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 Des anticorps

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Denis
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MessageSujet: Re: Des anticorps   Jeu 1 Mar 2018 - 23:07

Une autre avancée remarquable a été annoncée fin 2017 par l’équipe américaine dirigée par le Docteur Yibin Kang de Princeton (Voir NCBI). Ces chercheurs sont parvenus à générer un anticorps - 15D11- qui cible et bloque la protéine « Jagged1 » et limite ainsi de façon drastique la formation de métastases. Utilisé en synergie avec une chimiothérapie, cet anticorps parvient réduire de 99 % le nombre de métastases osseuses chez l’animal ! Des essais cliniques sur l’homme de cette nouvelle thérapie devraient bientôt commencer et cet anticorps pourrait être le premier capable de cibler spécifiquement ces métastases et du même coup révolutionner le traitement de plusieurs cancers métastatiques.

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MessageSujet: Re: Des anticorps   Mer 13 Déc 2017 - 14:28

In the ongoing battle between cancer and modern medicine, some therapeutic agents, while effective, can bring undesirable or even dangerous side effects. "Chemo saves lives and improves survival, but it could work much better if you eliminate unwanted side effects from it," said Princeton University cancer researcher Yibin Kang, the Warner-Lambert/Parke-Davis Professor of Molecular Biology.

To explain his new weapon in the war against the metastatic spread of cancer to bone, Kang uses a movie metaphor: "Independence Day."

In the 1996 blockbuster, the people of Earth fight back against alien attackers, deploying a computer virus to disable the shields guarding the attackers' spaceships. A new antibody, developed through a collaboration of Kang's lab with drug company Amgen, works similarly. Antibody 15D11 fights bone metastasis by undermining cancer's defense strategy and allowing chemotherapy to work.

"The Kang Lab primarily studies breast cancer metastasis -- how cancer cells spread from the breast to other organs -- because what kills the vast majority of cancer patients is not the original tumor but rather metastasis," said Hanqiu Zheng, a former postdoctoral fellow with Kang and the lead author of the study published Dec. 11 in the journal Cancer Cell, who is now an assistant professor at Tsinghua University in China.

"Our project specifically looked at bone metastasis and how cancer cells and bone cells 'talk' to each other through molecular signaling," said Rebecca Tang, Class of 2016, who worked with Kang for three years and is now a medical student at the University of Pennsylvania. "Previous work in the lab had shown that a molecule called Jagged1 is a critical part of this crosstalk and makes it easier for breast cancer cells to metastasize to bone. We therefore wanted to see if we could prevent or reduce metastasis by using an antibody called 15D11 to block Jagged1."

Healthy bones are constantly being replenished in a two-part process: Osteoclasts (scrubbers) remove a layer of bone, and then osteoblasts (rebuilders) replenish the bone with new material.

"Just like if you have a bad driveway, and you use an excavator to remove the old surface and then you lay a new layer of it -- that's how you maintain the integrity and strength of the bone tissue," Kang said.

But in cancer patients, this system can be hijacked by the bone tumors, he said. The scrubbers can go into overdrive, removing bone tissue until almost nothing is left, or the rebuilders can be tricked into fostering the growth of tumor cells and protecting them during chemotherapy.

"Tumors are essentially hiding in the cradles of the osteoblasts," Kang said.

Initially, the researchers thought that 15D11 would only work against tumors that have a high expression of Jagged1, but then they found something surprising. When they paired their antibody with chemotherapy, it worked much better than either treatment alone, even in tumors without high level of Jagged1.

"There's a synergy in combining the two agents," Zheng said. "Chemo alone is usually not very effective against bone metastasis." It can produce an initial reduction in the tumor burden, but only until it starts to induce Jagged1 expression in the rebuilder cells (osteoblasts), which the tumors can use as a shield.

In most bone metastasis treatment, this is when tumors become resistant to chemotherapy and the treatment stops working. But because 15D11 specifically targets Jagged1, the antibody eliminates the protective effect of the rebuilders, allowing chemotherapy to continue keeping cancer at bay.

To confirm that Jagged1 from osteoblasts protect cancer cells in bone, Kang collaborated with Dr. Brendan Lee at Baylor College of Medicine to create a genetically modified mouse strain that expresses Jagged1 in bone cells, making the mice much more susceptible to the growth of breast cancer cells in bone.

In Kang's experiments, mice with the combined treatment of the antibody and chemotherapy stayed relatively healthy, compared with rapidly worsening conditions in mice treated with either 15D11 or chemotherapy alone. In one experiment, the tumor burden in bone decreased more than 100-fold with the combined treatment.

"This is a remarkable response that we have never observed in any of our previous tests of therapeutic agents against bone metastasis in mice," Kang said. While the researchers haven't examined other cancers that also frequently metastasize to bone, such as prostate cancer, Kang said he suspects that the antibody would work on them as well.

Kang hopes for a rapid path toward getting the antibody ready for human trials, he said. As the antibody is already fully human, having been created in a "humanized mouse" genetically engineered by Amgen, the next step is clinical trials in patients, if Amgen or another pharmaceutical partner chooses to move forward.

"This work represents a major step forward," said Dr. Russell S. Taichman, associate dean for research at the University of Michigan School of Dentistry, who was not involved in this study. "Developing a new therapeutic target (the antibody), which may be useful in people, may change the clinical landscape [for] patients with early disease and those who develop outright metastasis. ... Once again, the Kang group has hit it far out of the park!"

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Dans la bataille en cours entre le cancer et la médecine moderne, certains agents thérapeutiques, bien qu'efficaces, peuvent entraîner des effets secondaires indésirables ou même dangereux. «La chimio sauve des vies et améliore la survie, mais cela pourrait fonctionner beaucoup mieux si vous en éliminiez les effets secondaires indésirables», a déclaré Yibin Kang, chercheur sur le cancer à l'université de Princeton, professeur de biologie moléculaire Warner-Lambert / Parke-Davis.

Pour expliquer sa nouvelle arme dans la guerre contre la propagation métastatique du cancer à os, Kang utilise une métaphore de film: "Jour de l'indépendance".

Dans la superproduction de 1996, les habitants de la Terre se battent contre des attaquants extraterrestres, déployant un virus informatique pour désactiver les boucliers gardant les vaisseaux spatiaux des attaquants. Un nouvel anticorps, développé grâce à une collaboration du laboratoire de Kang avec la compagnie pharmaceutique Amgen, fonctionne de la même manière. L'anticorps 15D11 combat les métastases osseuses en affaiblissant la stratégie de défense du cancer et en permettant à la chimiothérapie de fonctionner.

"Le Kang Lab étudie principalement les métastases du cancer du - comment les cellules cancéreuses se propagent du sein à d'autres organes - car ce qui tue la grande majorité des patients cancéreux n'est pas la tumeur originelle mais plutôt une métastase", explique Hanqiu Zheng, ancien boursier postdoctoral. avec Kang et l'auteur principal de l'étude publiée le 11 décembre dans la revue Cancer Cell, qui est maintenant professeur adjoint à l'Université Tsinghua en Chine.

«Notre projet portait spécifiquement sur les métastases osseuses et sur la façon dont les cellules cancéreuses et les cellules osseuses se« communiquent »grâce à la signalisation moléculaire», a déclaré Rebecca Tang, de 2016, qui a travaillé avec Kang pendant trois ans. de Pennsylvanie. "Des travaux antérieurs en laboratoire ont montré qu'une molécule appelée Jagged1 est un élément essentiel de cette diaphonie et permet aux cellules cancéreuses du sein de métastaser plus facilement vers les os.Nous avons donc voulu voir si nous pouvions prévenir ou réduire les métastases en utilisant un anticorps appelé 15D11 pour bloquer Jagged1. "

Les os sains sont constamment réapprovisionnés dans un processus en deux parties: Ostéoclastes (épurateurs) enlever une couche d'os, puis les ostéoblastes (reconstructeurs) reconstituer l'os avec du nouveau matériel.

"Tout comme si vous aviez une mauvaise allée, et que vous utilisiez une excavatrice pour enlever l'ancienne surface et que vous en posiez une nouvelle couche, vous maintenez ainsi l'intégrité et la solidité du tissu osseux", a déclaré M. Kang.

Mais chez les patients atteints de cancer, ce système peut être détourné par les tumeurs osseuses, at-il dit. Les épurateurs peuvent aller en surmultiplication, enlever le tissu osseux jusqu'à ce qu'il ne reste presque rien, ou les reconstructeurs peuvent être trompés pour favoriser la croissance des cellules tumorales et les protéger pendant la chimiothérapie.

"Les tumeurs se cachent essentiellement dans les berceaux des ostéoblastes", a déclaré Kang.

Initialement, les chercheurs pensaient que 15D11 ne fonctionnerait que contre les tumeurs qui ont une forte expression de Jagged1, mais ils ont ensuite trouvé quelque chose de surprenant. Quand ils ont couplé leur anticorps avec la chimiothérapie, cela a fonctionné beaucoup mieux que l'un ou l'autre traitement seul, même dans les tumeurs sans niveau élevé de Jagged1.

"Il y a une synergie dans la combinaison des deux agents", a déclaré Zheng. "Chemo seul n'est généralement pas très efficace contre les métastases osseuses." Il peut produire une réduction initiale de la charge tumorale, mais seulement jusqu'à ce qu'il commence à induire l'expression de Jagged1 dans les cellules reconstructrices (ostéoblastes), que les tumeurs peuvent utiliser comme bouclier.

Dans la plupart des traitements des métastases osseuses, les tumeurs deviennent résistantes à la chimiothérapie et le traitement cesse de fonctionner. Mais parce que 15D11 cible spécifiquement Jagged1, l'anticorps élimine l'effet protecteur des reconstructeurs, permettant à la chimiothérapie de continuer à garder le cancer à distance.

Pour confirmer que Jagged1 des ostéoblastes protège les cellules cancéreuses dans les os , Kang a collaboré avec le Dr Brendan Lee au Baylor College of Medicine pour créer une souche de souris génétiquement modifiée qui exprime Jagged1 dans les cellules osseuses, rendant les souris beaucoup plus sensibles à la croissance du cancer du sein. cellules dans l'os.

Dans les expériences de Kang, les souris avec le traitement combiné de l'anticorps et de la chimiothérapie sont restées relativement en bonne santé, par rapport à des conditions se détériorant rapidement chez les souris traitées avec 15D11 ou chimiothérapie seule. Dans une expérience, la charge tumorale dans l'os a diminué de plus de 100 fois avec le traitement combiné.

"C'est une réponse remarquable que nous n'avons jamais observée dans aucun de nos tests précédents d'agents thérapeutiques contre les métastases osseuses chez les souris", a déclaré Kang. Alors que les chercheurs n'ont pas examiné d'autres cancers qui se transforment fréquemment en os, comme le cancer de la , Kang a dit qu'il soupçonnait que l'anticorps agirait sur eux aussi.

Kang espère que l'anticorps sera prêt pour les essais humains, a-t-il ajouté. Comme l'anticorps est déjà entièrement humain, ayant été créé chez une «souris humanisée» génétiquement modifiée par Amgen, l'étape suivante est celle des essais cliniques chez les patients, si Amgen ou un autre partenaire pharmaceutique choisit d'aller de l'avant.

«Ce travail représente un grand pas en avant», a déclaré le Dr Russell S. Taichman, doyen associé à la recherche de l'École de dentisterie de l'Université du Michigan, qui n'a pas participé à cette étude. "Développer une nouvelle cible thérapeutique, qui peut être utile chez les personnes, peut changer le paysage clinique pour les patients atteints d'une maladie précoce et ceux qui développent des métastases ... Encore une fois, le groupe Kang a frappé un coup de circuit ! "

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MessageSujet: Re: Des anticorps   Mer 30 Aoû 2017 - 9:16

A group of researchers has developed an approach to efficiently produce antibodies that can bind to two different target molecules simultaneously, a long-desired innovation in the field of cancer immunotherapy. The details will be published in the Sept. 1 issue of the Journal of Biological Chemistry.

Un groupe de chercheurs a développé une approche pour produire efficacement des anticorps qui peuvent se lier à deux molécules cibles différentes simultanément, une innovation désirée dans le domaine de l'immunothérapie contre le cancer. Les détails seront publiés dans le numéro du 1er septembre du Journal of Biological Chemistry.

Antibodies are proteins produced by the immune system that specialize in recognizing and binding to molecular targets unique to bacteria, viruses or other foreign cells. Because antibodies are stable and long-lasting in the human body and can precisely recognize specific targets, they have been exploited to develop new treatments for diseases. For example, modified antibodies can be used to bind to targets in cancer cells, recruiting the immune system to attack the cancer or preventing the cancer cells from multiplying. Because of their precision and capacity to stimulate the body's immune response, antibody-based therapies typically have fewer side effects than chemotherapy or radiation.

Antibodies are "Y" shaped, and typically bind a target, or antigen, through the tip of each arm of the "Y." In naturally produced antibodies, both arms of a single antibody typically are the same and bind to the same target. One approach to increasing the versatility of antibody therapies is to engineer what are called bispecific antibodies, in which each arm binds to a different molecule. This expands the range of what antibodies can be used for. For example, a bispecific antibody could target a cluster of proteins made up of multiple protein types, or it could bring two different molecules or cell types together.

One bispecific antibody-like drug -- the leukemia drug blinatumomab -- is currently on the market. But development of more therapies based on bispecific antibodies has been hampered by technical challenges. For example, certain bispecific antibodies deviate from the standard Y shape and tend to be less stable than conventional antibodies, falling apart easily. Further, certain bispecific antibody formats have tended to be difficult to produce at industrial scales because they can require specialized engineering processes.

In experiments published in JBC, a team overseen by John de Kruif, the chief technology officer of clinical-stage research company Merus N.V., engineered improved bispecific antibodies by making a few key changes to the structure of natural human immunoglobulin G (IgG) antibodies, and showed that they could be readily manufactured. IgG is a well-studied antibody and is the most abundant one produced in the human body.

"We have made, in a complete IgG molecule, only four changes to get from a normal monospecific antibody into bispecific antibody," de Kruif said. "The great thing is that it looks so much like a normal antibody that we can produce it well and we believe we know how it will behave."

The four mutations were in the "heavy chain" protein components of the antibodies. Typically, two identical heavy chains pair up in each antibody. The challenge in creating bispecific antibodies was to induce non-identical heavy chains to pair -- creating "arms" capable of binding different antigens -- while discouraging pairing of identical ones.

The team's idea was to introduce amino acids with opposite charges to the two different heavy chains, so that identical heavy chains would repel each other whereas the positively and negatively charged heavy chains would attract. To identify the right locations in which to introduce these charges, they used computational simulations using virtual screening software followed by validation in the lab.

"Using the virtual screening software provided a baseline," said Linda Kaldenberg-Hendriks of Merus, who led the testing of the antibodies. "We identified potential good candidates for design choices in the heavy chain sets, then generated the proteins and characterized them thoroughly. When we saw that they were behaving the way we wanted them to, it was really satisfying."

The team also investigated the molecular structure of the bispecific antibodies, and confirmed that the mutations resulted in only very subtle changes in the "backbone" of the heavy chains, which may explain stability of these bispecific antibodies.

"A strong point [of this study] was to combine different approaches, the computational tools with the biochemistry and structural biology," said Camilla De Nardis of Merus and Utrecht University, who was a co-lead author on the study.

The proteins that worked paired up to form bispecific antibodies, with very few to no monospecific antibodies in the mixture. The team next subjected them to a battery of tests, confirming that they were as stable as normal IgG antibodies and had similar pharmacokinetic properties.

Because production and purification of IgG antibodies is a well-established industrial process, the team could simply provide manufacturers with the protein sequences modified with the key changes that allowed the proteins to form bispecifics. "We believe we can make virtually any bispecific antibody we want," Kaldenberg-Hendriks said.

The team's bispecific antibodies targeting cancer cell growth factor complexes are now in clinical trials, with more still in the preclinical pipeline. The team is enthusiastic about the potential for the versatile format to be adapted to different types of therapies.

"Antibodies are capable of being so specific, and you can tweak and tune them," Kaldenberg-Hendriks said. "With bispecific antibodies, we believe we can choose the affinities of both arms and balance them so that you can more specifically target tumors, and also recruit other cells or molecules to attack the tumor cells without many side effects.

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Un groupe de chercheurs a développé une approche pour produire efficacement des anticorps qui peuvent se lier à deux molécules cibles différentes simultanément, une innovation désirée dans le domaine de l'immunothérapie contre le cancer. Les détails seront publiés dans le numéro du 1er septembre du Journal of Biological Chemistry.

Les anticorps sont des protéines produites par le système immunitaire qui se spécialisent dans la reconnaissance et la liaison à des cibles moléculaires propres aux bactéries, aux virus ou à d'autres cellules étrangères. Parce que les anticorps sont stables et durables dans le corps humain et peuvent reconnaître précisément des cibles spécifiques, ils ont été exploités pour développer de nouveaux traitements contre les maladies. Par exemple, des anticorps modifiés peuvent être utilisés pour se lier à des cibles dans des cellules cancéreuses, recruter le système immunitaire pour attaquer le cancer ou empêcher les cellules cancéreuses de se multiplier. En raison de leur précision et de leur capacité à stimuler la réponse immunitaire du corps, les traitements basés sur les anticorps ont généralement moins d'effets secondaires que la chimiothérapie ou le rayonnement.

Les anticorps ont une forme "Y" et lient généralement une cible, ou un antigène, à travers la pointe de chaque bras du "Y". Dans les anticorps produits naturellement, les deux bras d'un seul anticorps sont typiquement les mêmes et se lient à la même cible. Une approche pour augmenter la polyvalence des traitements anti-anticorps consiste à concevoir ce qu'on appelle des anticorps bispécifiques, dans lesquels chaque bras se lie à une molécule différente. Cela élargit la portée de l'utilisation des anticorps. Par exemple, un anticorps bispécifique pourrait cibler un groupe de protéines composé de multiples types de protéines, ou il pourrait combiner deux molécules différentes ou deux types de cellules.

Un médicament analogue à un anticorps bispécifique - le médicament contre leucémie, le blinatumomab - est actuellement sur le marché. Mais le développement de plus de thérapies basées sur des anticorps bispécifiques a été entravé par des défis techniques. Par exemple, certains anticorps bispécifiques s'écartent de la forme Y standard et ont tendance à être moins stables que les anticorps classiques, s'effondrant facilement. En outre, certains formats d'anticorps bispécifiques ont tendance à être difficiles à produire à des échelles industrielles car ils peuvent nécessiter des processus d'ingénierie spécialisés.

Dans les expériences publiées dans JBC, une équipe supervisée par John de Kruif, responsable technologique de la société de recherche en phase clinique Merus NV, a conçu des anticorps bispécifiques améliorés en apportant quelques changements clés à la structure des anticorps anti-immunoglobuline humaine G (IgG) Et ont montré qu'ils pouvaient être facilement fabriqués. L'IgG est un anticorps bien étudié et est le plus abondant produit dans le corps humain.

"Nous avons fabriqué, dans une molécule complète d'IgG, seulement quatre changements pour obtenir un anticorps monospécifique normal en anticorps bispécifique", a déclaré M. Kruif. "Le grand chose est qu'il ressemble tellement à un anticorps normal que nous pouvons bien le produire et nous croyons que nous savons comment cela se comportera".

Les quatre mutations se trouvaient dans les composants protéiques de la "chaîne lourde" des anticorps. Généralement, deux chaînes lourdes identiques s'accordent dans chaque anticorps. Le défi dans la création d'anticorps bispécifiques était d'induire des chaînes lourdes non identiques à des «bras» créateurs de paires capables de lier différents antigènes - tout en décourageant l'appariement des identiques.

L'idée de l'équipe était d'introduire des acides aminés avec des charges opposées aux deux chaînes lourdes différentes, de sorte que les chaînes lourdes identiques se repoussent tandis que les chaînes lourdes chargées de manière positive et négative s'attireraient. Pour identifier les emplacements appropriés pour introduire ces charges, ils ont utilisé des simulations de calcul utilisant un logiciel de dépistage virtuel suivi d'une validation dans le laboratoire.

"L'utilisation du logiciel de dépistage virtuel a fourni une base", a déclaré Linda Kaldenberg-Hendriks de Merus, qui a mené le test des anticorps. "Nous avons identifié de bons candidats potentiels pour les choix de conception dans les ensembles de chaînes lourdes, puis généré les protéines et les avons bien caractérisés. Lorsque nous avons vu qu'ils se comportaient comme nous le voulions, c'était vraiment satisfaisant".

L'équipe a également étudié la structure moléculaire des anticorps bispécifiques et a confirmé que les mutations n'entraient que des changements très subtils dans le «squelette» des chaînes lourdes, ce qui pourrait expliquer la stabilité de ces anticorps bispécifiques.

"Un point fort de cette étude était de combiner différentes approches : les outils de calcul avec la biochimie et la biologie structurale", a déclaré Camilla De Nardis de l'Université de Merus et Utrecht, qui a été co-auteur principal de l'étude.

Les protéines qui ont fonctionné ont été jumelées pour former des anticorps bispécifiques, avec très peu ou pas d'anticorps monospécifiques dans le mélange. L'équipe les a ensuite soumis à une batterie de tests, confirmant qu'ils étaient aussi stables que les anticorps IgG normaux et avaient des propriétés pharmacocinétiques similaires.

Étant donné que la production et la purification des anticorps IgG sont un processus industriel bien établi, l'équipe pourrait simplement fournir aux fabricants les séquences de protéines modifiées avec les changements clés qui ont permis aux protéines de se former.

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MessageSujet: Re: Des anticorps   Jeu 29 Sep 2016 - 18:22

Researchers at Johns Hopkins report they have identified a protein that enables a toxic natural aggregate to spread from cell to cell in a mammal's brain -- and a way to block that protein's action. Their study in mice and cultured cells suggests that an immunotherapy already in clinical trials as a cancer therapy should also be tested as a way to slow the progress of Parkinson's disease, the researchers say.

A report on the study appears Sept. 30 in the journal Science.

Ted Dawson, M.D., Ph.D., director of the Institute for Cell Engineering at the Johns Hopkins University School of Medicine and one of the study's leaders, says the new findings hinge on how aggregates of α-synuclein protein enter brain cells. Abnormal clumps of α-synuclein protein are often found in autopsies of people with Parkinson's disease and are thought to cause the death of dopamine-producing brain cells.

A few years ago, Dawson says, a researcher at Goethe University in Germany published evidence for a novel theory that Parkinson's disease progresses as α-synuclein aggregates spread from brain cell to brain cell, inducing previously normal α-synuclein protein to aggregate, and gradually move from the "lower" brain structures responsible for movement and basic functions to "higher" areas associated with processes like memory and reasoning. "There was a lot of skepticism, but then other labs showed α-synuclein might spread from cell to cell," Dawson says. Intrigued, his research group began working with those of Valina Dawson, Ph.D., professor of neurology, and Han Seok Ko, Ph.D., assistant professor of neurology, to investigate how the aggregates enter cells.

The researchers knew they were looking for a certain kind of protein called a transmembrane receptor, which is found on the outside of a cell and works like a lock in a door, admitting only proteins with the right "key." They first found a type of cells α-synuclein aggregates could not enter -- a line of human brain cancer cells grown in the laboratory. The next step was to add genes for transmembrane receptors one by one to the cells and see whether any of them allowed the aggregates in. Three of the proteins did, and one, LAG3, had a heavy preference for latching on to α-synuclein aggregates over nonclumped α-synuclein.

The team next bred mice that lacked the gene for LAG3 and injected them with α-synuclein aggregates. "Typical mice develop Parkinson's-like symptoms soon after they're injected, and within six months, half of their dopamine-making neurons die," Dawson says. "But mice without LAG3 were almost completely protected from these effects." Antibodies that blocked LAG3 had similar protective effects in cultured neurons, the researchers found.

"We were excited to find not only how α-synuclein aggregates spread through the brain, but also that their progress could be blocked by existing antibodies," says Xiaobo Mao, Ph.D., a research associate in Dawson's laboratory and first author on the study.

Dawson notes that antibodies targeting LAG3 are already in clinical trials to test whether they can beef up the immune system during chemotherapy. If those trials demonstrate the drugs' safety, the process of testing them as therapeutics for Parkinsons' disease might be sped up, he says.

For now, the research team is planning to continue testing LAG3 antibodies in mice and to further explore LAG3's function.

More than 1 million people in the United States live with Parkinson's disease. The disease gradually strips away motor abilities, leaving people with a slow and awkward gait, rigid limbs, tremors, shuffling and a lack of balance. Its causes are not well-understood.


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Les chercheurs de la Johns Hopkins rapportent qu'ils ont identifié une protéine qui permet à un granulat naturel toxique de se propager d'une cellule à l'autre dans le cerveau d'un mammifère - et aussi un moyen de bloquer l'action de cette protéine. Leur étude sur des souris et des cellules cultivées suggère qu'une immunothérapie déjà dans des essais cliniques comme traitement du cancer devrait également être testé comme un moyen de ralentir la progression de la maladie de Parkinson.

Un rapport sur l'étude paraît le 30 septembre dans la revue Science.

Ted Dawson, M.D., Ph.D., directeur de l'Institut pour l'ingénierie cellulaire à l'École de médecine de l'Université Johns Hopkins et l'un des leaders de l'étude, affirme que les nouveaux résultats reposent sur la façon dont les agrégats de protéines α-synucléine pénètrent dans les cellules du cerveau. Des amas anormaux de protéine α-synucléine sont souvent trouvés dans les autopsies de personnes atteintes de la maladie de Parkinson et sont soupçonnés de provoquer la mort des cellules du cerveau qui produisent la dopamine.

Il y a quelques années, Dawson dit, chercheur à l'Université Goethe en Allemagne a publié des preuves d'une théorie nouvelle que la maladie de Parkinson progresse comme agrégats de α-synucléine d'une cellule du cerveau à une autre cellule du cerveau, induisant une protéine α-synucléine précédemment normale à s'agréger, et peu à peu de se déplacer des structures cérébrales "inférieurs" responsables du mouvement et des fonctions de base aux zones «supérieures» associées à des processus tels que la mémoire et le raisonnement. "Il y avait beaucoup de scepticisme, mais alors d'autres laboratoires ont montré que α-synucléine pourrait se propager d'une cellule à l'autre», dit Dawson. Intrigué, son groupe de recherche a commencé à travailler avec ceux de Valina Dawson, Ph.D., professeur de neurologie et Han Seok Ko, Ph.D., professeur adjoint de neurologie, pour étudier comment les agrégats pénètrent dans les cellules.

Les chercheurs savaient qu'ils étaient à la recherche d'un certain type de protéine appelée un récepteur transmembranaire, qui se trouve à l'extérieur d'une cellule et fonctionne comme une serrure dans une porte, en n'admettant que des protéines avec la bonne "clé." Ils ont d'abord trouvé un type de cellules agrégats α-synucléine qui ne pouvaient pas entrer - une lignée de cellules de cancer du cerveau humaines cultivées en laboratoire. L'étape suivante a consisté à ajouter des gènes de récepteurs transmembranaires un par un pour les cellules et voir si l'un d'eux permettrait aux agrégats de pénétrer. Trois des protéines l'ont fait, et une, la LAG3, avait une préférence forte pour se verrouiller à l'agrégat l'a-synucléine.

L'étape suivante a été d'élever des souris qui manquent du gène pour LAG3 et les injectées avec des agrégats α-synucléine. "Les souris développent des symptômes typiques parkinsoniens peu de temps après qu'ils sont injectés, et dans les six mois, la moitié de leurs neurones dopaminergiques les fait mourir», dit Dawson. "Mais les souris sans LAG3 ont été presque complètement protégés contre ces effets." Les anticorps qui bloquent LAG3 avaient des effets protecteurs similaires dans les neurones en culture, selon ce que les chercheurs ont constaté.

"Nous avons été ravis de trouver non seulement comment les agrégats synucléine α se propagent à travers le cerveau, mais aussi que leurs progrès pourrait être bloquée par des anticorps existants», dit Xiaobo Mao, Ph.D., associé de recherche en laboratoire et premier auteur de Dawson l'étude.

Dawson fait remarquer que des anticorps ciblant LAG3 sont déjà en essais cliniques pour vérifier si elles peuvent renforcer le système immunitaire pendant la chimiothérapie. Si ces essais démontrent la sécurité des médicaments, le processus de les tester en tant qu'agents thérapeutiques pour la maladie de Parkinson pourrait être accéléré.

Pour l'instant, l'équipe de recherche prévoit de poursuivre les tests d'anticorps de LAG3 chez la souris et d'explorer davantage la fonction de LAG3.

Plus de 1 million de personnes aux États-Unis vivent avec la maladie de Parkinson. La maladie dépouille graduellement les capacités motrices, laissant les gens avec une démarche lente et maladroite, les membres rigides, des tremblements, brassage et un manque d'équilibre. Ses causes ne sont pas bien comprises.

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MessageSujet: Re: Des anticorps   Ven 15 Aoû 2014 - 16:21

An international team of scientists has shown that an antibody against the protein EphA3, found in the micro-environment of solid cancers, has anti-tumor effects.

As EphA3 is present in normal organs only during embryonic development but is expressed in blood cancers and in solid tumors, this antibody-based approach may be a suitable candidate treatment for solid tumors.

The researchers from Monash University and Ludwig Cancer Research, in Australia, and KaloBios Pharmaceuticals, in the US, have had their findings published in the journal Cancer Research.

The team, led jointly by the late Professor Martin Lackmann, from the School of Biomedical Sciences at Monash; and Professor Andrew Scott, from Ludwig Cancer Research, has found that even if tumor cells do not have this molecule they can thrive by recruiting and taking advantage of supporting EphA3-containing cells in the tumor micro-environment.

First author, Dr Mary Vail, Monash Department of Biochemistry and Molecular Biology said: "The tumor cells send out signals to the surrounding area and say: 'We need a blood supply and a foundation upon which to spread'."

"We have shown that EphA3 expressing stromal stem cells, which are produced by the bone marrow, form cells that support and create blood vessels in tumors," Dr Vail said.

Professor Andrew Scott's team at Ludwig introduced human prostate cancer cells into a mouse model to mimic disease progression in humans. EphA3 was found in stromal cells and blood vessels surrounding the tumor.

They also observed that treatment with an antibody against EphA3 (chIIIA4) significantly slowed tumor growth. The antibody damaged tumor blood vessels and disrupted the stromal micro-environment, and cancer cells died because their 'life-support' was compromised.

"In addition, we screened various tumors from patient biopsies -- sarcomas, melanomas as well as prostate, colon, breast, brain and lung cancers -- and confirmed EphA3 expression on stromal cells and newly forming blood vessels," Professor Scott said.

"Our research findings indicate that the tumor micro-environment is important, and monoclonal antibodies against EphA3 are one way to target and kill a variety of solid tumors as well as blood cancers."

Currently, KaloBios Pharmaceuticals is testing the anti-EphA3 antibody KB004 in a multi-centre Phase I/II clinical trial in Melbourne and the US in patients with EphA3 expressing blood malignancies: AML, MDS and myelofibrosis.

Dr Vail, who collaborated with her former mentor on the project for 10 years, said this research represented Martin Lackmann's life work.

"Martin was dedicated to helping people, and believed that KB004 was a promising therapeutic approach. He rightly anticipated that it would be well-tolerated in cancer patients, and through this collaborative project, his pioneering research has progressed to clinical trials and potentially new treatments for cancer patients," Dr Vail said.

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Une équipe internationale de scientifiques a montré que l'anticorps dirigé contre la protéine EphA3, trouvé dans le micro-environnement de cancers solides, a des effets anti-tumoraux.

Comme EphA3 est présent dans les organes normaux seulement au cours du développement embryonnaire, mais est exprimée dans les cancers du sang et les tumeurs solides, cette approche à base d'anticorps pourrait être un traitement pour les tumeurs solides.

L'équipe, menée conjointement par le regretté professeur Martin Lackmann, de l'École de sciences biomédicales à Monash; et le professeur Andrew Scott, de l'institut recherche sur le cancer Ludwig, ont constaté que même si les cellules tumorales n'ont pas cette molécule, elles peuvent s'épanouir en recrutant et en profitant de cellules de soutien contenant EphA3 dans le micro-environnement tumoral.

Premier auteur, le Dr Mary Vail, Monash Département de biochimie et de biologie moléculaire a déclaré: "Les cellules tumorales envoient des signaux à la région environnante et disent:« Nous avons besoin d'un approvisionnement en sang et une base sur laquelle se propager. "

"Nous avons montré que EphA3 exprimant les cellules souches stromales, qui sont produites par la moelle osseuse, forment des cellules qui soutiennent et créent des vaisseaux sanguins dans les tumeurs," a déclaré le Dr Vail.

L'équipe du professeur Andrew Scott au Ludwig a introduit des cellules cancéreuses de la prostate de l'homme dans un modèle de souris pour imiter la progression de la maladie chez l'homme. EphA3 a été trouvé dans les cellules stromales et les vaisseaux sanguins autour de la tumeur.

Ils ont également observé que le traitement avec un anticorps dirigé contre EphA3 (chIIIA4) a ralenti de manière significative la croissance tumorale. L'anticorps a endommagé les vaisseaux sanguins de la tumeur et perturbé le stroma micro-environnement, et les cellules cancéreuses sont mortes car le soutien à leur vie a été compromis.

"En outre, nous avons criblé diverses tumeurs à partir de biopsies de patients - les sarcomes, les mélanomes , les cancers de la , du , du , du et du - et confirmé l'expression de EphA3 sur les cellules stromales et sur les nouveaux vaisseaux sanguins», a déclaré le professeur Scott.

"Les résultats de notre recherche indiquent que le micro-environnement tumoral est important, et des anticorps monoclonaux contre EphA3 sont une façon de cibler et de tuer une variété de tumeurs solides ainsi que les cancers du ."

Actuellement, KaloBios Pharmaceuticals teste l'anticorps anti-EphA3 KB004 dans un multi-centre de phase I / II des essais cliniques à Melbourne et aux États-Unis chez les patients atteints d'hémopathies malignes exprimant EphA3: AML, MDS et la myélofibrose.

Dr Vail, qui a collaboré avec son ancien mentor sur le projet depuis 10 ans, a déclaré cette recherche représente le travail de la vie de Martin Lackmann.

"Martin s'est consacré à aider les gens, et croit que KB004 est une approche thérapeutique prometteuse. Il prévoit à juste titre qu'il serait bien toléré chez les patients atteints de cancer, et à travers ce projet de collaboration, sa recherche pionnière a progressé à des essais cliniques et, potentiellement, de nouveaux traitements pour les patients atteints de cancer ", a déclaré le Dr Vail.

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MessageSujet: Re: Des anticorps   Lun 11 Nov 2013 - 12:38

Nov. 8, 2013 — A cellular pathway interaction known as TWEAK-Fn14, often associated with repair of acute injuries, also is a viable target for drug therapy that could prevent the spread of cancer, especially brain cancer, according to a study led by the Translational Genomics Research Institute (TGen).

Un chemin cellulaire souvent associé avec la réparation des blessure et connu comme TWEAK-Fn14, est aussi une cible viable pour la thérapie médicamentale qui pourrait prévenir les métastases, spécialement les métastases au cerveau selon une étude.

TWEAK is a cytokine, or soluble protein, that controls many cellular activities and acts by binding to a cell surface receptor known as Fn14. TWEAK binding to Fn14 triggers a wide range of cellular activities, including blood clotting, inflammation, cell proliferation, cell migration, and the creation of new blood vessels.

TWEAK est une cytokine, ou protéine soluble, qui contrôle plusieurs activités cellulaires en se liant avec un récepteur cellulaire comme FN14, ces activités sont l'inflammation, la coagulation, la prolifération, la migration et la création de vaisseaux sanguins.

While many of these activities are beneficial -- for example, helping to heal a cut -- excessive TWEAK-Fn14 activation also has been linked to tissue damage and degradation, including autoimmune diseases, as well as the survival, migration and invasion of cancer cells.

"Our results show that the TWEAK-Fn14 interaction is a viable drug target, and they provide the foundation for further exploration of this system in researching invasive cancers," said Dr. Nhan Tran, an Associate Professor in TGen's Cancer and Cell Biology Division.

"Because of its unique qualities and association with acute injuries, this drug-like molecule not only could benefit cancer patients, but also might be applied to patients with autoimmunity, heart disease like atherosclerosis, and rheumatoid arthritis," said Dr. Tran, the study's senior author.

"Cette molécule comparable à unmédicament pourrait être bénifique aux patients avec un cancer et à d'autres patients aussi"

The study, "Structural Basis and Targeting of the Interaction between Fibroblast Growth Factor-Inducible 14 and Tumor Necrosis Factor-like Weak Inducer of Apoptosis" was published in The Journal of Biological Chemistry.

Overexpression of TWEAK-Fn14 has been linked to several types of cancer, including breast, pancreatic, esophageal, lung, liver and -- most important in this study -- glioblastoma.

By using protein-protein docking models, 129 small molecules were selected for screening, which identified four that inhibited the binding of TWEAK to Fn14.

One compound in particular, L524-0366, "completely suppressed TWEAK induced glioma cell migration without any potential cytotoxic effects," the study concluded.

La molécule L524-0366 supprime complètement la migration des cellules du gliome sans effets cytotoxiques.

"These results represent a significant step towards proving that the TWEAK-Fn14 interaction may be key to treating invasive glioblastoma brain tumors," said Dr. Michael Berens, TGen Deputy Director for Research Resources and Director of TGen's Cancer and Cell Biology Division.

Ces résultats représentent un pas en avant significatif pour traiter le glioblastome.

"The next step will be to move this compound forward for drug development and eventual testing in clinical trials, where it might bring immediate benefit for patients," said Dr. Berens, a co-author of the study.


un essai clinique sera le prochain pas.

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MessageSujet: Re: Des anticorps   Mer 7 Nov 2012 - 6:53

(Nov. 6, 2012) — A newly developed antibody targeting a signalling pathway that is frequently active in solid tumours has shown encouraging signs of efficacy in its first trial in humans, researchers will report at the 24th EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics in Dublin, Ireland, on November 7.

Un anticorps nouvellement développé ciblant un chemin cellulaire qui est fréquemment actif dans les tumeurs solides a montré d'encourageants signes d'efficacité dans son premier essai clinique.

A patient with advanced malignant melanoma has shown signs of tumour shrinkage and has been receiving treatment for more than 30 weeks without any serious adverse side-effects. Other patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC), mesothelioma, kidney cancer and biliary tract cancer also have had extended treatments with stable disease.

Un patient avec un mélanome avancé a montré des signes de rétrécissements de tumeurs et a reçu plus de 30 semaines de traitements sans effets secondaires sérieux. D'autres patients avec le cancer du non à petites cellules, des méseothéliome, des cancers du ou du ont aussi prolongés leurs traitements en stabilisant la maladie.

The compound is a monoclonal antibody known as RG7212. It targets a soluble protein in the blood called TWEAK (Tumour Necrosis Factor (TNF)-like weak inducer of apoptosis. TWEAK binds to the receptor Fn14 (fibroblast growth factor-inducible 14) on the cell membrane, and this is the signal for a cascade of subsequent events, including activation of multiple cancer-promoting pathways. One objective of this phase I trial was to determine whether blocking of TWEAK-Fn14 signalling with RG7212 would reduce activation of these pathways.

LA molécule est un anticorps appelé RG7212. Il cible une protéine soluble dans le sang appelé TWEAK. TWEAK se lie au récepteur Fn14 sur la membrane de la cellule et c'est le signal pour une cascade d'évènements incluant l'activation de subséquentes de multiples chemins cellulaire qui promeuvent le cancer. Un des objectifs de cette phase I de cet essai clinique était de vérifier si bloquer TWEAK-Fn14 avec RG7212 réduirait l'Activation de ces chemins cellulailres.

Dr Ulrik Lassen (MD, PhD), head of the oncology phase I unit at the Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark, will tell the Symposium: "TWEAK and Fn14 are a pair of cell signalling molecules that are part of the large family of tumour necrosis factors that play a number of roles in the development of cancer. The Fn14-receptor is over-expressed in a variety of advanced solid tumours, and signalling through TWEAK-Fn14 enhances multiple processes associated with malignancy.

TWEAK et Fn14 sont une paire de molécules qui font partie de la large famille des facteurs nécrosant de tumeurs qui joue un rôle dans le développement du cancer. Le récepteur Fn14 est sur-exprimé dans une variété de tumeurs solides et Fn14 augmente de multiples processus associés au cancer.

"Preclinical data have shown that the RG7212 monoclonal antibody successfully targets and blocks the action of TWEAK and that it works most effectively in tumour cells where there is increased Fn14 expression. Therefore, we expected that using RG7212 to block TWEAK signalling in patients whose tumours express Fn14 might prevent cancer cells from growing and proliferating."

Des études précliniques avaient démontré que l'anticorps RG7212 cible avec succès et bloque l'Action de TWEAK et que ça marche mieux dans les cellules tumorales ou il y a une expression accrue de Fn14. À partir de là nous nous attendions qu'utiliser RG7212 dans ces patients empêcheraient les cellules cancéreuses de croitre et de proliférer.

Fn14 is over-expressed in at least 30% of several solid tumours, including pancreatic cancer, breast cancer, non-small cell lung cancer and malignant melanoma.

Fn14 est surexprimé dans au mojns 30% de plusieurs tumeurs solides, incluant le , le le et le

From July 2011, Dr Lassen and his colleagues recruited 38 patients with treatment-refractory solid tumours to the phase I trial. All patients had tumours expressing the Fn14 receptor. They received an intravenous dose of the drug either once weekly or once every three weeks, with a dose range of 200 to 3600 mg.

Dr Lassen said: "Several of the patients continue to receive study treatments, and encouraging signs of clinical benefit have already been observed. A patient with heavily pre-treated, metastatic melanoma with no mutation in the BRAF gene has shown evidence of tumour regression when scanned using computerised tomography (CT) and remains on study after more than 30 weeks of treatment. Four other patients have had partial metabolic responses confirmed by positron emission tomography (PET) scans.

"Prolonged stable disease has been seen in several patients. Overall, 11 of the 38 patients (29%) have received more than 12 weeks of study treatment, with several receiving 18 or more weeks of RG7212 therapy, including those with refractory NSCLC, melanoma, mesothelioma, breast cancer, renal cell carcinoma, and biliary tract cancer.

"Une stabilisation de la maladie a été observé chez plusieurs patients. 11 des 38 patients ont reçu plus de 12 semaines de traitements, avec plusieurs recevant 18 semaines ou plus de thérapie avec RG7212."
"We found that RG7212 has an excellent safety profile across a broad dose range on each schedule. We saw no dose-limiting toxicities and no patient discontinued study treatments for treatment-related adverse side-effects. The phase I data show that RG7212 is quite safe for multi-cycle administration in patients with advanced cancer. Results from tests of blood and tumour samples suggest that it would be feasible to administer the drug over a prolonged period of time.

"There are encouraging pharmacodynamic data (effects of the drug on tumour and blood samples), including durable inhibition of TWEAK, inhibition of signalling pathways controlled by Fn14, and inhibition of tumour cell proliferation."

Study investigators from four leading cancer research centres in Denmark, The Netherlands and Canada are recruiting patients to the trial, particularly those with advanced metastatic melanoma expressing Fn14. "These results are encouraging and support additional studies of RG7212 in combination with other treatments," said Dr Lassen.

Professor Stefan Sleijfer, the scientific chair of the EORTC-NCI-AACR Symposium, from Erasmus University Medical Centre (The Netherlands), commented: "Fn14 is a novel target for treatment in cancer. In view of these data, this drug certainly deserves further studies in Fn14 expressing tumours."

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MessageSujet: Des anticorps   Mar 21 Fév 2006 - 11:09



2006-02-21

Un adversaire de taille contre les tumeurs cérébrales?

A partir d'un travail sur la souris, des chercheurs américains sont parvenus à inhiber la croissance puis à diminuer le volume de gliomes. Ces tumeurs cérébrales représentent une cause majeure de décès par cancer chez les 20-39 ans.

L'espoir porte le nom de code L2G7. Il s'agit d'un nouvel anticorps monoclonal, testé avec succès par le Pr John Laterra et son équipe du Kennedy Krieger Institute à Baltimore. Chez la souris, les auteurs ont en effet observé un allongement considérable de la survie des animaux traités.

Tous ont survécu au-delà du 70ème jour après le début du traitement. Huit sur dix étaient encore vivantes 90 jours après, alors que dans le groupe "contrôle", l'espérance de vie n'a pas dépassé 41 jours. L'anticorps monoclonal est en effet parvenu à inhiber la prolifération des micro-vaisseaux sanguins nécessaires à la croissance tumorale. D'après John Laterra, son efficacité pourrait être testée chez l'homme dès 2007.

Voir le Kennedy Krieger institut pour la suite, le médicament peut être combiné avec un autre pour offrir une synergie.


Dernière édition par Denis le Mer 13 Déc 2017 - 14:29, édité 7 fois
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