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 K-80003 (nouveau médicament contre le cancer colorectal)

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Denis
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MessageSujet: Re: K-80003 (nouveau médicament contre le cancer colorectal)   Sam 5 Aoû 2017 - 8:46

Researchers at Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP) have published a study in Nature Communications shedding new light on how K-80003 (TX803), an anti-cancer agent discovered at the Institute, prevents activation of the PI3K pathway, resulting in inhibition of cancer cell growth. Because the PI3K pathway is common to many cancers, K-80003 could have broad therapeutic applications. Tarrex Biopharma, Inc. has licensed the compound and announced they will soon begin Phase 1 clinical trials at the Dana Farber Cancer Center for patients with colorectal cancer.

"K-80003 binds specifically to a truncated form of the retinoid X receptor-alpha (tRXRα) protein that promotes tumors," says Xaio-kun Zhang, Ph.D., adjunct professor and senior author of the paper. "When it binds tRXRα, it freezes the protein into an inactive (tetrameric) configuration that prevents it from stimulating the PI3K pathway.

"A major goal of this study was to dig deeper and find out why this compound is so effective, and appears to have so few side effects," adds Zhang. "We wanted to visualize how tRXRα and K-80003 physically interact -- at atomic resolution -- in a way that makes this such a promising cancer drug."

Working with the lab of Robert Liddington, Ph.D., professor at SBP, the research team used X-ray crystallography to find that six molecules of K-80003 bound to the tetramer interfaces.

"Our findings show that K-80003 creates a configuration that locks the tetramer into a tight ball, hiding all of its binding sites so it can't trigger the PI3K pathway," explains Liddington.

"We know tRXRα protein is specifically produced by tumor cells, while normal cells only produce full-length RXRα protein. Taken together, our findings explain the drug's potency and specificity for cancer cells and why the compound has such low toxicity," adds Zhang.

Because RXRα is a nuclear receptor, it has the ability to control gene expression. The mutation that creates tRXRα puts the protein into overdrive, activating PI3K in the cytoplasm and accelerating tumor growth. K-80003 acts like a Denver Boot, clamping down on tRXRα and eliminating these hyperactive growth signals. In addition, K-80003 often brings tRXRα back to the nucleus, which may further impair its function and enhance the drug's therapeutic impact.

But that was not the end of the discovery. The team also found an LxxLL motif (a common sequence of amino acids) in the p85α protein, which acts as an intermediary between RXRα and PI3K. Identifying LxxLL sheds new light on how tRXRα binds to the cytoplasmic p85α protein and activates PI3K. When tRXRα becomes a tetramer, p85α can no longer bind to it.

These findings also help illustrate how nuclear receptors can function outside the nucleus, and how changes in both conformation and location can dramatically alter their function. In the long-term, understanding these mechanisms could lead to a variety of new therapies. But right now, this research shows why K-80003 has so much potential.

"The tRXRα protein is produced in almost all cancers," said Zhang, "so the compound could be very effective for many different types, such as breast, liver and colon."

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Les chercheurs du Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP) ont publié une étude dans Nature Communications qui a donné une nouvelle lumière sur la façon dont K-80003 (TX803), un agent anticancéreux découvert à l'Institut, empêche l'activation de la voie PI3K, ce qui entraîne une inhibition De la croissance des cellules cancéreuses. Étant donné que la voie PI3K est commune à de nombreux cancers, K-80003 pourrait avoir de larges applications thérapeutiques. Tarrex Biopharma, Inc. a autorisé le composé et a annoncé qu'ils commenceraient bientôt les essais cliniques de phase 1 au Dana Farber Cancer Center pour les patients atteints de cancer du .

"K-80003 se lie spécifiquement à une forme tronquée de la protéine réceptrice-alpha (tRXRα) du récepteur rétinoïde qui favorise les tumeurs", explique Xaio-kun Zhang, Ph.D., professeur adjoint et auteur principal du document. "Lorsqu'il lie TRXRα, il gèle la protéine dans une configuration inactive (tétramère) qui l'empêche de stimuler la voie PI3K.

"Un objectif majeur de cette étude était de creuser plus profondément et de découvrir pourquoi ce composé est si efficace et semble avoir tellement d'effets secondaires", ajoute Zhang. "Nous voulions visualiser comment tRXRα et K-80003 interagissent physiquement - à la résolution atomique - d'une manière qui rend ce médicament prometteur pour le cancer".

En travaillant avec le laboratoire de Robert Liddington, Ph.D., professeur à la SBP, l'équipe de recherche a utilisé la cristallographie aux rayons X pour trouver que six molécules de K-80003 liées aux interfaces tétramères.

"Nos résultats montrent que K-80003 crée une configuration qui verrouille le tétramère dans une boule serrée, cachant tous ses sites de liaison afin qu'il ne puisse pas déclencher la voie PI3K", explique Liddington.

"Nous savons que la protéine tRXRα est spécifiquement produite par les cellules tumorales, tandis que les cellules normales produisent uniquement de la protéine RXRα complète. Pris ensemble, nos résultats expliquent la puissance et la spécificité du médicament pour les cellules cancéreuses et pourquoi le composé a une si faible toxicité", ajoute Zhang.

Parce que RXRα est un récepteur nucléaire, il a la capacité de contrôler l'expression des gènes. La mutation qui crée tRXRα met la protéine en overdrive, en activant PI3K dans le cytoplasme et en accélérant la croissance tumorale. K-80003 agit comme un Denver Boot, en serrant le tRXRα et en éliminant ces signaux de croissance hyperactifs. En outre, K-80003 ramène souvent le tRXRα au noyau, ce qui peut encore nuire à sa fonction et améliorer l'impact thérapeutique du médicament.

Mais ce n'était pas la fin de la découverte. L'équipe a également trouvé un motif LxxLL (une séquence commune d'acides aminés) dans la protéine p85α, qui agit comme un intermédiaire entre RXRα et PI3K. L'identification de LxxLL ouvre une nouvelle lumière sur la façon dont tRXRα se lie à la protéine p85α cytoplasmique et active PI3K. Lorsque tRXRα devient un tétramère, p85α ne peut plus se lier à celui-ci.

Ces résultats permettent également d'illustrer comment les récepteurs nucléaires peuvent fonctionner en dehors du noyau, et comment les changements dans la conformation et l'emplacement peuvent modifier radicalement leur fonction. À long terme, la compréhension de ces mécanismes pourrait conduire à une variété de nouvelles thérapies. Mais en ce moment, cette recherche montre pourquoi K-80003 a tellement de potentiel.

"La protéine tRXRα est produite dans presque tous les cancers", a déclaré Zhang, "de sorte que le composé pourrait être très efficace pour de nombreux types différents, comme le , le et le ".

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MessageSujet: Re: K-80003 (nouveau médicament contre le cancer colorectal)   Ven 2 Nov 2012 - 13:43

Juin 2012

The phase III CONFIRM clinical trials demonstrated that metastatic colorectal cancer patients with elevated serum lactate dehydrogenase (LDH) had improved outcome when the vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) inhibitor PTK/ZK (Vatalanib) was added to FOLFOX4 chemotherapy.

La phase III d'un essai clinique démontre que les résultats sur des patients avec le cancer du et avec de hauts taux de LDH sont améliorés quand on ajoute du Vatalanib (PTK/ZK) à la chimio de référence.

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MessageSujet: Re: K-80003 (nouveau médicament contre le cancer colorectal)   Mer 25 Juil 2007 - 15:56

PTK787/ZK-222584

PTK787 (tyrosine de la protéine kinase 787, autrefois CGP-7978) est un composé récemment synthétisé qui appartient à la classe de l'aminophthalazine. C'est un inhibiteur fort et sélectif de VEGF récepteur 2, avec un effet du blocage plus faible sur PDGF tyrosine kinase. Quand PTK787 est combiné avec la radiothérapie on a de bons résultats.


Essais cliniques.
Au Texas M.D. Anderson Cancer Centre et à Duc Université Centre Médical, PTK787 on réalise une phase 1. La dose initiale est une fois 500 mg par jour, avec les escalades de 500 mg jusqu'à une dose journalière maximale de 2000 mg. Les investigateurs dans cet essai utilisent des IRM dynamiques pour voir la perméabilité vasculaire et le trajet du sang de la tumeur pendant le traitement. Les résultats préliminaires suggèrent qu'à doses quotidiennes de 500 à 1500 mg, PTK787 a une réelle activité antitumorale correspondant a des changements dans la perméabilité vasculaire. Les effets secondaires sont la thrombose des veines et une élévation des enzymes du foie.

Dans une deuxième série d'essai on couplera PTK787 avec temozolomide (bras 1) ou PTK787 avec lomustine (bras 2). Dans les deux traitements PTK787 sera donné 1 fois par jour à la dose initiale de 500 mg avec escalade jusqu'à 1500 mg. Les résultats préliminaires dans le bras Temozolomide suggèrent une bonne tolérance de la drogue à 1000 mg, avec une réelle activité antitumorale (5 malades sur 11 avaient une tumeur stable).
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MessageSujet: K-80003 (nouveau médicament contre le cancer colorectal)   Lun 20 Fév 2006 - 19:15



Le PTK787 (vatalanib) est un inhibiteur de l’angiogenèse oral indiqué dans le traitement contre le cancer colorectal métastasique se trouvant actuellement en phaseIII de développement. Les premiers résultats de la phase III issus de l’étudeCONFIRM1 sur le PTK787, développée en collaboration avec Schering AG, sontattendus au deuxième trimestre 2005. Le recrutement ayant été achevé en 2004 pourles deux études CONFIRM1 et COMFIRM2, leur but est maintenant de démontrer que le PTK287 possède le potentiel permettant d’instaurer un nouveau traitement standard contre le cancer colorectal métastasique.

Novartis prévoit d’entreprendre un essai de traitement adjuvant dans cette pathologie en 2005 en attendant les données positives de CONFIRM1. Par ailleurs, un vaste programme sur les phases I/II est en cours afin d’identifier des indications supplémentaires donnant lieu à des traitements additionnels, notamment pour la prostate, les cancers bronchiques non à petites cellules(CBNPC), les cancers du sein, du pancréas et de l’ovaire ainsi que les gliobastomes etautres malignités hématologiques.


Sur le site de Novartis, ce nouveau médicament est prévu pour 2007


Dernière édition par Denis le Sam 5 Aoû 2017 - 8:49, édité 3 fois
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