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 Des progrès dans l'anti-angiogenèse

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Denis
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MessageSujet: Re: Des progrès dans l'anti-angiogenèse   Des progrès dans l'anti-angiogenèse Icon_minitimeVen 2 Fév 2018 - 13:58

For a tumour to grow, it must develop blood vessels that supply nutrients and oxygen. Preventing tumour vascularization is therefore an interesting anti-tumour therapy that has been explored over the last ten years. But how to be truly effective? By identifying two cytokines, key factors in the recruitment of blood cells essential to the formation of new blood vessels, and above all by deciphering how these factors interact simultaneously with blood vessels, researchers at the University of Geneva (UNIGE) are highlighting an additional way of controlling tumour progression. Moreover, their results, to be read in Nature Communications, suggest that the combined use of existing drugs or under development could significantly increase their efficacy.

Endothelial cells form the innermost layer of the blood vessels -the endothelium- and have the function of containing blood inside the vessels while allowing the passage of nutrients to tissues. When a new vessel is needed, the endothelial cells direct the process by allowing the recruitment of blood cells required for neovascularization, commonly called angiogenesis.

Monocytes, on the other hand, are part of the white blood cells circulating in the blood. Key elements of the immune system, they also have the ability to turn into several cell types after having passed the endothelial barrier, in order to fulfil different functions depending on the tissue. A particular subpopulation of monocytes has angiogenic properties that enables vascularization. In case of cancer, the tumour must therefore recruit these monocytes to vascularize. But how does this process work? "Our laboratory is specialized in deciphering the molecular mechanisms involved in the recruitment of white blood cells, explains Dr. Adama Sidibé, a researcher at the Faculty of Medicine at UNIGE and the first author of this work. We have therefore taken a close look at these recruitment mechanisms in order to identify their shortcomings."

How to prevent tumour vascularization?

One of the first treatments of this type, developed as early as 2004, specifically aims at slowing the growth of new blood vessels and at preventing neovascularisation of tumours. It is an inhibitor of a vascular endothelial growth factor, a cytokine called VEGF. Although this drug is still part of the pharmaceutical arsenal against cancer, it has many undesirable side effects, such as high blood pressure or kidney failure, and is rapidly losing its efficacy.

Other strategies aimed at monocytes as a whole were also developed, with limited effectiveness. There are indeed several sub-populations of monocytes, each with a different role. This is why a massive and indiscriminate attack unbalances the entire system, with an important consequence: when treatment ceases, the first monocytes to regain control are those that help tumours to develop. "Therefore, knowing in detail the recruitment mechanisms of the monocyte subpopulation in charge of neovascularisation makes it possible to prevent their recruitment without disturbing the rest of the system," points out Beat Imhof, professor at the Faculty of Medicine of UNIGE, who directed this work.

A three-step study

Initially, the Geneva researchers observed the vascularisation processes of human tumour cells from different cell lines. Indeed, not all tumours have the same aggressiveness, nor the same angiogenic capacity; it was therefore a question of observing whether the recruitment of these cells took place differently, depending on the type of malignant cells involved. Indeed, scientists have found a difference in their ability to recruit pro-angiogenic monocytes. Dr Sidibé describes how: "The ability of tumours to recruit angiogenic monocytes is due to the ability of the tumours themselves to produce cytokines. Tumours that preferentially recruit these monocytes secrete a number of cytokines, including TNF-alpha and VEGF." In the second part of their work, they used primary tumour cells taken directly from 27 patients, the scientists again identified the same cytokines.

Two complementary cytokines

Third step: the researchers tested separately, in an in vitro cell recruitment model, the ten cytokines identified in this study. TNF-alpha and VEGF have proven to be particularly effective: TNF-alpha allows adhesion to endothelial cells, while VEGF authorizes the passage through the endothelial barrier. Both are essential for angiogenesis.

The combined effect of TNF-alpha and VEGF therefore allows the efficient recruitment of pro-angiogenic monocytes essential for tumour vascularisation. "Our study shows that we need to target the right cytokines at the right time, and above all that we need to use the mechanisms we have discovered to define new lines of anticancer treatments. Thus, combining medicines that already exist -against VEGF, in particula- or whose development is already well advanced, would make it possible to optimise their effectiveness, rather than using them separately," concludes Professor Imhof.

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Pour qu'une tumeur se développe, elle doit développer des vaisseaux sanguins qui fournissent des nutriments et de l'oxygène. Prévenir la vascularisation tumorale est donc une thérapie anti-tumorale intéressante qui a été explorée au cours des dix dernières années. Mais comment être vraiment efficace? En identifiant deux cytokines, facteurs clés dans le recrutement des cellules sanguines essentielles à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins, et surtout en déchiffrant comment ces facteurs interagissent simultanément avec les vaisseaux sanguins, les chercheurs de l'Université de Genève (UNIGE) mettent en évidence une voie supplémentaire de contrôler la progression tumorale. De plus, leurs résultats, à lire dans Nature Communications, suggèrent que l'utilisation combinée de médicaments existants ou en développement pourrait augmenter significativement leur efficacité.

Les cellules endothéliales forment la couche la plus interne des vaisseaux sanguins - l'endothélium - et ont pour fonction de contenir le sang à l'intérieur des vaisseaux tout en permettant le passage des nutriments vers les tissus. Lorsqu'un nouveau vaisseau est nécessaire, les cellules endothéliales dirigent le processus en permettant le recrutement de cellules sanguines nécessaires à la néovascularisation, communément appelée angiogenèse.

D'autre part, les monocytes font partie des globules blancs circulant dans le sang. Éléments clés du système immunitaire, ils ont également la capacité de se transformer en plusieurs types cellulaires après avoir franchi la barrière endothéliale, afin de remplir différentes fonctions selon les tissus. Une sous-population particulière de monocytes a des propriétés angiogéniques qui permettent la vascularisation. En cas de cancer, la tumeur doit donc recruter ces monocytes pour se vasculariser. Mais comment fonctionne ce processus? «Notre laboratoire est spécialisé dans le déchiffrage des mécanismes moléculaires impliqués dans le recrutement des globules blancs», explique le Dr Adama Sidibé, chercheur à la Faculté de médecine de l'UNIGE et premier auteur de ce travail. ces mécanismes de recrutement afin d'identifier leurs lacunes. "

Comment prévenir la vascularisation tumorale?

L'un des premiers traitements de ce type, mis au point dès 2004, vise spécifiquement à ralentir la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins et à prévenir la néovascularisation des tumeurs. C'est un inhibiteur d'un facteur de croissance endothélial vasculaire, une cytokine appelée VEGF. Bien que ce médicament fasse toujours partie de l'arsenal pharmaceutique contre le cancer, il a de nombreux effets secondaires indésirables, tels que l'hypertension artérielle ou l'insuffisance rénale, et perd rapidement son efficacité.

D'autres stratégies visant les monocytes dans leur ensemble ont également été développées, avec une efficacité limitée. Il existe en effet plusieurs sous-populations de monocytes, chacune avec un rôle différent. C'est pourquoi une attaque massive et aveugle déséquilibre l'ensemble du système, avec une conséquence importante: lorsque le traitement cesse, les premiers monocytes à reprendre le contrôle sont ceux qui aident les tumeurs à se développer. "Par conséquent, connaître en détail les mécanismes de recrutement de la sous-population monocytaire responsable de la néovascularisation permet d'empêcher leur recrutement sans perturber le reste du système", souligne Beat Imhof, professeur à la Faculté de médecine de l'UNIGE, qui a dirigé cette travail.

Une étude en trois étapes

Initialement, les chercheurs de Genève ont observé les processus de vascularisation de cellules tumorales humaines provenant de différentes lignées cellulaires. En effet, toutes les tumeurs n'ont pas la même agressivité, ni la même capacité angiogénique; il s'agissait donc d'observer si le recrutement de ces cellules se faisait différemment, en fonction du type de cellules malignes impliquées. En effet, les scientifiques ont trouvé une différence dans leur capacité à recruter des monocytes pro-angiogéniques. Le Dr Sidibé décrit ainsi: "La capacité des tumeurs à recruter des monocytes angiogéniques est due à la capacité des tumeurs elles-mêmes à produire des cytokines, les tumeurs qui recrutent préférentiellement ces monocytes sécrètent un certain nombre de cytokines, notamment TNF-alpha et VEGF." Dans la deuxième partie de leur travail, ils ont utilisé des cellules tumorales primaires prélevés directement chez 27 patients, les scientifiques ont de nouveau identifié les mêmes cytokines.

Deux cytokines complémentaires

Troisième étape: les chercheurs ont testé séparément, dans un modèle de recrutement cellulaire in vitro, les dix cytokines identifiées dans cette étude. Le TNF-alpha et le VEGF se sont révélés particulièrement efficaces: le TNF-alpha permet l'adhésion aux cellules endothéliales, tandis que le VEGF autorise le passage à travers la barrière endothéliale. Les deux sont essentiels pour l'angiogenèse.

L'effet combiné du TNF-alpha et du VEGF permet donc le recrutement efficace de monocytes pro-angiogéniques essentiels à la vascularisation tumorale. "Notre étude montre que nous devons cibler les bonnes cytokines au bon moment, et surtout que nous devons utiliser les mécanismes que nous avons découverts pour définir de nouvelles lignes de traitements anticancéreux: ainsi, en combinant des médicaments déjà existants contre le VEGF, particula - ou dont le développement est déjà bien avancé, permettrait d'optimiser leur efficacité, plutôt que de les utiliser séparément
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Denis
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MessageSujet: Re: Des progrès dans l'anti-angiogenèse   Des progrès dans l'anti-angiogenèse Icon_minitimeLun 24 Juil 2017 - 10:29

Cancer cells have an enormous need for oxygen and nutrients. Therefore, growing tumors rely on the simultaneous growth of capillaries, the fine branching blood vessels that form a supply network for them. The formation of new blood vessels, called angiogenesis, is therefore a possible target for cancer therapy. Physicians use special inhibitors called angiogenesis inhibitors to "starve" tumors. However, these drugs, which have been in use for more than a decade, have limited effectiveness. Deeper understanding of the underlying mechanisms may help identify further therapy targets in order to prevent vessel formation more effectively.

Hellmut Augustin's team at the German Cancer Research Center (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ) and the University Medical Faculty Mannheim of Heidelberg University has now discovered a new mechanism that promotes the growth of blood vessels in tumors. Pericytes, a type of cells that are attached to the outside of blood capillaries and stabilize them, play a central role in this process; they also influence the growth of blood vessels.

Augustin and his co-workers have discovered that pericytes exhibit a receptor molecule called Tie2 on their surface. If vascular growth factors called angiopoietins attach to the Tie2 receptor, the growth of new capillaries initially stops and existing ones can mature. This controlled growth leads to healthy vessels and, thus, a functioning blood supply system in the body.

The scientists have now succeeded in breeding mice whose pericytes have no Tie2 receptor. In these animals, vascular maturation after birth was slow at first. However, they developed in a normal way and did not exhibit any vascular disorders at adult age. However, if these mice developed tumors, these were pervaded by significantly more blood vessels and, in addition, grew faster than in fellow animals with functioning Tie2 receptor. "Thus, we have proven that Tie2 on pericytes serves as a growth brake for vessels and, hence, also for tumors," said Laura Milde, who is one of the first authors of the publication.

The article sheds new light on the development of blood vessels. "Up to now, the Tie2 receptor has only been known in endothelial cells that line the inside of blood vessels," Milde said. "The fact that turning off Tie2 in pericytes accelerates tumor growth so much came as a real surprise to us."

So far, the function of pericytes has remained largely in the dark. The results obtained by the DKFZ researchers are the first to attribute an important role in tumor development to them. "Drugs that interfere with Tie2 signaling are already in the clinical testing stage," Augustin said. "The proof that Tie2 on pericytes influences vascular formation in tumors is an important contribution towards developing combination therapies in which the new angiogenesis inhibitors will support the effectiveness of already approved substances."

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Les cellules cancéreuses ont un énorme besoin d'oxygène et de nutriments. Par conséquent, les tumeurs croissantes reposent sur la croissance simultanée des capillaires, les vaisseaux sanguins à ramification fine qui forment un réseau d'approvisionnement pour eux. La formation de nouveaux vaisseaux sanguins, appelée angiogenèse, est donc une cible possible pour la thérapie du cancer. Les médecins utilisent des inhibiteurs spéciaux appelés inhibiteurs de l'angiogenèse pour affamer à mort les cellules cancéreuses. Cependant, ces médicaments, utilisés depuis plus d'une décennie, ont une efficacité limitée. Une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents peut aider à identifier d'autres cibles thérapeutiques afin de prévenir plus efficacement la formation des vaisseaux.

L'équipe de Hellmut Augustin au Centre allemand de recherche sur le cancer (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ) et la Faculté de médecine universitaire de Mannheim de l'Université Heidelberg ont maintenant découvert un nouveau mécanisme qui favorise la croissance des vaisseaux sanguins dans les tumeurs. Les pericytes, un type de cellules qui sont attachées à l'extérieur des capillaires sanguins et les stabilisent, jouent un rôle central dans ce processus; Ils influencent également la croissance des vaisseaux sanguins.

Augustin et ses collègues ont découvert que les pericytes présentent une molécule de récepteur appelée Tie2 à leur surface. Si les facteurs de croissance vasculaire appelés angiopoietines s'attachent au récepteur Tie2, la croissance des nouveaux capillaires s'arrête initialement et ceux existants peuvent continuer de devenir matures. Cette croissance contrôlée conduit à des vaisseaux sains et, par conséquent, à un système d'approvisionnement en sang fonctionnel dans le corps.

Les scientifiques ont réussi à reproduire des souris dont les pericytes n'ont pas de récepteur Tie2. Chez ces animaux, la maturation vasculaire après la naissance était lente au début. Cependant, ils se sont développés de manière normale et n'ont présenté aucun trouble vasculaire à l'âge adulte. Cependant, si ces souris ont développé des tumeurs, elles ont été imprégnées par beaucoup plus de vaisseaux sanguins et, en plus, ont augmenté plus rapidement que chez les autres animaux avec le récepteur Tie2 fonctionnel. "Ainsi, nous avons prouvé que Tie2 sur pericytes sert de frein de croissance pour les vaissaux et, par conséquent, aussi pour les tumeurs", a déclaré Laura Milde, qui est l'un des premiers auteurs de la publication.

L'article ouvre une nouvelle lumière sur le développement des vaisseaux sanguins. "Jusqu'à présent, le récepteur Tie2 n'a été connu que dans les cellules endothéliales qui se situent à l'intérieur des vaisseaux sanguins", a déclaré M. Milde. "Le fait que le désactivation de Tie2 dans les pericytes accélère la croissance de la tumeur a été une véritable surprise pour nous".

Jusqu'à présent, la fonction des pericytes est restée largement dans l'obscurité. Les résultats obtenus par les chercheurs de DKFZ sont les premiers à attribuer un rôle important dans leur développement tumoral. "Les médicaments qui interfèrent avec la signalisation Tie2 sont déjà en phase de test clinique", a déclaré Augustin. "La preuve que Tie2 sur les pericytes influence la formation vasculaire dans les tumeurs est une contribution importante au développement de thérapies combinées dans lesquelles les nouveaux inhibiteurs de l'angiogenèse soutiendront l'efficacité des substances déjà approuvées".
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Denis
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MessageSujet: Re: Des progrès dans l'anti-angiogenèse   Des progrès dans l'anti-angiogenèse Icon_minitimeJeu 27 Oct 2016 - 14:15

A research team including professor Peter Timmerman of the University of Amsterdam's Van 't Hoff Institute for Molecular Sciences (HIMS) has developed a peptide-based vaccine enabling a successful active anti-tumor immunization therapy targeting the growth hormone Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). Suppression of tumor growth has already been established in mice and exploratory studies in patients are now underway at VU Medical Center (Amsterdam). The encouraging preclinical results were published last week in PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA).

The vascular endothelial growth factor (VEGF) is a pivotal growth factor for angiogenesis (blood vessel formation) in tumor tissue. Therefore, it has been frequently investigated as a target in anticancer therapy. Its inhibition by the monoclonal anti-VEGF antibody bevacizumab (Avastin) has already improved survival in patients with several types of cancer.

There are, however, limitations to the effectiveness of this passive immunotherapy strategy since it does not stimulate a patient's immune system to actively respond to a disease in the way a vaccine does. The starting point of the research now reported in PNAS is that a VEGF vaccination has the potential to outperform the current clinical anti-VEGF treatment strategies.

Vaccination will not only provide durable VEGF suppression, it is also expected that the induced antibodies will have superior VEGF-neutralizing ability in comparison to bevacizumab. Furthermore, vaccination requires only a few intramuscular injections and reduces the number of hospital visits in comparison to treatment with bevacizumab.

However, vaccination with intact VEGF has major drawbacks such as unwanted biological activity and weak immunogenicity. The strategy pursued in the current research therefore is to use a VEGF mimicking peptide as a vaccine. The major challenge here was to identify the minimal peptide able to generate antisera with potent VEGF-neutralizing capacity and tumor-reducing capabilities.

A total of 33 peptide mimics of VEGF with varying levels of structural complexity (linear, conformational, and discontinuous) were designed, synthesized, and tested for the ability to generate potent antisera. It was established that induction of neutralizing antibodies with tumor-growth-inhibiting power was only successful for a 3D-structured 79-mer peptide with a fully intact cysteine-knot fold (covering the complete discontinuous binding site of bevacizumab).

Eradication of tumor growth using this peptide was demonstrated in two different tumor models (mice). It thus became clear that enforcing a native-like, secondary structure in the peptide is the key to success for inducing neutralizing anti-VEGF antibodies with tumor-inhibiting power.


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Une équipe de recherche dont le professeur Peter Timmerman de l'Université de t Institut Hoff Van 'd'Amsterdam des sciences moléculaires (HIMS) a mis au point un vaccin à base de peptide permettant une thérapie anti-tumeur d'immunisation active réussie qui cible l'hormone de croissance de facteur de croissance vasculaire endothéliale (VEGF) . La suppression de la croissance tumorale a déjà été établi chez des souris et des études exploratoires chez les patients qui sont actuellement en cours au VU Medical Center (Amsterdam). Les résultats précliniques encourageants ont été publiés la semaine dernière dans la revue PNAS (Actes de l'Académie Nationale des Sciences des Etats-Unis).

Le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) est un facteur de croissance essentiel pour l'angiogenèse (la formation de vaisseaux sanguins) dans le tissu tumoral. Par conséquent, il a souvent été étudiée en tant que cible dans une thérapie anticancéreuse. Son inhibition par l'anticorps anti-VEGF bevacizumab monoclonal (Avastin) a déjà amélioré la survie des patients avec différents types de cancer.

Il existe, cependant, des limitations à l'efficacité de cette stratégie d'immunothérapie passive, car elle ne stimule pas le système immunitaire d'un patient pour répondre activement à une maladie de la manière qu'un vaccin le fait. Le point de départ de la recherche maintenant publié dans PNAS est que la vaccination de VEGF a le potentiel de surpasser les stratégies cliniques actuelles de traitement anti-VEGF.

La vaccination ne poduira pas seulement une répression de VEGF durable, il est également prévu que les anticorps induits auront une capacité supérieure de neutraliser VEGF par rapport à bevacizumab. En outre, la vaccination ne nécessite que quelques injections intramusculaires et réduit le nombre de visites à l'hôpital par rapport au traitement par bevacizumab.

Cependant, la vaccination avec le VEGF intact présente des inconvénients majeurs tels que l'activité biologique indésirable et la faible immunogénicité. La stratégie suivie dans la recherche actuelle est donc d'utiliser un peptide mimant le VEGF en tant que vaccin. Le principal défi était d'identifier le peptide minimal capable de générer des antiserums avec une puissante capacité de neutraliser VEGF et des capacités de réduire les tumeurs.

Un total de 33 peptides mimétiques de VEGF avec différents niveaux de complexité structurale (linéaire, conformationnel et discontinue) ont été conçus, synthétisés et testés pour leur capacité à générer des antiserums puissants. Il a été établi que l'induction d'anticorps neutralisants avec une puissance tumeur inhibant la croissance était seulement un succès pour un peptide 3D structuré avec un pli cystéine-noeud intact (couvrant le site de liaison discontinue complet de bevacizumab).

L'élimination de la croissance tumorale à l'aide de ce peptide a été démontrée dans deux modèles différents de tumeur (souris). Il est ainsi devenu clair que le renforcement d'une structure secondaire "native-like" dans le peptide est la clé du succès pour induire des anticorps neutralisants anti-VEGF avec une puissance inhibitrice de tumeur.
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MessageSujet: Re: Des progrès dans l'anti-angiogenèse   Des progrès dans l'anti-angiogenèse Icon_minitimeLun 2 Mai 2016 - 12:02

When medication is used to shut off the oxygen supply to tumor cells, the cells adapt their metabolism in the medium term -- by switching over to producing energy without oxygen. This observation by biomedical scientists at the University of Basel and University Hospital Basel could be used for treatments that can inhibit tumor growth in the long term, as the researchers report in the latest issue of the journal Cell Reports.

One in three people still develop cancer at some point in their lives, and even now half of these cases result in death. There is therefore a demand for new approaches in the fight against cancer. Today, it is common knowledge that the disease develops in a series of stages. One of these stages, tumor angiogenesis, involves the formation of new blood vessels to supply oxygen and nutrients to the growing tumor.

Understanding the basics of how cancer forms has led to the development of increasingly targeted techniques for combating tumors: today, medications can simultaneously inhibit several signaling pathways that regulate tumor angiogenesis. Understanding of the molecular basis for this process has paved the way for the routine application of specific therapies in the clinical setting: for example, so-called anti-angiogenic therapy can be used to prevent the formation of the blood vessels that supply tumors. But this usually achieves only temporary success. Tumor growth is initially slowed or even stopped for a time; however, as the treatment goes on, the tumors begins to develop resistance to these therapies -- and they start to grow again.

"An unexpected observation"

Now, the research group lead by Prof. Gerhard Christofori of the Department of Biomedicine at the University of Basel and University Hospital Basel has shown that, although the latest medications are effective at preventing blood vessel formation, the tumors can continue growing even without a supply of new blood vessels -- an unexpected observation, as the researchers report in the publication.

Analysis of this finding from a biochemical and molecular genetic perspective revealed that the tumor cells convert to a different type of metabolism: they no longer produce energy using oxygen delivered via the blood vessels -- but instead switch over to glycolysis, a form of anaerobic energy production. The lactic acid formed as a result is delivered to cells that are still receiving sufficient oxygen and that can use the lactic acid, together with the oxygen, to produce energy.

New therapies possible

The research group also showed that this specific mode of metabolism -- and therefore the tumor's growth -- can be interrupted, namely by inhibiting anaerobic energy production or transport of the lactic acid. "Our findings open up new approaches for the optimization of anti-angiogenic therapies and for inhibiting tumor growth effectively in the long term," says co-author Christofori about the group's results.


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Lorsque le médicament est utilisé pour couper l'alimentation en oxygène vers les cellules tumorales, les cellules adaptent leur métabolisme à moyen terme - par passage à la production d'énergie sans oxygène. Cette observation par des scientifiques biomédicales à l'Université de Bâle et de l'hôpital universitaire de Bâle pourrait être utilisé pour des traitements qui peuvent inhiber la croissance tumorale dans le long terme, comme les chercheurs rapportent dans le dernier numéro des rapports revue Cell.

Un sur trois personnes développent encore le cancer à un moment donné dans leur vie, et même maintenant la moitié de ces cas entraînent la mort. Il existe donc une demande pour de nouvelles approches dans la lutte contre le cancer. Aujourd'hui, il est de notoriété publique que la maladie se développe dans une série d'étapes. L'une de ces étapes, l'angiogénèse tumorale, implique la formation de nouveaux vaisseaux sanguins pour fournir de l'oxygène et des nutriments à la tumeur en croissance.

Comprendre les bases de la façon dont les formes de cancer a conduit à la mise au point de techniques de plus en plus ciblées pour lutter contre les tumeurs: aujourd'hui, les médicaments peuvent simultanément inhiber plusieurs voies de signalisation qui régulent l'angiogenèse tumorale. La compréhension de la base moléculaire de ce processus a ouvert la voie à l'application systématique de thérapies spécifiques dans le cadre clinique: par exemple, que l'on appelle la thérapie anti-angiogénique peut être utilisé pour empêcher la formation des vaisseaux sanguins qui alimentent les tumeurs. Mais cela réalise habituellement le succès que temporaire. La croissance tumorale est tout d'abord ralenti, ou même arrêté pendant un certain temps; cependant, comme le traitement se poursuit, les tumeurs commence à développer une résistance à ces traitements - et ils commencent à se développer à nouveau.

"Une observation inattendue"

Maintenant, le groupe de recherche dirigé par le professeur Gerhard Christofori du Département de Biomédecine à l'Université de Bâle et de l'hôpital universitaire de Bâle a montré que, bien que les derniers médicaments sont efficaces pour prévenir la formation des vaisseaux sanguins, les tumeurs peuvent continuer à croître, même sans alimentation de nouveaux vaisseaux sanguins - une observation inattendue, que les chercheurs rapportent dans la publication.

L'analyse de cette constatation d'un point de vue génétique biochimique et moléculaire a révélé que les cellules tumorales se convertissent à un type de métabolisme différent: ils ne produisent plus d'énergie utilisant de l'oxygène délivré par les vaisseaux sanguins - mais passe à la glycolyse, une forme d'énergie anaérobie. L'acide lactique formé à la suite est livré à des cellules qui reçoivent encore suffisamment d'oxygène et qui peut utiliser l'acide lactique, conjointement avec l'oxygène, pour produire de l'énergie.

Les nouvelles thérapies possibles

Le groupe de recherche a également montré que ce mode spécifique de métabolisme - et donc la croissance de la tumeur - peut être interrompue, à savoir en inhibant la production d'énergie anaérobie ou le transport de l'acide lactique. "Nos résultats ouvrent de nouvelles approches pour l'optimisation des thérapies anti-angiogéniques et pour inhiber efficacement la croissance de la tumeur dans le long terme", explique le co-auteur Christofori sur les résultats du groupe.
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MessageSujet: Re: Des progrès dans l'anti-angiogenèse   Des progrès dans l'anti-angiogenèse Icon_minitimeMer 8 Avr 2015 - 17:44

Imitation may be the sincerest form of flattery, but it can also have deadly consequences, at least when it comes to tumor cells. A team of researchers from Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) and the CRUK Cambridge Institute at the University of Cambridge has shown in a mouse model that the ability of tumor cells to form tubular networks that mimic blood vessels can help drive metastasis, the spread of breast cancer to different sites in the body.

The team has discovered that two genes, Serpine2 and Slpi, help direct a phenomenon known as "vascular mimicry." Vascular mimicry involves the formation of tubular networks made of tumor cells, which can transport blood to different parts of a tumor. These tubular networks are thought to be able to provide the tumor with oxygen and nutrients, thus mimicking the role of blood vessels. The researchers found that reducing the expression of Serpine2 or Slpi in a primary tumor reduced vascular mimicry in the tumor.

The team was led by CSHL Professor and HHMI investigator, Gregory Hannon, who is also a Professor at the Univeristy of Cambridge and by Simon Knott, a research investigator at CSHL. CSHL postdoctoral researcher Elvin Wagenblast is the first author of the report announcing the findings today in Nature.

Vascular mimicry appears also to allow tumor cells greater access to the bloodstream, from where they can spread to other sites in the body. Overexpressing Serpine2 or Slpi led to more tumor cells being able to get into the blood. These same genes have previously been found to be overexpressed in human patients whose cancers had spread to their lungs.

"It's very neat to watch and see cells evolve to have these capacities," says Knott. "But on the other hand it's really scary to think that these cells are sitting there in people doing this."

The fact that the products of the genes in question, Serpine2 and Slpi, are secreted proteins means that they are both potentially targetable. That's something the researchers are looking into. "Targeting them might provide therapeutic benefits, but we're not sure yet," says Knott. Targeting these proteins could prevent tumor cells from exiting a secondary site and spreading further.

In past years, efforts have been made to treat tumors by using drugs called angiogenesis inhibitors that curb the formation of new blood vessels, as tumors need blood vessels to grow and spread. These drugs have not been as successful as hoped in patients, and one reason could be because vascular mimicry kicks in to help tumors get nutrients and oxygen, speculates Wagenblast. "Maybe by targeting angiogenesis and also vascular mimicry at the same time we might actually have a better benefit in the clinic in the long run," he says.

The researchers are now examining what it takes for tumor cells that have exited from a primary tumor into the bloodstream to then get out of the bloodstream and colonize a new site in the body. "We've identified some interesting targets that we think seem to be key for this step," Knott says.

L'imitation est peut-être la forme la plus sincère de flatterie, mais elle peut aussi avoir des conséquences mortelles, du moins quand il s'agit de cellules tumorales. Une équipe de chercheurs de Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) et l'Institut Cambridge CRUK à l'Université de Cambridge a montré dans un modèle de souris que la capacité des cellules tumorales de former des réseaux tubulaires qui imitent les vaisseaux sanguins peut aider à la dispersion des métastases, et la propagation de cancer du Des progrès dans l'anti-angiogenèse 307163 à différents sites dans le corps.

L'équipe a découvert que deux gènes, SERPINE2 et SLPI, aide directement un phénomène appelé «mimétisme vasculaire." Le mimétisme vasculaire implique la formation de réseaux tubulaires de cellules tumorales, qui peuvent transporter le sang à différentes des parties d'une tumeur. Ces réseaux tubulaires sont supposées être en mesure de fournir la tumeur en oxygène et en nutriments, imitant ainsi le rôle des vaisseaux sanguins. Les chercheurs ont constaté que la réduction de l'expression de SERPINE2 ou SLPI dans une tumeur primaire réduit le mimétisme vasculaire dans la tumeur.

L'équipe était dirigée par le professeur CSHL et HHMI enquêteur, Gregory Hannon, qui est également professeur à l'Univeristé de Cambridge et par Simon Knott, un enquêteur de la recherche au CSHL. Le chercheur postdoctoral Elvin Wagenblast est le premier auteur du rapport annonçant les résultats aujourd'hui dans Nature.

Le mimétisme vasculaire permet également à des cellules tumorales un meilleur accès à la circulation sanguine, d'où elles peuvent se propager à d'autres sites dans le corps. Surexprimer SERPINE2 ou SLPI conduit à des cellules tumorales plus en mesure d'entrer dans le couranr sanguin. Ces mêmes gènes ont déjà été trouvés pour être surexprimés chez les patients dont les cancers s'étaient propagés à leurs poumons.

«C'est très net on peut regarder et voir les cellules évoluer pour avoir ces capacités», explique Knott. "Mais d'autre part c'est vraiment effrayant de penser que ces cellules sont là dans les gens à faire cela."

Le fait que les produits des gènes en question, SERPINE2 et SLPI, sont des protéines sécrétées signifie qu'ils sont à la fois potentiellement ciblables. C'est quelque chose sur quoi se penchent les chercheurs. "Les cibler pourrait offrir des avantages thérapeutiques, mais nous ne sommes pas encore sûr," dit Knott. Le ciblage de ces protéines pourrait prévenir les cellules tumorales à partir de la sortie d'un site secondaire et la propagation.

Au cours des dernières années, des efforts ont été faits pour traiter des tumeurs en utilisant des médicaments appelés inhibiteurs de l'angiogenèse qui limitent la formation de nouveaux vaisseaux sanguins, comme les tumeurs ont besoin vaisseaux sanguins pour se développer et se propager. Ces médicaments n'ont pas eu le succès espéré chez les patients, et une des raisons pourrait être parce que le mimétisme vasculaire entre en jeu pour aider les tumeurs à obtenir les nutriments et l'oxygène, spécule Wagenblast. "Peut-être en ciblant l'angiogenèse et le mimétisme vasculaire en même temps, nous pourrions effectivement avoir un meilleur profit à la clinique dans le long terme", dit-il.

Les chercheurs sont en train d'examiner ce qu'il faut pour les cellules tumorales qui ont quitté une tumeur primaire dans la circulation sanguine pour sortir ensuite de la circulation sanguine et coloniser un nouveau site dans le corps. «Nous avons identifié des cibles intéressantes que nous pensons être la clé pour cette étape», explique Knott.
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MessageSujet: Re: Des progrès dans l'anti-angiogenèse   Des progrès dans l'anti-angiogenèse Icon_minitimeMer 10 Sep 2014 - 17:46

The experimental drug nintedanib, combined with standard chemotherapy with paclitaxel, causes a total remission of tumours in 50% of patients suffering from early HER-2- negative breast cancer, the most common type of breast cancer. These are the conclusions of the Phase I Clinical Trial, sponsored by the Spanish National Cancer Research Centre (CNIO) and carried out by CNIO ́s Breast Cancer Clinical Research Unit. The study has been published today in British Journal of Cancer.

According to Miguel Ángel Quintela, head of the Unit: "The drug combination of paclitaxel and nintedanib has turned out to be a complete success, given that it is proved to be safe and that the pathologic complete response [rate of complete recovery] was 50%, which doubles the response compared to patients treated with standard therapy with paclitaxel." The trial has also included 10 HER-2-negative breast cancer patients, all of them in early stages of the disease.

In light of the results, the CNIO Breast Cancer Clinical Research Unit has already launched a large-scale Phase II Clinical Trial to validate the results in a large group of patients. These results, including biomarker studies that will facilitate advances in personalised medicine, will be released by early 2015.

In parallel, the Unit has just completed a second Phase I Clinical Trial with a drug of the same family named dovitinib. The study has been tested in metastatic patients with different primary tumours such as breast, colon and lung cancer. The results, still in a preliminary stage, show that patients with a specific variant in the RET gene -a proto-oncogene or cancer driver gene; variant G2071A- could be more sensitive to this drug. This work has been published by Molecular Oncology.

As Quintela says, if these data are confirmed, this genetic variant -present in 15% of Caucasian people- could be used as a reliable biomarker in personalised medicine to select the best suited candidates to receive this drug.

'Suffocate' the Tumour to Fight It

Recent theories suggest that a possible solution to cancer might be to 'suffocate the tumour' by blocking the formation of new blood vessels that surround it.

The mechanism of action of the experimental drugs nintedanib (Boehringer Ingelheim) and dovitinib (Novartis) precisely consists on blocking the formation of new blood vessels, so-called angiogenesis, which can lead to retardation in tumour growth rates and limit its viability.

"Nintedanib [a drug that there is more experimental data on] is an improved antiangiogenic drug compared to previous angiogenesis inhibitors, given that it prevents angiogenesis in a more efficient way and with lower toxicity than its predecessors," explains Quintela.

Nintedanib, in addition to blocking vascular endothelial growth factor receptors (VEGFR) and platelet derived growth factor receptors (PDGFR), also acts on fibroblast growth factor receptors (FGFR), which makes it different to classical angiogenesis inhibitors.

FGFRs work in an aberrant manner in 10-15% of HER-2 negative breast cancers, which could explain a greater the compound's greater anti- tumour activity compared to other compounds.


Le médicament expérimental, nintedanib, combiné avec une chimiothérapie standard avec le paclitaxel, entraîne une rémission totale des tumeurs chez 50% des patients souffrant de début de cancer du : sein: HER-2 négatif, le type le plus commun de cancer du sein. Telles sont les conclusions de la phase I des essais cliniques parrainés par le Centre national espagnol de recherche sur le cancer (CNIO) et menées par le cancer du sein de l'Unité de recherche clinique de CNIO. L'étude a été publiée aujourd'hui dans British Journal of Cancer.

Selon Miguel Ángel Quintela, chef de l'unité: "La combinaison de médicaments de paclitaxel et nintedanib s'est avéré être un succès complet, étant donné qu'il est prouvé pour être sécuritaire et que la réponse pathologique complète [taux de récupération complet] était de 50 %, ce qui double la réponse par rapport aux patients traités avec la thérapie standard avec paclitaxel ". Le test a également inclus 10 patientes atteintes de cancer du sein HER-2 négatif, la totalité d'entre elles dans les premiers stades de la maladie.

À la lumière des résultats, l'unité de recherche clinique sur le cancer du sein CNIO a déjà lancé un essai clinique à grande échelle de la phase II pour valider les résultats dans un grand groupe de patients. Ces résultats, y compris des études de biomarqueurs qui faciliteront les progrès de la médecine personnalisée, seront publiés au début de 2015.

En parallèle, le Groupe vient de terminer une seconde phase I d'essai clinique avec un médicament de la même famille nommé dovitinib. L'étude a été testée chez des patients ayant des tumeurs métastatiques primaires tels que le Des progrès dans l'anti-angiogenèse 307163 , le Des progrès dans l'anti-angiogenèse 307141 et le cancer du Des progrès dans l'anti-angiogenèse 307171 . Les résultats, toujours dans une étape préliminaire, montrent que les patients atteints d'une variante particulière du gène RET - un proto-oncogène qui "drive" le cancer; la variante G2071A- pourrait être plus sensible à ce médicament. Ce travail a été publié par la revue "Molecular Oncology".

Comme le dit Quintela, si ces données sont confirmées, cette variante génétique présente à aujourd'hui dans 15% des caucasiens - pourrait être utilisé comme un biomarqueur fiable dans la médecine personnalisée pour sélectionner les candidats les mieux adaptées pour recevoir ce médicament.

"Suffocer la tumeur pour la combattre

Les théories récentes suggèrent qu'une solution possible au cancer pourrait être d'étouffer la tumeur »en bloquant la formation de nouveaux vaisseaux sanguins qui l'entourent.

Le mécanisme d'action des médicaments expérimentaux (Boehringer Ingelheim) et dovitinib (Novartis) consiste précisément à bloquer la formation de nouveaux vaisseaux sanguins, que l'on appelle l'angiogenèse, ce qui peut conduire à un retard dans le taux de croissance de la tumeur et de limiter sa viabilité.

"Le Nintedanib est un médicament anti-angiogénique amélioré par rapport aux inhibiteurs de l'angiogenèse précédents, étant donné qu'il empêche l'angiogenèse d'une manière plus efficace et à une toxicité plus faible que ses prédécesseurs», explique Quintela.

Nintedanib, en plus de bloquer les récepteurs vasculaires endothéliales de facteurs de croissance (VEGFR) et des récepteurs de facteurs de croissance dérivés des plaquettes (PDGFR), agit également sur le facteur de croissance des fibroblastes récepteurs (FGFR), ce qui la rend différente d'inhibiteurs de l'angiogenèse classiques.

Le FGFR travaille de façon aberrante dans 10-15% des cancers HER-2 négatif du sein, ce qui pourrait expliquer l'activité plus grande de la molécule par rapport à d'autres composés.
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MessageSujet: Re: Des progrès dans l'anti-angiogenèse   Des progrès dans l'anti-angiogenèse Icon_minitimeMar 26 Mar 2013 - 17:01


Le Nintedanib (BIBF 1120)

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MessageSujet: Re: Des progrès dans l'anti-angiogenèse   Des progrès dans l'anti-angiogenèse Icon_minitimeMer 29 Fév 2012 - 16:51

Et c'est peut-être l'inverse de l'anti-angiogenèse qui est vrai maintenant... Il faudrait nourir la tumeur plutôt que de l'affamer et alors la bête serait sage et resterait dans son coin. Ce n'est pas encore prouvé mais on s'y essaye.

La Société canadienne du cancer a annoncé mercredi 23 subventions d’une valeur totale de 4,5 millions $ pour encourager des techniques innovatrices à « haut risque » et à haut potentiel de retombées dans la lutte contre la terrible maladie. L’un des projets retenus consisterait à nourrir une tumeur cancéreuse plutôt qu’à l’affamer, indique l’organisme, une méthode de traitement dont l’efficacité n’a pas encore été entièrement prouvée.

Un cardiologue de London, en Ontario, bouleverse la recherche sur le cancer en émettant l’hypothèse qu’augmenter l’apport sanguin à une tumeur (nourrir la tumeur, en effet) pourrait bel et bien empêcher un cancer de gagner d’autres parties du corps. Une méthode plus intuitive, qui consiste à priver une tumeur de son apport sanguin pour freiner sa propagation, était ressortie de recherches précédentes; cette méthode (appelée antiangiogenèse) a toutefois connu un succès mitigé jusqu’à maintenant, explique la société par voie de communiqué.

Le Dr Geoffrey Pickering pense au contraire qu’un blocage de l’apport sanguin peut accroître, plutôt que réduire, l’agressivité des tumeurs. Grâce à une Subvention pour l’innovation de 200 000 $ de la Société canadienne du cancer, son idée de nourrir une tumeur sera mise à l’épreuve et, si elle se révèle juste, pourrait révolutionner la façon de traiter le cancer.

«Si le cancer est mortel pour bien des gens, c’est principalement à cause de sa capacité de s’étendre à différents organes, déclare le Dr Pickering, cardiologue et professeur de médecine à l’Université de Western Ontario. Le concept d’une amélioration délibérée de l’apport sanguin à une tumeur peut sembler paradoxal, mais nous croyons qu’il a réellement le potentiel d’empêcher la tumeur de se propager, c’est-à-dire de la rendre non agressive.»

Le Dr Pickering et son équipe vont vérifier l’hypothèse chez des souris ayant divers types de cancer, notamment du sein, du poumon, du cerveau et du côlon. À l’aide de techniques de microscopie spécialisées et de l’imagerie par résonance magnétique (IRM), ils vont observer le débit sanguin chez les souris pour déterminer si les tumeurs «gavées» deviennent «calmes» et si elles restent alors confinées à un seul endroit.

Le Dr Pickering ajoute que cette méthode aura peut-être d’autres bienfaits éventuels. «Si le sang circule librement, les médicaments anticancéreux seront peut-être capables d’atteindre la tumeur entière et, par conséquent, être plus efficaces. La radiothérapie donne d’ailleurs de meilleurs résultats quand les tumeurs reçoivent une bonne quantité d’oxygène par le sang.»

« Les 23 nouveaux projets comportent des éléments de créativité, de curiosité, d’investigation, d’exploration et d’occasion. Les projets ont été classés selon leur potentiel de «grandes retombées», soit la probabilité qu’ils influencent grandement notre compréhension du cancer et génèrent de nouvelles façons de combattre la maladie par l’utilisation ou la mise en pratique d’idées novatrices. Avec la concurrence qui s’intensifie à l’échelle mondiale pour les fonds de subventions, les comités d’évaluation par des pairs se montrent plus prudents et moins tentés par le risque, accordant plus d’importance à la faisabilité qu’à l’innovation », explique la Société canadienne du cancer
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MessageSujet: Re: Des progrès dans l'anti-angiogenèse   Des progrès dans l'anti-angiogenèse Icon_minitimeLun 8 Aoû 2011 - 19:32

C'est un article qui m'a intéressé mais la traduction m'a donné du mal. Je ne suis pas familier avec certaines notions comme
"inverse sprouting" etc. En gros ça dit que l'Anti-angiogenèse se développe et c'est tant mieux. ça pourrait réussir à stopper le cancer un de ces jours en l'affamant simplement.


Researchers have gained a new understanding of the way in which growing tumors are fed and how this growth can be slowed via angiogenesis inhibitors that eliminate the blood supply to tumors. This represents a step forward towards developing new anti-cancer drug therapies.

Les chercheurs ont acquis une nouvelle compréhension de la façon dont les tumeurs sont nourris et croissent et comment cette croissance peut être ralentie par les inhibiteurs de l'angiogenèse qui éliminent l'approvisionnement en sang des tumeurs. Cela représente un pas en avant vers le développement de nouvelles thérapies de médicaments anti-cancer.

The results of this study have been published in the September issue of The American Journal of Pathology.

"The central role of capillary sprouting in tumor vascularization makes it an attractive target for anticancer therapy. Our observations suggest, however, that targeting just this mode of blood vessel formation may not be sufficient to result in a significant antitumor effect," commented lead investigators Sándor Paku, PhD, Semmelweis University, Budapest, and Balazs Dome, MD, PhD, Medical University of Vienna.

"Les capillaires jouent un rôle centrale dans la façon d'alimenter la tumeur en se multipliant et donc sont une cible attrayante pour une thérapie anti-cancer. Notre observation suggère toutefois que cibler seulement ce mode de formations de vaisseaux sanguins pourrait ne pas être suffisantpour produire un effet anti-tumewur suffisant." commente Sandor Paku.


Investigators from the Semmelweis University, the National Institute of Oncology, and the National Koranyi Institute of Pulmonology, Budapest, Hungary, and the Medical University of Vienna, Vienna, Austria, used electron and confocal microscopy to examine tumor tissue in mice in which malignant tumor cells had been introduced. They proposed a novel mechanism for the development of tissue pillars (the most characteristic feature of intussusceptive angiogenesis, in which a vessel folds into itself to form two vessels). Moreover, they demonstrated a significant increase in pillar formation after treatment with the angiogenesis inhibitor vatalanib. Their observations support the notion that inhibition of just a single tumor vascularization mechanism can trigger alternative ones.

Les chercheurs utilisent de puissants microscopes pour examiner des tumeurs implantées chez des souris. Ils proposent un nouveau mécanisme pour le developpement de "pilliers de tissus " (une formation caractéristique de l'angiogenèse dans lequel les vaisseaux se replient sur eux-même pour en former deux). De plus ils ont démontré une augmentation significative dans la formation des pilliers après un traitement avec le vatalanib, u n inhibiteur d'angiogenèse. Leur observation supporte la notion qu'un seul mécanisme de vascularisation peut initier d'autres alteranatifs.

Prior to this study, the mechanism of pillar formation had not been fully understood. Investigation revealed a progression of events that generates a connection between the processes of endothelial bridging and intussusceptive angiogenesis resulting in rapid pillar formation from pre-existing building blocks. To describe this mechanism of pillar formation the group coined the term "inverse sprouting."

Avant cette étude le mécanisme de formation des pilliers n'étaient pas pleinement compris. Une recherche revèle une progression d'évênements qui génère une connection entre le processus de communication endothéliale et l'angiogenèse "intussuceptible"(?) résultant en une formation rapide de pilliers à partir d'éléments pré-existant. Pour décrire le mécanisme de formation de pilliers, les chercheurs ont inventé l'expression de "germination inversée"

"It is well established now that tumors can obtain sufficient blood supply from alternative vascularization mechanisms (such as intussusceptive angiogenesis) to grow without capillary sprouting (known as the key mode of new vessel formation in cancer). Therefore, antiangiogenic therapies should be tailored depending on the angiogenic phenotype in each single tumor, and the targeting of non-sprouting angiogenic mechanisms in cancer seems to be a rational strategy. Our study provides new understanding of cancer-induced intussusceptive angiogenesis and may serve as a basis for the development of novel drugs targeting this type of blood vessel formation."

Il est bien établi maintenant que les tumeurs peuvent obtenir un approvisionnement sanguin suffisant de mécanismes vascularisation alternatifs (tels que l'angiogenèse intussusceptive) pour grandir sans germination capillaire (connu comme le principal mode de formation de nouveaux vaisseaux dans le cancer). Par conséquent, les thérapies anti-angiogéniques doivent être adaptées en fonction sur le phénotype angiogénique dans chaque tumeur, et le ciblage de mécanisme angiogénique de germination-inversée (?) semble être une stratégie rationnelle. Notre étude fournit une nouvelle compréhension de l'angiogenèse induite intussusceptive et peut servir de base pour le développement de nouveaux médicaments ciblant ce type de formation de vaisseaux sanguins. "

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MessageSujet: Re: Des progrès dans l'anti-angiogenèse   Des progrès dans l'anti-angiogenèse Icon_minitimeLun 18 Juil 2011 - 1:53

Une protéine qui interdit la formation de vaisseau sanguin pourrait déboucher sur un traitement contre le cancer reposant sur « l'assèchement » des tumeurs.en les privant des nutriments indispensables à leur développement.

La protéine, appelée fibuline-5 a, est étudié par le chercheur William Schiemann et ses collègues du Centre Médical de Recherche de Denver (Colorado).. « Nous sommes convaincu que la fibuline-5 recèle une véritable potentialité pour mettre au point de nouvelles armes contre le cancer » souligne Schiemann. « Nous avons pu montré qu'en modifiant légèrement cette protéine il était possible d'empêcher de manière très efficace la croissance des nouveaux vaisseaux sanguins dont la tumeur a besoin pour assurer son développement. »

Le plus souvent, ce qui rend le cancer mortel ce n'est pas la tumeur primitive mais les métastases qui entraînent la dissémination des cellules cancéreuses dans tout l'organisme et la formation de nouvelles tumeurs. Mais pour que ces métastases puissent s'enclencher les tumeurs ont besoin de nutriments et d'oxygène fournis par la formation de nouveaux vaisseaux sanguins : c'est l'angiogenèse. Depuis quelques années, une nouvelle approche prometteuse utilise les propriétés anti- angiogenèse de certaines molécules pour essayer de bloquer le cancer en privant les tumeurs des nutriments et de l'oxygène dont ils ont besoin pour croître.

Les cellules endothéliales, spécialisées dans le développement de nouveaux vaisseaux sanguins, sont la cible de la plupart des stratégies anti-angiogenèse. Or la fibulin-5 est un membre d'une famille de protéines qui règle la croissance de ces cellules endothéliales. Schiemann et ses collègues ont montré qu'il existait une corrélation forte entre la concentration de fibulin-5 et la croissance de cellules de endothéliales pour former de nouveaux vaisseaux sanguins. Ils ont montré que la fibuline-5 il existait un facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) qui stimulait la formation de nouveaux vaisseaux sanguins et une substance appelée thrombospondin-1 qui agissait au contraire comme un puissant inhibiteur d'angiogenèse...

Les chercheurs pensent qu'il est possible d'empêcher les métastases en contrôlant les niveaux relatifs de VEGF et de thrombospondine-1. Outre son potentiel pour les traitements du cancer, la fibuline-1, présent dans le sang et l'urine, pourrait également être utilisée pour prévoir les risques de métastases pour chaque tumeur. Des essais sur la souris sont en cours pour évaluer le potentiel anti-cancéreux de cette protéine.

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MessageSujet: Re: Des progrès dans l'anti-angiogenèse   Des progrès dans l'anti-angiogenèse Icon_minitimeLun 25 Avr 2011 - 16:24

(Apr. 25, 2011) — Cancer has a mighty big bag of tricks that it uses to evade the body's natural defense mechanisms and proliferate. Among those tricks is one that allows tumor cells to turn the intricate and extensive system of lymphatic vessels into something of a highway to metastasis. Yet new research may aid in the development of therapeutics that will put the brakes on such cancer spread, and the researchers who completed the study say the findings may extend to other lymphatic disorders.

Le cancer a un puissant gros sac de trucs qu'il utilise pour esquiver les défenses naturelles du corps et proliférer. Parmi ceux-ci, il y en a un qui permet aux cellules cancéreuses de tourner le système des vaisseaux lymphatiques en autoroute pour métastases. Déja de nouvelles recheches peuvent aider dans le développement de thérapeuthique qui vont mettre les freins à un tel voyagement du cancer.

In the latest issue of the Journal of Biological Chemistry, the team at the VA San Diego Healthcare System and the University of California, San Diego, reports an important advance in the understanding of the molecular machinery needed for lymphatic cell growth.

Dans le dernier numéro de Journal of biological chemistry , les chercheurs rapportent une importante avancée dans la compréhension de la machine moléculaire dont a besoin la cellule lymphatique pour croitre.

"In many carcinomas, lymphatic vessels grow and remodel around and sometimes within tumors. This allows tumor cells to go upstream to the lymph nodes," explains assistant professor Mark Fuster, who led the study. Once tumor cells hitch a ride to the lymph nodes, the disease can be more difficult to fight. "We were trying to understand the mechanisms that turn on the growth of lymphatic vessel cells in the laboratory."

Dans plusieurs carcinomes, les vaisseaux lymphatiques croissent et font un remodelage de leur environnement et quelque fois des tumeurs. Cela permet aux cellules cancéreuses de remonter aux nodules lymphatiques.

To better understand how tumors get lymphatic vessels to construct an entry ramp for cancerous cells, Fuster's team began by looking at a much-studied lymphatic stimulatory protein that is often over-produced by tumors. The protein migrates from the tumor to a layer of cells within lymphatic vessels known as the endothelium. The tumor-produced protein is officially known as vascular endothelial growth factor C, or VEGF-C for short (pronounced "vej-eff-cee").

Pour mieux comprendre comment les tumeurs font pour que les vaisseaux lymphatiques construisent un rampe d'entrée aux cellules cancéreuses. L'équipe de Fuster a commencé par étudié une protéine de stimulation du système lymphatique qui a été souvent étudié et qui est sur-produit par les tumeurs. La protéine migre de la tumeur vers une couche de cellules dans les vaisseaux lymphatiques connus comme endothelium. La protéine produite par les tumeurs est connue comme VEGF-c.

"The growth factor VEGF-C lands on a special receiving molecule, or receptor, on the surface of the lymphatic endothelial cells, sending a signal that says it's time for the endothelial cells to replicate and send offshoots," Fuster says. But the team was curious as to whether VEGF-C and its receptor were getting any help from nearby molecules to make that happen. "After all, if there were other players in the mix, that might mean there are other possible drug targets," Fuster explains.

La protéine spéciale VEGF-c atterit sur une molécule spéciale pour les recevoir, ou récepteur, sur la surface des cellules lymphatiques endothéliales, envoyant un message pour dire que c'est le temps pour les cellules endothéliales de répliquer. Mais l'équipe de Fuster était curieuse d'en savoir plus et spécialement comment VEGF-c et son récepteur avait de l'aide des molécules voisines pour cela se réalise. S'il y a vait d'autres jouers dans le senvirons, ça ferait autant de cibles possibles pour des médicaments.

The team focused on a glycan, or sugar, known as heparan sulfate. After some initial clues indicated that destroying the unique sugar on lymphatic endothelial cells would inhibit VEGF-C-dependent growth signaling, Fuster and his team dug in to figure out more about heparan sulfate's role.

L'équipe a trouvé un sucre appelé sulfate d'héparan. Après quelques trouvailles initiales qui indiquanient que si le sucre était détruit sur les cellules endothéliales lymphatiques, cela inhiberait le VEGF-c duquel dépend le signal de croissance, Fuster et son équipe voulait en savoir plus.

"In a cell-based system, we tried to interfere with the components that are involved in making heparan sulfate in lymphatic endothelial cells. We tried inhibiting the production of the sugar and destroying it," Fuster says.

Dans un système basé sur la cellule, nous avons essayé d'interférer avec les composants qui sont impliqués pour faire le sulfate d'heparan dans les cellules endothéliales lymphatiques. Nous avons essayé d'inhiber l aproduction de ce sucre et de le détruire.

Xin Yin, a postdoctoral research fellow, and Scott Johns, a research associate in the laboratory, both lead authors on the paper, carried out a variety of studies to examine how silencing enzymes in the cell that are responsible for putting the sugar together might alter various cell-growth behaviors and affect VEGF-C's ability to activate its receptor.

"What we found was that giving the glycan-altered cells the VEGF-C resulted in a blunting of the normal growth rate or signaling for growth," Fuster says. "This work shows there may be a key role for heparan sulfate in the initiation of lymphatic vessel-growth responses."

In the setting of cancer, it is thus possible that the presence of heparan sulfate is important for tumor-spurred lymphatic vessel growth: This not only identifies a potential target for anti-cancer drugs, Fuster says, but it may also offer insights about how to stimulate lymphatic vascular growth in diseased parts of the body that, conversely, need lymphatic vessels for normal circulatory and immune functions.

Still, though, Fuster emphasizes that more work remains to be done, because how exactly heparan sulfate interacts with VEGF-C and its receptor remains unclear: "Identifying the importance of heparan sulfate in the growth of living lymphatic systems and identifying its possible importance in mediating the functions of multiple lymphatic growth factors simultaneously remain important considerations for ongoing and future research."

Des recherches sont encore nécessaires pour évaluer l'importance du sulfate d'héparan dans la croissance du système lymphatique
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ACHILLE




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MessageSujet: Re: Des progrès dans l'anti-angiogenèse   Des progrès dans l'anti-angiogenèse Icon_minitimeVen 15 Avr 2011 - 3:58

C'est une belle information, mais ce qui est inquiétant, c'est cette dernière phrase : « Tout cela va prendre de nombreuses années avant que les premiers patients puissent être traités ».
Enfin j'espère que d'autres traitements seront plus rapide dans la mise en oeuvre, même en essais clinique pour le sein (RH - et +)

Cordialement,
ACHILLE
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diane2

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MessageSujet: Re: Des progrès dans l'anti-angiogenèse   Des progrès dans l'anti-angiogenèse Icon_minitimeJeu 14 Avr 2011 - 18:57

C'est tellement encourageant. Des progrès dans l'anti-angiogenèse 670130
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Plumedange

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MessageSujet: Re: Des progrès dans l'anti-angiogenèse   Des progrès dans l'anti-angiogenèse Icon_minitimeJeu 14 Avr 2011 - 14:05

super ! on croise les doigts !meuh!
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agathe

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MessageSujet: Re: Des progrès dans l'anti-angiogenèse   Des progrès dans l'anti-angiogenèse Icon_minitimeJeu 14 Avr 2011 - 12:49

une belle porte ouverte, espérons !!!!
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Denis
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MessageSujet: Re: Des progrès dans l'anti-angiogenèse   Des progrès dans l'anti-angiogenèse Icon_minitimeJeu 14 Avr 2011 - 8:46

Des progrès dans l'anti-angiogenèse 201104141972_w350

Une équipe de recherche basée à Toulouse et à Paris a fait la découverte d'un anticorps qui concentre beaucoup d'espoir dans la lutte contre le cancer.

« Il est trop tôt pour dire que ce sera le remède miracle contre le cancer ; mais ça marche d'ores et déjà sur les modèles animaux » explique Philippe Le Bouteiller, directeur de recherche au centre de physiopathologie de Toulouse Purpan. La découverte qu'il a réalisée en collaboration avec Armand Bensussan, directeur du centre de recherche sur la peau (Paris) et une équipe de scientifiques de tous bords a de quoi faire rêver : au moyen d'un anticorps spécifique, l'anti-CD160, il deviendrait possible d'asphyxier des tumeurs cancéreuses, en bloquant le développement erratique de vaisseaux sanguins autour de ces dernières. « La chimiothérapie restera toujours de mise avec ce traitement, mais elle sera, considérablement réduite en dosage, si les essais cliniques s'avèrent, dans un futur proche, concluants ».

Reste à effectuer une batterie de tests, afin d'évaluer les effets secondaires, la toxicité du médicament et le dosage optimal : « Contre le cancer, on est toujours sur un arbitrage entre les bénéfices et les risques », indique le professeur. « Tout cela va prendre de nombreuses années avant que les premiers patients puissent être traités ».

La découverte, et ses applications attirent d'ores et déjà d'importants soutiens financiers : « Les industriels sont prêts à investir pour aller jusqu'aux essais cliniques. On a vraiment l'espoir que ça marche ». L'équipe de recherche a par ailleurs reçu le soutien de la Ligue contre le Cancer et de Rétina France.

En cas de succès, cette nouvelle thérapie permettrait non seulement de soigner un large spectre de cancers, mais aussi un certain nombre de pathologies ophtalmiques et rétinopathiques dans lesquelles intervient un développement anormal des vaisseaux sanguins.

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Denis
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MessageSujet: Re: Des progrès dans l'anti-angiogenèse   Des progrès dans l'anti-angiogenèse Icon_minitimeMer 13 Avr 2011 - 8:44

Des scientifiques français ont développé une biothérapie qui relance l'espoir d'un traitement plus efficace contre certains cancers résistants mais aussi envers la dégénérescence maculaire (perte de vision) et la rétinopathie (affection de la rétine), indique l'Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm) mardi 12 avril.

Le Centre de physiopathologie de Toulouse Purpan et le Centre de recherche de l'hôpital Saint-Louis (Paris) ont développé l'étude.
Celle-ci démontre que l'utilisation de l'anticorps anti-CD160 fait régresser la croissance tumorale par une action sur le récepteur CD160 des vaisseaux sanguins nouvellement formés. Un récepteur absent dans les vaisseaux de tissus sains, précise l'Inserm.

Réalisés chez la souris, les tests des chercheurs ont prouvé la régression de la croissance tumorale lors de l'utilisation de l'anticorps associé à une chimiothérapie. Concrètement, l'anticorps a eu pour action de diminuer le nombre de vaisseaux intra-tumoraux tout en préservant les vaisseaux mâtures. Cela ayant pour résultat d'acheminer plus efficacement la chimiothérapie.

D'autres tests sur les lapins et les souris ont prouvé cette fois l'effet bénéfique de l'anticorps anti-CD160 sur la néovascularisation dans des pathologies oculaires à l'image de la dégénérescence maculaire mais aussi de la rétinopathie du prématuré et de la rétinopathie diabétique.
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MessageSujet: Des progrès dans l'anti-angiogenèse   Des progrès dans l'anti-angiogenèse Icon_minitimeMar 8 Mai 2007 - 13:21

Dans une étude qui pourrait indiquer de nouvelles thérapies contre les métastases, les chercheurs de l'université de Californie ont ciblé un sucre qui supporte la croissance de vaisseaux sanguins pour la tumeur.


Le cancer du Des progrès dans l'anti-angiogenèse 307171 est la plus importante cause de mortalité et un domaine où le besoin de thérapies nouvelles pour bloquer les métastases est criant. selon MArk M. Fuster, médecin. Les tumeurs solides ont besoin d'un réseau de vaisseaux sanguins pour se développer et ce réseau gère les métastases. L'équipe de recherche a montré que modifié l'action du sulfate de hérapan a un impact uniquement sur la vascularisation de la tumeur et en ce faisant, il altère le taux de croissance des tumeurs chez les souris manipulées pour avoir un cancer du poumon.


"Nous formulons la théorie que cibler le sucre, sufalte de héparan, nous pourrions affecter l'angiogenèse qui est la formation de nouveaux vaisseaux" dit Fuster " dans le cancer, l'angiogenèse soutient la croissance du cancer aussi bien que les métastases et les tumeurs. une découverte importante fut que, non seulement nous pouvons inhiber la croissance des tumeurs chez les souris mais que les systèmes qui dépendent de la croisasnce endothélial comme le système reproducteur et le système de guérison des blessure reste robuste."



En étudiant des modèles de souris avec une altération génétique dans une ensyme importante (le Ndst1), les chercheurs ont vu une décroissance importante dans les cancers. L'enzyme Ndst1 est responsable pour les modifications de la structure d'un sucre appelé sulfate d'héparane. Dans les cellules endothéliales ce sucre facilite l'action de plusieurs facteurs importantd de croissance de la vascularisation qui supporte l'angiogenèse.


Un anticorp appelé Avastin produit par Genetech a fait ses preuves pour bloquer une molécule importante appellé VEGF et donc inhiber la croissance de la vascularisation des tumeurs. Le médicament a déja été utilisé avec les chimio chez l'humain pour réussir à inhiber le facteur de croissance pour les tumeurs du Des progrès dans l'anti-angiogenèse 307141 et du Des progrès dans l'anti-angiogenèse 307171 chez les humains


si de nouveaux médicaments peuvent être développé pour cibler le sulfate d'hérapan, nous pourrions être capable de faire une avancée dans les thérapies anti-cancer, parce que plusieurs molécules qui sont critiques pour la croissance des tumeurs endothéliales se lient aussi avec le sulfate d'hérapan" dit Fuster " changer les alliances de ces molécules pourrait permettre de supprimer le carburant pour l'angiogenèse et avoir un effet majeur sur la formation de la vascularisation."


Dernière édition par Denis le Lun 24 Juil 2017 - 10:30, édité 5 fois
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