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 Les microARNs ou miARNs

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Denis
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MessageSujet: Re: Les microARNs ou miARNs   Les microARNs ou miARNs Icon_minitimeMar 4 Juil 2017 - 10:58

Over millions of years of evolution, cells have developed myriad ways of regulating the processes that enable them to thrive. Especially useful tools have been saved, or "conserved," over the eons, so that today we can find them in a broad spectrum of life forms, from the very primitive to the most complex.

Research published July 3, 2017 by structural biologists at Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) sheds light on how one such conserved mechanism works, with implications for the development of new cancer drugs.

Led by CSHL Professor and Howard Hughes Medical Institute Investigator Leemor Joshua-Tor, the team used x-ray crystallography to capture the equivalent of freeze-frames of a class of enzymes called TUTases. The pictures, at the resolution of individual atoms, shows them interacting with other molecules to regulate the activity of an important small RNA molecule called let-7.

Let-7, a microRNA, is a regulator of genes important in development. When expressed in humans, it's part of the process in which our stem cells differentiate into the various specialized cell types that populate our organs. In contexts in which it's important for stem cells to maintain their "stem-ness" -- their ability to give rise indefinitely to more stem cells -- let-7 needs to be deactivated.

Let-7 is of special interest because its deactivation in cancer cells is thought by some to confer upon those cells the stem cell-like property of being able to proliferate indefinitely. This has focused attention on understanding the mechanisms regulating whether let-7 is active or inactive.

The team's pictures show how TUT4 and TUT7 -- two of the TUTase enzymes -- act differently in the two contexts. In a differentiating cell, the TUTases correct a small genetically induced defect in the sequence of many let-7 precursors, enabling mature let-7 microRNAs to be generated. Those defects are ameliorated when a TUTase adds a single uridine ("u") molecule to the sequence of a let-7 precursor.

In a stem cell destined to retain its stem-ness, one of the TUTases adds not one but 30 uridines to the let-7 precursor, in this way marking it for destruction by another enzyme. "We have been able to capture the TUTases in these two different modes of action," says Joshua-Tor.

Joshua-Tor explains that TUTases are promising targets for new cancer therapies. In kidney and lung cancer cells, for example, in which let-7 levels are far below normal, TUTases involved in marking let-7 for destruction could perhaps be inhibited. Having extremely high resolution images of how they act in the molecular dance should help in that effort.

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Au cours des millions d'années d'évolution, les cellules ont développé de nombreuses façons de réguler les processus qui leur permettent de prospérer. Des outils particulièrement utiles ont été sauvegardés, ou «conservés», au cours des siècles, afin que nous puissions les trouver aujourd'hui dans un large éventail de formes de vie, du très primitif au plus complexe.

La recherche publiée le 3 juillet 2017 par des biologistes structurés au Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) met en lumière comment fonctionne un tel mécanisme conservé, avec des implications pour le développement de nouveaux médicaments anticancéreux.

Dirigé par le professeur de la CSHL et l'investigateur de l'Institut médical Howard Hughes, Leemor Joshua-Tor, l'équipe a utilisé la cristallographie des rayons X pour capturer l'équivalent des images de gel d'une classe d'enzymes appelées TUTAS. Les images, à la résolution des atomes individuels, les montrent en interaction avec d'autres molécules pour réguler l'activité d'une molécule d'ARN importante appelée let-7.

Let-7, un microRNA, est un régulateur de gènes importants dans le développement. Lorsqu'il est exprimé chez les humains, cela fait partie du processus dans lequel nos cellules souches se différencient en divers types cellulaires spécialisés qui peuplent nos organes. Dans les contextes dans lesquels il est important pour les cellules souches de maintenir leur capacité à donner naissance indéfiniment à plus de cellules souches - let-7 doit être désactivé.

Let-7 est d'un intérêt particulier parce que sa désactivation dans les cellules cancéreuses est censée pour certains conférer à ces cellules la propriété de cellules souches de pouvoir proliférer indéfiniment. Cela a attiré l'attention sur la compréhension des mécanismes qui régissent si let-7 est actif ou inactif.

Les images de l'équipe montrent comment TUT4 et TUT7 - deux des enzymes TUTAS - agissent différemment dans les deux contextes. Dans une cellule différenciante, les TUTAS corrigent un petit défaut induit génétiquement dans la séquence de nombreux précurseurs de la marque let-7, ce qui permet de générer des microARN let-7 matures. Ces défauts sont améliorés lorsqu'une TUTase ajoute une seule molécule uridine ("u") à la séquence d'un précurseur let-7.

Dans une cellule souveraine destinée à conserver son caractère de souche, l'une des TUTASES n'ajoute pas une mais 30 uridines au précurseur de la marque let-7, ce qui la marque pour la destruction par une autre enzyme. "Nous avons pu capturer les TUTAS dans ces deux modes d'action différents", explique Joshua-Tor.

Joshua-Tor explique que les TUTases sont des cibles prometteuses pour les nouvelles thérapies contre le cancer. Dans les cellules cancéreuses du Les microARNs ou miARNs 307224 et du Les microARNs ou miARNs 307171 , par exemple, dans lesquelles les niveaux de let-7 sont bien inférieurs à la normale, les TUTAS impliquées dans le marquage de let-7 pour destruction pourraient être inhibées. Les images de très haute résolution de la façon dont elles agissent dans la danse moléculaire devraient contribuer à cet effort.
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Denis
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MessageSujet: Re: Les microARNs ou miARNs   Les microARNs ou miARNs Icon_minitimeVen 6 Mai 2016 - 14:15

mall, non-coding molecules called microRNAs are known to play an important role in cancer development. Researchers now have shown their significance is greater than previously thought, a finding that could lead to new therapeutic approaches for the most common and deadly form of ovarian cancer.

The study results, published in the May 5, 2016 online issue of Cell Reports, were reported by a team led by Gordon Mills, Ph.D., chair of Systems Biology at The University of Texas MD Anderson Cancer Center.

"MicroRNAs appear to have evolved to regulate cellular functions through having many different targets, and were thought to function mainly through down regulating the levels or functions of messenger RNA," said Mills. "Remarkably, this study shows that microRNAs can also up regulate the expression of key cancer genes directly. This suggests that the mechanisms by which microRNAs regulate cellular function are much broader than was generally accepted."

The team, using data from The Cancer Genome Atlas, zeroed in on the biochemical interplay between a transcription factor, STAT3, which has been associated with poor outcome in ovarian cancer patients when present in high levels, and a microRNA called miR551b. This little-studied microRNA now has been shown to impact STAT3 protein levels, contributing to resistance to cell death and increased proliferation of cancer cells both in vivo and in vitro. Mills believes this points to miR551b as a "promising candidate biomarker and therapeutic target."

"The study supports the concept that targeting miR551b expression could block STAT3 activity, and prove useful for treating ovarian cancers," said Mills. "We believe these findings warrant further evaluation of anti-miR therapies."

To explore the potential of miR551b as a therapeutic target, Mills' team treated mice with an anti-miR551b therapy, twice a week for a month and observed markedly decreased tumor growth.

"Our results demonstrate the therapeutic potential of anti-miR551b in treating ovarian cancers with high levels of miR551b," said Mills. "Future studies will need to examine the activity of combination therapy of anti-miR551b with other therapeutic interventions."

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Les petites molécules non codantes appelées micro-ARN sont connus pour jouer un rôle important dans le développement du cancer. Les chercheurs ont maintenant démontré que leur importance est plus grande qu'on ne le pensait, une découverte qui pourrait conduire à de nouvelles approches thérapeutiques pour la forme la plus commune et mortelle de cancer de l'ovaire.  Les microARNs ou miARNs 307215

Les résultats de l'étude, publiés du 5 mai 2016 dans le numéro en ligne de Cell Reports, ont été été rapportés par une équipe dirigée par Gordon Mills, Ph.D., président de la biologie des systèmes à l'Université du Texas MD Anderson Cancer Center.

"Les microARNs semblent avoir évolué pour réguler les fonctions cellulaires en ayant de nombreuses cibles différentes, et ont été pensés pour fonctionner principalement par régulation négative des niveaux ou des fonctions de l'ARN messager», a déclaré Mills. "Remarquablement, cette étude montre que les microARN peuvent également jusqu'à réguler l'expression des gènes du cancer clés directement. Cela suggère que les mécanismes par lesquels les microARN régulent la fonction cellulaire sont beaucoup plus larges que ce qui était généralement acceptée."

L'équipe, en utilisant les données du Cancer Genome Atlas, a zoomé sur l'interaction biochimique entre un facteur de transcription, STAT3, qui a été associée à un mauvais pronostic chez les patients atteints de cancer de l'ovaire lorsqu'ils sont présents dans des niveaux élevés, et un microARN appelé miR551b. Ce microARN peu étudié a maintenant été démontré avoir un impact sur les taux de protéine STAT3, ce qui contribue à la résistance à la mort cellulaire et une augmentation de la prolifération des cellules cancéreuses in vivo et in vitro. Mills estime que cela pointe vers miR551b comme un «candidat biomarquer prometteur et une cible thérapeutique."

"L'étude soutient l'idée que l'expression de ciblage miR551b pourrait bloquer l'activité de STAT3, et se révéler utile pour le traitement des cancers de l'ovaire", a déclaré Mills. "Nous pensons que ces résultats justifient une nouvelle évaluation des thérapies anti-miR."

Pour explorer le potentiel de miR551b comme cible thérapeutique, l'équipe a traité les souris de Mills avec une thérapie anti-miR551b, deux fois par semaine pendant un mois et observé nettement la diminution de la croissance tumorale.

«Nos résultats démontrent le potentiel thérapeutique des anti-miR551b dans le traitement des cancers de l'ovaire avec des niveaux élevés de miR551b», a déclaré Mills. "Les études futures devront examiner l'activité de la thérapie de combinaison d'anti-miR551b avec d'autres interventions thérapeutiques."
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MessageSujet: Re: Les microARNs ou miARNs   Les microARNs ou miARNs Icon_minitimeDim 13 Déc 2015 - 17:58

As microRNA biology has been implicated in everything from the development of cancer to virus infections, a new tool developed by scientists at the Icahn School of Medicine at Mount Sinai holds tremendous potential to develop new therapies that involve these small regulatory fragments of RNA. The scientists' findings are detailed in a study, titled "MicroRNA Function is Limited to Cytokine Control in the Acute Response to Virus Infection," published in the December issue of Cell Host & Microbe. While the article focuses on microRNA function as it pertains to virus infection, the development and characterization of this new tool has implications that far exceed the field of microbiology.

"Apart from their roles in causing medical maladies, viruses have long been used as tools to reveal unappreciated aspects of biology, providing us with insights into the many unknowns of how our cells function," said Benjamin tenOever, PhD, Fishberg Professor of Microbiology at the Icahn School of Medicine at Mount Sinai and corresponding author of the study. "We developed a tool based on a poxvirus gene that allows us to manipulate microRNA populations in any tissue or cell type we desire."

With the capacity to fine-tune protein expression, microRNAs, also called miRNAs, help regulate cell maintenance and differentiation. This regulatory pathway is known to often malfunction in the development of cancer and its role in the response to virus infection has remained largely unknown and difficult to study. To determine the global role of miRNAs in both cell biology and the response to virus infection, the team at Mount Sinai, led by Dr. tenOever and PhD candidate Lauren C. Aguado, designed and generated a synthetic vector that rapidly eliminates total cellular miRNA populations in any cell or tissue to which it was administered.

While loss of miRNAs had a negligible impact on the cell's immediate reaction to virus or the short term biology of the cell, sustained depletion was found to have dramatic results on gene expression that was coupled to a burst of cytokines -- protein messengers that alert the immune system of a problem. In all, this work concludes that miRNA function is limited to modulating the biology of the cell over long periods of time. Having a tool that can now manipulate these responses provides us with an unprecedented platform to reprogram healthy cells or treat diseases such as cancer where these pathways have malfunctioned.


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Comme la biologie des microARNs a été impliqué dans tout, depuis le développement du cancer aux infections virales, un nouvel outil mis au point par des scientifiques de l'école de médecine Icahn au mont Sinaï offre un potentiel énorme pour développer de nouvelles thérapies qui impliquent ces petits fragments d'ARN réglementaires. Les conclusions des scientifiques sont détaillées dans une étude, intitulée "la Fonction des microARNs est limitée à un contrôle des cytokines dans la réponse à l'infection virale aiguë", publié dans le numéro de Décembre de Cell Host & Microbe. Bien que l'article se concentre sur la fonction de microARN en ce qui concerne l'infection par le virus, le développement et la caractérisation de ce nouvel outil a des implications qui dépassent de loin le domaine de la microbiologie.

"En dehors de leur rôle dans l'apparition des maladies, les virus ont longtemps été utilisés comme outils pour révéler des aspects méconnus de la biologie, nous fournissant un aperçu des nombreuses inconnues de fonctionnement de nos cellules», a déclaré Benjamin tenOever, PhD, Professeur Fishberg de microbiologie l'École de médecine Icahn au Mont Sinaï et auteur de l'étude. «Nous avons développé un outil basé sur un gène du virus de la variole qui nous permet de manipuler les populations de microARN dans tout tissu ou type de cellules que nous désirons."

Avec la capacité d'affiner l'expression des protéines, le microARN, également appelées miARN, aide à réguler l'entretien et la différenciation cellulaire. Cette voie de régulation est connu pour ne pas fonctionner correctement souvent dans le développement du cancer et son rôle dans la réponse à l'infection virale est resté largement inconnu et difficile à étudier. Pour déterminer le rôle mondial des miARN dans la biologie cellulaire et la réponse à l'infection virale, l'équipe au Mont Sinaï, dirigée par le Dr tenOever et doctorante Lauren C. Aguado, a conçu et généré un vecteur synthétique qui élimine rapidement populations totales de miARN cellulaires dans n'importe quel tissu ou cellule dans laquelle il a été administré.

Alors que la perte des miARN a eu un impact négligeable sur la réaction immédiate de la cellule au virus ou sur le court terme biologique de la cellule, on a découvert que l'épuisement à plus long terme peut avoir des conséquences dramatiques sur l'expression du gène qui a été couplé à une rafale de cytokines - des messagers de protéines qui alertent le système immunitaire d'un problème. En tout, ce travail conclut que la fonction miARN est limitée à la modulation de la biologie de la cellule sur de longues périodes de temps. Avoir un outil qui peut maintenant manipuler ces réponses nous fournit une plate-forme sans précédent pour reprogrammer les cellules saines ou traiter des maladies telles que le cancer, où ces voies ont mal fonctionné.
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MessageSujet: Re: Les microARNs ou miARNs   Les microARNs ou miARNs Icon_minitimeVen 3 Avr 2015 - 16:34

The micro RNA miR-22 has long been known for its ability to suppress cancer. However, questions remain about how it achieves this feat. For example, which molecules are regulating miR-22, and which are miR22 targets?

Researchers at UC Davis have unraveled some of these relationships, identifying several interactions that directly impact liver and colon cancer. The work provides new insights into how miR-22 operates and could potentially lead to new cancer therapies. The study was published in the Journal of Biological Chemistry.

"There are quite a few molecules present in the gastrointestinal (GI) tract that regulate miR-22," said Yu-Jui Yvonne Wan, vice chair for research in the Department of Pathology and Laboratory Medicine and senior author on the paper. "If so many chemicals in the GI tract can regulate miR-22, it must be physiologically significant. We needed to better understand the molecules that regulate miR-22 in cancer, as well as the pathways miR-22 controls."

Micro RNAs, like miR-22, play a major role in gene expression by selectively silencing particular genes. To understand the role of miR-22 in liver and colon cancer, Wan and her colleagues studied mice that lacked the bile acid receptor, farnesoid x receptor (FXR), which balances bile acid and cholesterol. Without FXR, mice spontaneously develop liver cancer. They also examined the expression of miR-22 in human liver cancer and colon cancer specimens.

The researchers found that the journey begins with bile acids, such as hydrophilic chenodeoxycholic acid, which activates FXR. In turn, FXR increases miR-22, which reduces the expression level of Cyclin A2, a protein that influences cell division and protects liver and colon cells from excessive proliferation.

The team confirmed these results using different models and found there is an inverse relationship between miR-22 and Cyclin A2 expression levels in liver and colon cancer cells.

The research also showed that miR-22 can be activated by vitamin D3, which can reduce the toxicity of hydrophobic bile acids. These pieces of information highlight the potential impact of diet and vitamins on GI cancer formation.

"People who are obese, or eating a high-fat Western diet, tend to have dysregulated bile acid synthesis," said Wan. "When that happens, FXR can be inactivated, potentially decreasing the level of miR-22, increasing the expression of Cyclin A2 and disrupting the cell cycle. So this pathway may play a role in Western diet-associated carcinogenesis."

In addition, miR-22 has a complicated relationship with a number of cancers, including breast and lung, and may offer promise as a cancer therapeutic target. In addition to targeting Cyclin A2, miR-22 also inhibits the expression level of histone deacetylases (HDACs), proteins that control gene expression by modification of histone structure. A number of HDAC inhibitors are FDA- approved anti-cancer drugs, and miR-22 can potentially be used to treat cancer.

"I'm not so sure miR-22 is all good," said Wan. "We don't know what it will target in normal cells. Our next step is to identify more miR-22 effects."

Le micro ARN miR-22 a longtemps été connu pour sa capacité à supprimer le cancer. Toutefois, des questions subsistent quant à la façon dont il réalise cet exploit. Par exemple, quels sont les molécules de régulation de miR-22, et quels sont les cibles miR22?

Des chercheurs de l'UC Davis ont démêlé certaines de ces relations, identifier plusieurs interactions qui influent directement sur le Les microARNs ou miARNs 29079 et le cancer du Les microARNs ou miARNs 307141 . Le travail fournit de nouvelles idées sur la façon miR-22 fonctionne et pourrait conduire à de nouvelles thérapies contre le cancer. L'étude a été publiée dans le Journal of Biological Chemistry.

"Il ya quelques molécules assez présentes dans le tractus gastro-intestinal (GI) qui régulent miR-22," a dit Yu-Jui Yvonne Wan, vice-président pour la recherche au Département de pathologie et de médecine de laboratoire et auteur principal sur le papier. "Si tant de produits chimiques dans le tractus gastro-intestinal peuvent réglementer miR-22, il doit être physiologiquement significative. Nous avions besoin de mieux comprendre les molécules qui régulent miR-22 dans le cancer, ainsi que les voies que miR-22 contrôle."

Les Micro ARNs, comme miR-22, jouent un rôle majeur dans l'expression des gènes en faisant taire sélectivement des gènes particuliers. Pour comprendre le rôle de miR-22 dans le foie et le cancer du côlon, Wan et ses collègues ont étudié des souris qui ne avaient pas le récepteur de l'acide biliaire, x récepteur farnésoïde (FXR), qui équilibre l'acide biliaire et le cholestérol. Sans FXR, les souris développent spontanément un cancer du foie. Ils ont également examiné l'expression de miR-22 dans les échantillons de cancer du foie et le cancer du côlon humain.

Les chercheurs ont découvert que l'aventure commence avec les acides biliaires tels que l'acide chénodésoxycholique hydrophile, ce qui active le FXR. À son tour, le FXR augmente les miR-22, ce qui réduit le niveau de cycline A2, une protéine qui influe sur la division des cellules et protège les cellules du foie et du colon de la prolifération excessive expression.

L'équipe a confirmé ces résultats en utilisant différents modèles et a constaté qu'il existe une relation inverse entre le niveau d'expression de la cycline A2 et le miR-22 et dans les cellules du foie et le cancer du côlon.

L'étude a également montré que miR-22 peut être activé par la vitamine D3, ce qui peut réduire la toxicité des acides biliaires hydrophobes. Ces informations mettent en évidence l'impact potentiel de l'alimentation et des vitamines sur la formation du cancer gastro-intestinal.

«Les gens qui sont obèses ou ayant une alimentation riche en matières grasses de l'Ouest, ont tendance à avoir la synthèse de l'acide biliaire dérégulée", a déclaré Wan. "Lorsque cela se produit, FXR peut être inactivé, ce qui peut diminuer le niveau de miR-22, l'augmentation de l'expression de cycline A2 et perturber le cycle cellulaire. Ainsi, cette voie peut jouer un rôle dans la carcinogenèse de l'alimentation associée à l'Ouest."

En outre, miR-22 a une relation compliquée avec un certain nombre de cancers, notamment du Les microARNs ou miARNs 307163 et du Les microARNs ou miARNs 307171 , et peut offrir une cible prometteuse pour une thérapie contre le cancer. En plus de cibler la cycline A2, miR-22 inhibe également le niveau d'histone désacétylases (HDAC), des protéines qui contrôlent l'expression génique par modification de la structure de l'histone. Un certain nombre d'inhibiteurs d'HDAC sont approuvé FDA comme des médicaments anti-cancer, et miR-22 peut potentiellement être utilisé pour traiter le cancer.

"Je ne suis pas si sûr que le miR-22 soit tout bon", a déclaré Wan. "Nous ne savons pas ce qu'il va cibler dans les cellules normales. Notre prochaine étape est d'identifier plus des effets de miR-22."

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MessageSujet: Re: Les microARNs ou miARNs   Les microARNs ou miARNs Icon_minitimeMar 24 Mar 2015 - 18:23

Just as two DNA strands naturally arrange themselves into a helix, DNA's molecular cousin RNA can form hairpin-like loops. But unlike DNA, which has a single job, RNA can play many parts -- including acting as a precursor for small molecules that block the activity of genes. These small RNA molecules must be trimmed from long hairpin-loop structures, raising a question: How do cells know which RNA loops need to be processed this way and which don't?

New research at Rockefeller University, published March 18 in Nature, reveals how cells sort out the loops meant to encode small RNAs, known as microRNAs, by tagging them with a chemical group. Because microRNAs help control processes throughout the body, this discovery has wide-ranging implications for development, health and disease, including cancer, the entry point for this research.

"Work in our lab and elsewhere has shown changes in levels of microRNAs in a number of cancers. To better understand how and why this happens, we needed to first answer a more basic question and take a closer look at how cells normally identify and process microRNAs," says study author Sohail Tavazoie, Leon Hess Associate Professor, Senior Attending Physician and head of the Elizabeth and Vincent Meyer Laboratory of Systems Cancer Biology. "Claudio Alarcón, a research associate in my lab, has discovered that cells can increase or decrease microRNAs by using a specific chemical tag."

Long known as the intermediary between DNA and proteins, RNA has turned out to be a versatile molecule. Scientists have discovered a number of RNA molecules, including microRNAs that regulate gene expression. MicroRNAs are encoded into the genome as DNA, then transcribed into hairpin loop RNA molecules, known as primary microRNAs. These loops are then clipped to generate microRNA precursors.

To figure out how cells know which hairpin loops to start trimming, Alarcón set out to look for modifications cells might make to the RNA molecules that are destined to become microRNAs. Using bioinformatics software, he scanned for unusual patterns in the unprocessed RNA sequences. The sequence GGAC, code for the bases guanine-guanine-adenine-cytosine, stood out because it appeared with surprising frequency in the unprocessed primary microRNAs. GGAC, in turn, led the researchers to an enzyme known as METTL3, which tags the GGAC segments with a chemical marker, a methyl group, at a particular spot on the adenine.

"Once we arrived at METTL3, everything made sense. The methyl in adenosines (m6A tag) is the most common known RNA modification. METTL3 is known to contribute to stabilizing and processing messenger RNA, which is transcribed from DNA, but it is suspected of doing much more," Alarcón says. "Now, we have evidence for a third role: the processing of primary microRNAs."

In series of experiments, the researchers confirmed the importance of methyl tagging, finding high levels of it near all types of unprocessed microRNAs, suggesting it is a generic mark associated with these molecules. When they reduced expression of METTL3, unprocessed primary microRNAs accumulated, indicating that the enzyme's tagging action was important to the process. And, working in cell culture and in biochemical systems, they found primary microRNAs were processed much more efficiently in the presence of the methyl tags than without them.

"Cells can remove these tags, as well as add them, so these experiments have identified a switch that can be used to ramp up or tamp down microRNA levels, and as a result, alter gene expression," Tavazoie says. "Not only do we see abnormalities in microRNAs in cancer, levels of METTL3 can be altered as well, which suggests this pathway is could govern cancer progression."

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Tout comme les deux brins d'ADN se disposent naturellement en hélice, l'ARN cousin moléculaire de l'ADN peut se former en boucles en épingle à cheveux. Mais contrairement à l'ADN, qui a une seule tâche, l'ARN peut jouer de nombreuses partitions - notamment en agissant comme un précurseur pour les petites molécules qui bloquent l'activité des gènes. Ces petites molécules d'ARN doivent être coupées dans de longues structures en épingle en boucle, ce qui soulève une question: Comment les cellules savent quels boucles d'ARN doivent être traités de cette manière et lesquelles ne doiuvent pas l'être ?

De nouvelles recherches à l'Université Rockefeller, publiée le 18 Mars dans la Nature, révèle comment les cellules trient les boucles destinés à coder les petits ARNs, appelés microARNs, en les étiquetant avec un groupe chimique. Parce que les processus de contrôle de microARN aide dans tout le corps, cette découverte a des implications pour le développement, la santé et la maladie, y compris le cancer, cette recherche est large.

«Le travail dans notre laboratoire et ailleurs ont montré des changements dans les niveaux de microARNs dans un certain nombre de cancers. Pour mieux comprendre comment et pourquoi cela se produit, nous avions besoin d'abord de répondre à une question plus fondamentale et jeter un oeil de plus près sur comment les cellules font pour identifier et faire le processus normale sur le microARN », explique l'étude auteur Sohail TAVAZOIE "Claudio Alarcón, un associé de recherche dans mon laboratoire, a découvert que les cellules peuvent augmenter ou diminuer les microARNs en utilisant une balise chimique spécifique."

Longtemps connue comme intermédiaire entre l'ADN et des protéines, l'ARN s'est avéré être une molécule polyvalente. Les scientifiques ont découvert un certain nombre de molécules d'ARN, y compris les micro-ARNs qui régulent l'expression des gènes. Les microARNs sont codés dans le génome sous forme d'ADN, alors transcrit en molécules d'ARN en "boucle en épingle à cheveux", appelés microARNs primaires. Ces boucles sont ensuite coupés pour produire des précurseurs de microARNs.

Pour comprendre comment les cellules savent quels "épingles boucles" il faut commencer à tailler, Alarcón a entrepris de rechercher quelles modifications les cellules pourraient apporter aux molécules d'ARN qui sont destinés à devenir les microARN. En utilisant des logiciels de bioinformatique, il a balayé les modèles inhabituels dans les séquences d'ARN non transformés. La séquence GGAC, code de la bases guanine-guanine-adénine-cytosine, se distingue car il est apparu avec une fréquence surprenante dans les microARNs primaires non transformés. GGAC, à son tour, a conduit les chercheurs à une enzyme appelée METTL3, qui tags les segments GGAC avec un marqueur chimique, un groupe méthyle, à un endroit particulier sur l'adénine.

"Une fois que nous sommes arrivés à METTL3, tout a fait sens. Le méthyle dans adénosines (M6a tag) est la modification la plus fréquente d'ARN connue. METTL3 est connu pour contribuer à la stabilisation et pour le traitement de l'ARN messager, qui est transcrit à partir de l'ADN, mais il est soupçonné de faire beaucoup plus ", dit Alarcón. "Maintenant, nous avons des preuves pour un troisième rôle: le traitement des microARNs primaires."

Dans une série d'expériences, les chercheurs ont confirmé l'importance de l'étiquetage du méthyle, en trouvant des niveaux élevés de celui-ci à proximité de tous les types de microARN non transformés, ce qui suggère qu'il est une marque générique associé à ces molécules. Quand ils ont réduit l'expression de METTL3, les microARNs primaires non transformés se sont accumulés, indiquant que le marquage de l'action de l'enzyme était important pour le processus. Et, en travaillant dans une culture cellulaire et dans des systèmes biochimiques, ils ont trouvé que les microARNs primaires ont été traitées de façon plus efficace en présence des étiquettes de méthyle que sans eux.

"Les cellules peuvent retirer ces balises, aussi bien que les ajouter, de sorte que ces expériences ont identifié un interrupteur qui peut être utilisé pour faire monter les niveaux de microARN ou les baisser, et, par conséquent, de modifier l'expression des gènes», explique TAVAZOIE. "Non seulement nous voyons des anomalies dans les microARN dans le cancer, les niveaux de METTL3 peuvent être modifiés, ce qui suggère que cette voie pourrait gérer la progression du cancer."
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MessageSujet: Re: Les microARNs ou miARNs   Les microARNs ou miARNs Icon_minitimeMar 3 Fév 2015 - 18:13

Cancers that have spread throughout the body, a process known as metastasis, are difficult, often impossible, to control. They are the leading cause of cancer-related deaths.

Twenty years ago, however, two University of Chicago cancer specialists -- Samuel Hellman, former dean of the University of Chicago's Division of the Biological Sciences, and Ralph Weichselbaum, chairman of radiation oncology -- described what they considered an intermediate and potentially treatable state between a single tumor and widespread cancer. They labelled it oligometastasis.

Like oligarchy, the rule of the few, oligometastasis denotes a stage of cancer in which a primary tumor has spawned only a few localized secondary tumors, typically no more than five. The two researchers, nationally recognized authorities on radiation therapy for cancer, suggested and subsequently proved that oligometastatic tumors could often be cured with targeted local treatment such as surgery or focused radiation.

In the February, 2015, issue of the journal Oncotarget, Weichselbaum, co-director of the Ludwig Center for Metastasis Research at the University of Chicago, and colleagues present the first glimpse of the biological mechanisms behind oligometastasis.

They gathered genetic information from tumor samples from their own published clinical trials, the only known datasets of patients with oligometastases. They used this information to identify small clusters of gene-blocking microRNAs expressed only by oligometastatic cells. They also show how certain microRNAs can shut down specific genes, by attaching to their messenger RNA, essentially silencing them.

The researchers found that 14 of these microRNAs, including the most important ones, were encoded by a small chromosomal region known as 14q32. This region is important for early embryonic development. Mutations of genes found on 14q32 have been linked to several childhood diseases.

When the researchers studied the genes that these microRNAs suppressed, they found that many of them were involved in pathways that enabled cancerous cells to adhere to other cell types, invade tissues and migrate to distant sites, the hallmarks of metastasis.

"We call this the AIM phenotype," Weichselbaum said. Tumor cells that express certain microRNAs from 14q32 lack the ability to adhere, invade or migrate (AIM). Instead they give rise to a small number of less aggressive tumors, many of which are curable with local therapy."

The researchers suggest these microRNAs could provide a personalized biomarker, helping physicians predict how aggressively a tumor can spread. "We could use that knowledge to guide treatment," Weichselbaum said.

His team identified four microRNAs from the 14q32 cluster that correlated with a good prognosis. Overexpression of these four microRNAs was associated with a prolonged recurrence-free interval after surgical removal of secondary tumors. Sixty percent of 24 patients with elevated levels of these microRNAs had no metastatic recurrence after five years of follow-up. Seventy percent of 24 patients with low microRNA expression had a recurrence, usually within the first year.

Additional tests, using an animal model of human breast cancer that measures tumor spread to the lungs, confirmed the initial results. Three of the four microRNAs (miR-127-5p, miR-544a and miR-655-3p) suppressed the rapid growth of new lung tumors in immunocompromised mice injected via the tail with breast cancer cells.

They were able to trace some of the benefits to inhibition of specific genes. Blocking a gene called TGFBR2 suppressed cellular adhesion and invasion and reduced the number of lung metastases. Inhibiting ROCK2 suppressed invasion and also led to a decrease in metastasis number.

These findings, the authors conclude, "support our hypothesis of oligometastasis as a clinical entity with biological mechanisms and molecular properties that may differ from polymetastatic disease…. Our results set the stage for improved identification of patients with oligometastasis and guide the development of therapies to limit metastasis development.

---

Les cancers qui se sont propagées dans tout le corps, un processus appelé métastase, sont difficiles, voire impossibles, à maîtriser. Ils sont la principale cause de décès liés au cancer.

Il ya vingt ans, toutefois, deux de l'Université de Chicago spécialistes du cancer - Samuel Hellman et Ralph Weichselbaum - ont décrit ce qu'ils considéraient comme un état intermédiaire et potentiellement traitable entre une tumeur unique et le cancer généralisé. Ils l'ont qualifié de oligométastase.

Comme l'oligarchie, la règle des rares, oligometastase désigne un stade de cancer dans lequel une tumeur primaire a engendré seulement quelques tumeurs secondaires localisées, généralement pas plus de cinq. Les deux chercheurs, autorités reconnues à l'échelle nationale sur la radiothérapie pour le cancer, ont suggéré et par la suite ont prouvé que les tumeurs oligometastatiques pourraient souvent être guéries avec un traitement local ciblée comme la chirurgie ou la radiothérapie ciblée.

Dans le numéro de Février 2015 de la revue Oncotarget, Weichselbaum, co-directeur du Centre Ludwig pour la recherche sur les métastases de l'Université de Chicago, et ses collègues présentent le premier aperçu des mécanismes biologiques à l'origine de l'oligométastase.

Ils ont recueilli des informations génétiques d'échantillons tumoraux de leurs propres essais essais cliniques, le seul ensembles de données connu uniquement des patients atteints de oligométastases. Ils ont utilisé ces informations pour identifier de petites grappes de microARN de gènes bloquant exprimés seulement par les cellules oligométastatique. Ils montrent également comment certains microARN peuvent éteindre des gènes spécifiques, en s'attachant à leur ARN messager, et essentiellement les réduire au silence.

Les chercheurs ont constaté que 14 de ces microARN, y compris les plus importants, ont été codés par une petite région chromosomique appelée 14q32. Cette région est importante pour le développement embryonnaire précoce. Les mutations de gènes trouvés sur 14q32 ont été liés à plusieurs maladies de l'enfance.

Lorsque les chercheurs ont étudié les gènes que ces microARN suppriment, ils ont constaté que beaucoup d'entre eux ont été impliqués dans des voies qui ont permis à des cellules cancéreuses à adhérer à d'autres types de cellules, envahir les tissus et migrer vers des sites distants, les caractéristiques de métastases.

"Nous appelons cela le phénotype de AIM", a déclaré Weichselbaum. Les cellules tumorales qui expriment certains micro-ARN à partir de 14q32 n'ont pas la capacité à adhérer, ou envahir migrer. Au contraire, elles donnent naissance à un petit nombre de tumeurs moins agressives, dont beaucoup sont traitables avec un traitement local ".

Les chercheurs suggèrent que ces microARN pourraient fournir un biomarqueur personnalisé, aider les médecins à prédire l'agressivité d'une tumeur peut se propager. «Nous pourrions utiliser ces connaissances pour guider le traitement", a déclaré Weichselbaum.

Son équipe a identifié quatre microARN de la grappe 14q32 qui est corrélée avec un bon pronostic. La surexpression de ces quatre micro-ARN a été associée à un intervalle sans récidive prolongée après l'ablation chirurgicale des tumeurs secondaires. Soixante pour cent des 24 patients avec des niveaux élevés de ces microARN n'avait pas de récidive métastatique après cinq ans de suivi. Soixante-dix pour cent des 24 patients avec une faible expression de microARN avait une récidive, habituellement dans la première année.

Des essais supplémentaires, en utilisant un modèle animal de cancer du Les microARNs ou miARNs 307163 humain qui mesure la propagation de la tumeur dans les poumons, ont confirmé les résultats initiaux. Trois des quatre microARN (miR-127-5p, miR-544a et miR-655-3p) supprimé la croissance rapide de nouvelles tumeurs pulmonaires chez des souris immunodéprimées injecté par la queue avec des cellules de cancer du sein.

Ils ont pu retracer certains des avantages de l'inhibition de gènes spécifiques. Blocage d'un gène appelé TGFBR2 qui supprime l'adhésion cellulaire et l'invasion et a réduit le nombre de métastases pulmonaires. Inhiber ROCK2 supprime l'invasion et a également conduit à une diminution du nombre de métastases.

Ces résultats, concluent les auteurs, supportent notre hypothèse d'oligométastases comme entité clinique avec des mécanismes biologiques et des propriétés moléculaires qui peuvent différer de la maladie polymétastatique .... Nos résultats ouvrent la voie à une meilleure identification des patients atteints de oligometastases et guident le développement de thérapies pour limiter le développement de métastases.
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MessageSujet: Re: Les microARNs ou miARNs   Les microARNs ou miARNs Icon_minitimeDim 17 Mai 2009 - 14:36

(May 17, 2009) — In technology that promises to one day allow drug delivery to be tailored to an individual patient and a particular cancer tumor, researchers at the University of California, San Diego School of Medicine, have developed an efficient system for delivering siRNA into primary cells. The work will be published in the May 17 in the advance online edition of Nature Biotechnology.

Des chercheurs ont développé un système efficace pour livrer les siARN (petits bouts de arn qui interferrent avec certains processus et arrêtent des gènes de fonctionner) dans les celllules.

"RNAi has an unbelievable potential to manage cancer and treat it," said Steven Dowdy, PhD, Howard Hughes Medical Institute Investigator and professor of cellular and molecular medicine at UC San Diego School of Medicine. "While there's still a long way to go, we have successfully developed a technology that allows for siRNA drug delivery into the entire population of cells, both primary and tumor-causing, without being toxic to the cells."

"Les ARN d'interférence ont un potentiel incroyable pour gérer le cancer et le soigner" selon Steven Dowdy "Nous avons encore un grand chemin à parcourir mais nous avons développer une technologie pour livrer les médicaments à base de siARN dans toutes les cellules que ce soit les cellules primaires ou celle qui causent la tumeur et cela sans affecter les cellules saines."

For many years, Dowdy has studied the cancer therapy potential of RNA inhibition which can be used to silence genes through short interfering, double-stranded RNA fragments called siRNAs. But delivery of siRNAs has proven difficult due to their size and negative electrical charge – which prohibits them from readily entering cells.

Dowdy a étudié les thérapies potentiels du cancer via l'inhibition de certains gènes en se servant des siARN. Mais la difficulté de livrer ces siARN était dûe à leur charge négative et à leurs tailles.

A small section of protein called a peptide transduction domain (PTD) has the ability to permeate cell membranes. Dowdy and colleagues saw the potential for PTDs as a delivery mechanism for getting siRNAs into cancer cells. He and his team had previously generated more than 50 "fusion proteins" using PTDs linked to tumor-suppressor proteins.

Une petite partie de la protéine appelé PTD pour peptide transduction domain a la capacité de pénétrer les membranes des cellules. Dowdy voit le potentiel des PTD pour devenir un moyen de livraison des siARN dans les cellules. Lui et ses collègues ont faits plus de 50 fusion de protéines en utilisant les PTD liés avec les protéines de suppression de tumeurs.

"Simply adding the siRNAs to a PTD didn't work, because siRNAs are highly negatively charged, while PTDs are positively charged, which results in aggregation with no cellular delivery," Dowdy explained. The team solved the problem by making a PTD fusion protein with a double-stranded RNA-binding domain, termed PTD-DRBD, which masks the siRNA's negative charge. This allows the resultant fusion protein to enter the cell and deliver the siRNA into the cytoplasm where it specifically targets mRNAs from cancer-promoting genes and silences them.

Pour contourner le problème de la charge électrique négative pour les siarn et positive pour les PTD, ils ont réalisé une fusion avec un ARN à double pont. le résultat, PTD-DRDB permet de masquer la charge négative, d'entre dans la cellule, de livrer le siARN au cytoplasme ou il neutralise le gène promoteur de cancer.

To determine the ability of this PTD-DRBD fusion protein to deliver siRNA, the researchers generated a human lung cancer reporter cell line. Using green and fluorescent protein and analyzing the cells using flow cytometry analysis, they were able to determine the magnitude of RNA inhibitory response and the percentage of cells undergoing this response. They found that the entire cellular population underwent a maximum RNAi response. Similar results were obtained in primary cells and cancer cell lines.

"We were subsequently able to introduce gene silencing proteins into a large percentage of various cell types, including T cells, endothelial cells and human embryonic stem cells," said Dowdy. "Importantly, we observed no toxicity to the cells or innate immune responses, and a minimal number of transcriptional off-target changes."

These RNAi methods can be continually tweaked to combat new mutations – a way to overcome a major problem associated with current cancer therapies. "Such therapies can't be used a second time if a cancer tumor returns, because the tumor has mutated the target gene to avoid the drug binding," said Dowdy. "But since the synthetic siRNA is designed to bind to a single mutation and only that mutation on the genome, it can be easily and rapidly changed while maintaining the delivery system – the PTD-DRBD fusion protein."

"Cancer is a complex, genetic disease that is different in every patient," Dowdy added. "This is still in early stages, but I believe the siRNA-induced RNAi approach to personalized cancer treatment is the only thing on the table."

Le cancer est une maladie génétique complexe et différebnte pour chaque patient, nous en sommes encore au stage préliminaire mais je crois que les siARN d'aplication personnalisée sont la seule chose valable surla table présentement.
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MessageSujet: Re: Les microARNs ou miARNs   Les microARNs ou miARNs Icon_minitimeMar 6 Mar 2007 - 13:29

The study also shows that three of these miRNAs inhibit the action of two genes important for cancer development, helping to explain how the drug works.

The drug is called all-trans-retinoic acid (ATRA) and it is considered the gold standard for treating the disease.

Le médicament s'appelle "all-trans-retinoic acid" (ATRA) et il est considéré comme le médicament standard.

The study showed that ATRA raises the levels of three particular miRNAs in leukemia cells and that this rise coincides with a fall in activity of two important cancer-causing genes. The three are identified as miRNA-15b, miRNA-16-1 and let-7.

Two of these, miRNA-15b and miRNA-16-1, reduce the activity of the Bcl-2 gene, which is over-active in many kinds of cancer. The protein produced by this gene blocks the normal process of cell death and helps keep cancer cells alive long after they should have died.

The remaining miRNA molecule, let-7, lowered the activity of the Ras oncogene, an important cancer-causing gene. (Oncogenes are normal genes that when mutated lead to cancer.)

Researchers at the Ohio State University Comprehensive Cancer Center led the study, which was published in a recent issue of the journal Oncogene.

“The findings are important because they tell us that some miRNAs switch off genes that promote cancer,” says first author Ramiro Garzon, a hematologist and oncologist at Ohio State's James Cancer Hospital and Solove Research Institute.

"Cette découverte est importante parce qu'elle nous dit que quelques miRNAs rendent silencieux certains gènes qui promeuvent le cancer."


Acute promyelocytic leukemia occurs when cells that give rise to a form of white blood cell become stuck at an immature stage. The immature cells accumulate until they crowd out healthy white cells in the blood and bone marrow.


“Our findings suggest that these three miRNAs help re-program the malignant cells to a more normal state,” Garzon says, “and that they are also important for normal differentiation.”

"Nos découvertes suggèrent que ces trois miRNAs aident à reprogrammer les cellules cancéreuses en cellules normales"

In this study, the researchers used leukemia cells grown in the laboratory and cells donated by patients to study how the drug ATRA affects miRNA levels and how those changes affect the cells.

Dans l'étude, les chercheurs ont utilisé des cellules obtenues en laboratoire et des cellules de patients pour étudier comment le médicament ATRA affectent le niveau des miRNA et comment ces changements affectent les cellules.

The investigators exposed the leukemia cells to the drug for up to 96 hours, causing the cells to mature. The treatment increased the level of eight miRNAs and a drop in one compared with untreated cells.

Of these, the researchers focused on miRNA-15b and miRNA-16-1, which are known to regulate the activity of the Bcl-2 gene. They found that high levels of the two miRNAs were associated with low Bcl-2 activity.

Next, they showed that the two miRNAs actually caused the drop in Bcl-2 activity. They did this by adding additional amounts of the two miRNAs to leukemia cells not treated with ATRA. Restoring the miRNAs caused a strong drop in Bcl-2 levels.

The researchers then looked at miRNA let-7, a known regulator of the Ras oncogene, and likewise found that high levels of this miRNA were associated with low Ras activity.

Les chercheurs regardent le miRNA let-7, un régulateur connu du gène Ras.

They established a cause and effect relationship as before, by adding additional let-7 to untreated leukemia cells.

Ils ont établi une relation de cause à effet en ajoutant des let-7 additionnels pour traiter des cellules de leucémies.

“Overall,” Garzon says, “our findings show that ATRA induces the expression of these three miRNAs, and through them regulates genes that need to be silenced for the cell to differentiate.”

"Notre découverte montre avant tout que ATRA induit une expression de 3 miRNAs qui régulent des gènes et les rendent silencieuses pour que les cellules puissent se différencier.

Funding from the National Cancer Institute, the Paul and Mary Haas Chair in Genetics, a Lauri Strauss Discovery grant award, the Kimmel Foundation and the CLL Global Research Foundation supported this research.
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MessageSujet: Re: Les microARNs ou miARNs   Les microARNs ou miARNs Icon_minitimeJeu 1 Mar 2007 - 15:38

Génétique

Cancer : la clé micro-ARN ?


L'un des secrets de la vie réside assurément dans l'« homéostasie », ce subtil équilibre entre prolifération, différenciation et mort des cellules d'un organisme. Dans ce phénomène si complexe et encore méconnu, des chercheurs viennent de pointer l'importance des micro-ARN, et plus précisément de l'un d'entre eux, « joliment » nommé miR-181. Décryptage.

Pour aborder le concept d'homéostasie, prenons le cas du muscle. Chez les mammifères adultes, on le sait capable de « régénération » : après une blessure, par exemple, des cellules précurseurs – ou myoblastes – vont se multiplier puis se spécialiser en cellules musculaires. « Tout ce mécanisme a lieu sous un contrôle très strict, explique Annick Harel-Bellan, directrice du laboratoire « Épigénétique et cancer » du CNRS à Villejuif. Et c'est ce contrôle de la prolifération et de la différenciation cellulaire qui se trouve dérégulé dans les cancers. » En étudiant les muscles de la souris, son équipe a démontré1 le rôle essentiel joué par les micro-ARN. Petit flash-back : dans les années quatre-vingt-dix, leur découverte chez le ver C. elegans s'apparente à une véritable révolution. Voilà des bouts d'ARN messagers2, qui, contrairement au dogme jusqu'alors en vigueur, ne conduisent à la synthèse d'aucune protéine. Plus étonnant : leur capacité à bloquer de manière sélective certains gènes. En 2001, le premier micro-ARN est identifié chez les mammifères ; cinq ans plus tard, on en dénombre entre 200 et 300.



Mais revenons-en à nos souris. « Nous avons d'abord regardé si certains de ces micro-ARN étaient surexprimés lors de la différenciation des myoblastes, reprend Annick Harel-Bellan. La réponse est oui, et notamment miR-181, qui intervient dans un muscle en régénération. » En fait, il réduit au silence les gènes qui bloquent la différenciation. Quid de sa cible précise ? « C'est assez compliqué, car chaque micro-ARN semble agir sur plusieurs gènes ! » Pour identifier les gènes concernés, les chercheurs sont donc partis en quête des protéines pour lesquelles ils codent. Ils ont sélectionné les candidates en s'appuyant sur des analyses de séquences établies au moyen d'algorithmes spécifiques. En gros, il s'agissait de repérer les protéines qui portaient des séquences analogues à miR-181. « Gagnante » : la protéine Hox-A11. En témoigne, dans le muscle, son niveau d'expression inversement proportionnel à celui de miR-181. Élevé dans les myoblastes, il chute en effet dès le début de leur différenciation… sous l'effet répresseur de miR-181.

Après ce lancement réussi, c'est l'heure d'un criblage systématique. « Notre projet consiste à repérer tous les micro-ARN impliqués dans divers processus, en particulier cancéreux », confie Annick Harel-Bellan. Une voie prometteuse pour mieux visualiser la « ronde des gènes » au cours d'une tumeur.



Patricia Chairopoulos



1. Nature Cell Biology, vol. 8, n° 2, mars 2006, « Letters », pp. 278-284.
2. Ces molécules forment l'étape intermédiaire entre l'ADN, dans le noyau, et la synthèse des protéines dans le cytoplasme de la cellule.
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MessageSujet: Re: Les microARNs ou miARNs   Les microARNs ou miARNs Icon_minitimeLun 26 Fév 2007 - 11:04

MicroRNAs are tiny snippets of RNA that can repress activity of a gene by targeting the gene's messenger RNA (which copies DNA information and starts the process of protein production).

Les micros ARN sont de petits bouts de ARN qui peuvent réprimer l'activité d'un gène en ciblant le messager (l'ARN) de l'ADN. L'ARN est une copie de l'ADN qui commencent le processus de production de la protéine.)

The first microRNA was discovered in 1993, in worms. It took seven years for the second one to be found, also in worms, but then the floodgates burst. Many microRNAs now have been found in diverse plants and animals, including hundreds in humans. Moreover, microRNAs found in mammals regulate over a third of the human genome, as shown in a 2005 study by the lab of Whitehead Member and Howard Hughes Medical Institute Investigator David Bartel and colleagues.

LA première micro ARN a été découverte en 1993 dans un ver. Cela a pris 7 ans pour découvrir la seconde dans un ver aussi, mais depuis ce temps la porte des découvertes s'est ouverte largement. Plusieurs micro ARN ont été trouvé dans diverses plantes ou animaux et des centaines chez l'humain. De plus, les micro ARN trouvé dans les mamifères régule plus du tiers du génome humain.

But given the wealth of microRNAs, and the ability of individual microRNAs to target hundreds of genes, researchers have struggled to show the biological impact of a particular microRNA on a particular target in mammals (although such connections have been shown in plants, worms and flies). Several groups have demonstrated that over-expression or under-expression of a microRNA can play a role in certain cancers, but have not clarified the genes responsible.

Mais une fois les bienfaits et la capacité des micros ARN de cibler des centaiens de gènes humains, les chercheurs ont lutté pour démontrer l,impact biologique d'un micro ARN particulier sur une cible particulière dans les mamifères (même si de telles connections ont été établis ches les plantes, les mouchex et les vers ). Plusieurs groupes ont démontré que la sur-expression ou la sous-expression d'un micro-ARN pouvait jouer un rôle dans certains cancers mais n'avaient pas clarifié les gènes responsables.

Looking to find a promising target for an individual microRNA, Christine Mayr, a postdoctoral researcher in the Bartel lab, picked Hmga2, a gene that is defective in a wide range of tumors.

Cherchant à trouver une cible prometteuse pour un microARN indivisuel, Christine MAyr a pris le Hmga2, un gène défectueux dans une large variété de tumeurs.

In these tumors, the protein-producing part of the Hmga2 gene is cut short and replaced with DNA from another chromosome. Biologists have mostly focused on the shortened protein as the possible reason that the cells with this DNA swap became tumors. But this DNA swap removes not only the gene's protein-producing regions but also those areas that don't code for protein. And these non-protein-producing regions contain the elements that microRNAs recognize.

Dans ces tumeurs, la partie de la protéine produite par hmga2 est remplacé par l'ADN d'un autre chromosome. Les biologistes ont principalement mis le focus sur le racourcissement de la protéine comme la raison possible que les cellules avec le changement d'ADN sont devenues des tumeurs. Mais ce remplacement de l'ADN enlève non seulement les régions productrices de protéine du gèene mais aussi les régions qui ne code pas de protéine. Et ces régions qui ne codent pas de protéines contiennent des éléments que les micro ARN reconnaissent.

It turns out that in the non-protein-producing region, Hmga2 has seven sites that are complementary to the let-7 microRNA, a microRNA expressed in the later stages of animal development. Mayr wondered whether loss of these let-7 binding sites, and therefore loss of regulation by let-7 of Hmga2, might cause over-expression of Hmga2 that in turn would result in tumor formation.

Le gène hmga2 a 7 sites qui sont complémentaires avec le micro-ARN let-7, une micro-ARN exprimé tardivement dans le développement de l'animal. MAyr s'est demandé si la perte de ces sites, et la perte de la régulation de hmga2 par let-7, pourrait causer une sur-expression de hmga2 qui pourrait résulter en la formation d'une tumeur.


To find out, Mayr created a series of Hmga2 in which various numbers of let-7 sites were destroyed. She found clear evidence that when exposed to let-7, the fewer sites that were intact, the more protein was produced.

Pour le découvrir, Mayr a créé une série de hmga2 dans lesquel des sites de let-7 furent détruits. Elle trouvé clairement la preuve que lorsqu'ils sont exposé au let-7, le moins les sites sont intacts, le plus la protéine est produite.

Next, she tested whether disrupting let-7's ability to repress Hmga2 would lead toward tumor creation. In a standard in vitro test of cancer-causing genes, colonies of mouse cells that expressed normal or shortened Hmga2 did not grow significantly, while cells in which Hmga2 contained disrupted let-7 sites did. In fact, the more that let-7 sites were damaged, the greater the number of colonies.

Après cela, elle a testé si interrompre la capacité de let-7 de réprimer hmga2 pourrait conduire à la création de tumeur.

Mayr also worked with MIT assistant professor Michael Hemann to inject these cells in mice with a compromised immune system. The scientists found that the mice with cells that expressed the version of Hmga2 with the disrupted let-7 sites developed tumors.

Overall, the results highlight a new mechanism for cancer formation. Hmga2, and perhaps certain other genes that are normally regulated by microRNAs, can help give rise to tumors if a mutation in the gene disrupts the microRNA's ability to regulate it. In addition, the results show that the interaction of one microRNA with one of its target genes can produce a certain trait in mammals. This is important because scientists are only beginning to learn the functions of microRNAs in animals.

"Because hundreds of human genes appear to be regulated by the let-7 microRNA, we were afraid we wouldn't see any difference when we changed only one of these target genes," says David Bartel, who is also an MIT biology professor. "Seeing the difference encourages us to explore the biological importance of other examples of microRNA regulation."


Dernière édition par le Sam 24 Nov 2007 - 23:52, édité 1 fois
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MessageSujet: Les microARNs ou miARNs   Les microARNs ou miARNs Icon_minitimeDim 7 Jan 2007 - 14:00

Un rapport sur l'Arn "renégat" et le code qui le dirige a été publié le 5 janvier 2007 dans la revue "Science"


Les micros ARN sont déja impliqués dans le développement normal et le développement du cancer, ils peuvent "effacer" de larges bandes d'ARN qui transportent les instructions pour faire les protéines qui font tout le travail des cellules. Les ARN sont, selon Joshua Mendell, comme les rhéostats qui ajuste combien de protéines va être fait par chaque gène.




C'est pourquoi normallement les microsARN sont vus près de la machinerie qui fabrique les protéines dans la cellule.



Mais à travers une étude de 200 à 500 micros ARN connus trouvés dans la cellule humaine, l,équipe de Mendell a découvert une seule microARN très éloignée des autres.



"Elle était si clairement à la mauvaise place que nous avons pensé que nous devrions chercher à comprendre pourquoi" dit Hun-Way Hwang, un étudiant en génétique qui faisait partie de l'équipe.



Ce micro ARN était constitué de 20 à 25 blocs de base (comparé à d'autres types d'ARN qui peuvent se composer de milliers de ces blocs (nucléotides) ) L'équipe de Mendell a aussi réalisé que 6 blocs à la fin de miR-29b était différent des blocs retrouvés à la fin des autres microsRNAs



Soupçonnant que les 6 blocs de la fin pouvait avoir quelque chose à voir avec la localisation de miR-29b, les chercheurs ont coupé ce bout-là et l'ont collé à un autre microARN Quand remis dans la cellule le nouveau micro-ARN se comportait exactement comme le miR-29b se tenant loin de la machinerie qui fabrique les protéines et dans le noyeau ou le matériel génétique est conservé.


Les chercheurs ont alors collés les mêmes 6 blocs sur un autre type de small RNA, un small ARN ou siARN qui fait que les gènes ne produisent plus une protéine. Et cet siARN a été forcé aussi d'aller dans le noyeau.



Selon Mendell, ces résultats démontrent pour la première fois qu'en dépit de leur petite taille, les microsARN contiennent des éléments qui peuvent contrôler leurs comportements. Mendell entend profiter du "zip code cellullaire" découvert dans le miR-29b comme d'un outil expérimental. PAr exemple, il veut forcer des microsARNS et siARN dans le noyeau pour arrêter la production de certains gènes.



L'équipe de Mendell recherche aussi d'autres éléments cachés qui controleraient d'autres aspects du comportement des celluls. Ils sont aussi curieux de comprendre ce que fait le miR-29b dans le noyeau. Les microsARN ont été impliqué dans le cancer et dans le développement normal et des études plus approfondies de miR-29b pouraient révéler d'autres fonctions cachés des microsARNs


Dernière édition par Denis le Mar 4 Juil 2017 - 11:01, édité 3 fois
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