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 Les mitochondries.

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MessageSujet: Re: Les mitochondries.   Jeu 7 Juil 2016 - 17:04

As the powerhouse of the cells, mitochondria are critical for every organism because of their role in producing energy while also controlling survival, but how they function in cancer is still not completely known. This is particularly important because, in general, tumor cells proliferate more than normal tissues, and scientists have speculated that mechanisms that preserve mitochondrial function are responsible for supporting tumor expansion.

Now, scientists at The Wistar Institute have identified a specific network of proteins present in mitochondria of tumor cells that is essential for maintaining a clean function of mitochondria, enabling not only the proliferation of tumor cells but also their ability to move and invade distant organs. By understanding the players involved, Wistar scientists were able to turn off individual subunits within the network, which greatly reduced the ability of cancer cells to grow and spread, suggesting an attractive new therapeutic target. The findings were published in the journal PLOS Biology.

"This is an example of how tumors can quickly adapt to cope with their own higher biosynthetic needs," said Dario C. Altieri, M.D., President and CEO of The Wistar Institute, director of The Wistar Institute Cancer Center, the Robert & Penny Fox Distinguished Professor, and lead author of the study. "Mitochondria play a crucial role in a tumor's ability to process the energy needed to grow and spread, so identifying the mechanisms of how tumors maintain the function of mitochondria and exploit it to support abnormal cell proliferation and metastatic spread may uncover new therapeutic targets in a wide variety of cancers."

Prior studies provided evidence that the ability to control the folding and stability of proteins, or proteostasis, was important to reduce cellular stress. It has also been known that tumors hijack mechanisms of proteostasis to their advantage, but how this happened in mitochondria had remained largely unknown. The network described by the Wistar scientists answers this question and confirmed its important role in tumor development. In particular, one of the components of this network -- ClpP -- was found universally overexpressed in primary and metastatic human cancer and correlates to shortened patient survival. In this study alone, the scientists identified overexpression of this subunit in breast, prostate, colon and lung cancers as well as melanoma and lymphoma.

"There's quite a bit of interest in targeting pathways involved in mitochondria function, and we've identified one such pathway that may provide a 'drugable' target for a variety of cancers," said Jae Ho Seo, Ph.D., a postdoctoral fellow in the Altieri lab at Wistar and first author of the study. "Other studies have shown that it is feasible to target mitochondrial proteins in preclinical models, so disrupting the network we identified in this study could shut off key processes that lead to tumor progression."


Comme centrale d'énergie des cellules, les mitochondries sont critiques pour chaque organisme en raison de leur rôle dans la production d'énergie tout en contrôlant la survie, mais la façon dont elles fonctionnent dans le cancer est pas encore complètement connus. Ceci est particulièrement important car, en général, les cellules tumorales prolifèrent plus que les tissus normaux, et les scientifiques ont émis l'hypothèse que les mécanismes qui permettent de préserver la fonction mitochondriale sont responsables de favoriser l'expansion de la tumeur.

Maintenant, les scientifiques de l'institut Wistar ont identifié un réseau spécifique de protéines présentes dans les mitochondries des cellules tumorales qui est essentiel pour le maintien d'une fonction de nettoyage des mitochondries, ce qui permet non seulement la prolifération des cellules tumorales, mais aussi leur capacité de se déplacer et d'envahir des organes éloignés. En comprenant les acteurs impliqués, les scientifiques Wistar ont été en mesure de désactiver les sous-unités individuelles au sein du réseau, ce qui réduit considérablement la capacité des cellules cancéreuses de croître et de se propager, ce qui suggère une nouvelle cible thérapeutique attrayante. Les résultats ont été publiés dans la revue PLoS Biology.

"Ceci est un exemple de la façon dont les tumeurs peuvent s'adapter rapidement pour faire face à leurs propres besoins biosynthétiques plus élevés», a déclaré Dario C. Altieri, MD, président et chef de la direction de l'Institut Wistar, directeur du Centre du cancer Wistar Institute, Robert & Penny Fox professeur distingué, et auteur principal de l'étude. "Les mitochondries jouent un rôle crucial dans la capacité d'une tumeur à traiter l'énergie nécessaire pour se développer et se propager. Aussi identifier les mécanismes de la façon dont les tumeurs maintiennent la fonction des mitochondries et l'exploitent pour soutenir la prolifération cellulaire anormale et la dissémination métastatique peut faire découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques dans un grande variété de cancers. "

Des études antérieures ont fourni la preuve que la possibilité de contrôler le repliement et la stabilité des protéines, ou protéostasie, est important pour réduire le stress cellulaire. Il a aussi été connu que les tumeurs détournent les mécanismes de protéostasie à leur avantage, mais comment cela est arrivé dans les mitochondries était resté largement inconnu. Le réseau décrit par les scientifiques Wistar répond à cette question et a confirmé son rôle important dans le développement tumoral. En particulier, l'une des composantes de ce réseau - ClpP - a été trouvé universellement surexprimé dans le cancer humain primaire et métastatique et est corrélée à la survie raccourcie des patients. Dans cette seule étude, les scientifiques ont identifié la surexpression de cette sous-unité dans les cancers du , de la , du et du , ainsi que le mélanome   et le lymphome.

"Il y a un peu d'intérêt à cibler les voies impliquées dans la fonction des mitochondries, et nous avons identifié un chemin qui peut fournir une cible « drugable »pour une variété de cancers", a déclaré Jae Ho Seo, Ph.D., postdoctoral garçon dans le laboratoire Altieri à Wistar et premier auteur de l'étude. "D'autres études ont montré qu'il est possible de cibler des protéines mitochondriales dans des modèles précliniques, ainsi perturber le réseau, que nous avons identifié dans cette étude pourrait arrêter les processus clés qui conduisent à la progression de la tumeur."

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MessageSujet: Re: Les mitochondries.   Dim 18 Oct 2015 - 17:33

Researchers have found that a long-known tumor suppressor, whose mechanism of holding cell growth in check has remained murky for over 40 years, works in part by keeping the cell's energy metabolism behaving in grown-up fashion.

The finding, by scientists at the University of Illinois at Chicago and Universitat Pompeu Fabra in Barcelona is reported in the journal Genes and Development.

Tumor suppressors are protein molecules that serve as natural "brakes" on cell proliferation to prevent the formation of malignant tumors. Understanding how these protective proteins work may be a key to developing targeted cancer treatments.

The granddaddy of tumor suppressors is RB, named for the childhood cancer of the retina in which it was first discovered. The gene for retinoblastoma susceptibility was the first tumor-suppressor gene, or "anti-oncogene," identified in humans, and it was the first to be successfully "knocked out" of laboratory mice, which went on to develop tumors. The gene encodes a protein, pRb, that is a master regulatory molecule inside the cell, affecting cell growth, replication, differentiation into specialized tissues, interaction with neighboring cells, and timely cell die-off. Scientists now think the pRb protein is weakened or diminished in the majority of human cancers.

Most people studying pRb have -- understandably -- focused on its roles in cell growth and division. In the new study, the researchers discovered that pRb prevents tumors by restricting the activity of a molecule called KDM5A, which regulates the burning of fuel in the mitochondria, the sub-cellular engines that power healthy cells. Cancer cells, being in many respects more primitive, rely instead on their ability to ferment sugars for energy.

KDM5A is an enzyme that works epigenetically. It modifies specific proteins associated with DNA that change the activity of genes without changing the DNA sequences. Epigenetic modifications to histones, one type of protein around which DNA is wound, can trigger the activation of a large number of genes simultaneously.

The more immature a cancer cell is -- or the less "differentiated" it is from progenitor cells -- the more aggressive its tumors tend to be. The researchers found that if they restored mitochondrial oxidation in pRb-deficient cells, they became more mature and less likely to divide.

"If we can replace the mutated pRb with a small-molecule KDM5A inhibitor, or bypass the need for pRb by restoring its metabolic effects, we may be able to reduce tumor aggressiveness," said Elizaveta Benevolenskaya, associate professor of biochemistry and molecular genetics in the UIC College of Medicine and lead author of the paper. "We are excited that the link of KDM5A inhibition to healthy mitochondria may have implications in developing restorative, differentiation-based therapies."

The researchers were able to suppress the activity of KDM5A in tissue culture experiments using several different human cancer cell lines that lack pRb. In each case, the cells switched to normal metabolism and stopped dividing. They saw the same effect when they caused the cells to overproduce mitochondria.

The study "identifies metabolism as a major cause of abnormal function in pRb-deficient cancers," said co-author Jalees Rehman, UIC associate professor of medicine and pharmacology. "We suspect that tumors may be especially vulnerable to metabolic therapies that can be applied in conjunction with traditional chemotherapy."


Les chercheurs ont découvert qu'un gène suppresseur de tumeur connu depuis longtemps, dont le mécanisme pour tenir la croissance des cellules en contrôle est resté obscur pour plus de 40 ans, travaille en partie en gardant le métabolisme énergétique de la cellule pour qu'il se comporte de façon adulte.

La découverte, par des scientifiques de l'Université de l'Illinois à Chicago et l'Université Pompeu Fabra de Barcelone est rapporté dans le Genes and Development journal.

Les suppresseurs de tumeurs sont des molécules de protéines qui servent de "freins" naturelles comme sur la prolifération cellulaire pour empêcher la formation de tumeurs malignes. Comprendre comment ces protéines protectrices travaillent peut être une clé pour le développement de traitements ciblés contre le cancer.

Le grand-père des suppresseurs de tumeurs est RB, nommé pour le cancer de l'enfance de la rétine dans laquelle il a été découvert. Le gène de susceptibilité rétinoblastome a été le premier gène suppresseur de tumeur, ou «anti-oncogène," identifiés chez l'homme, et il était le premier à être avec succès "assommé" sur des souris de laboratoire, qui ont continué de développer des tumeurs. Le gène code pour une protéine, PRB, qui est une molécule régulatrice maître à l'intérieur de la cellule, elle affecte la croissance cellulaire, la réplication, la différenciation en tissus spécialisés, l'interaction avec les cellules voisines, et en temps opportun la mort de la cellule. Les scientifiques pensent maintenant que la protéine pRb est affaibli ou diminué dans la majorité des cancers humains.

La plupart des gens qui étudient pRb ont - de façon compréhensible - concentré sur son rôle dans la croissance et la division cellulaire. Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont découvert que pRb empêche les tumeurs en limitant l'activité d'une molécule appelée KDM5A, qui régule la combustion de carburant dans les mitochondries, les moteurs sous-cellulaires qui donne la puissance aux cellules saines. Les cellules cancéreuses, étant à bien des égards plus primitives, misent plutôt sur leur capacité à fermenter les sucres en énergie.

KDM5A est un enzyme qui fonctionne de façon épigénétique. Il modifie les protéines associées à l'ADN spécifiques qui modifient l'activité des gènes sans modifier les séquences d'ADN. Les modifications épigénétiques aux histones, un type de protéines autour desquels est enroulé l'ADN, peuvent déclencher l'activation d'un grand nombre de gènes simultanément.

Le plus une cellule cancéreuse est immature - ou le moins «différenciée» elle est des cellules progénitrices - le plus agressives ses tumeurs vont avoir tendance à être. Les chercheurs ont constaté que s'ils restaurentl'oxydation mitochondriale dans les cellules déficientes en PRB , elles deviennent plus matures et moins susceptibles de se diviser.

«Si nous pouvons remplacer le pRb muté avec un inhibiteur de la petite molécule KDM5A, ou contourner la nécessité de pRb en ​​rétablissant ses effets métaboliques, nous pourrions être en mesure de réduire l'agressivité de la tumeur", a déclaré Elizaveta Benevolenskaya, professeur agrégé de biochimie et génétique moléculaire dans l'UIC College of Medicine et auteur principal du document. «Nous sommes ravis que le lien de l'inhibition KDM5A aux mitochondries saines peut avoir des implications dans le développement, les thérapies à base de différenciation-réparatrice."

Les chercheurs ont réussi à supprimer l'activité de KDM5A dans des expériences de culture de tissu à l'aide de plusieurs lignes humains différents de cellules cancéreuses qui manquent de pRb. Dans chaque cas, les cellules sont passés à un métabolisme normal et ont arrêté de se diviser. Ils ont vu le même effet quand ils ont causé les cellules à surproduire mitochondries.

L'étude "identifie le métabolisme comme une cause majeure de la fonction anormale des cancers déficients en pRb », a déclaré le co-auteur Jalees Rehman, UIC professeur agrégé de médecine et de pharmacologie. "Nous soupçonnons que les tumeurs peuvent être particulièrement vulnérables aux thérapies métaboliques qui peuvent être appliquées en conjonction avec la chimiothérapie traditionnelle."

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MessageSujet: Re: Les mitochondries.   Mar 28 Juil 2015 - 14:25

Mitochondria are essential to all higher forms of life. Every animal and plant depends on these small intracellular structures. Mitochondria have multiple tasks: Since they generate most of the cell's biochemical energy, they are referred to as the powerhouses of the cell. In addition, they are responsible for producing and breaking down amino acids and fats. They also regulate cellular death, called apoptosis.

As a result, the spectrum of diseases that are linked to mitochondrial defects is wide, ranging from severe muscular and nervous disorders to neurodegenerative diseases as well as all symptoms of aging.

"It was by pure chance that we discovered this completely new control mechanism of mitochondrial function," says first author Deniz Senyilmaz, who works in Aurelio Teleman's group at the German Cancer Research Center (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ). In collaboration with colleagues from Cambridge, Teleman and his team had planned to investigate the metabolism of long-chain fatty acids. For this purpose, the researchers bred flies whose cells were unable to produce stearic acid, a fatty acid that is composed of 18 carbon atoms. Animals with this defect did not develop beyond the pupal stage and were not viable afterwards.

Teleman and his team were curious to find out why this happened. They then discovered a highly complex biological control mechanism that regulates the fusion -- as well as fragmentation -- of mitochondria and, hence, the performance of these organelles.

The key element in this control mechanism is the transferrin receptor, which binds stearic acid. "For the first time in biological research, we have found out that stearic acid, which up until now has been believed to be simply a metabolic product, also has signaling function," says Teleman. The researchers demonstrated that mitochondrial control via stearic acid works not only in flies but also in the HeLa human cancer cell line.

When the researchers added stearic acid to fly food, the animals' mitochondria fused; when they kept fatty acid levels low, the organelles fragmented. "If using stearic acid as a food additive improves the performance of normal mitochondria, then it might do the same in pathogenically dysfunctional mitochondria," Teleman explained, describing their experimental approach.

The researchers studied flies that exhibit Parkinson's-like symptoms resulting from a mitochondrial defect in the PINK and Parkin proteins and are recognized as a model system for studying this neurodegenerative disease. When the affected animals were fed stearic acid with their food, their motor skills and energy balance improved and they survived for much longer.

"This opens up the fascinating possibility of using a food additive to alleviate symptoms in patients with mitochondrial disease," says Teleman. "However, this still is a dream of the future, because we do not yet know whether human cells respond in the same way as fly cells do to increased quantities of stearic acid in the diet. Our diet naturally contains much more stearic acid than fly food does. Therefore, a further increase might not make any more difference."


Les mitochondries sont essentielles à toutes les formes de vie supérieures. Chaque animal et végétal dépend de ces petites structures intracellulaires. Les mitochondries ont des tâches multiples: puisqu'elles génèrent le plus d'énergie biochimique de la cellule, elles sont désignés comme les centrales électriques de la cellule. En outre, elles sont responsables de la production et de briser les acides aminés et les graisses. elles régulent également la mort cellulaire, appelé apoptose.

Par conséquent, le spectre de maladies qui sont liées à des défauts mitochondriaux est large, allant de troubles musculaires et nerveuses graves aux maladies neurodégénératives, ainsi que tous les symptômes du vieillissement.

"Ce fut par hasard que nous avons découvert ce tout nouveau mécanisme de contrôle de la fonction mitochondriale», explique le premier auteur Deniz Senyilmaz, qui travaille dans le groupe de Aurelio Teleman au Cancer Research Center allemande (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ). En collaboration avec des collègues de Cambridge, Teleman et son équipe avaient prévu d'étudier le métabolisme des acides gras à longue chaîne. A cet effet, les chercheurs élevés vol dont les cellules ont été incapables de produire de l'acide stéarique, un acide gras qui se compose de 18 atomes de carbone. Les animaux atteints de ce défaut ne se développent pas au-delà du stade d'embryons et ne sont pas viables après.

Teleman et son équipe étaient curieux de savoir pourquoi cela est arrivé. Ils ont ensuite découvert un mécanisme très complexe de lutte biologique qui régule la fusion - ainsi que la fragmentation - des mitochondries et, par conséquent, la performance de ces organites.

L'élément clé de ce mécanisme de contrôle est le récepteur de la transferrine, qui se lie à l'acide stéarique. "Pour la première fois dans la recherche biologique, nous avons découvert que l'acide stéarique, qui jusqu'à présent a été cru être simplement un produit métabolique, a également fonction de signalisation», explique Teleman. Les chercheurs ont démontré que le contrôle mitochondrial via acide stéarique fonctionne non seulement en vol mais également dans la lignée cellulaire cancéreuse humaine HeLa.

Lorsque les chercheurs ont ajouté de l'acide stéarique la nourriture des mouches, les mitochondries des animaux ont fusionnées; quand ils ont gardé les acides gras à de faibles niveaux, les organites ont fragmenté. "Si l'aide d'acide stéarique comme un additif alimentaire améliore la performance des mitochondries normale, alors il pourrait faire la même chose dans les mitochondries dysfonctionnelles pathogènes," explique Teleman, décrivant leur approche expérimentale.

Les chercheurs ont étudié les mouches qui présentent des symptômes de Parkinson comme résultant d'un défaut mitochondrial dans les protéines rose et Parkin et qui sont reconnues comme un système modèle pour l'étude de cette maladie neurodégénérative. Lorsque les animaux touchés ont été nourris avec de l'acide stéarique dans leur nourriture, leur motricité et l'équilibre énergétique s'est améliorée et elles ont survécu beaucoup plus longtemps.

"Cela ouvre la possibilité fascinante d'utiliser un additif alimentaire pour soulager les symptômes chez les patients atteints de la maladie mitochondriale», dit Teleman. "Cependant, cela est encore un rêve de l'avenir, parce que nous ne savons pas encore si les cellules humaines répondent de la même façon que les font les cellules des mouches à l'augmentation des quantités d'acide stéarique dans le régime alimentaire. Notre alimentation contient naturellement beaucoup plus d'acide stéarique que la nourriture de mouche. Par conséquent, une nouvelle augmentation pourrait ne pas faire de différence ".

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MessageSujet: Re: Les mitochondries.   Mer 8 Juil 2015 - 15:50

Cancer cells defy the rules by which normal cells abide. They can divide without cease, invade distant tissues and consume glucose at abnormal rates.

Now a study by University of Pennsylvania researchers implicates defects in mitochondria, the energy-production centers of cells, as playing a key role in the transition from normal to cancerous. When the Penn scientists disrupted a key component of mitochondria, otherwise normal cells took on characteristics of cancerous tumor cells.

The research is published in the journal Oncogene and was led by members of the lab of Narayan G. Avadhani, the Harriet Ellison Woodward Professor of Biochemistry in Penn's School of Veterinary Medicine's Department of Biomedical Sciences, in collaboration with the lab of Hiroshi Nakagawa from the Gastroenterology Division in Penn's Perelman School of Medicine. Satish Srinivasan, a research investigator in Avadhani's lab, was the lead author. Manti Guha, Dawei Dong and Gordon Ruthel of Penn Vet and Kelly A. Whelan of Penn Medicine also contributed, along with Yasuto Uchikado and Shoji Natsugoe of Japan's Kagoshima University.

In 1924, German biologist Otto Heinrich Warburg observed that cancerous cells consumed glucose at a higher rate than normal cells and had defects in their "grana," the organelles that are now known as mitochondria. He postulated that the mitochondrial defects led to problems in the process by which the cell produces energy, called oxidative phosphorylation, and that these defects contributed to the cells becoming cancerous.

"The first part of the Warburg hypothesis has held up solidly in that most proliferating tumors show high dependence on glucose as an energy source and they release large amounts of lactic acid," Avadhani said. "But the second part, about the defective mitochondrial function causing cells to be tumorigenic, has been highly contentious."

To see whether the second part of Warburg's postulation was correct, the Penn-led research team took cell lines from the skeleton, kidney, breast and esophagus and used RNA molecules to silence the expression of select components of the mitochondrias' cytochrome oxidase C, or CcO, a critical enzyme involved in oxidative phosphorylation. CcO uses oxygen to make water and set up a transmembrane potential that is used to synthesize ATP, the molecule used for energy by the body's cells.

The biologists observed that disrupting only a single protein subunit of cytochrome oxidase C led to major changes in the mitochondria and in the cells themselves.

"These cells showed all the characteristics of cancer cells," Avadhani said.

They displayed changes in their metabolism, becoming more reliant on glucose and reducing their synthesis of ATP. Instead of conducting oxidative phosphorylation, they largely switched over to conducting glycolysis, a less efficient means of making ATP that is common in cancer cells.

The cells lost contact inhibition and gained an increased ability to invade distant tissues, both "hallmarks of cancer cells," Avadhani noted. When they were grown in a 3D medium, which closely mimics the natural environment in which tumors grow in the body, the cells with disrupted mitochondria formed large, long-lived colonies, akin to tumors.

The researchers also silenced cytochrome oxidase C subunits in an already-tumorigenic breast and esophageal cancer cell lines.

"We found that the cells became even more invasive, heightening their malignant potency," Srinivasan said.

Finally the Penn team looked at actual tumors from human patients and found that the most oxygen-starved regions, which are common in tumors, contained defective versions of cytochrome oxidase.

"That result alone couldn't tell us whether that was the cause or effect of tumors, but our cell system clearly says that mitochondrial dysfunction is a driving force in tumorigenesis," Avadhani said.

The researchers observed that disrupting CcO triggered the mitochondria to activate a stress signal to the nucleus, akin to an "SOS" alerting the cell that something is amiss. Avadhani and his colleagues had previously seen a similar pathway activated in cells with depleted mitochondrial DNA, which is also linked to cancer.

Building on these findings, Avadhani and members of his lab will examine whether inhibiting components of this mitochondrial stress signaling pathway might be a strategy for preventing cancer progression.

"We are targeting the signaling pathway, developing a lot of small molecules and antibodies," Avadhani said. "Hopefully if you block the signaling the cells will not go into the so called oncogenic mode and instead would simply die."

In addition, they noted that looking for defects in cytochrome oxidase C could be a biomarker for cancer screening.


Les cellules cancéreuses défient les règles auxquelles les cellules normales se conforment. Elles peuvent se diviser sans cesse, envahir les tissus éloignés et consommer le glucose à des taux anormaux.

Maintenant, une étude de l'Université de Pennsylvanie implique les défauts dans les mitochondries, les centres de cellules de production d'énergie, comme jouant un rôle clé dans la transition du mode normal au mode cancéreux. Lorsque les scientifiques ont perturbé une composante clé des mitochondries, les cellules normales ont pris les caractéristiques des cellules tumorales cancéreuses.

En 1924, le biologiste allemand Otto Heinrich Warburg a observé que les cellules cancéreuses consommaient du glucose à un taux plus élevé que les cellules normales et avait des défauts dans leur «grana», les organites qui sont maintenant connus comme les mitochondries. Il a postulé que les défauts mitochondriaux ont conduit à des problèmes dans le processus par lequel la cellule produit de l'énergie, appelée la phosphorylation oxydative, et que ces défauts ont contribué pour que les cellules deveniennent cancéreuses.

"La première partie de l'hypothèse Warburg a tenu parce ce que la plupart des tumeurs proliférantes montraient une forte dépendance sur le glucose comme source d'énergie et elles libéreraient de grandes quantités d'acide lactique", a déclaré Avadhani. "Mais la deuxième partie, sur la fonction mitochondriale défectueuse à l'origine des cellules tumorigènes, a été très controversée."

Pour voir si la deuxième partie de la postulation de Warburg était correcte, l'équipe de Penn a conduit des recherches sur des lignées cellulaires du squelette, du rein, du sein et de l'oesophage et utilisé des molécules d'ARN pour réduire au silence l'expression de composants choisis de la cytochrome oxydase de C des mitochondries, ou CcO, une enzyme essentielle impliquée dans la phosphorylation oxydative. CCO utilise l'oxygène pour produire de l'eau et de mettre en place une potentielle transmembrane qui est utilisée pour synthétiser l'ATP, la molécule utilisée pour l'énergie par les cellules de l'organisme.

Les biologistes ont observé que perturber seulement une sous-unité protéique unique de la cytochrome oxydase C conduit à des changements majeurs dans les mitochondries et dans les cellules elles-mêmes.

"Ces cellules ont montré toutes les caractéristiques de cellules cancéreuses», a déclaré Avadhani.

Elles affichent des changements dans leur métabolisme, sont de plus en plus tributaire de glucose et de réduisent leur synthèse de l'ATP. Au lieu d'effectuer la phosphorylation oxydative, elles changent en grande partie pour la glycolyse, un moyen moins efficace de réalisation de l'ATP qui est commun dans les cellules cancéreuses.

Les cellules ont perdu l'inhibition de contact et a acquis une capacité accrue à envahir les tissus éloignés, les deux "caractéristiques de cellules cancéreuses», a noté Avadhani. Quand elles ont été cultivées dans un milieu 3D, qui imite étroitement l'environnement naturel dans lequel tumeurs se développent dans le corps, les cellules avec des mitochondries perturbées se forment en grandes colonies, à long terme, semblables à des tumeurs.

Les chercheurs ont également réduits au silence des sous-unités C cytochrome oxydase dans des cellules de sein déjà tumorigènes et des lignées cellulaires de cancer de l'œsophage.

"Nous avons constaté que les cellules sont devenues encore plus invasive, ce qui accroît leur puissance maligne", a déclaré Srinivasan.

Enfin, l'équipe de Penn a regardé des tumeurs réelles provenant de patients humains et a constaté que les régions les plus pauvres en oxygène, qui sont courantes dans les tumeurs, contenaient des versions défectueuses de la cytochrome oxydase.

"Ce résultat seul ne pouvait pas nous dire si cela était la cause ou l'effet de tumeurs, mais notre système de pile dit clairement que la dysfonction mitochondriale est une force motrice dans la tumorigenèse", a déclaré Avadhani.

Les chercheurs ont observé que la perturbation CcO a déclenché les mitochondries pour activer un signal de stress pour le noyau, assimilable à un "SOS" alertant la cellule que quelque chose cloche. Avadhani et ses collègues avaient vu auparavant une voie similaire activés dans les cellules avec de l'ADN mitochondrial appauvri, qui est également liée au cancer.

Fort de ces constatations, Avadhani et les membres de son laboratoire examineront si l'inhibition de composantes de cette voie de signalisation de stress mitochondrial pourrait être une stratégie pour prévenir la progression du cancer.

«Nous ciblons la voie de signalisation, le développement d'un grand nombre de petites molécules et des anticorps", a déclaré Avadhani. "Nous espérons que si vous bloquez la signalisation des cellules, elle n'ira pas dans le mode dit oncogénique mais morra à la place."

En outre, ils ont noté que la recherche de défauts de la cytochrome oxydase C pourrait être un biomarqueur pour le dépistage du cancer.

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MessageSujet: Re: Les mitochondries.   Mar 7 Avr 2015 - 14:32

Cancer is what happens when abnormal cells grow in an uncontrolled way. Not all cell abnormalities are tied to or lead to cancer, and scientists are constantly trying to discover which do and which do not. Now, in a new breakthrough, researchers suggest targeting a type of abnormality that causes mitochondria to deform and divide unnaturally, may block the growth of tumors in many common cancers.
cancer definition
Ras gene mutations occur in up to 30% of all cancers.

In a new study published in the journal Molecular Cell, researchers show how mitochondria are forced to divide unnaturally, lose their normal shape and collapse around the cell's nucleus.

The end result is an environment more favorable to cancer. They suggest blocking this process could be a new avenue for treatment.

Mitochondria are tiny compartments or organelles inside cells that generate the energy cells need to work and stay alive.

Virtually all eukaryotic cells - animal and plant cells that possess a nucleus and other features - contain mitochondria.

Mitochondria power cells by providing them with chemical energy in the form of the coenzyme adenosine triphosphate (ATP) - that biologists believe to be the energy currency of life.

For this reason, mitochondria are often referred to as the "powerhouses" of cells.

The classic image of mitochondria is of bean-like shapes floating in a sea of cytoplasm in the cell's innards. But recent research shows this is not the case - mitochondria comprise long, stringy networks that are always fusing and dividing.
Ras mutations trigger signaling pathway that cause mitochondria to misbehave

In this latest research, Dr. David Kashatus, of the department of microbiology, immunology and cancer biology in the University of Virginia (UVA) in Charlottesville, and colleagues looked at tumors that arise when the gene Ras is mutated, which occurs in up to 30% of all cancers.

In earlier work, another team at UVA had discovered that Ras triggers the MAP kinase signaling pathway, which features prominently in key cell processes such as differentiation, proliferation, stress response, cell suicide and survival.

When they ran experiments in cell lines derived from human pancreatic cancer samples, and also in specially bred mice, the team established that this signaling pathway is prompting the mitochondria to behave in strange ways, such as dividing more frequently than normal.

And they also found that targeting this feature stopped the abnormal behavior, as Dr. Kashatus explains:

"We made a similar finding in both: If we knocked down these cells' ability to divide their mitochondria, we blocked tumor growth."
New mitochondrial division target for cancer drugs

The team believes the finding will lead to promising new targets for cancer drugs. Dr. Kashatus says while scientists over the years have found ways to target vulnerabilities in some of the signaling pathways triggered by Ras, the problem is while tumor growth stops for a while, it starts again. He notes:

"We need additional targets. And what this new finding may provide is an additional target in Ras- and MAP kinase-driven cancers."

Ras mutations have been identified in cancers of many different origins, including 90% of those that start in the pancreas, 50% of colon and thyroid cancers, 30% of lung cancers, 15% of ovarian cancers and 6% of bladder cancers. They have also been found in cancers of the breast, skin, kidney, liver and some leukemias.

Dr. Kashatus sums up the implications of the findings:

"Perhaps in combination with other inhibitors, we can target this process of mitochondrial division, mitochondrial fission. Hopefully we can make a difference in some of these cancers."

Mitochondria first appeared inside cells around 2 billion years ago - exactly how this came about is not clear. The prevailing theories have one feature in common - that mitochondria are bacteria that became absorbed by host cells after a long period of mutual cooperation.

But in October 2014, another team at UVA challenged prevailing theories about the origins of mitochondria. They said they were not the result of a friendly relationship between bacteria and host cells - quite the contrary. In a study published in PLOS they describe how they arrived at the idea that the pre-mitochondria bacteria were parasitic: initially they stole energy from their host cells, and only later became beneficial.

Written by Catharine Paddock PhD


Le cancer est ce qui se passe lorsque les cellules anormales se développent de manière incontrôlée. Ce ne sont pas toutes les anomalies cellulaires qui sont destinées à conduire à un cancer, et les scientifiques tentent constamment de découvrir lesquelles le sont et lesquelles ne le sont pas. Maintenant, dans une nouvelle percée, les chercheurs suggèrent que de cibler un type d'anomalies qui provoque les mitochondries à se déformer et à se diviser anormalement, pourrait bloquer la croissance des tumeurs dans de nombreux cancers communs.

Les mutations du gène Ras se produisent dans jusqu'à 30% de tous les cancers.

Dans une nouvelle étude publiée dans la revue Molecular Cell, des chercheurs montrent comment les mitochondries qui sont obligés de diviser artificiellement, perdent leur forme normale et s'effondrent autour du noyau de la cellule.

Le résultat final est un environnement plus favorable à un cancer. Ils suggèrent le blocage de ce processus pourrait être une nouvelle voie pour le traitement.

Les mitochondries sont des organelles ou de petits compartiments ou l'intérieur des cellules qui produisent de l'énergie des cellules qui ont besoin de travailler et rester en vie.

Pratiquement toutes les cellules eucaryotes - les cellules animales et végétales qui possèdent un noyau et d'autres caractéristiques - contiennent des mitochondries.

Les mitochondries fournissent aux cellules de l'énergie chimique sous la forme de la coenzyme adénosine triphosphate (ATP) - que les biologistes croient être la monnaie de l'énergie de la vie.

Pour cette raison, les mitochondries sont souvent désignés comme les «batteries» des cellules.

L'image classique de mitochondries est une forme en haricot flottant dans une mer de cytoplasme dans les entrailles de la cellule. Mais des recherches récentes montre que ce n'est pas le cas - les mitochondries comprennent de longs réseaux filandreux qui sont toujours en fusion et en division.

Les mutations Ras déclenchent des voies de signalisation qui initient les mitochondries à mal se conduire.

Dans cette récente étude, le Dr David Kashatus, du département de la microbiologie, l'immunologie et la biologie du cancer à l'Université de Virginie (UVA) à Charlottesville, et ses collègues ont examiné les tumeurs qui se font lorsque les Ras gène est muté, ce qui se produit dans jusqu'à 30% de tous les cancers.

Dans des travaux antérieurs, une autre équipe au UVA avait découvert que Ras déclenche la voie de signalisation des MAP kinases, qui figure en bonne place dans les processus cellulaires clés tels que la différenciation, la prolifération, la réponse au stress, suicide cellulaire et la survie.

Quand ils ont fait des expériences dans des lignées cellulaires dérivées des échantillons de cancer du pancréas humains, et aussi dans des souris spécialement élevés, l'équipe a établi que cette voie de signalisation incite les mitochondries à se comporter de façon étrange, comme à se diviser plus souvent que la normale.

Et ils ont aussi constaté que le ciblage de cette fonctionnalité arrêté le comportement anormal, comme le Dr Kashatus explique:

"Nous avons fait un constat similaire dans les deux cas: Si nous avons frappons la capacité de ces cellules à diviser leurs mitochondries, nous bloquons la croissance de la tumeur."

Nouvelle cible de division mitochondrial pour des médicaments anticancéreux

L'équipe estime que le constat mènera à de nouvelles cibles prometteuses pour les médicaments contre le cancer. Dr Kashatus dit alors que les scientifiques au cours des années ont trouvé des façons de cibler les vulnérabilités dans certaines des voies de signalisation déclenchées par Ras, le problème est alors que si la croissance de la tumeur s' arrête pendant un certain temps, il recommence. Il note:

"Nous avons besoin de cibles supplémentaires. Et cette nouvelle découverte peut fournir est une cible supplémentaire dans Ras et les cancers conduit pas la kinase-MAP."

Les mutations Ras ont été identifiées dans les cancers d'origines différentes, y compris 90% de ceux qui commencent dans le , 50% de et de la thyroïde , 30% des cancers du , 15% des cancers de l' et 6% des cancers de la . Ils ont également été trouvés dans les cancers du , de la , des , du et des leucémies .

Dr Kashatus résume les implications des résultats:

"Peut-être en combinaison avec d'autres inhibiteurs, nous pouvons cibler ce processus de division mitochondriale, la fission mitochondriale. J'espère que nous pouvons faire une différence dans certains de ces cancers."

Les mitochondries est apparu à l'imntérieur des cellules il ya environ 2000000000 années - exactement comment cela n'est pas claire. Les théories actuelles ont une caractéristique en commun - que les mitochondries sont des bactéries qui ont été absorbées par les cellules hôtes après une longue période de coopération mutuelle.

Mais en Octobre 2014, une autre équipe au UVA contesté les théories dominantes sur les origines de mitochondries. Ils ont dit qu'ils ne étaient pas le résultat d'une relation amicale entre les bactéries et les cellules hôtes - bien au contraire. Dans une étude publiée dans la revue PLoS ils décrivent comment ils sont arrivés à l'idée que les bactéries pré-mitochondries étaient parasitaire: d'abord ils ont volé l'énergie de leurs cellules hôtes, et seulement plus tard elles sont devenues bénéfiques.

Écrit par Catharine Paddock doctorat

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MessageSujet: Re: Les mitochondries.   Ven 31 Oct 2014 - 21:49

En juillet 2014, une autre équipe belge, dirigée par Pierre Sonveaux, a découvert un nouveau mécanisme très intéressant qui pourrait empêcher la formation de métastases chez les personnes atteintes de tumeurs cancéreuses. Ces travaux ont montré que les cellules tumorales qui sont capables de migrer pour provoquer des métastases produisent un déchet spécifique, le superoxyde. Ces chercheurs ont ensuite montré qu’en bloquant cette production de superoxyde, il était possible d’empêcher la formation de métastases.

Les premiers essais sur la souris ont en effet confirmé que cette méthode bloquait la formation de métastases dans le cas de cancers de la . Autre élément encourageant : les molécules qui bloquent ce superoxyde sont déjà connues et utilisées dans certains traitements de la maladie de Parkinson et de l’Hépatite C, ce qui devrait raccourcir le temps nécessaire au passage à l’expérimentation sur l’homme.

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MessageSujet: Re: Les mitochondries.   Ven 5 Sep 2014 - 17:55

Des chercheurs de l'Université Catholique de Louvain (UCL) ont identifié des composés prometteurs qui pourraient empêcher le développement de métastases chez des patients atteints d'une tumeur cancéreuse.

Les chercheurs ont mis en lumière le rôle-clé joué par les mitochondries dans la formation de métastases. En observant un mélanome métastatique, ils ont découvert que les mitochondries de ses cellules étaient dysfonctionnelles. Les chercheurs ont en fait découvert que "dans certaines conditions, les mitochondries produisent davantage de radicaux libres appelés ions superoxyde", précise l'UCL. "C'est cette suproduction de superoxyde qui entraîne la formation de métastases et par conséquent la progression tumorale".

Les chercheurs ont alors testé sur des souris, notamment sur lesquelles avait été injecté un cancer du sein humain avec tumeur naturellement métastatique, des composés inactivateurs du superoxyde mitochondrial. Les résultats ont montré que ce traitement était efficace et permettait de bloquer l'apparition de métastases chez la souris en inhibant le superoxyde.

"Les composés qui ont donné des résultats prometteurs en laboratoire sont déjà utilisés pour traiter la maladie de Parkinson ou l'hépatite C", précise Pierre Sonveaux qui ajoute "Nous savons donc que ces molécules ne sont pas toxiques pour l'homme". Cette découverte ouvre la voie vers de rapides essais cliniques sur l'homme d'un traitement préventif qui bloquerait les métastases cancéreuses humaines, responsables de 90 % des décès par cancer.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

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MessageSujet: Re: Les mitochondries.   Mer 9 Juil 2014 - 10:36

University of Georgia researchers have developed a new formulation of cisplatin, a common chemotherapy drug, that significantly increases the drug's ability to target and destroy cancerous cells.

Des chercheurs ont développé une nouvelle sorte de Cisplatine qui augmente de façon significative la capacité du médicament de cibler et détruire les cellules cancéreuses.

Cisplatin may be used to treat a variety of cancers, but it is most commonly prescribed for cancer of the bladder, ovaries, cervix, testicles and lung. It is an effective drug, but many cancerous cells develop resistance to the treatment.

La cisplatine est utilisée pour traiter une variété de cancer mais est prescrite généralement dans le cancer de la du des testicules C'est un médicamnet efficace mais plusieurs cellules cancéreuses développent de la résistance au traitement.

Shanta Dhar, assistant professor of chemistry in the UGA Franklin College of Arts and Sciences, and Rakesh Pathak, a postdoctoral researcher in Dhar's lab, constructed a modified version of cisplatin called Platin-M, which is designed to overcome this resistance by attacking mitochondria within cancerous cells. They published their findings recently in the Proceedings of the National Academy of Sciences.

Shanta Dar et Ratesk Pathak ont construit une version modifié de Cisplatin appelé Platin-M qui est fait pour vaincre la résistance en attaquant les mithochondries dans les cellules cancéreuses. Leurs découvertes est publié dans "Proceedings of the ANtional Academy of Sciences".

"You can think of mitochondria as a kind of powerhouse for the cell, generating the energy it needs to grow and reproduce," said Dhar, a member of the UGA Cancer Center and principal investigator for the project. "This prodrug delivers cisplatin directly to the mitochondria in cancerous cells. Without that essential powerhouse, the cell cannot survive."

LA mithochondries c'est le centre énergétique de la cellule. Ce produit livre la cisplatine directement aux mithochondries dans les cellules cancéreuses et la cellule cancéreuse ne peut survivre sans la mitochondrie.

Sean Marrache, a graduate student in Dhar's lab, entrapped Platin-M in a specially designed nanoparticle 1,000 times finer than a human hair that seeks out the mitochondria and releases the drug. Once inside, Platin-M interferes with the mitochondria's DNA, triggering cell death.

Dhar's research team tested Platin-M on neuroblastoma-a cancer commonly diagnosed in children-that typically originates in the adrenal glands. In preliminary experiments using a cisplatin-resistant cell culture, Platin-M nanoparticles were 17 times more active than cisplatin alone.

"This technique could become a treatment for a number of cancers, but it may prove most useful for more aggressive forms of cancer that are resistant to current therapies," said Pathak.

Cette technique peut devenir utile pour de nombreux cancers mais elle pourrait s'avérer encore plus utile pour les formes les plus agressives de cancer qui résistent aux thérapies courantes.

Both Dhar and Pathak caution that their experimental results are preliminary and they must do more work before Platin-M enters any clinical trials. However, their early results in mouse models are promising, and they are currently developing safety trials in larger animals.

"Cisplatin is a well-studied chemotherapy, so we hope our unique formulation will enhance its efficacy," said Dhar, who is also a member of UGA's Nanoscale Science and Engineering Center, Center for Drug Discovery, and Regenerative Bioscience Center. "We are excited about these early results, which look very promising."

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MessageSujet: Re: Les mitochondries.   Sam 5 Avr 2014 - 12:46

Researchers from the University of Pittsburgh Cancer Institute (UPCI), a partner with UPMC CancerCenter, have found that an agent that inhibits mitochondrial division can overcome tumor cell resistance to a commonly used cancer drug, and that the combination of the two induces rapid and synergistic cell death. Separately, neither had an effect.

These findings will be presented Monday at the annual meeting of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2014.

"In our earlier work, we found that blocking production of a protein called Drp1 stopped mitochondria, known as the powerhouses of the cell, from undergoing fission, which is necessary for the cellular division process called mitosis," said Bennett Van Houten, Ph.D., the Richard M. Cyert Professor of Molecular Oncology, Pitt School of Medicine, and leader of UPCI's Molecular and Cell Biology Program. "The loss of this critical mitochondrial protein caused the cells to arrest in mitosis and to develop chromosomal errors, and eventually led the tumor cell into the cell death pathway known as apoptosis."

The researchers blocked Drp1 in breast cancer cell lines with an agent called mitochondrial division inhibitor-1 (mdivi-1) and found that when mdivi-1 and the cancer drug cisplatin were given together, they caused DNA damage, DNA replication stress, and greater than expected apoptosis rates. The synergistic drug combination acted through two independent biochemical pathways that caused the mitochondrial membrane to swell, increasing its permeability and allowing the leak of chemical signals that trigger apoptosis.

"Cisplatin is one of the most widely used cancer drugs today, but some tumors are inherently resistant to it, and many others become resistant, leading to treatment failure," Dr. Van Houten said. "In our studies, this combination overcame cisplatin resistance and caused cancer cell death, which is very encouraging."

The team is testing the regimen's effectiveness in a mouse model of ovarian cancer, a disease that often recurs and no longer responds to cisplatin treatment.


Des chercheurs de l'Université de Pittsburgh Cancer Institute ( UPCI ), en partenariat avec l'UPMC Cancer Center, ont constaté que d'un agent qui inhibe la division mitochondriale peut surmonter la résistance des cellules tumorales à un médicament contre le cancer couramment utilisé , et que la combinaison des deux induit de façon rapide une synergique amenant la mort des cellules cancéreuses.

Ces conclusions seront présentées lundi à la réunion annuelle de l'American Association for Cancer Research assemblée annuelle 2014.

" Dans nos travaux antérieurs , nous avons constaté que le blocage de la production d'une protéine appelée Drp1 a arrêté les mitochondries de subir la fission, qui est nécessaire pour le processus de division cellulaire appelé mitose ", a déclaré Bennett Van Houten , Ph. D. , le professeur Richard M. Cyert d'oncologie moléculaire, Pitt School of Medicine, et chef du Programme de biologie moléculaire et cellulaire de l'UPCI . «La perte de cette protéine mitochondriale critique provoque l'arrêt de la mitose  dans les cellules et développe des erreurs chromosomiques, ce qui finalement conduit la cellule tumorale dans la voie de la mort cellulaire appelé apoptose."

Les chercheurs ont bloqué Drp1 dans des lignées cellulaires de cancer du sein avec un agent appelé inhibiteur de division mitochondriale-1 ( mdivi -1) et ont trouvé que lorsque l'on a donnés mdivi-1 et le cisplatine contre le cancer ensemble, ils ont causé des dommages de l'ADN, le stress dans la réplication de l' ADN, et une plus grande incidence que prévu des taux d' apoptose. La combinaison synergique de médicament agit par deux voies biochimiques indépendantes ce qui cause la membrane mitochondriale à gonfler, en augmentant sa perméabilité et en permettant la fuite des signaux chimiques cela déclenchent l'apoptose.

" Le cisplatine est l'un des médicaments anticancéreux les plus largement utilisés aujourd'hui , mais certaines tumeurs sont intrinsèquement résistantes à ce médicament, et bien d'autres deviennent résistantes avec le temps, conduisant à l'échec des traitements , " a déclaré le Dr Van Houten . «Dans nos études, cette combinaison a surmonté la résistance à la cisplatine et entraîné la mort des cellules cancéreuses , ce qui est très encourageant. "

L'équipe met à l'essai l'efficacité du traitement dans un modèle murin de cancer de l' .

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MessageSujet: Re: Les mitochondries.   Mer 6 Nov 2013 - 12:40

Nov. 5, 2013 — Cisplatin is a chemotherapy drug given to more than half of all cancer patients. The drug kills cells very effectively by damaging nuclear DNA, but if tumors become resistant to cisplatin they often grow back.

A new study from MIT and the University of Toronto offers a possible way to overcome that resistance. The researchers found that when cisplatin was delivered to cellular structures called mitochondria, DNA in this organelle was damaged, leading to cancer cell death. Moreover, the mitochondrial-targeted drug could overcome cisplatin resistance.

"These results suggest that the mitochondria can be an important target for platinum-based drugs," says Robert Radford, an MIT postdoc and an author of a paper describing the findings in the Oct. 31 online edition of the journal Chemistry & Biology.

Mitochondria-targeting cisplatin might also be effective at lower doses than regular cisplatin, helping to avoid some of the severe side effects often seen with the drug, according to the researchers.

Senior authors of the new paper are Stephen Lippard, the Arthur Amos Noyes Professor of Chemistry at MIT and a member of MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research, and Shana Kelley, a professor of biochemistry and pharmaceutical sciences at the University of Toronto. Lead authors are Simon Wisnovsky, who received his PhD from the University of Toronto, and MIT alumnus Justin Wilson PhD '13.

"This is the first study to isolate the effects of a platinum drug in mitochondria, and we were very intrigued to observe that the DNA damage caused by this drug outside of the nucleus were highly toxic," Kelley says.

Overcoming resistance

Cisplatin, which contains the metal platinum, was approved to treat ovarian and testicular tumors in 1978 and is now used for many other cancers, including lung and bladder. The drug forms crosslinks in DNA, creating blockages that interfere with a cell's ability to read or replicate its genome. If enough of these blockages form, the cell undergoes a type of programmed cell suicide called apoptosis.

However, questions remain about cisplatin's effects in other parts of the cell, Radford says. To help figure that out, the researchers created a form of cisplatin targeted to go to mitochondria -- cell organelles that generate energy. These structures have their own DNA, inherited only from the mother, which is essential for mitochondrial function.

Because mitochondria are involved in apoptosis, the researchers wanted to see whether they could induce cell death by targeting mitochondrial DNA, particularly in cells that are already resistant to regular cisplatin. To do that, they developed a new way to tag the drug with a protein fragment developed in Kelley's lab that can enter the cell and accumulate in mitochondria.

The mitochondrial-targeted version of the drug killed cancer cells and cisplatin-resistant cells with the same success rate. With regular cisplatin, killing resistant cells requires about 10 times the amount of drug needed to kill the same number of nonresistant cells. However, by targeting the platinum-based drug to mitochondria, at a given dose, the researchers showed they could kill equal numbers of resistant and nonresistant cells.

The drug was even more effective in cells with an impaired ability to repair mitochondrial DNA. This result was one of several pieces of evidence the researchers obtained proving that the new mitochondria-targeted, platinum-based compound was working by targeting mitochondrial DNA. The researchers also showed that the cells were dying through apoptosis, and not some less-controlled form of cell death.

"There are other ways for a cell to die besides apoptosis. You want a therapeutic agent to induce programmed cell death because it is a more efficient process. With forms of non-programmed cell death, cellular toxins can spread, leading to inflammation and other deleterious consequences." Radford says.

The new targeted molecule is "an elegantly designed platinum complex," says Paul Dyson, a professor of chemistry at the École Polytechnique Fédérale de Lausanne who was not part of the research team. "The complex selectively accumulates in the mitochondria of cancer cells, and future in vivo studies should reveal its clinical potential."

From metals to drugs

The researchers now hope to explore mitochondrial-targeted cisplatin's potential use as a chemotherapy drug by testing it in animals.

They also plan to try targeting cisplatin and other metal-based drugs to different parts of cells, which could lead to development of drugs that are more effective and have fewer side effects. Cisplatin and a handful of other platinum drugs are the only metal-based drugs now approved for human use, but researchers around the world are working on other types of metal-based drugs.

"People are really interested in using metals as therapeutics, but they're difficult to control, and elucidating the cellular targets of metal-based drugs is challenging because they can interact with so many different biomolecules," Radford says. "By targeting specific cellular organelles with the same therapeutic molecules, we can learn a lot about how the cells respond to a given compound and what cellular consequences metal-based drugs elicit."


5 novembre 2013 - Le cisplatine est un médicament de chimiothérapie donnée à plus de la moitié de tous les patients atteints de cancer. Le médicament tue les cellules très efficacement en endommageant l'ADN nucléaire , mais si les tumeurs deviennent résistantes au cisplatine ils reviennent souvent en croissance.

Une nouvelle étude du MIT et de l'Université de Toronto offre un moyen possible de surmonter cette résistance. Les chercheurs ont constaté que lorsque le cisplatine a été livré à des structures cellulaires appelés mitochondries , l'ADN dans cet organites a été endommagé , conduisant à la mort des cellules cancéreuses. En outre , le médicament mitochondrial ciblé pourrait surmonter la résistance cisplatine.

"Ces résultats suggèrent que la mitochondrie peut être une cible importante pour les médicaments à base de platine », explique Robert Radford, un postdoc MIT et auteur d'un article décrivant les résultats dans la revue Chemistry & Biology .

Les mitochondries de ciblage cisplatine pourrait également être efficace à des doses plus faibles que le cisplatine régulier, aidant à éviter certains des effets secondaires graves souvent observés avec le médicament, selon les chercheurs .

Les principaux auteurs de la nouvelle étude sont Stephen Lippard , Arthur Amos Noyes professeur de chimie au MIT et membre de l'Institut Koch du MIT pour la recherche intégrative du cancer, et Shana Kelley , professeur de sciences biochimie et pharmaceutique à l'Université de Toronto. Les auteurs principaux sont Wisnovsky Simon , qui a obtenu son doctorat de l'Université de Toronto , et le MIT ancien élève Justin Wilson PhD '13 .

«Cette étude est la première à isoler les effets d'un médicament de platine dans les mitochondries , et nous avons été très intrigué de constater que les dommages à l'ADN causés par ce médicament en dehors du noyau étaient très toxique », dit Kelley.

vaincre la résistance

Le Cisplatine , qui contient du platine métallique, a été approuvé pour le traitement de tumeurs ovariennes et testiculaires en 1978 et est maintenant utilisé pour de nombreux autres cancers, notamment du poumon et de la vessie. Le médicament constitue un réticule dans l'ADN , créant des blocages qui nuisent à la capacité d'une cellule à lire ou à répliquer son génome. Si un nombre suffisant de ces blocages se forment, la cellule subit une sorte de suicide cellulaire programmée appelé apoptose .

Toutefois , des questions subsistent sur les effets de cisplatine dans d'autres parties de la cellule selon Radford. Pour aider à comprendre cela , les chercheurs ont créé une forme de cisplatine ciblée pour aller vers les mitochondries - les organites cellulaires qui produisent de l'énergie . Ces structures ont leur propre ADN , hérité uniquement de la mère , ce qui est essentiel pour la fonction mitochondriale.

Parce que les mitochondries sont impliquées dans l'apoptose , les chercheurs ont voulu voir si elles peuvent induire la mort cellulaire en ciblant l'ADN mitochondrial , en particulier dans les cellules qui sont déjà résistantes au cisplatine régulier. Pour ce faire, ils ont développé une nouvelle façon de marquer le médicament avec un fragment de protéine développé dans le laboratoire de Kelley qui peuvent entrer dans la cellule et s'accumuler dans les mitochondries.

La version ciblée sur les mitochondries du médicament a tué les cellules cancéreuses et les cellules résistantes au cisplatine avec le même taux de réussite. Avec le cisplatine régulière, tuer les cellules résistantes nécessite environ 10 fois la quantité de médicament nécessaire pour tuer le même nombre de cellules non résistantes . Toutefois, en ciblant les médicaments à base de platine aux mitochondries, à une dose donnée , les chercheurs ont montré qu'ils pouvaient tuer un nombre égal de cellules résistantes et non résistantes.

Le médicament a été encore plus efficace dans les cellules avec une capacité réduite à réparer l'ADN mitochondrial. Ce résultat a été l'un des nombreux éléments de preuve que les chercheurs ont obtenu, la preuve que la nouvelle molécule ciblée sur les mitochondries à base de platine a travaillé en ciblant l'ADN mitochondrial. Les chercheurs ont également montré que les cellules mouraient par apoptose , et non pas une forme moins contrôlée de la mort cellulaire .

"Il y a d'autres façons pour une cellule de mourir autre que l'apoptose. Vous voulez un agent thérapeutique pour induire la mort cellulaire programmée, car il s'agit d'un processus plus efficace. Avec des formes de mort cellulaire non programmée , les toxines cellulaires peuvent se propager , conduisant à une inflammation et d'autres conséquences délétères . "selon Radford.

La nouvelle molécule ciblée est «un complexe de platine au design élégant », dit Paul Dyson , professeur de chimie à l' École Polytechnique Fédérale de Lausanne qui ne faisait pas partie de l'équipe de recherche. " La molécule s'accumule sélectivement dans les mitochondries des cellules cancéreuses , et l'avenir des études in vivo devrait révéler son potentiel clinique. "

De métaux aux médicaments

Les chercheurs espèrent maintenant d'explorer l'utilisation potentielle de cisplatine ciblant les mitochondries comme un médicament de chimiothérapie en la testant sur des animaux .

Ils prévoient également essayer le cisplatine ciblant et les médicaments à base de métal dans différentes parties de cellules, ce qui pourrait conduire au développement de médicaments plus efficaces et avec moins d'effets secondaires. Cisplatine et une poignée d'autres médicaments au platine sont les seuls médicaments à base de métal maintenant approuvé pour usage humain , mais les chercheurs du monde entier travaillent sur d'autres types de médicaments à base de métal .

«Les gens sont vraiment intéressés à utiliser les métaux comme agents thérapeutiques, mais ils sont difficiles à contrôler, et élucider les cibles cellulaires des médicaments à base de métal est un défi, car ils peuvent interagir avec tant de différentes biomolécules », dit Radford . « En ciblant les organites cellulaires spécifiques avec les mêmes molécules thérapeutiques, nous pouvons apprendre beaucoup de choses sur la façon dont les cellules répondent à un composé donné et quelles conséquences cellulaires ces médicaments à base de métaux provoquent. "

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MessageSujet: Re: Les mitochondries.   Mer 22 Mai 2013 - 17:59

May 22, 2013 — Re-routing anti-cancer drugs to the "power plants" that make energy to keep cells alive is a promising but long-neglected approach to preventing emergence of the drug-resistant forms of cancer -- source of a serious medical problem, scientists are reporting. That's the conclusion of a new study published in the journal ACS Chemical Biology.

Rediriger les médicaments anti-cancer vers la chambre d'énergie qui fait que les cellules restent en vie est une approche prometteuse et longtemps négligée de moyen pour prévenir l'émergence de la résistance des médicaments. qui est une source de problèmes médicaux sérieux.

Shana Kelley and colleagues explain that doxorubicin and other common forms of chemotherapy work by damaging the genes inside the nucleus of cancer cells. Cancer cells divide and multiply faster than surrounding normal cells, making copies of their genes. The drugs disrupt that process. But cancer cells eventually adapt, developing structures that pump out nucleus-attacking drugs before they can work. Kelley's team explored the effects of targeting doxorubicin to the mitochondria, the energy-producing structures in cells that also contain genes.

Shana Kelley et ses collègues expliquent que la doxorubicine et d'autres médicaments communs de chimiothérapie travaillent en fonction des dommages qu'ils font aux gènes à l'intérieur du noyau des cellules cancéreuses. Les cellules cancéreuses se divisent et se multiplient plus vite que les normales autour, en faisant des copies de leur gènes, le cancer interrompt ce processus. Mais les cellules cancéreuses s'adaptent éventuellement, en développant des structures qui pompent les médicaments en dehors de la cellule avant qu'ils ne puissent effectuer leur travail. L'équipe de Kelley a exploré les effets de cibler les mitochondries avec la doxorubicine.

They describe a re-targeting approach that involved mating doxorubicin with a small piece of protein that made the drug travel to mitochondria instead of the nucleus. The combo killed cancer cells, even those that had developed pumps. Such an approach could work with a whole family of anti-cancer drugs that target the nucleus, the scientists indicate.

Ils accouplent la doxorubicine avec un petit morceau de protéines qui fait que le médicament voyage jusqu'à la mitochondrie au lieu du noyau. Le combo tue les cellules cancéreuses même celles qui développent des pompes. Une telle approche peut fonctionner pour beaucoup de médicaments anti-cancer qui ciblent le noyau.

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MessageSujet: Re: Les mitochondries.   Dim 10 Fév 2013 - 11:03

Des chercheurs américains de l’Université de Pittsburgh ont mis à jour un mécanisme inconnu qui bloque la croissance des cellules cancéreuses en agissant sur une protéine clé nécessaire à leur reproduction.

Comme le souligne Richard M. Cyert, professeur de pharmacologie moléculaire à l’Institut du Cancer de l’Université de Pittsburgh, « Lorsqu'elles sont privées d'une protéine clé, la DRP1, certaines cellules cancéreuses sont incapables de bien se diviser et nous avons pu, pour la première fois, expliquer comment modifier cette protéine à un moment clé de la reproduction cellulaire peut arrêter la croissance du cancer. En nous appuyant sur cette découverte, nous allons à présent essayer de trouver quel type de molécules ciblent ce mécanisme et pourraient agir en synergie avec les traitements actuels ».

La protéine DRP1 (Dynamin-related protein 1) est indispensable à la fission mitochondriale, c'est-à-dire à la division en deux d'une mitochondrie (Centrale énergétique de la cellule). Or, sans DRP1, les cellules cancéreuses ne peuvent plus se multiplier et la croissance du cancer est bloquée.

Les chercheurs ont par ailleurs identifié une molécule, la Mdivi-1 qui leurre les cellules cancéreuses et leur fait croire qu'elles sont privées de DRP1. In vitro, Mdivi-1 utilisé en combinaison avec le cisplatine, un médicament anti-cancéreux très utilisé, provoque la mort d’une grande variété de cellules cancéreuses. Reste à tester l'efficacité de cette voie thérapeutique chez l'homme.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

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MessageSujet: Re: Les mitochondries.   Mer 19 Sep 2012 - 21:22

(Sep. 19, 2012) — Nanoparticles have shown great promise in the targeted delivery of drugs to cells, but researchers at the University of Georgia have refined the drug delivery process further by using nanoparticles to deliver drugs to a specific organelle within cells.

Les nanoparticules ont montré de grandes promesses dans le fait de livrer les médicaments aux cellules, mais des chercheurs ont raffiné le processus de livraison encore plus en utilisant des nanoparticules pour livrer les médicaments à des organelles spécifiques dans la cellule.

By targeting mitochondria, often called "the powerhouse of cells," the researchers increased the effectiveness of mitochondria-acting therapeutics used to treat cancer, Alzheimer's disease and obesity in studies conducted with cultured cells.

En ciblant les mitochondries souvent appelées "le centre d'énergie" de la cellule, les chercheurs ont augmenté l'efficacité des thérapeutiques agissant contre le cancer sur les mitochondries .

"The mitochondrion is a complex organelle that is very difficult to reach, but these nanoparticles are engineered so that they do the right job in the right place," said senior author Shanta Dhar, an assistant professor of chemistry in the UGA Franklin College of Arts and Sciences.

"la mitochondrie est un organelle complexe qui est très difficile à atteindre mais ces nanoparticules sont faites de manière à ce qu'elles puissent faire le bon travail au bonne place."

Dhar and her co-author, doctoral student Sean Marrache, used a biodegradable, FDA-approved polymer to fabricate their nanoparticles and then used the particles to encapsulate and test drugs that treat a variety of conditions. Their results were published this week in early edition of the journal Proceedings of the National Academy of Sciences.

To test the effectiveness of their drug targeting system against cancer, they encapsulated the drug lonidamine, which works by inhibiting energy production in the mitochondria, and, separately, a form of the antioxidant vitamin E. They then treated cultured cancer cells and found that mitochondrial targeting increased the effectiveness of the drugs by more than 100 times when compared to the drugs alone and by five times when compared to the delivery of drugs with nanoparticles that target the outside of cells.

Pour tester l'efficacité de leur médicament contre le cancer, ils ont encapsulé de la lonidamine qui travaille en inhibant la production d'énergie dans les mitochondries, et, séparément, une forme de vitamine E. Ils ont alors testé sur des cellules en culture et découvert que le ciblage des mitochondries augmente l'efficacité des médicaments de 100 fois comparé au médicament seul et de 5 fois comparé à la livraison par nanoparticules qui ciblent l'extérieur de la cellule.

Similarly, the compound curcumin has shown promise in inhibiting formation of the amyloid plaques that are a hallmark of Alzheimer's disease, but it quickly degrades in the presence of light and is broken down rapidly by the body. By encapsulating curcumin in the mitochondria-targeting nanoparticles, however, the researchers were able to restore the ability of brain cells in culture to survive despite the presence of a compound that encourages plaque formation. Nearly 100 percent of the cells treated with the mitochondria-targeting nanoparticles survived in the presence of the plaque-inducing compound, compared to 67 percent of cells treated with free curcumin and 70 percent of cells treated with nanoparticles that target the outside of cells.

Finally, the researchers encapsulated the obesity drug 2,4-DNP -- which works by making energy production in the mitochondria less efficient -- in their nanoparticles and found that it reduced the production of fat by cultured cells known as preadipocytes by 67 percent compared to cells treated with the drug alone and by 61 percent of cells treated with nanoparticles that target the outside of cells.

"A lot of diseases are associated with dysfunctional mitochondria, but many of the drugs that act on the mitochondria can't get there," Marrache said. "Rather than try to alter the drugs, which can reduce their effectiveness, we encapsulate them in these nanoparticles and precisely deliver them to the mitochondria."

Dhar said that getting drugs to the mitochondria is no simple feat. Upon entering cells, nanoparticles enter a sorting center known as the endosome. The first thing Dhar and Marrache had to demonstrate was that the nanoparticles escape from the endosome and don't end up in the cells' disposal center, the lysosome.

The mitochondria itself is protected by two membranes separated by an interstitial space. The outer membrane only permits molecules of a certain size to pass through, while the inner membrane only permits molecules of a given range of charges to pass. The researchers constructed a library of nanoparticles and tested them until they identified the optimum size range -- 64 to 80 nanometers, or approximately 1,000 times finer than the width of a human hair -- and an optimum surface charge, plus 34 millivolts.

La mitochondrie elle-même est protégé par deux membranes séparées par un interstice. La membrane extérieure permet le passage d'une certaine grosseur de particule et la membrane intérieure permet des molécules avec une certaine charge électrique. Les chercheurs ont établi que la grosseur optimum des particules devaient être entre 64 et 80 nannomètres et la charge approximative devait être de 34 millivolts.

Dhar notes the components they used to create the nanoparticles are FDA approved and that their methods are highly reproducible and therefore have the potential to be translated into clinical settings. The researchers are currently testing their targeted delivery system in rodents and say that preliminary results are promising.

Les chercheurs ont testé leurs nanoparticules sur des rats et disent que le srésultats préliminaires sont prometteurs.

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MessageSujet: Re: Les mitochondries.   Mar 21 Juin 2011 - 7:51

Researchers at Virginia Commonwealth University Massey Cancer Center have revealed novel mechanisms in mitochondria that have implications for cancer as well as many other age-related diseases such as Parkinson's disease, heart disease and hypertension. This discovery has pioneered the formation of a whole new field within epigenetics research ripe with possibilities of developing future gene therapies to treat cancer and age-associated diseases.

Les chercheurs ont révélés un nouveau mécanisme dans les mitochondries qui a une implication pour le cancer aussi bien que pour d'autres maladies liées à l'âge comme le Parkinson, la maladie du coeur et l'hypertension. Cette découverte ouvre un nouveau champ de recherche sur l'épigénétique et des possibilités de traiter ces maladies.

Shirley M. Taylor, Ph.D., researcher at VCU Massey Cancer Center and associate professor in the VCU Department of Microbiology and Immunology at VCU School of Medicine, was a graduate student when her research helped establish the field of epigenetics (epigenetics refers to the process that controls which genes get expressed in the nucleus of a cell, ultimately determining that cell's biological characteristics). Now decades later, Taylor and her colleagues have further expanded the field of epigenetics into a new area of research they created by discovering enzymes in mitochondria that were previously known to exist only in nuclei.

Shirley Taylor et des collègues ont établi le champs de l'épigénétique lorsqu'elle était étudiante et maintenant le groupe a découvert des enzymes dans les mitochondries ce qu'on croyait possible seulement dans le noyeau.

In mammals, all cells have two distinct genomes, which include all of an organism's hereditary information. One set exists in the nucleus while the other exists in the mitochondrion, the energy generator of the cell.

Chez les mamifères, toutes les cellules ont deux génomes distincts qui recèlent toute l'information génétique. Un ensemble d'information dans le noyeau et un autre dans les mitochondries, le générateur d'énergie de la cellule.

Published in the journal Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), Taylor's study found two DNA modifications in the mitochondrial genome: methylated cytosine, known to function in the nucleus by "silencing" the expression of certain genes; and hydroxymethyl cytosine, which removes the silencing mark imposed by the cytosine methylation.

Together, these modifications act like a genetic on/off switch in a process known as DNA methylation. Taylor's team also showed that the enzyme responsible for DNA methylation was present in mammalian mitochondria. The presence of these DNA modifications leads the researchers to believe that a system of gene control similar to what occurs in the nucleus is present in mitochondria, functioning to ensure the correct levels of proteins needed for proper energy generation.

Ensemble ces modifications agissent comme une switch génétique dans un processus connu sous le nom de méthylation . L'équipe de Taylor a montré que l'enzyme responsable de la métylation était présente dans les mitochondries des mammifères. LA présence des modifications de cet ADN conduit les chercheurs à croire qu'un système de contrôle des gènes similaire à celui contenu dans la cellule est présent dans les mitochondries , il focntionnerait pour assurer le niveau correcte de protéine pour une génération optimale d'énergie.

"In diseases such as cancer, epigenetic control is lost," says Taylor. "Genes that should be switched on are switched off and vice versa, leading to uncontrolled growth. Our research indicates that errors in gene expression could be unfolding in mitochondria, possibly contributing to loss of mitochondrial function typical of cancer and a host of other age-related diseases."

Dans les maladies comme le cancer le contrôle épigénétique est perdu selon Taylor. Les gènes qui devraient être à "on" sont à "off" et vice -versa. C'est cela qui conduit à une croissance incontrolable. notre recherche indique que des erreurs dans l'expression des gènes pourrait être multiplié dans les mitochondries, contribuant à la perte des fonctions des mitochondries typiques du cancer.

Taylor's team is currently working to force into mitochondria more of the enzyme responsible for forming the silencing mark, and to identify enzymes responsible for removing it. This should allow the researchers to observe whether these marks impact mitochondrial ability to generate energy. The researchers are also comparing the amount of DNA methylation in diseased cells versus healthy cells to determine whether mitochondrial gene expression plays a role in various diseases.

L'équipe de Taylor travaille présentement à forcer plus de l'enzyme responsable de les rendre silencieux dans les mitochondries et pour identifier des enzymes qui pouraient enlever la première (!?) Cela permettrait aux chercheurs de savoir si cela affecte la capacité des mitochondries de produire de l'énergie. Les chercheurs comparent aussi le degré de métylation dans les cellules malades pour déterminer si l'expression des gènes mitochondriales joue un rôle dans les diverses maladies.

"Many diseases that afflict the elderly seem to have defects in mitochondrial function," says Taylor. "We are working to determine whether epigenetic control is a factor contributing to these defects. If so, drugs known to impact gene expression in the nucleus may be useful in reversing damage caused by improper gene expression in mitochondria."

Plusieurs maladies qui affligent les veilles personnes semblent venir des disfonctions des mitochondries. Les chercheurs travaillent pour déterminer si le contrôle épigénétique est un facteur qui contribue à ces disfonctions. si oui, des médicaments connus pour avoir un impact sur l'expression de gènes dans le noyeau pourrait être utile pour renverser les dommages causés par l'expression inapropriée de gènes dans les mitochondries.

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MessageSujet: Les mitochondries.   Mar 14 Mar 2006 - 21:25

Je mets ces deux articles en anglais dans l'espoir de les traduire et de les comprendre mieux. Il y a des notions assez compliquées dedans par exemple on parle d'adn mitochondrial, c'est pas évident de savoir ce que c'est mais c'est intéressant pour moi parce que ça explique le processus par lequel le cancer devient indépendant des hormones et donc va devenir métastasique et mortel. S'ils comprennent comment ça se fait, il y a des chances qu'ils découvrent comment l'éviter. Mais enfin, c'est beaucoup espérer...

L'autre parle d'une nouvelle molécule candidate pour être un médicament supresseur de tumeur

essai de traduction mais je laisse le texte en anglais ;-)

Le cancer de la prostate après une hormono-thérapie pour supprimer les hormones mâles, progressera quand même en devenant indépendant des hormones. L'adn mitochodrial joue un rôle dans la mort des cellules et dans leurs capacités de métastaser. De plus, la délétion (perte d'un petit fragment d'adn par un chromosome) par l'adn mitochondrial est très commune dans le cancer de la prostate. Pour comprendre le rôle de l'adn mitochondrial dans le cancer hormono-dépendant, nous avons testé les changements dans l'adn mitochondrial normal versus celle qui a été détachée du chromosome par rapport à l aprogression du cancer. Nous avons ainsi démontré que des cellules c4-2 implantées sur de souris ont moins d'adn normal et une accumulation d'adn dégradé. À l'inverse, la reconstition d'un adn mitochondrial normal restore la dépendance androgénique (ce qui est une bonne chose...) . Ces résultats indiquent que l'Adn mitochondrial (il y a une 100 de mitochondries par cellules ) détermine la dépendance à l'androgène des cellules cancéreuses. De plus, les cellules cancéreuses déficientes en ADN mitochondrial forment les tumeurs dans les souris castrés. L'accumulation de dommages à l'ADN mitochondrail peut alors jouer un rôle dans le développement dans l'indépendance androgénique (très mauvaise chose...) ce qui ocnduit à la progression du cancer la prostate.

Citation :
Prostate cancer progresses from an androgen-dependent to androgen-independent stage after androgen ablation therapy. Mitochondrial DNA plays a role in cell death and metastatic competence. Further, heteroplasmic large-deletion mitochondrial DNA is very common in prostate cancer. To investigate the role of mitochondrial DNA in androgen dependence of prostate cancers, we tested the changes of normal and deleted mitochondrial DNA in accordance with the progression of prostate cancer. We demonstrated that the androgen-independent cell line C4-2, established by inoculation of the androgen-dependent LNCaP cell line into castrated mice, has a greatly reduced amount of normal mitochondrial DNA and an accumulation of large-deletion DNA. Strikingly, the depletion of mitochondrial DNA from androgen-dependent LNCaP resulted in a loss of androgen dependence. Reconstitution of normal mitochondrial DNA to the mitochondrial DNA-depleted clone restored androgen dependence. These results indicate that mitochondrial DNA determines androgen dependence of prostate cancer cell lines. Further, mitochondrial DNA-deficient cells formed tumors in castrated athymic mice, whereas LNCaP did not. The accumulation of large deletion and depletion of mitochondrial DNA may thus play a role in the development of androgen independence, leading to progression of prostate cancers.

Citation :
The TSLL2/IGSF4C encodes an immunoglobulin (Ig) superfamily molecule showing significant homology with a lung tumor suppressor, TSLC1. The TSLL2 protein of 55 kDa is mainly expressed in the kidney, bladder, and prostate in addition to the brain. Here, we report the biological significance of TSLL2 in the urinary tissues. An immunohistochemical study reveals that TSLL2 is expressed at the cell–cell attachment sites in the renal tubules, the transitional epithelia of the bladder, and the glandular epithelia of the prostate. Confocal microscopy analysis demonstrates that TSLL2 is localized in the lateral membranes in polarized Mardin-Darby canine kidney (MDCK) cells. TSLL2 forms homo-dimers and its overexpression induces aggregation of suspended MDCK cells in a Ca2+/Mg2+-independent manner, suggesting that it is involved in cell adhesion through homophilic trans-interaction. The TSLL2 gene is mapped on the chromosomal region 19q13.2, whose loss of heterozygosity has been frequently reported in prostate cancer. TSLL2 protein is lost in nine of nine primary prostate cancers and in a prostate cancer cell, PPC-1. Introduction of TSLL2 into PPC-1 strongly suppresses subcutaneous tumor formation in nude mice. These results suggest that TSLL2 is a new member of the Ig superfamily cell adhesion molecules and is a tumor-suppressor candidate in prostate cancer.

Dernière édition par Denis le Mar 21 Juin 2011 - 7:52, édité 1 fois
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