Les mécanismes de la métastase mieux compris.

Researchers at the University of Wisconsin-Madison have discovered that a protein called Munc13-4 helps cancer cells secrete large numbers of exosomes -- tiny, membrane-bound packages containing proteins and RNAs that stimulate tumor progression. The study, which will be published June 21 in the Journal of Cell Biology, could lead to new therapies that stop tumor growth and metastasis by halting exosome production.

Cancer cells produce large numbers of exosomes, which contribute to tumor progression in many different ways. They can transfer cancer-causing oncogenes to neighboring cells to increase their proliferation; they can contain proteins that reorganize the cancer cells' surroundings and allow them to spread to other tissues; and they can contain signaling factors that disrupt the body's ability to mount an immune response against the tumor.

A team led by Thomas F.J. Martin of the University of Wisconsin-Madison with Scott W. Messenger as lead author found that calcium -- which is often increased in cancer cells -- stimulated the secretion of exosomes from aggressive breast cancer cells. Exosome release depended on a calcium-binding protein called Munc13-4; removing this protein, or replacing it with a mutant version unable to bind calcium, prevented breast cancer cells from releasing exosomes in response to calcium.

Munc13-4 levels are often elevated in human breast, pancreatic, and lung tumors. Martin and colleagues found that lung and pancreatic cancer cells increased their levels of Munc13-4 and released more exosomes as they became more aggressive.

Exosomes are formed inside large cellular organelles called multivesicular bodies. These organelles then fuse with the cell's plasma membrane to release exosomes outside of the cell. Messenger et al. found that Munc13-4 works with another protein called Rab11 to promote the development of multivesicular bodies capable of fusing with the plasma membrane and releasing exosomes.

Exosomes released from cancer cells carry an enzyme called MT1-MMP, which degrades the extracellular matrix surrounding cancer cells. This helps the cancer cells disperse around the body to form secondary metastatic tumors.

When Martin and colleagues depleted Munc13-4, they reduced the release of MT1-MMP-containing exosomes from breast cancer cells and inhibited the cells' ability to degrade the extracellular matrix.

"Overall, we think that increased expression of Munc13-4, combined with elevated calcium levels, drives enhanced exosome release by highly aggressive cancer cells, and that Munc13-4 is a potential target for therapeutic intervention," Martin says.

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Des chercheurs de l'Université du Wisconsin-Madison ont découvert qu'une protéine appelée Munc13-4 aide les cellules cancéreuses à sécréter un grand nombre d'exosomes - de minuscules emballages liés à la membrane contenant des protéines et des ARN qui stimulent la progression tumorale. L'étude, qui sera publiée le 21 Juin dans le Journal of Cell Biology, pourrait conduire à de nouvelles thérapies qui arrêtent la croissance tumorale et les métastases en arrêtant la production d'exosomes.

Les cellules cancéreuses produisent un grand nombre d'exosomes, qui contribuent à la progression tumorale de différentes façons. Ils peuvent transférer des oncogènes cancérigènes aux cellules voisines pour augmenter leur prolifération; ils peuvent contenir des protéines qui réorganisent l'environnement des cellules cancéreuses et leur permettent de se propager à d'autres tissus; et ils peuvent contenir des facteurs de signalisation qui perturbent la capacité du corps à monter une réponse immunitaire contre la tumeur.

Une équipe dirigée par Thomas F.J. Martin de l'Université du Wisconsin-Madison avec Scott W. Messenger en tant qu'auteur principal a constaté que le calcium - qui est souvent augmenté dans les cellules cancéreuses - stimule la sécrétion d'exosomes de cellules cancéreuses du sein agressives. La libération de l'exosome dépendait d'une protéine se liant au calcium appelée Munc13-4; l'élimination de cette protéine, ou son remplacement par une version mutante incapable de lier le calcium, a empêché les cellules cancéreuses du sein de libérer des exosomes en réponse au calcium.

Les niveaux de Munc13-4 sont souvent élevés dans les tumeurs du , du et du chez l'humain. Martin et ses collègues ont découvert que les cellules cancéreuses pulmonaires et pancréatiques augmentaient leur taux de Munc13-4 et libéraient plus d'exosomes à mesure qu'ils devenaient plus agressifs.

Les exosomes sont formés à l'intérieur de grands organites cellulaires appelés corps multivésiculaires. Ces organites fusionnent ensuite avec la membrane plasmique de la cellule pour libérer les exosomes à l'extérieur de la cellule. Messenger et al. ont trouvé que Munc13-4 travaille avec une autre protéine appelée Rab11 pour promouvoir le développement de corps multivésiculaires capables de fusionner avec la membrane plasmique et libérant des exosomes.

Les exosomes libérés par les cellules cancéreuses portent une enzyme appelée MT1-MMP, qui dégrade la matrice extracellulaire entourant les cellules cancéreuses. Cela aide les cellules cancéreuses à se disperser autour du corps pour former des tumeurs métastatiques secondaires.

Lorsque Martin et ses collègues ont appauvri Munc13-4, ils ont réduit la libération d'exosomes contenant MT1-MMP des cellules cancéreuses du sein et inhibé la capacité des cellules à dégrader la matrice extracellulaire.

"Dans l'ensemble, nous pensons que l'expression accrue de Munc13-4, combinée à des niveaux élevés de calcium, stimule la libération d'exosomes par des cellules cancéreuses très agressives, et que Munc13-4 est une cible potentielle pour une intervention thérapeutique", explique Martin.

The fact that the identity of the cells that initiate metastasis in most human cancers is unknown hampers the development of antimetastatic therapies. Here we describe a subpopulation of CD44bright cells in human oral carcinomas that do not overexpress mesenchymal genes, are slow-cycling, express high levels of the fatty acid receptor CD36 and lipid metabolism genes, and are unique in their ability to initiate metastasis. Palmitic acid or a high-fat diet specifically boosts the metastatic potential of CD36+ metastasis-initiating cells in a CD36-dependent manner. The use of neutralizing antibodies to block CD36 causes almost complete inhibition of metastasis in immunodeficient or immunocompetent orthotopic mouse models of human oral cancer, with no side effects. Clinically, the presence of CD36+ metastasis-initiating cells correlates with a poor prognosis for numerous types of carcinomas, and inhibition of CD36 also impairs metastasis, at least in human melanoma- and breast cancer-derived tumours. Together, our results indicate that metastasis-initiating cells particularly rely on dietary lipids to promote metastasis.

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Le fait que l'identité des cellules qui initient la métastase dans la plupart des cancers humains est inconnue entrave le développement de thérapies antimétastases.

Nous décrivons ici une sous-population de cellules claires CD44 dans des carcinomes oraux humains qui ne surexpriment pas les gènes mésenchymateux, sont à cycle lent, expriment des taux élevés de récepteur d'acide gras CD36 et des gènes de métabolisme lipidique et sont uniques dans leur capacité à déclencher une métastase.

L'acide palmitique ou un régime riche en matières grasses stimule spécifiquement le potentiel métastatique des cellules initiatrices de la métastase CD36 + de manière CD36-dépendante. L'utilisation d'anticorps neutralisants pour bloquer le CD36 provoque une inhibition presque complète de la métastase chez des modèles de souris ortotopiques immunodéprimés ou immunocompétents du cancer oral humain, sans effets secondaires.

Cliniquement, la présence de cellules initiatrices de métastases CD36 + est en corrélation avec un mauvais pronostic pour de nombreux types de carcinomes, et l'inhibition de CD36 altère également la métastase, au moins dans les tumeurs humaines dérivées du mélanome et du cancer du . Ensemble, nos résultats indiquent que les cellules initiatrices de métastases dépendent en particulier des lipides alimentaires pour favoriser la métastase.

Au mois d’avril, des chercheurs de l'Institut neurologique de Montréal ont découvert un nouveau mécanisme à l'origine de la prolifération du cancer. Au départ, l’hypothèse des chercheurs était qu’une protéine courante présente dans les cellules humaines pourrait jouer un rôle important dans l'activation de la dissémination métastatique : Il s’agit de la protéine DENND2B, déjà connue pour son rôle dans la migration normale des cellules, au cours du développement de l'enfant.

Toujours en avril dernier, une équipe de recherche de l'Institut Curie, dirigée par Catalina Lodillinsky, Philippe Chavrier, directeur de recherche au CNRS et Anne Vincent Salomon, a élucidé certains mécanismes développés par les tumeurs pour quitter leur foyer d’origine. A partir de l’analyse de 900 prélèvements de tumeurs du sein, ces recherches ont confirmé l'importance de la protéase MT1-MMP lors de la transition des cancers du sein in situ vers des formes invasives. Ces travaux ont également montré que l’extinction de MT1-MMP dans des modèles expérimentaux bloque la transition vers les formes tumorales agressives. Pour la première fois, le rôle de MT1-MMP est clairement mis en évidence dès le début du processus d’invasion des tumeurs du sein. Cette découverte ouvre de nouvelles pistes pour bloquer l’invasion tumorale

The process is well understood for most proteins operating inside a cell, but remains a mystery for proteins outside the cell. Yet much of human health and disease relies upon proteins working outside cells, from wound healing to bone formation. Researchers at University of California, San Diego School of Medicine have made the surprisingly simple discovery: The phosphorylation of more than 100 secreted proteins is the work of a single enzyme called Fam20C. The finding is published June 18 by Cell.

"This study opens an entirely new area of discovery for many aspects of cell biology and biomedical research -- how cancer cells metastasize, for example -- and provides many new therapeutic targets," said senior author Jack Dixon, PhD, professor in the UC San Diego School of Medicine and associate vice chancellor of Scientific Affairs.

For example, newborns who inherit a mutation in the Fam20C enzyme have a rare disease known as Raine syndrome. The lack of fully functional Fam20C results in bone deformities and the condition is usually fatal at birth. At the opposite end of the spectrum, many types of cancer are known to overproduce Fam20C.

To further probe Fam20C's role in human health and disease, Dixon's team used a popular new gene-editing technique known as CRISPR/Cas9 to delete the Fam20C gene from liver, breast and bone cancer cells grown in the lab. Then they collected the fluid that those Fam20C-deficient cancer cells and non-manipulated cancer cells were grown in and analyzed the proteins each sample contained. To their surprise, the researchers discovered that it wasn't just proteins involved in bone mineralization that Fam20C acts upon. Rather, for each cell type, 90 percent of secreted proteins are phosphorylated by Fam20C -- more than 100 different proteins in total.

Dixon's team also looked at the ability of breast cancer cells to migrate and invade surrounding tissues, with and without Fam20C. In a series of lab tests, they found that cells lacking the enzyme are severely inhibited in their ability to move. That means that, in a real-life case of breast cancer, Fam20C might help tumors metastasize.

"Nearly 60 years of protein phosphorylation research has uncovered many important functions for phosphorylation of proteins inside the cell, so there's no reason to believe these mechanisms will be any different for phosphorylation of proteins outside the cell," said Sandra Wiley, PhD, staff research associate in Dixon's lab and co-first author of the study. "We're now investigating the biological function and importance of each protein phosphorylated by Fam20C."

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Le processus est bien compris pour la plupart des protéines opérant à l'intérieur d'une cellule, mais reste un mystère pour les protéines à l'extérieur de la cellule. Pourtant, une grande partie de la santé humaine et de la maladie repose sur les protéines travaillant en dehors des cellules, de la cicatrisation des plaies à la formation osseuse. Des chercheurs de l'Université de Californie, San Diego école de médecine ont fait une découverte étonnamment simple: La phosphorylation de plus de 100 protéines sécrétées est l'œuvre d'une seule enzyme appelée Fam20C. Le constat est publié le 18 Juin par Cell.

«Cette étude ouvre une zone entièrement nouvelle de la découverte pour de nombreux aspects de la biologie cellulaire et la recherche biomédicale - comment les cellules cancéreuses se métastasent, par exemple - et offre de nombreuses nouvelles cibles thérapeutiques", a déclaré l'auteur principal Jack Dixon, Ph.D., professeur à l'UC San Diego école de médecine et vice-chancelier adjoint des affaires scientifiques.

Par exemple, les nouveau-nés qui héritent d'une mutation de l'enzyme de Fam20C ont une maladie rare appelée syndrome de Raine. L'absence de Fam20C entièrement fonctionnels résulte en des déformations osseuses et cette condition est généralement fatale à la naissance. A l'extrémité opposée du spectre, de nombreux types de cancer sont connus pour surproduire Fam20C.

Pour sonder plus loin les rôles de Fam20C dans la santé humaine et la maladie, l'équipe de Dixon a utilisé une nouvelle technique d'édition de gène connu sous le nom de CRISPR / Cas9 pour supprimer le gène Fam20C à partir de cellules de cancer du , du et de cancer des os cultivées dans le laboratoire. Puis on recueille le fluide dans lequel les cellules cancéreuses déficientes en Fam20C et des cellules cancéreuses non manipulés ont été cultivées et analysées dans les protéines que chaque échantillon contenait. À leur grande surprise, les chercheurs ont découvert qu'il n'y avait pas seulement que des protéines impliquées dans la minéralisation osseuse sur lequel agit Fam20C. Au contraire, pour chaque type de cellule, 90 pour cent des protéines sécrétées sont phosphorylés par Fam20C - plus de 100 protéines différentes au total.

L'équipe de Dixon a également examiné la capacité des cellules de cancer du sein à migrer et à envahir les tissus environnants, avec et sans Fam20C. Dans une série de tests en laboratoire, ils ont trouvé que les cellules dépourvues de l'enzyme sont sévèrement inhibé dans leur capacité de se déplacer. Cela signifie que, dans un cas réel de cancer du , Fam20C pourrait aider tumeurs à métastaser.

"Près de 60 années de recherche sur la phosphorylation de protéines et on a découvert de nombreuses fonctions importantes pour la phosphorylation des protéines à l'intérieur de la cellule, il n'y a donc aucune raison de croire que ces mécanismes seront différents pour la phosphorylation des protéines en dehors de la cellule», a déclaré Sandra Wiley, PhD, recherche du personnel associé dans le laboratoire de Dixon et co-premier auteur de l'étude. "Nous allons maintenant étudier la fonction biologique et de l'importance de chaque protéine phosphorylée par Fam20C."

Tumor cells become lethal when they spread. Blocking this process can be a powerful way to stop cancer. Historically, scientists thought that tumor cells migrated by brute force, actively pushing through whatever tissue was in their way, but recent evidence has shown that tumor cells may be more methodical. And in a new study, Cornell University researchers report that tumor cells take advantage of already-cleared paths to migrate unimpeded.

"We are looking for novel ways of preventing cancer cells of the primary tumor from spreading to other parts of the body. Our study points to potential therapeutic targets that could be inhibited to halt tumor cell movement," says principal investigator Cynthia Reinhart-King, PhD.

The body's tissue is full of small gaps in between the different proteins and cells that make it up. Much of the research into tumor cell migration, however, has represented the tissue as a solid gel. While this model has been useful in understanding how tumor cell invade, scientists are not sure if moving through an environment with non-uniform consistency, like the body, involves the same machinery. Some studies have supported that preexisting spaces and tracks join together into tunnels that tumor cells can use to migrate and spread.

In this new study, the research team examined how tumor cells moved through a more accurate model of the tissue environment that included cell-sized tracks compared with a uniform environment with no paths. "Numerous groups, including our own, have studied how cells move. We now know, however, that how cells move depends on the structure of the environment in which they are moving. Ours is the first study to rebuild the native tracks and gaps that exist in tissue to investigate how cells use these as superhighways to move quickly to spread throughout the body," says Reinhart-King.

The investigators found that when working through an environment with no pre-existing tracks, tumor cells had to actively stick to the tissue, break it down and then move themselves forward. In contrast, moving through tissue with paths was much easier because once the cells found the tunnels, they could avoid their tissue-clearing processes and pass through unhampered.

These findings support that tumor cells prefer pre-formed tunnels because they allow the cells to move easier. The study also suggests that targeting the machinery that makes cells mobile, rather than targeting the tissue-clearing process -- which has been tested in patients but has not been very effective -- may be a better treatment strategy to stop cancers from spreading.

Les cellules tumorales deviennent mortelles quand elles se propagent. Le blocage de ce processus peut être un moyen puissant pour arrêter le cancer. Historiquement, les scientifiques pensaient que les cellules tumorales migraient par la force brutale, poussant activement sur n'importe quel tissu, mais des données récentes ont montré que les cellules tumorales peuvent être plus méthodique. Et dans une nouvelle étude, les chercheurs de l'Université Cornell indiquent que les cellules tumorales profiter des chemins déjà défrichées pour migrer sans entrave.

«Nous sommes à la recherche de nouvelles façons de prévenir les cellules cancéreuses de la tumeur primaire de se propager à d'autres parties du corps. Notre étude pointe des cibles thérapeutiques potentielles qui pourraient être inhibées pour stopper le mouvement des cellules tumorales," dit le chercheur principal Cynthia Reinhart-Roi, PhD.

Les tissus du corps est plein de petites lacunes entre les différentes protéines et les cellules qui le composent. Une grande partie de la recherche sur la migration des cellules tumorales s'est représenté le tissu , cependant, sous forme de gel solide. Bien que ce modèle a été utile pour comprendre comment les cellules tumorales envahissent, les scientifiques ne sont pas sûrs si se déplaçant dans un environnement avec une cohérence non uniforme, comme le corps, implique la même machinerie et la même démarche. Certaines études ont soutenu que les espaces préexistantes et des pistes s'unissaient dans des tunnels que les cellules tumorales pouvaient utiliser pour migrer et se répandre.

Dans cette nouvelle étude, l'équipe de recherche a examiné comment les cellules tumorales se déplacent à travers un modèle plus précis de l'environnement tissulaire qui comprenait des pistes pour la taille des cellules par rapport à un environnement uniforme, sans chemins. "De nombreux groupes, y compris le nôtre, ont étudié comment les cellules se déplacent. Nous savons maintenant, cependant, que la façon dont les cellules se déplacent dépend de la structure de l'environnement dans lequel elles évoluent. La nôtre est la première étude à reconstruire les pistes et les lacunes qui existent dans les tissus pour étudier comment les cellules les utilisent comme des autoroutes pour se déplacer rapidement pour se répandre dans le corps ", dit Reinhart-King.

Les chercheurs ont découvert que lorsque l'on travaille à travers un environnement sans pistes pré-existantes, les cellules tumorales ont dû se tenir activement au tissu, le décomposer et ensuite avancer. En revanche, se déplaçer à travers les tissus avec des chemins était beaucoup plus facile car une fois que les cellules ont trouvé les tunnels, elles pourraient éviter leurs processus de dégagement du tissu et passer à travers sans entrave.

Ces résultats confirment que les cellules tumorales préfèrent les tunnels préformées, car ils permettent aux cellules de se déplacer plus facilement. L'étude suggère également que le ciblage de la machinerie qui rend les cellules mobile, plutôt que de cibler le processus de dégagement du tissu - qui a été testé chez des patients mais n'a pas été très efficace - peut être une meilleure stratégie de traitement pour arrêter la propagation de cancers.

In a unique partnership demonstrating excellence in "team science," Dartmouth investigators from Norris Cotton Cancer Center identified a role for the molecule CXCR3 (widely known to regulate the migration of immune cells) as a key mediator of melanoma metastasis. The paper, "CXCR3 signaling in BRAFWT melanoma increases IL-8 expression and tumorigenicity," by Molly H. Jenkins, PhD, Constance E. Brinckerhoff, PhD and David W. Mullins, PhD is published in PLOS One.

"We hypothesized that a melanoma may be able to sense that its environments is becoming inhospitable, and then respond by activating 'escape mechanisms' to leave the environment in search of greener pastures," explained Mullins. "We demonstrate that melanomas up-regulate the chemokine receptor CXCR3 in response to stress, including nutrient or oxygen deprivation, then use CXCR3 to launch migratory processes. Understanding this mechanism may lead to therapies to interfere with cancer metastasis and could help improve the efficacy of conventional or immune-based therapies."

The Brinckerhoff lab studied the processes by which tumor cells detach themselves from their primary site as they invade their local environment and metastasize to distant sites. Meanwhile, the Mullins lab focused on the molecule that immune cells use to migrate into tissues. Together, they addressed the role of one specific molecule, CXCR3, known to be a critical mediator of immune cell migration, and identified a mechanism by which CXCR3 directs and facilitates metastasis of melanoma.

Metastasis, which is movement of a tumor from its original location to other organs, is a major problem for patients with cancer. The vast majority of deaths from cancer are due to metastatic tumor growth because these tumors are often resistant to standard therapy and inaccessible to surgery.

To date, most research on melanoma has focused on just half of the melanomas that have a particular mutation. The Brinckerhoff and Mullins collaboration took on the other half of melanomas that don't have the same mutation but still have a history of invading other organs and metastasizing. The significance of this work is its descriptions of alternative mechanisms by which tumors move and settle in new locations.

The Brinckerhoff and Mullins team used Dartmouth's Shared Resources to accomplish their study, including the DartLab Flow Cytometry Core to do flow analyses and the Transgenic and Genetic Construct Mouse Resource Service for specialized mice. All 14 of Dartmouth's Shared Resources are open to outside investigators by arrangement.

"Knowing that melanomas use CXCR3 to induce the metastatic program may allow specific pharmacologic or immunologic targeting, leading to potential interventions to reduce or prevent metastasis," said Brinckerhoff.

Looking forward, the team will continue to study the mechanisms that regulate CXCR3 expression in melanoma, in order to understand how environmental or immunologic stress may induce its expression.

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Dans un partenariat unique preuve d'excellence dans la «science de l'équipe," les chercheurs du centre sur le cancer de Dartmouth Norris Cotton ont identifié un rôle pour la molécule CXCR3 (largement connue pour réguler la migration de cellules immunitaires) comme un médiateur clé des métastases du mélanome. Le document, "signalisation CXCR3 dans BRAFWT mélanome augmente l'expression de IL-8 et la tumorigenèse," par Molly H. Jenkins, PhD, Constance E. Brinckerhoff, Ph.D., et David W. Mullins, PhD est publiée dans PLoS ONE.

"Nous avons supposé que un mélanome peut être capable de sentir que ses environnements devient inhospitalier, puis répondre en activant mécanismes d'échappement" pour quitter l'environnement à la recherche de pâturages plus verts », a expliqué Mullins. "Nous avons démontré que les mélanomes régulent à la hausse les récepteurs de chimiokine CXCR3 en réponse au stress, y compris celui de provation de nutriment ou la privation d'oxygène, puis utilise CXCR3 pour lancer des processus migratoires. La compréhension de ce mécanisme peut mener à des thérapies pour interférer avec métastases du cancer et pourrait aider à améliorer l'efficacité de la base des thérapies immunitaires conventionnelles ".

Le laboratoire Brinckerhoff a étudié les processus par lesquels les cellules tumorales se détachent de leur site principal alors qu'elles envahissent leur environnement local et métastasent à des sites distants. Pendant ce temps, le laboratoire Mullins a focussé sur la molécule que les cellules immunitaires utilisent pour migrer vers les tissus. Ensemble, ils ont examiné le rôle d'une molécule spécifique, CXCR3, connu pour être un médiateur essentiel de la migration des cellules immunitaires, et identifié un mécanisme par lequel CXCR3 dirige et facilite la métastase du mélanome.

La métastasisation, qui est le mouvement d'une tumeur à partir de son emplacement d'origine à d'autres organes, est un problème majeur pour les patients atteints de cancer. La grande majorité des décès par cancer sont dus à la croissance de la tumeur métastatique parce que ces tumeurs sont souvent résistantes à la thérapie standard et inaccessibles à la chirurgie.

À ce jour, la plupart des recherches sur le mélanome se sont concentrées sur la moitié des mélanomes qui ont une mutation particulière. La collaboration Brinckerhoff et Mullins a tablé sur l'autre moitié des mélanomes qui n'ont pas la même mutation, mais qui ont encore une histoire et une propention à envahir d'autres organes et métastaser. L'importance de ce travail réside dans ses descriptions des mécanismes alternatifs par lesquels les tumeurs se déplacent et s'installent dans de nouveaux endroits.

"Sachant que les mélanomes utilisent CXCR3 pour induire le programme métastatique peut permettre une pharmacologique spécifique ou un ciblage immunologique, conduisant à des interventions possibles pour réduire ou prévenir les métastases", a déclaré Brinckerhoff.

Pour l'avenir, l'équipe continuera d'étudier les mécanismes qui régulent l'expression de CXCR3 dans le mélanome, afin de comprendre comment le stress environnemental ou immunologique peut induire son expression.

Résumé :

Une équipe de recherche multidisciplinaire a découvert comment les cellules savent se précipiter à une blessure et la guérir - ouvrant la porte à de nouveaux traitements pour le diabète, les maladies cardiaques et le cancer. Les résultats mettent en lumière les mécanismes de la migration cellulaire, en particulier dans le processus de cicatrisation. Les résultats représentent une avancée majeure pour la médecine régénérative, dans lequel les ingénieurs biomédicaux et autres chercheurs manipulent comment les cellules fonctionnent et pour créer de nouveaux tissus, et même des organes, pour réparer, restaurer ou remplacer ceux endommagés par une blessure ou maladie.

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Researchers at the University of Arizona have discovered what causes and regulates collective cell migration, one of the most universal but least understood biological processes in all living organisms.

The findings, published in the March 13, 2015, edition of Nature Communications, shed light on the mechanisms of cell migration, particularly in the wound-healing process. The results represent a major advancement for regenerative medicine, in which biomedical engineers and other researchers manipulate cells' form and function to create new tissues, and even organs, to repair, restore or replace those damaged by injury or disease.

"The results significantly increase our understanding of how tissue regeneration is regulated and advance our ability to guide these processes," said Pak Kin Wong, UA associate professor of mechanical and aerospace engineering and lead investigator of the research.

"In recent years, researchers have gained a better understanding of the molecular machinery of cell migration, but not what directs it to happen in the first place," he said. "What, exactly, is orchestrating this system common to all living organisms?"

Leaders of the Pack

The answer, it turns out, involves delicate interactions between biomechanical stress, or force, which living cells exert on one another, and biochemical signaling.

The UA researchers discovered that when mechanical force disappears -- for example at a wound site where cells have been destroyed, leaving empty, cell-free space -- a protein molecule, known as DII4, coordinates nearby cells to migrate to a wound site and collectively cover it with new tissue. What's more, they found, this process causes identical cells to specialize into leader and follower cells. Researchers had previously assumed leader cells formed randomly.

Wong's team observed that when cells collectively migrate toward a wound, leader cells expressing a form of messenger RNA, or mRNA, genetic code specific to the DII4 protein emerge at the front of the pack, or migrating tip. The leader cells, in turn, send signals to follower cells, which do not express the genetic messenger. This elaborate autoregulatory system remains activated until new tissue has covered a wound.

Des chercheurs de l'Université de l'Arizona ont découvert ce qui provoque et régule la migration cellulaire collective, l'un des plus universel, mais parmi les moins compris, des processus biologiques dans tous les organismes vivants.

Les résultats, publiés dans l'édition du 13 Mars 2015 de "Nature Communications", jettent de la lumière sur les mécanismes de la migration cellulaire, en particulier dans le processus de cicatrisation. Les résultats représentent une avancée majeure pour la médecine régénérative, dans lequel les ingénieurs biomédicaux et autres chercheurs manipulent la forme de cellules et agissent pour créer de nouveaux tissus, et même des organes, pour réparer, restaurer ou remplacer ceux endommagés par une blessure ou une maladie.

"Les résultats augmentent de manière significative notre compréhension de la façon dont la régénération des tissus est réglementé et fait progresser notre capacité de guider ces processus», a déclaré Pak Kin Wong, UC professeur agrégé de génie mécanique et aérospatial et investigateur principal de l'étude.

"Au cours des dernières années, les chercheurs ont acquis une meilleure compréhension de la machinerie moléculaire de la migration cellulaire, mais pas ce qui drigeait comment ça se produisait en premier lieu," at-il dit. "Qu'est-ce, exactement, qui orchestre ce système commun à tous les organismes vivants?"

Leaders de la meute

La réponse implique des interactions délicates entre le stress biomécanique, ou de force, que les cellules vivantes exercent sur l'une sur l'autre, et la signalisation biochimique.

Les chercheurs UC ont découvert que lorsque la force mécanique disparaît - par exemple à un site de la plaie où les cellules ont été détruites, laissant un espace vide, sans cellule - une molécule de protéine, connue sous le nom Dll4, coordonne les cellules voisines pour migrer vers un site de la plaie et couvrir collectivement avec de nouveaux tissus. Qui plus est, ils ont trouvé, ce processus provoque des cellules identiques à se spécialiser dans des cellules  leaders et suiveuses. Les chercheurs avaient déjà assumées avant que les cellules leaders s'étaient formés au hasard.

L'équipe de Wong a observé que lorsque les cellules migrent collectivement vers une blessure, les cellules leader exprimant une forme d'ARN messager ou ARNm, code génétique spécifique de la protéine Dll4 qui émergent à l'avant du peloton, ou la pointe de la migration. Les cellules leader, à leur tour, envoient des signaux aux cellules qui suivent, qui n'expriment pas le messager génétique. Ce système d'autorégulation élaborée reste activé jusqu'à ce qu' un nouveau tissu ait couvert une blessure.


The same migration processes for wound healing and tissue development also apply to cancer spreading, the researchers noted. The combination of mechanical force and genetic signaling stimulates cancer cells to collectively migrate and invade healthy tissue.

Biologists have known of the existence of leader cells and the DII4 protein for some years and have suspected they might be important in collective cell migration. But precisely how leader cells formed, what controlled their behavior, and their genetic makeup were all mysteries -- until now.

Broad Medical Applications

"Knowing the genetic makeup of leader cells and understanding their formation and behavior gives us the ability to alter cell migration," Wong said.

With this new knowledge, researchers can re-create, at the cellular and molecular levels, the chain of events that brings about the formation of human tissue. Bioengineers now have the information they need to direct normal cells to heal damaged tissue, or prevent cancer cells from invading healthy tissue.

The UA team's findings have major implications for people with a variety of diseases and conditions. For example, the discoveries may lead to better treatments for non-healing diabetic wounds, the No. 1 cause of lower limb amputations in the United States; for plaque buildup in arteries, a major cause of heart disease; and for slowing or even stopping the spread of cancer, which is what makes it so deadly.

The research also has the potential to speed up development of bioengineered tissues and organs that can be successfully transplanted in humans.

About the Study

In the UA Systematic Bioengineering Laboratory, which Wong directs, researchers used a combination of single-cell gene expression analysis, computational modeling and time-lapse microscopy to track leader cell formation and behavior in vitro in human breast cancer cells and in vivo in mice epithelial cells under a confocal microscope.

Their work included manipulating leader cells through pharmacological, laser and other means to see how they would react.

"Amazingly, when we directed a laser at individual leader cells and destroyed them, new ones quickly emerged at the migrating tip to take their place," said Wong, who likened the mysteries of cell migration and leader cell formation to the processes in nature that cause geese to fly in V-formation or ants to build a colony.
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Les mêmes processus de migration pour la guérison de la plaie et le développement des tissus s'appliquent également à la propagation du cancer, ont noté les chercheurs. La combinaison de la force mécanique et la signalisation génétique stimule les cellules cancéreuses pour migrer collectivement et envahir les tissus sains.

Les biologistes avainet la connaissance de l'existence de cellules de chef et la protéine Dll4 depuis quelques années et ils soupçonnaient qu'ils pourraient être important dans la migration cellulaire collective. Mais précisément comment les cellules leader étaient formées, le contrôle de leur comportement et leur constitution génétique étaient des mystères - jusqu'à maintenant.

Applications Broad médicaux

"Connaître la composition génétique des cellules de leader et la compréhension de leur formation et le comportement nous donne la possibilité de modifier la migration cellulaire», a déclaré Wong.

Avec ces nouvelles connaissances, les chercheurs peuvent recréer, au niveau cellulaire et moléculaire, la chaîne d'événements qui entraîne la formation de tissus humains. Les Bioingénieurs ont maintenant l'information dont ils ont besoin pour diriger les cellules normales pour guérir les tissus endommagés, ou empêcher les cellules cancéreuses d'envahir les tissus sains.

Les conclusions de l'équipe UC ont des implications majeures pour les personnes ayant une variété de maladies et conditions. Par exemple, les découvertes peuvent conduire à de meilleurs traitements pour les non-cicatrisation des plaies diabétiques, la cause n ° 1 des amputations des membres inférieurs dans les États-Unis; pour l'accumulation de plaque dans les artères, une cause majeure de maladie cardiaque; et pour ralentir ou même arrêter la propagation du cancer, qui est ce qui le rend si mortel.

La recherche a également le potentiel d'accélérer le développement des tissus et organes transgéniques qui peuvent être transplantés avec succès chez l'homme.

À propos de l'étude

Dans le Laboratoire de Bio-ingénierie d'UC, que dirige Wong, les chercheurs ont utilisé une combinaison de l'analyse de l'expression des gènes de cellules uniques, la modélisation informatique et la microscopie time-lapse pour suivre la formation de cellules de chef de file et le comportement in vitro dans les cellules cancéreuses du sein humain et in vivo chez la souris, des cellules épithéliales sous un microscope confocal.

Leur travail comprenait la manipulation des cellules leader travers pharmacologique, laser et d'autres moyens pour voir comment ils réagiraient.

"Étonnamment, quand nous avons dirigé un laser vers cellules leader individuels et les avons détruites, de nouvelles cellules sont rapidement apparues à la pointe de la migration pour prendre leur place», a déclaré Wong, qui a comparé les mystères de la migration cellulaire et la formation de cellules de chef de file avec les processus dans la nature qui fait que les oies volent en formation V ou que les fourmis peuvent construire une colonie.

Nearly 70 percent of patients with advanced breast cancer experience skeletal metastasis, in which cancer cells migrate from a primary tumor into bone -- a painful development that can cause fractures and spinal compression. While scientists are attempting to better understand metastasis in general, not much is known about how and why certain cancers spread to specific organs, such as bone, liver, and lungs.

Now researchers from MIT, Italy, and South Korea have developed a three-dimensional microfluidic platform that mimics the spread of breast cancer cells into a bonelike environment.

The microchip -- slightly larger than a dime -- contains several channels in which the researchers grew endothelial cells and bone cells to mimic a blood vessel and bone side-by-side. They then injected a highly metastatic line of breast cancer cells into the fabricated blood vessel.

Twenty-four hours later, the team observed that twice as many cancer cells had made their way through the vessel wall and into the bonelike environment than had migrated into a simple collagen-gel matrix. Moreover, the cells that made it through the vessel lining and into the bonelike setting formed microclusters of up to 60 cancer cells by the experiment's fifth day.

"You can see how rapidly they are growing," says Jessie Jeon, a graduate student in mechanical engineering. "We only waited until day five, but if we had gone longer, [the size of the clusters] would have been overwhelming."

The team also identified two molecules that appear to encourage cancer cells to metastasize: CXCL5, a protein ligand secreted by bone cells, and CXCR2, a receptor protein on cancer cells that binds to the ligand. The preliminary results suggest that these molecules may be potential targets to reduce the spread of cancer.

Jeon says the experiments demonstrate that the microchip may be used in the future to test drugs that might stem metastasis, and also as a platform for studying cancer's spread to other organs.

She and her colleagues, including Roger Kamm, the Cecil and Ida Green Distinguished Professor of Mechanical and Biological Engineering at MIT, have outlined the results of their experiments in the journal Biomaterials.

"Currently, we don't understand why certain cancers preferentially metastasize to specific organs," Kamm says. "An example is that breast cancer will form metastatic tumors in bone, but not, for example, muscle. Why is this, and what factors determine it? We can use our model system both to understand this selectivity, and also to screen for drugs that might prevent it."

Through a wall and into bone

The process by which cancer cells form secondary tumors requires the cells to first survive a journey through the circulatory system. These migrating cells attach to a blood vessel's inner lining, and ultimately squeeze through to the surrounding tissue -- a process called extravasation, which Kamm's research group modeled last fall using a novel microfluidic platform.

Now the group is looking to the next step in metastasis: the stage at which a cancer cell invades a specific organ. In particular, the researchers designed a microchip in which they could observe interactions between specific cancer cells and a receptive, organlike environment. They chose to work first with osteo-differentiated cells, as bone is a major target of metastasizing breast cancer cells.

The group collected marrow-derived stem cells from patients undergoing hip surgery, and allowed the cells to naturally differentiate into bone cells. They also obtained commercially available endothelial cells, and lined one channel in the microchip with endothelial cells to mimic a blood vessel wall. They filled another channel with differentiated bone cells to form a bonelike matrix, and finally injected human breast cancer cells into the channel containing endothelial cells.

Jeon and her colleagues captured images of the metastatic process: Cancer cells pushed through the vessel wall, spread into the bonelike environment, and clustered deep in the bone matrix to form tiny tumors.

In particular, they found that twice as many cancer cells spread to the bonelike environment as to a standard collagen matrix; these also spread deeper into the bone matrix, forming microclusters of up to 60 cells after five days.

To see what molecular signals might explain the difference in metastatic rate, the team focused on CXCL5 and CXCR2. While these two proteins are known to have a role in metastasis, it's not clear whether they promote it in specific organs.

The researchers incubated cancer cells with an antibody that blocked CXCR2, and found that these cells were less able to break through the blood vessel lining. They also tried injecting CXCL5 into a collagen-gel matrix without bone cells, and found that the ligand-seeded environment encouraged breast cancer cells to invade. The results suggest these two proteins may be targets for preventing or mitigating cancer metastasis not just in bone, but in other organs as well.

"The beauty of this system lies in its simplicity and elegance," says Muhammad Zaman, an associate professor of biological engineering at Boston University who was not involved in the research. "I believe that this microfluidic system will be easy to scale to study processes that are important yet have been too difficult to quantify. Overall, I think this is a major breakthrough to understand complex processes, underscore the importance of mechanics and identify novel pathways for treatment."

The team plans to explore cancer metastasis in other organs, such as muscle -- an organ in which cancer cells do not easily spread.

"There are some organs known to be more or less metastatic, and if we can add two different organ types, we can see what kind of differences there are," Jeon says.

Kamm adds that in the future, such a platform may be used in personalized medicine to determine the best cancer therapy for a given patient.

"One might envision using cells from the cancer patient to produce models of different organs, then using these models to determine the optimal therapy from a variety of available drugs," Kamm says.



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Maintenant, les chercheurs du MIT, l'Italie et la Corée du Sud ont mis au point une plate-forme microfluidique tridimensionnel qui imite la propagation des cellules cancéreuses du sein dans un environnement osseux.

La puce électronique - un peu plus grande qu'une pièce de dix cents - contient plusieurs canaux dans lesquels les chercheurs ont fait grandir les cellules endothéliales et les cellules osseuses pour imiter un vaisseau sanguin et côte-à-côte avec les os. On a ensuite injecté une lignée hautement métastatique de cellules de cancer du sein dans le vaisseau sanguin fabriqué .

Vingt-quatre heures plus tard , l'équipe a observé que deux fois plus de cellules cancéreuses avaient fait leur chemin à travers la paroi de la cuve et dans l'environnement osseux que ce qui avait migré dans une matrice de gel de collagène simple. En outre, les cellules qui ont franchi la paroi du vaisseau et former dans le cadre osseux des microamas allant jusqu'à 60 cellules cancéreuses au cinquième jour de l'expérience.

"Vous pouvez voir comment ils se développent de plus en plus rapidement », explique Jessie Jeon, un étudiant diplômé en génie mécanique." Nous n'avons attendu jusqu'à cinq jours , mais si nous étions allés plus, la taille des clusters aurait été écrasante . "

L'équipe a également identifié deux molécules qui semblent favoriser les cellules cancéreuses à se métastaser : CXCL5 , un ligand de la protéine sécrété par les cellules osseuses, et CXCR2, une protéine de récepteur sur les cellules cancéreuses qui se lie au ligand. Les résultats préliminaires suggèrent que ces molécules peuvent être des cibles potentielles pour réduire la propagation du cancer .

Jeon dit que les expériences démontrent que la puce peut être utilisée à l'avenir pour tester des médicaments qui pourraient résulter de métastases , et aussi comme une plate-forme pour l'étude de la propagation du cancer à d'autres organes .

Elle et ses collègues , y compris Roger Kamm , le Cecil et Ida vert professeur émérite de génie mécanique et biologique au MIT, ont présenté les résultats de leurs expériences dans la revue Biomaterials.

"Actuellement , nous ne comprenons pas pourquoi certains cancers métastasent préférentiellement à des organes spécifiques », explique Kamm . " Un exemple est que le cancer du sein former des tumeurs métastatiques dans les os, mais pas, par exemple dans les muscles. Pourquoi cela ? quels sont les facteurs qui déterminent ? Nous pouvons utiliser notre système de modèle à la fois pour comprendre cette sélectivité, et aussi pour le dépistage de drogues qui pourrait l'empêcher " .

À travers un mur et en os

Le processus par lequel les cellules cancéreuses forment des tumeurs secondaires nécessite que les cellules survivent d'abord à un voyage au travers du système circulatoire . Ces cellules migrent attachées à la paroi interne d'un vaisseau sanguin, et, finalement, se faufilent à travers des tissus environnants - un processus appelé extravasation, que le groupe de recherche de Kamm a modélisé l'automne dernier en utilisant une plate-forme microfluidique nouvelle.

Maintenant, le groupe est à la recherche de l'étape suivante dans la métastase : l'étape à laquelle une cellule cancéreuse envahit un organe spécifique. En particulier , les chercheurs ont conçu une puce électronique dans laquelle ils pouvaient observer les interactions entre les cellules cancéreuses spécifiques et un environnement resemblant à un réceptif. Ils ont choisi de travailler d'abord avec les cellules ostéo différenciée, parce que l'os est un objectif majeur des métastases des cellules cancéreuses du sein .

Le groupe a recueilli des cellules souches dérivées de la moelle chez des patients subissant une chirurgie de la hanche à, et a permis aux cellules de se différencier naturellement dans les cellules osseuses . Ils ont également obtenu des cellules endotheliales disponibles dans le commerce, et la queue d'un canal dans la puce avec les cellules endothéliales pour imiter une paroi de vaisseau sanguin. Ils ont rempli un autre canal avec les cellules osseuses différenciées pour former une matrice osseuse, et enfin injecté des cellules de cancer du sein humain dans le canal contenant les cellules endothéliales.

Jeon et ses collègues ont capturé des images du processus métastatique : les cellules cancéreuses poussé à travers la paroi de la cuve se répandent dans l'environnement osseux, et sont regroupés au fond de la matrice osseuse pour former des tumeurs minuscules.

En particulier, ils ont constaté que deux fois plus de cellules cancéreuses se propagent dans l'environnement osseux qu'à une matrice de collagène standard, celles-ci se propagent également plus profondément dans la matrice de l'os, formant des microamas allant jusqu'à 60 cellules au bout de cinq jours.

Pour voir quels sont les signaux moléculaires pourraient expliquer la différence de taux métastatique , l'équipe s'est concentrée sur CXCL5 et CXCR2 . Bien que ces deux protéines sont connues pour avoir un rôle dans la métastase , il n'est pas clair si elles favorisent des organes spécifiques .

Les chercheurs ont incubé des cellules cancéreuses avec un anticorps qui bloque CXCR2 et ont constaté que ces cellules étaient moins en mesure de percer la paroi des vaisseaux sanguins . Ils ont également essayé injection CXCL5 dans une matrice de collagène gel sans cellules osseuses , et ont constaté que l'environnement du ligand encourage les cellules de cancer du sein à l'envahissement. Les résultats suggèrent que ces deux protéines peuvent être des cibles pour empêcher ou réduire les métastases cancéreuses et pas seulement dans l'os, mais dans d'autres organes.

" La beauté de ce système réside dans sa simplicité et de l'élégance », dit Muhammad Zaman , un professeur agrégé de génie biologique à l'Université de Boston, qui n'était pas impliqué dans la recherche. «Je crois que ce système microfluidique rendra plus facile d'étudier les processus qui sont importants et qui ont été encore trop difficiles à quantifier. Globalement, je pense que c'est une percée majeure pour comprendre les processus complexes , souligner l'importance de la mécanique et identifier de nouvelles voies pour des traitements. "

L'équipe prévoit d'explorer les métastases du cancer dans d'autres organes , tels que le muscle - un organe dans lequel les cellules cancéreuses ne se propagent pas facilement.

«Il ya des organes connus pour être plus ou moins métastatique , et si nous pouvons ajouter deux types d'organes différents , nous pouvons voir quel genre de différences existent », explique Jeon .

Kamm ajoute que, dans l'avenir , une telle plate-forme peut être utilisée dans la médecine personnalisée pour déterminer le meilleur traitement du cancer pour un patient donné .

" On pourrait envisager d'utiliser des cellules du patient de cancer de produire des modèles de différents organes , alors l'utilisation de ces modèles pour déterminer le traitement optimal d'une variété de médicaments disponibles , " dit Kamm .

Dec. 4, 2013 — Like a car with a front and back end, a steering mechanism and an engine to push it forward, cancer cells propel themselves through normal tissues and organs to spread cancer throughout the body. Researchers at Mayo Clinic in Florida, however, have managed to turn these cells into shapes like a round fried egg and an exaggerated starfish that sticks out in many directions -- both of which cannot now move.

In research published in the December issue of Molecular and Cellular Biology, investigators reveal how interplay of molecules keeps cancer cells moving forward, and how disturbing the balance of these proteins pushes their shape to change, stopping them in their tracks.

Investigators say they have already identified a number of agents -- some already used in the clinic for different disorders -- that may force shape-shifting in tumor cells.

"We are starting to understand mechanistically how cancer cells move and migrate, which gives us opportunities to manipulate these cells, alter their shape, and stop their spread," says the study's lead investigator, Panos Z. Anastasiadis, Ph.D., chair of the Department of Cancer Biology at Mayo Clinic in Florida.

"It is the spread -- the metastasis -- of cancer that is largely responsible for the death of cancer patients, so stopping these cells from migrating could potentially provide a treatment that saves lives," he says.

The study was conducted using tumor material from breast and brain (glioblastoma) cancer. Both of these tumors are generally lethal when they spread -- breast to other organs, and brain cancer as it crawls throughout the brain.

The researchers found that a protein called Syx is key to determining how tumor cells migrate. When researchers removed Syx from the cancer cells, they lost their polarity -- their leading and trailing edges -- and morphed into the fried egg shape. "They are now unable to sense direction, so they are not going anywhere," Dr. Anastasiadis says.


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4 décembre 2013 - Comme une voiture avec une extrémité avant et arrière , un mécanisme de direction et un moteur poussant vers l'avant , les cellules cancéreuses se propulsent à travers les tissus et organes sains dans le corps. Des chercheurs de la Clinic Mayo en Floride, ont réussi à transformer ces cellules en forme d'oeuf frit et d'étoile de mer qui essaient d'aller dans plusieurs directions à la fois - et donc qui ne peuvent plus maintenant se déplacer.

Dans une étude publiée dans le numéro de Décembre de biologie moléculaire et cellulaire , les chercheurs montrent comment l'interaction de molécules maintiennent les cellules cancéreuses pour qu'elles aller de l'avant , et comment perturber l'équilibre de ces protéines pousse leur forme à se modifier, et les arrêtent dans leur élan .

Selon les enquêteurs, ils ont déjà identifié un certain nombre d'agents - dont certains sont déjà utilisés en clinique pour différents troubles - qui peuvent forcer de changer de forme les cellules tumorales .

" Nous commençons à comprendre mécaniquement comment les cellules cancéreuses se déplacent et migrent , ce qui nous donne la possibilité de manipuler ces cellules , de modifier leur forme , et arrêter leur propagation », dit le chercheur principal de l'étude , Panos Z. Anastasiadis , Ph.D. , président du Département de biologie du cancer à la Mayo Clinic en Floride .

"c'est la propagation - la métastase - du cancer qui est en grande partie responsable de la mort de patients atteints de cancer, ainsi l'arrêt de ces cellules de migrer pourrait fournir un traitement qui sauve des vies , " dit-il.

L' étude a été réalisée en utilisant un matériau de tumeur de cancer du sein et du cerveau ( glioblastome ) . Ces deux tumeurs sont généralement mortelle quand elles se logent d'autres organes.

Les chercheurs ont découvert qu'une protéine appelée Syx est essentielle pour déterminer comment les cellules tumorales migrent . Lorsque les chercheurs ont retiré Syx des cellules cancéreuses , ils ont perdu leur polarité - leurs bords d'attaque et de fuite - et se sont transformées en forme d'oeuf frit . " elles sont maintenant incapables de détecter la direction , de sorte qu'elles ne vont nulle part », dit le Dr Anastasiadis.

July 16, 2013 — A team of international researchers from Duke-NUS Graduate Medical School Singapore and the Johns Hopkins University School of Medicine (USA) has identified a self-perpetuating signaling circuit inside connective tissue cells that allows these cells to form a front and a back and propel themselves in a particular direction over a long period of time. This propulsion is the same movement that tumor cells use to invade healthy tissue during cancer metastasis so cracking the code to this signaling network may lead to new therapeutic strategies against cancer and other devastating diseases.
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Many different types of cells in our body can crawl and migrate to distinct locations, sometimes over long distances. Immune system cells, for example, move to a wound site to kill microorganisms during an infection, and connective tissue cells (fibroblasts) move there to repair damaged areas. Cell migration is essential to a variety of biological processes, such as the development of an organism, wound healing, and immune surveillance, but also the invasion of tumor cells during cancer metastasis.

Cell migration is an extraordinarily complex process which depends on the ability of a cell to form a front and a back (called polarization) and generate force in one preferred direction. Migrating cells are able to do this spontaneously, without assistance from the environment. How they do this is a question that has kept cell biologists busy for the last three decades.

These latest results shed light on the migratory mechanism of cells. In particular, the team found that the signaling network involved has an interesting property, well known to engineers and bankers: it is self-perpetuating. A classic analogy to this type of circuit is a bank run, which occurs when a large number of customers withdraw their money from a bank due to concerns about the bank's solvency. As more people withdraw their funds, the probability of default increases, prompting more people to withdraw their money, in a kind of self-fulfilling prophecy (or positive feedback loop).

The team went on to show that this positive feedback circuit is switched on in very specific regions in the connective tissue cells, causing proteins to push against only one side of the outer envelope of the cell, eventually causing movement in one preferred direction. Predictably, two important protein components of this signaling circuit, called Ras and PI3K, are often mutated in cancer. This suggests that misregulation of this circuit may increase the invasiveness of cancer cells. It also highlights the need to understand how signaling proteins interact with each other inside cells, hopefully leading one day to new therapies for cancer and other deadly diseases.

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16 juillet 2013 - Une équipe internationale de chercheurs a identifié un circuit de signalisation auto-entretenu à l'intérieur des cellules du tissu conjonctif qui permet à ces cellules d'avoir un mouvement d'avant/arrière pour se propulser dans une direction donnée au cours d'une longue période de temps. Cette propulsion est le même mouvement que les cellules tumorales utilisent pour envahir les tissus sains lors de métastases du cancer. Le décryptage du code de ce réseau de signalisation peut conduire à de nouvelles stratégies thérapeutiques contre le cancer et d'autres maladies dévastatrices.

Beaucoup de différents types de cellules dans notre corps peuvent ramper et de migrer vers des endroits distincts, parfois sur de longues distances. Les cellules du système immunitaire, par exemple, se déplacent vers un site de la plaie pour tuer les micro-organismes lors d'une infection, et les cellules du tissu conjonctif (fibroblastes) se déplacent là pour réparer les zones endommagées. La migration cellulaire est essentielle pour une variété de processus biologiques, tels que le développement d'un organisme, la cicatrisation des plaies et la surveillance immunitaire, mais aussi l'invasion des cellules tumorales au cours de métastases du cancer.

La migration cellulaire est un processus extrêmement complexe qui dépend de la capacité d'une cellule à former un mouvement avant et arrière (appelé polarisation) et générer une force dans une direction préférée. Les cellules migratoires sont capables de faire cela spontanément, sans l'aide de l'environnement. Comment font-ils cela est une question qui a gardé biologistes cellulaires occupé pendant les trois dernières décennies.

Ces derniers résultats mettent en lumière le mécanisme de migration des cellules. En particulier, l'équipe a constaté que le réseau de signalisation impliquées a une propriété intéressante, bien connu des ingénieurs et des banquiers: il est auto-entretenu. Une analogie classique pour ce type de circuit est un bank run, ce qui se produit quand un grand nombre de clients retirent leur argent d'une banque en raison des inquiétudes sur la solvabilité de la banque. Comme plus de gens retirent leurs fonds, la probabilité de défaut augmente, ce qui incite les gens à retirer leur argent, dans une sorte de prophétie auto-réalisatrice (ou boucle de rétroaction positive).

L'équipe a ensuite montré que ce circuit de rétroaction positive est allumé dans des régions très spécifiques dans les cellules du tissu conjonctif, des protéines qui provoquent de pousser contre un seul côté de l'enveloppe extérieure de la cellule, causant un mouvement dans une direction privilégiée. On pouvait s'y attendre, deux composants protéiques importants de ce circuit de signalisation, appelée Ras et PI3K, sont souvent mutés dans le cancer. Ceci suggère que le dérèglement de ce circuit peut augmenter le caractère invasif des cellules cancéreuses. Il souligne également la nécessité de comprendre comment les protéines de signalisation interagissent les unes avec les autres à l'intérieur des cellulles. Tout ceci devrait aboutir un jour à de nouveaux traitements pour le cancer et d'autres maladies mortelles.

Metastasis remains one of the most complex and challenging problems of oncology. Recent studies have demonstrated that as tumors progress, genetic and epigenetic mechanisms may lead to the emergence of a self-renewing metastatic cancer stem cell or cancer-initiating cell, which can enter the blood stream and seed a secondary tumor in a distinct organ.

"We showed that by promoting epithelial to mesenchymal transition [EMT], a process by which cancer cells gain properties that enable them to become both more motile and more invasive, miR-22 promotes aggressive metastatic disease in breast cancer," explains Song, who describes this course of events in the paper published in Cell. Specifically, she adds, miR-22 silences the anti-metastatic miR-200 through direct targeting of TET proteins, as shown in a mouse model.

But, notes Pandolfi, "While these findings are extremely novel, what makes this work even more exciting is its therapeutic implications."

As described in the team's second paper, in Cell Stem Cell, the new findings further identify miR-22 as an epigenetic modifier and key oncogenic determinant for the pathogenesis of myeolodysplastic syndrome (MDS) and leukemia in a mouse model of disease -- thus identifying a novel therapeutic target for blood and breast malignancies.

"We already have ways to shut down microRNAs," explains Pandolfi. "We can go in with very tiny decoy molecules that block the function of miR-22, and thereby reverse its oncogenic function. " As he further explains, these new papers demonstrate that a locked nucleic acid (LNA)-based therapeutic targeting of miR-22 may represent an effective strategy for TET2 reactivation as a treatment option for a number of diseases, including MDS, leukemia and other metastatic cancers.

"This is not wishful thinking," adds Pandolfi. "The identification of this new oncogenic miRNA provides straightforward therapeutic opportunities because we can test the effects of its inhibitors right away."

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Les métastases reste l'un des problèmes les plus complexes et difficiles de l'oncologie. Des études récentes ont démontré que lorsque les tumeurs progrèssent, les mécanismes génétiques et épigénétiques peuvent conduire à l'émergence d'une cellule souche qui s'auto-renouvelle cancer ré-initie le cancer.

"Nous avons montré que par la promotion de la transition épithélio-mésenchymateuses [EMT], un processus par lequel les cellules cancéreuses acquièrent des propriétés qui leur permettent de devenir à la fois plus mobiles et plus invasives, le miR-22 favorise la maladie métastatique agressive du cancer du », explique Song, qui décrit le cours des événements dans l'article publié dans la revue Cell. Plus précisément, elle ajoute, que le miR-22 rend sans portée le miR-200 anti-métastatique par le ciblage direct des protéines TET, comme démontré dans un modèle murin.

Mais, note Pandolfi, "Bien que ces résultats soient extrêmement nouveaux, ce qui rend ce travail encore plus excitant, ce sont ses implications thérapeutiques."

Comme décrit dans le second article de l'équipe, dans la revue Cell Stem Cell, les nouveaux résultats permettent d'identifier miR-22 comme un modificateur épigénétique et la clé déterminante oncogène pour la pathogenèse du syndrome myeolodysplastic (MDS) et la leucémie chez un modèle murin de la maladie - identifiant ainsi une nouvelle cible thérapeutique pour le et les tumeurs malignes du sein.

«Nous avons déjà des façons d'arrêter les microARNs», explique Pandolfi. "Nous pouvons intervenir avec molécules leurres minuscules qui bloquent la fonction de miR-22, et ainsi renverser sa fonction oncogénique." Comme il l'explique plus loin, ces nouveaux documents démontrent qu'un acide nucléique verrouillé (LNA) basé sur le ciblage thérapeutique de miR -22 peut représenter une stratégie efficace pour la réactivation de tet2 comme une option de traitement pour un certain nombre de maladies, y compris MDS, la leucémie et d'autres cancers métastatiques.

"Ce n'est pas un vœu pieux», ajoute Pandolfi. "L'identification de ce nouveau miRNA oncogène offre des possibilités thérapeutiques simples, car nous pouvons tester les effets de ses inhibiteurs tout de suite."

Des recherches effectuées au sein du Mayo Clinic Cancer Center ont montré qu'une molécule déjà impliquée dans un certain nombre de diverses fonctions cellulaires et baptisée IQGAP1, est capable d'inhiber la croissance des tumeurs cancéreuses du foie. Quand cette molécule est active dans les cellules qui entourent une cellule tumorale, ce «micro-environnement tumoral» devient moins propice à la croissance du cancer. A contrario, lorsque cette molécule est absente, le cancer se développe.

Ces recherches éclairent d'un jour nouveau le processus complexe par lequel le cancer initial parvient à développer des métastases vers des organes éloignés de la tumeur primaire, comme le cerveau, les poumons ou le foie.

Comme l'explique l'auteur principal de l'étude, Ningling Kang, biologiste moléculaire à la clinique Mayo, "Les cellules tumorales sont intelligentes, elles communiquent de manière très fine avec les cellules normales avoisinantes pour adapter sans cesse leur comportement et rendre l'environnement favorable à la croissance du cancer. Si l'on parvient à perturber suffisamment la communication entre les cellules tumorales et leur microenvironnement, on pourra empêcher la croissance des tumeurs ainsi que les métastases".

La molécule découverte par les chercheurs, l'IQGAP1, contrôle la forme et le mouvement des cellules. Pour étudier les effets de cette molécule sur les métastases hépatiques, le Docteur Kang et ses collègues ont implanté des cellules tumorales dans le foie de souris génétiquement modifiées pour ne pas exprimer cette molécule. les chercheurs ont pu vérifier qu'effectivement, en l'absence d'activité de cette molécule, les métastases hépatiques se développaient bien plus vite.

Ils ont découvert que les niveaux de IQGAP1 étaient également bien plus faibles dans le microenvironnement tumoral des métastases hépatiques que dans le tissu normal, ce qui suggère que la tumeur communique avec son environnement pour réduire l'activité de cette molécule qui l'empêche de se développer. Mais cette communication va dans les deux sens et l'équipe du Docteur Kang a montré que l'IQGAP1 peut bloquer une molécule de signalisation puissante, appelée TGF-bêta récepteur, qui incite les cellules normales à proximité des cellules tumorales à devenir elles-mêmes cancéreuses.

"Nous sommes convaincus que les cellules tumorales essayent de modifier les molécules de signalisation dans les cellules normales environnantes afin de réduire la concentration de IQGAP1 et de créer ainsi un microenvironnement tumoral favorable à leur dissémination", souligne le Docteur Kang qui ajoute : "Si nous pouvons comprendre exactement comment elles procèdent, nous pourrons découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques pour bloquer les métastases au foie."

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

Quand même, c'est dingue de voir comme la recherche se bouge, c'est super bon de lire des messages comme ça, Denis, c'est un travail de fourmi, ou de titan, comme on veut, mais ça avance, sans cesse.. ! ça fait du bien..

13 mars 2013 | Pauline Gravel | Science et technologie
Le Devoir

Des chercheurs de Montréal et de Baltimore ont découvert un mécanisme de communication cellulaire qui permet à plusieurs cellules, cancéreuses par exemple, de migrer collectivement dans une direction donnée. En visant les protéines qui orchestrent cette communication au sein des cellules cancéreuses, les chercheurs espèrent pouvoir freiner le développement de métastases.

La protéine qui coordonne le mouvement collectif n’est active que dans une seule des cellules du groupe qui migre. Quand elle est active, cette protéine, dénommée GTPase Rac, induit à la surface de la cellule la formation d’extensions qui lui permettent d’avancer. « La protéine envoie également des signaux aux autres cellules du groupe pour les obliger à désactiver leur protéine GTPase Rac afin qu’elles ne cherchent pas à tirer le groupe dans d’autres directions, car de telles forces contradictoires empêcheraient le groupe de bouger. Grâce à ce mécanisme de communication, une seule cellule située à l’avant formera des extensions », explique Gregory Emery de l’Institut de recherche en immunologie et en cancérologie (IRIC) de l’Université de Montréal, qui est le chercheur principal de l’étude dont les résultats sont publiés dans la revue Nature Cell Biology. M. Emery compare ce phénomène biologique à « un traîneau tiré par des chiens. Si chacun des chiens tire dans une direction différente, le traîneau ne bougera pas, tandis que si un chien mène la meute, le traîneau avancera plus efficacement », illustre-t-il.

Les chercheurs ont également observé qu’une autre protéine clé, la moésine, rigidifie non pas la membrane de chaque cellule du groupe, mais « la bordure extérieure du groupe de cellules afin que celui-ci ressemble à une seule cellule ».



Briser la communication

Les chercheurs de l’IRIC ont mis en évidence ce mécanisme au cours du développement normal de la « chambre d’oeuf » qui contient l’ovaire chez les drosophiles, ou mouches à fruit. La migration cellulaire qui se produit lors de ce phénomène ressemble beaucoup à celle qu’effectuent les métastases, et c’est pour cette raison que les chercheurs l’ont choisie comme modèle. Il faudra bien sûr confirmer son existence dans des cancers, affirme M. Emery. Mais chose certaine, « les protéines de signalisation sont souvent surexprimées, ou mal activées, dans de nombreux cancers », précise le chercheur.

Pour empêcher la dissémination de métastases, « nous pourrions essayer de briser cette communication, alors chaque cellule chercherait à tirer dans une direction différente et le groupe de cellules n’avancerait plus », propose M. Emery. Or, les chercheurs disposent déjà de molécules capables de contrecarrer l’activité de la GTPase Rac, mais le problème est que cette protéine, tout comme la moésine, est impliquée dans de nombreux autres processus biologiques. Le blocage de ces autres processus par ces molécules « risque donc d’entraîner d’importants effets secondaires », prévient le scientifique avant d’ajouter qu’il « faudra trouver des molécules qui agissent plus spécifiquement au niveau des cellules cancéreuses ».

Feb. 18, 2013 — A Basque research consortium has managed to halt the progress of colon cancer and its metastasis in the liver in an experimental model with mice. This advance, that may open a new path for the future treatment of such pathologies, has been achieved by creating molecules which interfere with the adhesion of tumour cells to other cells of the organism. In this way, the molecules halt both the growth of the tumour and the dissemination of the tumour to and its proliferation in other organs.

Des chercheurs basques ont expérimenté pour arrêter le cancer du et ses métastases au foie chez la souris . Cela pourrait ouvrir une nouvelle voie pour le traitement de cette maladie. Ils ont créé des molécules qui interfèrent avec l'adhésion des cellules cancéreuses aux autres cellules de l'organisme. De cette manière, les molécules arrêtent la croissance, la dissémination des tumeurs et leur prolifération dans les autres organes.

(July 31, 2012) — New research shows that a molecule called 'flightless' significantly helps control the speed with which cells move through various tissues.

Une nouvelle recherche montre qu'une molécule appelée "sans vol" aide beaucoup le contrôle de la vitesse à laquelle les cellules se meuvent d'un tissu à l'autre.

Thanks to the "flightless" molecule, the spread of cancer from one tissue to another may one day be grounded. In a new report published in the August 2012 print issue of The FASEB Journal laboratory experiments show that "flightless" (named after its effects on fruit flies) increases the "stickiness" that causes cells, including cancer cells, to attach to underlying tissue, which in turn, slows their movement throughout the body.

Grâce à cette molécule, le fait que le cancer se répande d'un tissu à l'autre pourra être un jour un problème résolu. Dans un nouveau rapport datant de Aout 2012, des expériences de laboratoire montrent que la molécule "sans vol" (nommé d'après son effet sur la mouche à fruit) augmente la capacité de coller qui fait que les cellules, incluant les cellules cancéreuses, s'agglutinent sur les tissus les portant ce qui en retour ralentit leur mouvement à travers le corps.

"The study of flightless and its role in the control of cell movement offers the promise of developing new drugs and treatments to control diseases in which cell movement has gotten out of control," said Christopher A. McCulloch, from Matrix Dynamics Group at the University of Toronto in Canada. "We hope that one day treatments to regulate cell movement could be used to bring under better control the spread of cancer cells from a tumor into the rest of the body."

L' étude de sans vol et de son rôle dans le contrôle du mouvement de la cellule offre la promesse de développement de nouveaux médicaments pour contrôler la maladie ou les mouvements de la cellule sont devenus incontrôlables. Nous espérons qu'un jour ces traitements pour réguler les mouvements de la cellule pourront contrôler les métastases des cellules cancéreuses primaires au reste du corps.

To make this discovery, scientists used three groups of cells that made either normal amounts of flightless, or were genetically modified to produce no flightless, or to make above-normal amounts of flightless. Researchers then studied the rate of movement of these different groups of cells and examined the specialized parts of cells that enable them to stick to tissues. When the stickiness of the cells to underlying tissues was examined, results showed that flightless had a marked effect on how quickly cells could detach from underlying tissues and move forward in response to stimuli that encourage them to migrate.

"Fighting a single tumor in one organ is hard, but the fact that many cancers metastasize adds new obstacles to treatment," said Gerald Weissmann, M.D., Editor-in-Chief of The FASEB Journal. "This report on 'flightless' is an important first step toward to preventing cancers from taking off to other parts of the body."

Ce rapport sur la molécule "sans vol" est un pas important en avant vers le contrôle des métastases.

Je me suis posé la même question et je ne sais pas la réponse d'une façon sûre. Je serais porté à croire que c'est pour toutes les métastases peu importe le cancer et que cette femme étatsunienne travaille dans un centre contre le cancer du sein et que c'est pour ça qu'elle ferait référence à cette réalité particulière.

En même temps, ça confirme que la personne qui était venu sur le site demandé pourquoi les médecins ne se servaient pas de sa médication qu'elle avait pour l'oeil pour combattre ses tumeurs ailleurs dans le corps avait une bonne intuition.

Denis a écrit:

(Jan. 3, 2012) — Scientists are one step closer to repairing the damage caused by brain metastasis, a major challenge in cancer treatment, according to data published in Cancer Research, a journal of the American Association for Cancer Research.

Les scientifiques ont fait un pas de plus vers la compréhension des métastases au cerveau et de leur réparation.

"We are making progress from the neck down in cancer treatment, but brain metastases are increasing and are often a primary reason patients with breast cancer do not survive," said Patricia S. Steeg, Ph.D., head of the Women's Cancers Section at the National Cancer Institute's Center for Cancer Research.

Nous faisons des progrès à partir du cou en descendant dans le traitement du cancer mais pour les métastases du cerveau sont en augmentation et souvent une raison pour laquelle les patientes avec un cancer du ne survivent pas.

Steeg, who is also a deputy editor of Clinical Cancer Research, another journal of the AACR, said very few drugs that are effective for the treatment of breast cancer break what scientists call the "blood-brain barrier" and treat disease established inside the brain.

Très peu de médicaments sont efficaces dans le cas du cancer du sein pour passer la barrière du sang du cerveau et traiter la maladie établie dans le cerveau.

Scientists are striving to understand the mechanisms and effects of brain cancer metastasis.


Les scientifiques tentent de comprendre les mécanismes et les effets des métastases du cancer du cerveau.

Steeg and colleagues observed the role of pigment epithelium-derived factor (PEDF) on metastatic breast cancer cell lines. PEDF is currently being studied as a therapy for macular degeneration because it has been shown to protect neurons in the retina.

Steeg et ses collègues ont observé le rôle du facteur dérivé de l'épithelium sur les cellules cancéreuses du sein métastasiques (PEDF). CE PEDF est étudié comme thérapie pour la dégénérécesnce maculaire parce que ça a été démontré qu'il protège les neurones dans la rétine.

Researchers found that PEDF managed to suppress the brain metastatic activity of these lines. Furthermore, it exerted a prosurvival effect on neurons and shielded the brain from tumor-induced damage. Specifically, there was a 3.5-fold reduction in the number of dying neurons adjacent to tumors expressing PEDF.

Les chercheurs ont montré que le PEDF supprime les activités métastasiques dans ces lignes. De plus, il a un effet pour aider la survie des neurones et protéger le cerveau des dommages induits par les tumeurs. Il a une réduction de 3.5 fois le nombre des neurones qui meurent parce qu'adjacents aux tumeurs exprimant PEDF.

Although further research is needed to confirm these findings and their applicability, Steeg said the findings represent a significant step forward in trying to manage this condition.

Même si ça va prendre d'autres recherches pour confirmer ces découvertes et leur applicabilité, Steeg dit que ces découvertes représentent un pas significatif pour gérer la condition des métastases au cerveau.

This study was supported by the intramural research programs of the National Cancer Institute and the National Eye Institute and by the U.S. Department of Defense Breast Cancer Research Program.

est ce que cela veut dire de façon un peu lapidaire, que ce PEDF pourrait devenir un formidable médicament/traitement des métastases du cerveau? mais uniquement les métastases au cerveau provenant d'un cancer du sein initial?

(Jan. 3, 2012) — Scientists are one step closer to repairing the damage caused by brain metastasis, a major challenge in cancer treatment, according to data published in Cancer Research, a journal of the American Association for Cancer Research.

Les scientifiques ont fait un pas de plus vers la compréhension des métastases au cerveau et de leur réparation.

"We are making progress from the neck down in cancer treatment, but brain metastases are increasing and are often a primary reason patients with breast cancer do not survive," said Patricia S. Steeg, Ph.D., head of the Women's Cancers Section at the National Cancer Institute's Center for Cancer Research.

Nous faisons des progrès à partir du cou en descendant dans le traitement du cancer mais pour les métastases du cerveau sont en augmentation et souvent une raison pour laquelle les patientes avec un cancer du ne survivent pas.

Steeg, who is also a deputy editor of Clinical Cancer Research, another journal of the AACR, said very few drugs that are effective for the treatment of breast cancer break what scientists call the "blood-brain barrier" and treat disease established inside the brain.

Très peu de médicaments sont efficaces dans le cas du cancer du sein pour passer la barrière du sang du cerveau et traiter la maladie établie dans le cerveau.

Scientists are striving to understand the mechanisms and effects of brain cancer metastasis.

Les scientifiques tentent de comprendre les mécanismes et les effets des métastases du cancer du cerveau.

Steeg and colleagues observed the role of pigment epithelium-derived factor (PEDF) on metastatic breast cancer cell lines. PEDF is currently being studied as a therapy for macular degeneration because it has been shown to protect neurons in the retina.

Steeg et ses collègues ont observé le rôle du facteur dérivé de l'épithelium sur les cellules cancéreuses du sein métastasiques (PEDF). CE PEDF est étudié comme thérapie pour la dégénérécesnce maculaire parce que ça a été démontré qu'il protège les neurones dans la rétine.

Researchers found that PEDF managed to suppress the brain metastatic activity of these lines. Furthermore, it exerted a prosurvival effect on neurons and shielded the brain from tumor-induced damage. Specifically, there was a 3.5-fold reduction in the number of dying neurons adjacent to tumors expressing PEDF.

Les chercheurs ont montré que le PEDF supprime les activités métastasiques dans ces lignes. De plus, il a un effet pour aider la survie des neurones et protéger le cerveau des dommages induits par les tumeurs. Il a une réduction de 3.5 fois le nombre des neurones qui meurent parce qu'adjacents aux tumeurs exprimant PEDF.

Although further research is needed to confirm these findings and their applicability, Steeg said the findings represent a significant step forward in trying to manage this condition.

Même si ça va prendre d'autres recherches pour confirmer ces découvertes et leur applicabilité, Steeg dit que ces découvertes représentent un pas significatif pour gérer la condition des métastases au cerveau.

This study was supported by the intramural research programs of the National Cancer Institute and the National Eye Institute and by the U.S. Department of Defense Breast Cancer Research Program.

Scientists are another step closer to understanding what drives tumor metastasis, as laboratory models suggest there are factors inside tumors that can slow their own growth.

Les scientifiques sont un peu plus près de comprendre ce qui fait que les tumeurs métastases, des modèles de laboratoires suggèrent que des facteurs internes aux tumeurs peuvent ralentir leur propre croissance.

In a recent issue of Cancer Research, a journal of the American Association for Cancer Research, Raúl A. Ruggiero, Ph.D., a biological researcher at the division of experimental medicine at the National Academy of Medicine in Buenos Aires, Argentina, described this novel mechanism.

Ruggiero and colleagues used bioanalytical methods of ion electrospray mass and tandem mass spectrometry to identify the factors that lead to metastasis resistance in laboratory models of localized cancer, a phenomenon called "concomitant tumor resistance" in which factors in a tumor can inhibit its own metastasis.

Un phénomène appelé " résistance concomittante de la tumeur" dans lequel des facteurs internes aux tumeurs peuvent inhiber leurs propres métastases.

"The main cause of death in cancer patients is associated much more with metastasis rather than with the growth of a localized tumor, which generally can be surgically removed," he said.

"La principale cause de mort chez les patients avec le cancer est associé avec plus de tumeurs plutôt qu'avec la croissance d'une tumeur localisée qui peut être enlevé par un chirugien.

Ruggiero's laboratory found that the presence of variant forms of the amino acid tyrosine were responsible for concomitant tumor resistance. In tumor models where these variants of tyrosine were present, the localized tumor did not tend to metastasize as fast as tumors lacking the variants.

Les chercheurs ont découvert que la présence d'une variante d'acide aminé de tyrosine (?) était responsable pour la résistance concomitante d'une tumeur. Dans les tumeurs ou cette variante de tyrosine était présente, la tumeur localisée ne se répandait pas aussi vite que les autres.

Currently, tumor metastasis is treated with various chemotherapy regimens, but Ruggiero said the results of this sort of treatment are usually disappointing. He hopes that these tyrosine variants could be developed as a simple and safe type of therapy to retard metastatic growth.

Il espère que les variantes de tyrosine pourraient être développées comme un type de thérapie simple et sécuritaitre pour retarder la croissance des métastases.

"Both meta- and ortho-tyrosine have many attractive features. They exert antitumor effects at very low concentrations, are naturally produced in the proper tumor bearing organism, and do not appear to exert any toxic side effects," said Ruggiero. "If these findings are confirmed we could develop new and more harmless means to manage malignant disease."

(Nov. 15, 2011) — About 90 percent of cancer deaths are caused by secondary tumors, known as metastases, which spread from the original tumor site.

À peu près 90% des morts par cancer sont causées par les tumeurs secondaires connues, sous le nom de métastases, qui se répandent de la tumeur originale.

To become mobile and break free from the original tumor, cancer cells need help from other cells in their environment. Many cells have been implicated in this process, including immune system cells and cells that form connective tissue. Another collaborator in metastasis is platelets, the blood cells whose normal function is to promote blood clotting.

Pour devenir mobile et gagner sa liberté de la tumeur original, les cellules cancéreuses ont besoin de l'aide de d'autres cellules de leur environnement. Plusieurs cellules ont été impliquéesdans ce processus, incluant des cellules du système immunitaire et des cellules de tissus connectifs. Un autre collaborateur des métastases est la plaquette sanguine, cette cellule dont la focntion ordinairement est de former la coagulation.

The exact role played by platelets has been unclear, but a new paper from Richard Hynes, the Daniel K. Ludwig Professor for Cancer Research, and colleagues shows that platelets give off chemical signals that induce tumor cells to become more invasive and plant themselves in new locations. The findings, published Nov. 14 in Cancer Cell, may help researchers develop drugs that could prevent cancers from spreading, if they are diagnosed before metastasis occurs.

Le rôle exact des plaquettes n'a pas été clair mais un nouvel article de Richard Hynes et ses collègues montre que les plaquettes donnent le signal chimique qui induit les cellules cancéreuses à devenir plus invasives qui et aller s'implanter dans de nouveaux endroits. Ces découvertes pourraient aider les chercheurs à développer de nouveaux médicaments qui pourraient aider à prévenir les cancers de se répandre si ils sont dignostiqueés avant que les métastases se soient répandus.

For many years, cancer biologists believed that platelets helped to promote metastasis by helping the cells to form big clumps, allowing them to get stuck in new locations more easily. However, some suspected they might have a more active role, because they contain many growth factors and cytokines, many of which can stimulate cancerous growth.

Depuis plusieurs années, les bilogistes croyaient que les plaquettes aidaient à promouvoir les métastases en les aidant à former de gros amas, leur permettant de se coller dans de nouveaux endroits. Toutefois, quelques uns leurs soupçonnait un rôle plus actif, parce qu'elles contiennent plusieurs facteurs de croissances et de cytokines, dont plusieurs peuvent stimuler la croissance cancéreuse.

Before cancer cells can metastasize, they typically undergo a shift known as the epithelial-mesenchymal transition (EMT). During this shift, cells lose their ability to adhere to each other and begin to migrate away from their original locations.

Avant que les cellules puissent métastaser, elles vont dans une étape appelée transition épithéliale-mesenchémiale (EMT) Durant cette transformation, les cellules perdent leur capacité d'adhérer les unes aux autres et commencent à migrer de leur leieu d'origine.

Myriam Labelle, a postdoc in Hynes' lab and lead author of the Cancer Cell paper, found that cancer cells would undergo this transition if grown in contact with platelets in a lab dish. She then analyzed which genes were being turned on in the metastatic cells and found that genes activated by transforming growth factor beta (TGF-beta, or TGF-b) were very active. TGF-beta was already known to promote EMT. Labelle then went on to show that depletion of TGF-beta from platelets in vivo blocked metastasis.

Myriam Labelle a constaté que les cellules cancéreuses ne subissent cette transition que si elles étaient cultivées en contact avec des plaquettes dans un plat de laboratoire. Elle a ensuite analysé les gènes qui ont été activés dans les cellules métastatiques et a constaté que les gènes activés par un facteur de croissance transformant bêta (TGF-bêta ou TGF-b) ont été très actifs. TGF-bêta était déjà connu pour favoriser la EMT. Labelle a ensuite montré que l'appauvrissement de TGF-bêta à partir de plaquettes bloque les métastases in vivo.

"This work shows that platelets are not just a shield for circulating cancer cells, but also a traveling kit of pro-invasive stimuli," says Joan Massagué, chair of the cancer biology and genetics program at the Sloan-Kettering Institute, who was not part of this study. "For nearly three decades platelets have been known to be the richest source of TGF-b in the body, yet it is only now that someone realized what an important role platelets play as a TGF-b source in tumor dissemination."

C'est seulement maintenant que quelqu'un réalise que les pplaquettes jouent un rôle important comme source de TGF-ß dans la dissémination des tumeurs.

A complex interaction

In further experiments, Labelle found that the cancer cells would not become metastatic if exposed only to TGF-beta, suggesting that they need an additional signal from the platelets.

Suggérant que les cellules cancéreuses ne deviendraient pas métastasiques si elles étaient seulement exposées au TGF-ß et qu'elles auraient besoin dun signal additionnell des plaquettes.

Platelets release many chemicals other than TGF-beta -- they are "little bags of stickiness and growth factors," designed to promote wound healing, says Hynes, who is a member of the David H. Koch Institute for Integrative Cancer Research at MIT. However, none of those chemicals on its own was enough to promote metastasis. Labelle found that direct physical contact between platelets and tumor cells was necessary for the cells to become metastatic.

Labelle a découvert que le contanct physique entre les plaquettes et les cellules cancéreuses étaient nécessaires pour que les cellules deviennent métastasiques.

Specifically, when platelets come into contact with tumor cells, they somehow activate the NF-kappa-b pathway, which is involved in regulating the immune response to infection. Both of the signals, NF-kappa-b activation and TGF-beta, are necessary for the switch to occur.

While tumor cells receive the initial stimulus to become mobile while still in their original location, Hynes and Labelle suspect that the additional boost they get from platelets once they enter the bloodstream makes it easier for the cells to penetrate the walls of blood vessels into a new tumor site.

White blood cells are also suspected in promoting metastasis, and Labelle is now doing experiments to figure out what their role may be, and how they may work together with platelets. She is also examining how platelets activate the NF-kappa-b pathway in tumor cells.

Better understanding of the signals that tumor cells need to metastasize may help researchers develop drugs that can prevent such metastases from developing. "It's important to understand exactly what platelets are doing, and eventually this could be an opportunity for drugs that would treat metastasis," Labelle says.

Une meilleure compréhension des signaux dont les cellules cancéreuses ont besoin pour métastaser peut aider les chercheurs à développer des médicaments pour prévenir ces métastases "C'Est important de comprendre exactement quelles plaquettes agissent, et éventuellement cela pourrait être une opportunité de faire de nouveaux médicaments
Such an approach would be useful for stopping primary tumors or metastases from spreading, but would likely not have much effect on secondary tumors that had already formed.

Une complication fréquente

Ce vendredi et samedi se déroulent à Marseille les premières Rencontres internationales sur les métastases cérébrales, ces développements secondaires de cellules cancéreuses dans le cerveau. « Les métastases cérébrales sont aujourd’hui six fois plus fréquentes que les gliomes, les tumeurs primitives du cerveau et leur traitement est totalement différent » explique le Pr Philippe Metellus, neurochirurgien à l’Hôpital de La Timone à Marseille.

L’amélioration de la survie des malades atteints de cancers ainsi que l’amélioration des techniques diagnostiques, avec un recours plus fréquent à l’IRM, explique la progression des cas de cette pathologie dont les stratégies curatives sont en pleine évolution. Alors qu’il y a seulement quelques années, la survenue de métastases cérébrales était synonyme de condamnation, la médiane de survie des malades est aujourd’hui en progression, dépassant les sept mois contre quelques semaines il y a dix ans.


Un traitement en pleine évolution

Mais la progression de la maladie cérébrale reste encore une cause de décès fréquente des malades. On en retrouve chez 25% des patients décédés de cancers. Pour lutter contre ces métastases les médecins interviennent le plus souvent directement sur le cerveau par chirurgie, radiochirurgie ou irradiation. Leur but étant d’éliminer la tumeur en préservant au maximum le tissu cérébral sain afin de conserver intactes les fonctions cérébrales. Afin de repérer au mieux les zones à enlever, le Pr Mettellus pratique la chirurgie sous fluorescence avec des marqueurs se fixant spécifiquement sur les zones cancéreuses ainsi que la chirurgie à crâne ouvert avec patient réveillé qui permet de déterminer les zones cérébrales essentielles à une fonction (le langage par exemple).

Outre ces techniques locorégionales, « le grand progrès est que nous disposons maintenant de médicaments anticancéreux administrables par voie générale capables de franchir la barrière hémato-encéphalique et de pénétrer dans le cerveau » poursuit Le Pr Fabrice Barlési, du service d’oncologie multidisciplinaire et d’innovation thérapeutique de l’Hôpital Nord à Marseille.

Ces premières rencontres internationales permettront aux spécialistes de faire le point sur les toutes dernières avancées en recherche fondamentale ainsi que sur les standards actuels de traitement et les nouveaux agents pharmacologiques en cours d’essais thérapeutiques.

Joël Ignasse
Sciences et Avenir.fr
16/09/2011

Their study is published in the January 15 issue of Science.
Xiaoping Du, UIC professor of pharmacology, and his colleagues were
trying to better understand how platelets in the blood form clots.
Clots that form in blood vessels can lead to heart attack and stroke.
Les chercheurs essaient de comprendre comment les plaquettes se regroupent en amas.


To form clots, platelets flatten out to seal the wound and to bind
to each other, a process called "spreading." Spreading is the first
step in a number of cell processes, Du says.
In order for cells to move, they must adhere and spread onto the
extracellular matrix, a scaffolding of fibers that supports cells. Only
then is the cell able to crawl along -- whether it be an immune cell
moving toward a wound, or a cancer cell invading neighboring tissue.

Pour former ces amas les plaquettes s'applatissent et se combinent les unes aux autres, un processus appelé "étalement" (spreading). Cet étalement est le premier processus d'une série d'autres pour que la cellule puisse voyager. Pour que les cellules voyagent, elles doivent se coller sur la matrice extracellulaire, un enveloppement de fibres qui supporte la cellule. Alors les cellules deviennent capable de se déplacer que ce soit une cellule saine vers une blessure ou un cellule cancéreuse pour envahir et métastaser.

Adhesion to the extracellular matrix is mediated by cell receptors
called integrins. Du's team "found the mechanism for the transmission
of the signal to spread" by the integrins, he said.
The integrin molecule spans the cell membrane, with a portion of the integrin inside the cell and another part outside.
Cette adhésion à la matrice extracellulailre se fait par des récepteurs cellulaires appelés intégrines. Les chercheurs ont trouvé le mécanisme qui transmet le signal aux intégrines de s'étaler. L'intégrine se répand alors sur la membrane avec une partie à l'exétérieur et une partie à l'intérieur.


When the outside part of the integrin molecule binds to the matrix,
a signal is sent inside the cell via a G protein, a type of protein
involved in cell signaling but that was not previously known to
interact with integrins.

Quand la partie extérieure de l'intégrine se lie avec la matrice, un signal est envoyé en dedans de la cellule via la protéine G, une sorte de protéine qui n'était pas connu pour interagir avec les intégrines.

Du and his colleagues found that the G protein G-alpha-13 binds to
the inner side of the integrin molecule when the outside portion binds
to the matrix. G-alpha-13 then inhibits a molecule called RhoA, which
normally allows the cell to maintain a spherical shape. When RhoA is
inhibited by G-alpha-13, the cell is able to flatten out and spread
onto the matrix.
Because the factors involved in this first step in spreading are
common to virtually all cells, Du believes that the mechanism is likely
universal.

Le docteur Du et ses collègues ont découvert que la protéine G-alpha-13 se lie avec le coté intérieur de la molécule d'intégrine quand la portion extérieure se lie à la matrice. Cette G-alpha-13 inhibe alors une molécule appelé RhoA, qui permet normalement à la cellule de maintenir une forme sphérique. Quand Rhoa est inhibé par G-alpha-13, la cellule est capable de s'applatir et de se répandre à travers la matrice. Le mécanisme est universel.

"Understanding these fundamental processes has the potential to
allow us to develop drugs to treat thrombosis, stroke and heart
attack," he said, and may lead to drugs that could stop cancer cells
from migrating.

Comprendre ce processus pourrait conduire à faire des médicaments qui pouraient arrêter les cellules cancéreuses de migrer dans le corps.

The study was supported by grants from the National Heart Lung and
Blood Institute, one of the National Institutes of Health. Haixia Gong,
Bo Shen, Panagiotis Flevaris, Christina Chow, Stephen Lam, Tatyana
Voyno-Yasenetskaya, and Tohru Kozasa, all of the department of
pharmacology in the UIC College of Medicine, contributed to the study.

(21 décembre 2009) - Jusqu'à 25% des patients atteints de cancer développent des métastases dans le cerveau - souvent longtemps après la réussite du traitement de la tumeur primitive. Dans presque tous ces cas, le pronostic est mauvais. Les mécanismes responsables de l'apparition de métastases cérébrales ont été longtemps mystérieux. Maintenant, une équipe de recherche dirigée par le neurologue Dr Frank Winkler de la LMU de Munich a suivi, en temps réel, les étapes qui font que certaines cellules tumorales établissent des métastases, tandis que d'autres ne parviennent pas à former de nouvelles tumeurs.

L'équipe a également découvert que, en bloquant la formation de nouveaux vaisseaux sanguins, le médicament anti-cancéreux Avastin peut supprimer l'apparition de métastases. "Nous espérons que nos résultats vont aider à optimiser les traitements existants et nous permettent de développer de nouveaux agents qui peuvent être ciblées à l'encontre des étapes spécifiques dans le processus de métastase», explique M. Winkler.

Ce n'est pas la tumeur primaire qui tue la plupart des patients cancéreux, mais les métastases qui en découlent. Les métastases dans le cerveau sont associés à un pronostic particulièrement sombre. Ces tumeurs secondaires apparaissent fréquemment chez les patients qui ont ou ont eu, les cancers du poumon, du sein ou la peau. Ils sont très difficiles à traiter étant donné que les traitements existants ne peuvent pas guérir la maladie. Les métastases cérébrales sont aussi très pénible pour les patients, causant souvent des maux de tête et nausées, mais aussi de graves symptômes neurologiques comme la paralysie et la perte de la capacité de parler. «Malheureusement, les métastases du cerveau sont désormais vus plus souvent que dans le passé", explique le Dr Frank Winkler, qui dirige le Neurooncology Groupe de recherche à la clinique neurologique de la LMU de Munich. "Les améliorations dans le traitement des tumeurs malignes ont amélioré le temps de survie.
Mais cela signifie également que plus de patients sont à risque de développer des métastases cérébrales."

Ça n'a jamais été clait comment ces tumeurs se formaient exactement. En étroite collaboration avec le professeur Jochen Herms du Centre de la LMU pour Neuropathologie et de recherche sur les prions ainsi qu'avec les scientifiques de l'Institut Max-Planck, Institut de neurobiologie dans les environs de Martinsried, Winkler et ses collaborateurs, Yvonne Kienast et Louisa von Baumgarten, ont pour la première fois été en mesure de suivre le devenir des cellules cancéreuses, en temps réel, sur des périodes suffisamment longues pour permettre le développement de grandes métastases dans le cerveau. L'étude a utilisé la microscopie à deux photons, qui permet de regarder plus profondément dans les tissus que cela n'est possible avec la microscopie à fluorescence conventionnelle. La technique peut visualiser, à haute résolution, des structures qui trouve des centaines de micromètres sous la surface du cerveau vivant. «Essentiellement, nous avons été en mesure de suivre les étapes de la formation de métastases in vivo», fait remarquer Yvonne Kienast.

Des marqueurs fluorescents différents ont été utilisées pour marquer des vaisseaux sanguins (en vert) et les cellules tumorales (en rouge) injectés directement par l'équipe. En étendant leurs observations sur de nombreuses semaines, les chercheurs ont découvert que la formation de métastases nécessite quatre étapes. Tout d'abord, les cellules tumorales circulantes doit se retrouvent piégés dans une fourchette dans le réseau de vaisseaux sanguins. «Contrairement aux rapports précédents, la croissance intravasculaire n'est pas suffisante pour induire une métastase», rapporte M. Winkler. "Nous avons observé que ces cellules doivent alors fuir dans les tissus environnants, en passant par les lacunes infime entre les cellules de la paroi vasculaire. Dans la troisième étape, ils doivent coller à la surface extérieure du vaisseau, ou les micrométastases, composé de quatre à cinquante cellules peuvent se développer.

C'est la quatrième étape qui donne le signal crucial pour le développement d'une métastase cliniquement pertinentes. Cela se produit lorsque des micrométastases voisines se fusionnent et de nouveaux vaisseaux sanguins se développent dans la masse obtenue. Ce dernier processus - l'angiogenèse - assure que la tumeur a un apport constant de nutriments, ce qui lui permet de croître sans contrôle. Les expériences d'imagerie ont également révélé les obstacles que les cellules cancéreuses doivent surmonter afin de former des métastases. Comme le fait remarquer Winkler, «Chacune de ces étapes peuvent être mal tourner. Les cellules peuvent ne pas sortir de la circulation, peuvent ne pas à adhérer à la paroi externe du vaisseau ou être incapable d'induire l'angiogenèse. En l'absence de l'angiogenèse, même des cellules qui auraient été attachées à la paroi externe du vaisseau et fortement proliférées au premier abord sont finalement mortes.

Comme Winkler et ses collègues ont confirmé, de nombreuses cellules cancéreuses peuvent demeurer dans un état de repos pendant de longues périodes, et puis tout à coup commencer à se développer à nouveau. "C'est pourquoi, les métastases apparaissent souvent plusieurs années après le succès du traitement de la tumeur d'origine", dit-il. Il s'avère que le contact direct avec un vaisseau sanguin est également essentiel pour la survie des cellules au repos tumeur. Ces nouveaux résultats devraient bientôt contribuer à améliorer les soins aux patients. Winkler équipe ont déjà démontré que le médicament anti-cancéreux Avastin bloque l'étape de l'angiogenèse, afin que la croissance supplémentaire de micrométastases soit définitivement inhibée. «Nous voulons maintenant mettre à l'essai d'autres types de médicaments contre le cancer pour leurs effets sur les mesures unique de la formation de métastases", explique M. Winkler. "Grçace à ces idées, il sera peut-être possible de découvrir de nouvelles substances qui nous permettrons de traiter les métastases existantes avec efficacité, voire de les empêcher de développer."

Cette recherche a été publié en ligne le 20 Décembre 2009 dans le Nature Medicine.