Des médicaments plus longtemps dans la tumeur

(29 août 2012) - La légende veut que Ralph Waldo Emerson ait dit: «Construisez un meilleur piège à souris, et le monde fera un chemin jusqu'à votre porte." À l'université du Missouri, C'est exactement ce que font des chercheurs, mais au lieu de construction de trappes à souris, les scientifiques font le ciblage des médicaments contre le cancer. Dans une nouvelle étude, des chimistes médicinaux ont pris un médicament existant qui est conçu pour une utilisation dans la lutte contre certains types de cancer, et ont ajouté une structure particulière pour créer une arme plus puissante et efficace contre le cancer.

«Au cours de la dernière décennie, nous avons constaté un intérêt croissant pour l'utilisation des carboranes dans la conception de médicaments», a déclaré Mark W. Lee Jr., professeur adjoint de chimie au Collège des Arts et des Sciences. "Les Carboranes sont des grappes de trois éléments - du Bore, du carbone et de l'hydrogène. Les carboranes ne lutte pas contre le cancer directement, mais ils contribuent à la capacité d'un médicament à se lier plus étroitement à sa cible, et à la création d'un mécanisme plus efficace pour détruire les cellules cancéreuses . "

Dans l'étude, Lee et son équipe de recherche a utilisé des carboranes pour construire de nouveaux médicaments destinés à arrêter la production d'énergie d'une cellule cancéreuse, ce qui est vital pour la survie de la cellule. Toutes les cellules produisent de l'énergie à travers un processus complexe à plusieurs étapes. La clé pour un médicament efficace est de viser le processus dont les cellules cancéreuses dépendent plus que les cellules saines. En augmentant la force de liaison d'un médicament, une dose plus faible est nécessaire, minimisant ainsi les effets secondaires et augmentant l'efficacité de la thérapie. Avec les carboranes, Lee a constaté que le médicament est capable de se lier avec 10 fois plus de puissance.

"La raison pour laquelle ces médicaments se lient plus fort à leur cible c'est parce que les carboranes exploitent une forme unique et très forte de la liaison par l'hydrogène, la forme la plus forte des interactions dans les médicaments," a déclaré Lee.

Lee a déclaré que cette découverte pourra également conduire à d'autres utilisations des médicaments.

«Trop souvent, après la radiothérapie ou la chimiothérapie, les cellules cancéreuses se réparent et envahissent à nouveau le corps", a déclaré Lee. "Ce médicament non seulement arrête de façon sélective la production d'énergie pour les cellules cancéreuses, mais il empêche également les processus qui permettent à ces cellules cancéreuses de se réparer. Lorsque nous avons testé nos médicaments à base de carborane, nous avons constaté qu'ils étaient incroyablement puissants. Jusqu'à présent, , nous avons testé ce médicament sur le cancer du , du et du , le tout avec des résultats exceptionnels. "

Selon Lee, cette étude est la première à montrer de façon systématique comment les carboranes peuvent améliorer l'activité d'un médicament. Lee croit que cette découverte ouvre des possibilités supplémentaires d'améliorer les médicaments qui sont utilisés pour traiter d'autres maladies, et pas seulement le cancer.

"Le résultat final est que ces nouveaux médicaments pourraient être des milliers de fois plus puissants que les médicaments qui sont utilisés dans les cliniques d'aujourd'hui», a déclaré Lee.

Même s'il faudra attendre plusieurs années avant que le nouveau médicament soit disponible sur le marché, Lee a déclaré que les essais cliniques pourraient débuter dans les deux prochaines années. En outre, d'autres tests sur d'autres types de cancer sont en cours. L'étude a été publiée dans le Journal of Medicinal Chemistry, une publication de l'American Chemical Society.

Les scientifiques ont établi un plan pour que les médicaments s'attaquent à la tumeur plus efficacement. L'idée c'est de mettre un lest aux molécules existantes pour que ces molécules pénètrent et s'accumulent dans la tumeur plus efficacement.


Les médicament de chimiothérapie actuels ne remplissent pas leur but parce que la molcule est resorti de la tumeur trop rapidement disentl es scientifiques du Centre Medical de l'université de Duke et de l'école d'ingénirie du même endroit.


Les scientifiques ont augmenté la dimension des médicaments en leur ajoutant une molécule poids-lourd qui augmente la concentration et fait qu'elle reste dans la tumeur et agit à cet endroit. Les molécules plus pesantes sont plus absorbés par les tumeurs parce que les vaisseaux des tumeurs sont plus perméables et plus faibles qui les vaisseaux normaux. Donc, les molécules plus pesantes passent au travers des parois de ces vaisseaux plus facilement.


Ces médicaments avec un masse plus grande réduisent aussi la toxicité pour les cellules saines parce que les molécules plus grosses peuvent plus difficillement pénétrer les vaisseaux sanguins ordinaires. Il en résulte que les vellules normales recoivent moins de médicaments que les tumeurs.

Les résultats de cette études sont publiés dans le numéro du 1 mars 2006 du Journal de l'institut du cancer (aux États-unis)

"Les petites molécules pénètre facilement la tumeur mais ressortent facilement également" dit le docteur Ashutosh Chilkoti "Les plus grosses molécules pénètrent plus lentemetn mais elles restent plus longtemsps dans le tissu donnant aux patients une plus grande concentration de médicament. Il suffit d'équilibrer les deux facteurs pour avoir un poids optimal pour le médicament"

Chilkoti dit que les médicaments de chimio sont si eptits --un poids moléculaire de 300 à 600 -- qu'ils sont réabsorbés par lesystème avant de pouvoir faire leurs effets convenablement.

Vaincre cette limitation en ajoutant une molécule pesante n'est pas nouveau mais déterminer le poids précis pour avoir une concentration optimale est réputé difficille. Chuilkoti et ses collègues dans le département de bio-ingénirie et de radiation pour le cancer de Duke ont mesuré la pénétrabilité, la pénétration et l'accumulation de diverses macromolécules dans les tumeurs de souris. Le médicament pour acheminer les autres qu'ils ont étudié c'est le dextran, essentiel dans la chaine des molécules du sucre.


En mesurant plusieurs poids de molécules de dextran dans un modèle tri-dimensionnel, ils ont déterminé le poids optimal pour la pénétration de la tumeur et l'accumulation du médicament.


"Personne auparavant n'a quantifié le processus de pénétration en 3 dimensions et celui de l'accumulation alors que ces informations sont critiques pour ariver à des résultats optimaux." a dit Matthew Dreher, un étudiant gradué en bio-ingénirie et auteur de l'étude "Nous quantifions la perméabilité des vaisseaux sanguins des tumeurs et nous examinons où précisément les macromolécules s'accumulent"


Le poids optimal pour que les molécules s'Accumulent à l'intérieur de la tumeur est de 40,000 à 70,000. À ce poids une grande partie du médicament étati concentré près des vaisseaux sanguins de la tumeur où les cellules cancéreuses tendent à proliférer rapidement. Les molécules plus légères pénètrent plus profondément dans la tumeur mais ressortent aussi plus vite.

"Les cellules cancéreuses se multiplient plus rapidement près des vaisseaux sanguins" a dit Mark Dewhirst ph.d., co-auteur de l'article qui est un radio-biologiste de Duke. Dewirst a mis en lumière beaucoup de mécanismes par lesquels les vaisseaux sanguins et le niveau d'oxygène influence la croissance de la tumeur.

"augmenter artificiellement le poids du médicament nous donne un moyen d'augmenter le montant de médicaments qui va réellement sur la tumeur et de réduire le niveau de toxicité pour les cellules saines" a dit Fan Yuan, Ph.d., co-auteur de l'article et professeur associé à Duke. "Nouis pouvons ajuster le poids plus haut ou plus bas dépendamment où nous voulons concenter le médicament.

Même les médicaments avec un poids très élevé - 2 million - réussisent mieux les concentrations dans la tumeur que les poids plus léger

Chilkoti a dit que la chimio par elle-même est assez petite pour voyager à travers le corps dans le sang et causer des dommages aux organes vitaus comme le foie, la moelle épinière et le coeur. De même, le temps ou elle reste dans la tumeur est bref, elle sort aussi rapidement qu'elle est entrée.


En contraste, les molécules pesantes sont trop grosses pour être emportées par le courant sanguin. Les médicaments aussi restent plus longtemps dans la tumeur parce qu'ils ne sont pas réabsorbés tout de suite par le flot sanguin ni ne sont traités par les reins et éliminés du corps. Ils doivent attendre pour que le foie les brise et en dispose à travers les intestins.

"Notre but est d'augmenter la dose qui va dans la tumeur et de réduire celle qui va dans le système au complet" dit Chilkoti " Les médicaments à grosses molécules sont une façon séduisante de donner les médicaments là ou c'est requis.


Of additional benefit, macromolecular drug carriers can be substituted for the toxic substances routinely mixed with chemotherapy to make it more soluble. Macromolecular molecules can selectively carry the drug to the tumor simply due to their size and do not need such noxious carriers, said Chilkoti.

"Comme bénifice additionnel, les médicaments traités de cette façon peuvent remplacer les substances toxiques qui sont utilisées pour rendre la chimio plus soluble. Les macromolécules peuvent transporter le médicament simplement à cause de leur volume et n'ont pas besoin d'autres transporteurs nuisibles et toxiques" dit Chilkoti

Chilkoti said their findings also are important because they can be used to optimize drug delivery of all macromolecular therapeutic agents, including cytokines, antibodies and anti-angiogenic drugs."

Chiltoki dit que leur découverte est importante aussi parce que les macromolécules peuvent être employées pour transporter les citokines, les anticorps et les médicaments anti-angiogéniques.