour que l'embryon se forme correctement et assume ses fonctions. Mais beaucoup plus tard dans la vie, les chercheurs disent que Twist1 peut réémerger et prendre un rôle plus inquiétant.

In a paper published in the March 15, 2011 issue of Cancer Cell, UCSD scientists led by Jing Yang, PhD, assistant professor of pharmacology and pediatrics, identify a unique function of Twist1 in later life: it promotes the formation of invadopodia in tumor cells, a vital step in the spread of such cells (metastasis) to surrounding tissues and other parts of the body.

Invadopodia (meaning "invasive feet") are tiny protrusions of tumor cells that extend into the extracellular matrix -- the surrounding connective tissue and fibers that provide support. Invadopodia concentrate enzymes that degrade the matrix so that tumor cells can break away and metastasize.

Previous studies have linked the expression of Twist1 to many aggressive, solid-tumor cancers, including melanomas, neuroblastomas, as well as breast and prostate cancer. The new research by Yang and colleagues describes in detail how Twist1 initiates the multi-step pathway resulting in invadopodia formation and matrix degradation. The research also reveals places in the process that may present potential targets for future anti-metastasis therapies.

Des études antérieures ont lié l'expression de Twist1 à plusieurs tumeurs solides incluant le mélanome , le neuroblastomes , aussi bien que le cancer du et de la . La nouvelle recherche décrit en détail comment twist1 initie des chemins cellulaires qui en plusieurs étapes résulte en invasion des autres tissus et en dégradation de la matrice cellulaire. Cette recherche montre aussi des endroits qui pourraient servir de cible pour éviter que ces processus se mettent en place.

After embryogenesis, Twist1 is normally suppressed. Cancer cells, however, reactivate the transcription factor, enabling Twist1 to initiate its complex pathway leading to metastasis. Drug designers, however, have yet to successfully devise a way to directly inhibit transcription factors like Twist1. The UCSD study points to other possibilities.

Après le stage embryonnaire, Twist1 est normalement supprimé. Toutefois les cellules canécreuses réactivent le facteur de transition permettant à twist1 d'initier des chemins cellulaires complexes conduisant aux métastases. Les désigners de médicaments ont toutefois réussi à faire des médicaments pour inhiber les facteurs de transcription comme twist1. L'étude pointe d'autres possibilités.

"We hope to inhibit downstream targets of Twist1 (such as platelet-derived growth factor receptors) to inhibit invadopodia formation and function," Yang said. "Our study suggests that inhibition of invadopodia-mediated matrix degradation could be an effective way to suppress metastasis."

Nous espérons inhiber des cibles dans le chemin cellulaire de twist1. Notre étude suggère que ce serait un bon moyen de supprimer les métastases.

If that happens, a cancer tumor becomes a stable, unmoving and easier target for other types of therapeutic treatments.

Si cela arrive une métastase devenu stable et immobile serait une cible plus facile pour d'autres types de traitements thérapiques.

2011-MDxHealth SA (NYSE Euronext: MDXH), un leader du diagnostic moléculaire dans le domaine du traitement personnalisé du cancer, a annoncé aujourd'hui que son partenaire, Predictive Biosciences, présentera des données relatives à un test de diagnostic non invasif du cancer de la vessie qui intègre deux biomarqueurs de méthylation d'ADN de MDxHealth, le NID2 et le TWIST.


Les données présentées aujourd'hui par Predictive Biosciences à la Conférence GTCbio dédiée aux biomarqueurs oncologiques à San Diego, Etats-Unis, démontre que la combinaison de quatre biomarqueurs dans son test du cancer de la vessie, CertNDxTM (y compris les marqueurs de méthylation d'ADN protéiniques et génétiques) a entraîné une sensibilité de 94 %, avec 99,5 % de valeur prédictive négative (VPN). Cette valeur calcule la probabilité qu'un patient qui a été testé négatif pour le cancer est bien exempt de la maladie. Ce test urinaire est conçu comme un outil d'aide à la prise en charge clinique du cancer de la vessie. Dans la clinique, les patients qui sont testés et jugés exempt de la maladie peuvent alors être exclu de toute procédure invasive.


"L'approche de Predictive Biosciences qui combine dans un simple test des marqueurs de méthylation d'ADN protéiniques et génétiques montre de très bons résultats en cas de cancer de la et nous sommes fiers de l'utilisation de nos deux marqueurs de méthylation (le NID2 et le TWIST) dans un produit plus que nécessaire et qui pourra aider les patients à éviter les tests invasifs ", a déclaré le Dr Jan Groen, directeur général de MDxHealth.


Au cours de la conférence du 28 janvier, le professeur Wim Van Criekinge, Vice President Science and Technology chez MDxHealth donnera une présentation intitulée «Utilisation à titre prédictif et en tant que pronostic des biomarqueurs de méthylation ».

Une équipe de recherche de l'Inserm à Lyon, en France, a mis en évidence le rôle de certains gènes dans la dissémination des cellules cancéreuses dans l'organisme, qui est à l'origine de la formation des métastases, selon un communiqué.

Cette équipe de l'Inserm du Centre Léon Bérard, le centre de lutte contre le cancer de Lyon, dont les travaux ont été publiés vendredi dans la revue Cancer Cell, a établi le rôle joué par deux gènes, Twist1 et Twist2 -qui codent les protéines Twist- dans le processus de cancérogenèse.

Ces gènes, précisent les chercheurs, indispensables au développement embryonnaire de la cellule, sont «normalement inactivés dans les cellules normales adultes».

Or, dans un grand nombre de cancers, les gènes Twist sont réactivés, permettant aux cellules cancéreuses d'acquérir des propriétés d'invasion et de mobilité en contournant le système immunitaire.

Ces observations «mettent en évidence un lien inattendu entre les étapes précoces du développement d'une tumeur et la dissémination des cellules cancéreuses à l'origine de la formation de métastases».

«Ces résultats ouvrent des perspectives certaines dans le diagnostic précoce et l'identification des tumeurs de mauvais pronostic», a souligné Alain Puisieux, directeur de la recherche. Il a estimé aussi que ces gènes constituaient «de bons candidats» pour le développement de thérapeutiques «ciblant à la fois les tumeurs primaires et les métastases.»