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 Cancer du cerveau : vers un nouveau médicament.

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Denis
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MessageSujet: Re: Cancer du cerveau : vers un nouveau médicament.   Sam 4 Juin 2016 - 14:58

The PD-1-targeting antibody pembrolizumab has shown activity in a variety of solid tumors and hematologic malignancies and is approved to treat non-small cell lung cancer and melanoma. Preclinical studies have shown that stereotactic radiosurgery combined with PD-1-targeting agents increases survival and produces durable responses in mouse models of glioma.

This phase 1 trial is designed to determine the recommended phase 2 dose, safety, tolerability and activity of pembrolizumab combined with hypofractionated stereotactic irradiation (HFSRT) and bevacizumab in patients with recurrent glioblastoma or anaplastic astrocytoma.

At the time the abstract was submitted, six patients were enrolled. Preliminary results suggest that the treatment regimen is safe, with no dose limiting toxicities or dose modifications observed. The most common treatment-related adverse event was grade 1 fatigue.

Pembrolizumab combined with HFSRT and bevacizumab produced durable disease control for 22 weeks or longer in three patients, with one patient achieving a complete response and two patients maintaining stable disease.

Solmaz Sahebjam, M.D., Director of Clinical Research Unit and assistant member of the Neuro-Oncology Department at Moffitt, will present the study results during the Saturday, June 4, central nervous system tumors poster session at 1 p.m. in Hall A at McCormick Place. Dr. Sahebjam has also been selected as a 2016 Conquer Cancer Foundation Career Development Award recipient.

---

L'anticorps ciblant PD-1, le lambrolizumab, a montré une activité dans une variété de tumeurs solides ou hématologiques et est approuvé pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules et le mélanome. Les études précliniques ont montré que la radiochirurgie stéréotaxique combinée avec des agents de ciblage de PD-1 augmente la survie et produit des réponses durables dans des modèles murins de gliome.

Cette phase 1 essai est conçu pour déterminer la dose recommandée, la phase 2 pour la sécurité, la tolérabilité et l'activité de lambrolizumab combiné avec une irradiation hypofractionnée stéréotaxique (de HFSRT) et bevacizumab chez des patients atteints de glioblastome ou astrocytome anaplasique récidivant.

Au moment où le résumé a été soumis, six patients ont été recrutés. Les résultats préliminaires suggèrent que le régime de traitement est sûr, sans limitation de dose toxicités ou des modifications de dose observées. L'événement indésirable le plus fréquent lié au traitement était une fatigue de grade 1.

Le Lambrolizumab combiné avec HFSRT et le bevacizumab a produit le contrôle des maladies durables pendant 22 semaines ou plus chez trois patients, avec un patient obtenant une réponse complète et deux patients en maintenant une maladie stable.


Le Lambrolizumab combiné avec HFSRT et bevacizumab produit le contrôle des maladies durables pendant 22 semaines ou plus chez trois patients, avec un patient ayant obtenu une réponse complète et deux patients en maintenant une maladie stable.


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Denis
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MessageSujet: Re: Cancer du cerveau : vers un nouveau médicament.   Mer 27 Fév 2013 - 1:51

"When we looked at cells in in vivo models and patients treated in the clinic, it became clear that the glioblastoma cells massively regulated PML enabling them to escape the effects of mTOR inhibitor therapy," reported senior author Paul Mischel, MD, Ludwig Institute member based at the University of California at San Diego.

Quand il a étudié les cellules dans des modèles in vivo et chez des patients, c'est devenu clair que les cellules du glioblastome régulaient massivement PML, ce qui leur permettait d'échapper aux effets des inhibiteurs de mTOR.

"Our team hypothesized that if we could use a pharmacological approach to get rid of PML and combine it with an mTOR inhibitor, it could change the response from halting growth to cell death. The question was how?" added Mischel.

Ça devint clair pour notre équipe que si nous pouvions nous débarasser de PML avec une approche pharmacologique en la combinant avec l'inhibiteur de mTOR cela pourrait changer la réponse.

Previous research had shown that the use of low-dose arsenic could cause degradation of the PML protein in patients with leukemia. The team hypothesized that if arsenic could degrade PML, it may reverse resistance to mTOR inhibitors. The combination of mTOR and low-dose arsenic in mice indeed showed a synergistic effect, with massive tumor cell death along with very significant shrinkage of the tumor in mice with no ill side effects.

"Current therapy upregulates PML, turning off the mTOR signaling pathway. The tumor cells hide, waiting for the target signal to return," said Mischel. "When low-dose arsenic is added, not only does it stop the cell from returning, it shuts down the escape route killing the tumor cell."

Quand de petites doses d'arsénic sont ajoutées à mTOR non seulement cela empêchent les cellules de revenir mais cela leur barre la route ce qui tue les cellules cancéreuses.

These results present the first clinical evidence that mTOR inhibition promotes PML upregulation in mice and patients, and that it mediates drug resistance. The clinical relevance was confirmed when researchers looked at before- and after-treatment tissue samples from patients treated with mTOR inhibitors, confirming that PML goes up significantly in post treatment of mTOR inhibitors.

"These data suggest a new approach for potential treatment of glioblastoma," said Mischel. "We are moving forward to test that possibility in people."

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Denis
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MessageSujet: Cancer du cerveau : vers un nouveau médicament.   Mer 1 Mar 2006 - 16:23



Posted: March 1, 2006

Marrow-derived Stem Cells Deliver New Cytokine To Kill Brain Tumor Cells, Offer Protection
Attaching a recently discovered cytokine to neural stem cells derived from bone marrow, researchers at Cedars-Sinai Medical Center's Maxine Dunitz Neurosurgical Institute have developed a tool to track and kill malignant brain tumor cells and provide long-term protection against their return.

Les chercheurs du centre médical Maxime Dunitz ont développé un outil pour poursuivre et tuer les cellules cancéreuses du cerveau et pour protéger contre leur retour

Results of an animal study are published in the March 1, 2006 issue of Cancer Research, and the researchers are now applying to regulatory agencies to translate their work into human clinical trials.

Les résultats d'une étude sur un animal sont publiés ce 1 mars 2006 dans la revue "Cancer research" et les chercheurs s'appliquent maintenant à traduire les résultats dans des essais sur les humains.

Gliomas are highly invasive tumors with poorly defined borders that intermingle with healthy brain tissue, making complete surgical removal nearly impossible. Furthermore, cells separate from the main tumor and migrate to form satellites that escape treatment and often lead to recurrence.

Les gliomes sont des tumeurs hautement invasives avec des bords pas très bien définis qui se mêlent avec les cellules saines et qui rendent impossible une chirurgie pour séparer les celllules cancéreuses des saines.
De plus, des cellules se séparent de la tumeur principale et immigrent vers des lieux d'où elles échappent à tout traitement et vont faire que le cancer sera récurent.


Researchers at the Maxine Dunitz Neurosurgical Institute documented several years ago that some neural stem cells -- "immature" cells that can differentiate into central nervous system cells -- have the ability to target and track glioma cells in the brain, even as they migrate. The researchers identified the mechanism that enables certain neural stem cells to develop this tracking ability and genetically engineered neural stem cells to transport several cytokines -- proteins that regulate immune responses -- to track down and destroy glioma cells.

Les chercheues à l'institut Maxine Dunitz ont documentés voici plusieurs années que quelques cellules souches immatures qui peuvent être différencier du système nerveus central ont la capacité de cibler et de poursuivre les cellules de gliome dans le cerveau même si elles migrent.
Les chercheurs ont identifié le mécanisme qui donne la possibilité à certaine cellules souches de développer cette capacité et les ont modifiés pour quelles transportes plusieurs cytokines - des protéines qui régulent la réponse immunitaire - pour poursuivre et détruire les cellules de gliomes.


In 2002, the scientists reported that they had produced central nervous system cells from stem cells derived from bone marrow. Because these stem cells originate in the bone marrow instead of the brain or fetal or embryonic tissue, there is an unlimited supply of cells that are free of ethical and tissue-rejection issues.

This study provides the first documentation that the marrow-derived stem cells possess the same tumor-tracking capability of other neural stem cells. It also includes the first report on the use of the cytokine interleukin-23 (IL-23) as a potential gene-delivered therapy against glioma.

"The paper recapitulates our previous data demonstrating that the neural stem cells -- in this case from bone marrow -- were able to track to the tumor very efficiently and, like a heat-seeking missile, deliver a killer depot," said John S. Yu, M.D., neurosurgeon, co-director of the Comprehensive Brain Tumor Program at the Maxine Dunitz Neurosurgical Institute, and the article's senior author. "We obtained the stem cells from bone marrow, mirroring what we want to do clinically, which is to take bone marrow cells from a patient, make them into neural stem cells, put in the gene of interest and treat the patient."

In this case, the gene of interest produces IL-23, which appears to be very well suited for attacking gliomas. Earlier studies used IL-4, IL-12, and tumor necrosis factor related apoptosis inducing ligand (TRAIL).

"Each cytokine has unique functions. What we want to do is marry the function with the therapeutic response we want to achieve. Interleukin-23 promotes the function of dendritic cells and memory T-cells, important components in an immune response to tumor cells. The earlier cytokines produced good results, but IL-23 is even more potent," Yu said.

"Most anti-tumor gene strategies attempt to deliver genes directly to tumor cells, but gliomas are especially challenging because of their highly invasive and migratory characteristics," said Keith L. Black, M.D., director of the Maxine Dunitz Neurosurgical Institute, director of Cedars-Sinai's Division of Neurosurgery, and co-director of the Comprehensive Brain Tumor Program. "By combining the tumor-tracking properties of bone marrow-derived neural stem cells with interleukin-23, we are able to initiate a very powerful anti-tumor response that tracks to migrating glioma islands and offers long-term protection -- all of which would make this a very attractive therapeutic option."

In the animal study, bone marrow-derived neural stem-like cells (BM-NSC) genetically engineered to produce IL-23 were injected into intracranial gliomas and other areas of the brain. Treated animals survived significantly longer than those in control groups. In fact, of those receiving BM-NSC-IL-23, 60 percent survived beyond day 120 tumor-free. Only 20 percent of those treated with IL-23 that was not attached to neural stem cells survived, and no animals survived if they received neural stem cells without IL-23.

Dans l'étude sur les animaux, des cellules semblables à des cellules souches de moelle génétiquement modifié pour produire IL-23 ont été injectées dans des gliomes intracraniens et d'autres régions du cerveau. Les animaux traités ont survécus plus longtemps que ceux du groupe de contrôle. En fait ceux qui ont reçu le BM-NSC-IL-23, ont survécu 60% plus longtemps au delà des 120 jours sans tumeur.

Even after additional glioma cells were injected, BM-NSC-IL-23-treated animals remained tumor free, evidence of the long-term immunity provided by IL-23's generation of memory T-cells.
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