L'appétit des cellules cancéreuses pour le glucose

The Warburg Effect describes a phenomenon in which cancer cells voraciously consume glucose for energy -- something scientists have long known, yet have had little success exploiting as a way to stunt tumor growth.

Now researchers at Duke Cancer Institute have not only untangled an unusual wiring system that cancer cells use for carbohydrate metabolism, but also identified a natural compound that appears to selectively shut down this system in laboratory studies.

"The Warburg Effect has been known for decades, but the underlying mechanisms are not well understood," said Jason Locasale, assistant professor in the Department of Pharmacology & Cancer Biology at Duke and senior author of a study published Sept. 14 in the journal Cell Metabolism. "We started with the idea that if you understand how it works, you should be better able to control it, and we think we might have some insight on that, as well."

Locasale and colleagues, including lead author Maria Liberti, studied cancer cells to determine how their metabolism changes so dramatically from that of normal cells, which use oxygen to break down sugar. Cancer cells, instead, use fermentation, which is less efficient and therefore uses more sugar.

The researchers found particular points where carbohydrate metabolism is controlled differently in cancer cells undergoing the Warburg Effect, and they homed in on an enzyme, identified as GAPDH, that controls the rate at which glucose is processed in cancer cells.

And while the Warburg Effect is strong in many cancers, it's absent or weaker in others. By measuring the GAPDH enzyme, the Duke team was able to develop a predictive model to measure how extensively cancer cells are under the influence of the Warburg Effect. Where the effect is strongest, the tumors could potentially be vulnerable to a therapy that targets the process.

"We've seen with genetics that cancers can be targeted based on whether certain mutations are present, and it could be that selectively targeting tumors based on their metabolism could have a similar impact," Liberti said.

Armed with their findings, the researchers then scoured the literature to see if there were any known compounds that might block the GAPDH enzyme. One molecule called koningic acid, or KA, seemed to have potential. It was discovered 30 years as part of a search to find drugs that lower cholesterol. That quest led to statins, and KA was abandoned.

The molecule is produced by a sugar-eating fungus that colonizes sugar-rich environments such as sweet potatoes. The fungus generates KA to ward off bacteria that might try stealing its sugar source. Suspecting that KA might be a natural molecule that targets organisms or systems involved in accelerated glucose metabolism, the researchers tested the molecule in cancer cells and mouse models.

They found that KA does, indeed, selectively inhibit the GAPDH enzyme, curbing the ravenous glucose consumption in tumors undergoing the Warburg Effect and leaving normal cells alone.

Locasale said their findings warrant further study, notably to determine whether KA's effects can be reproduced in additional animal and cell studies and whether other drug-like molecules might work along the same energy pathway.

"These findings not only show that KA's efficacy is linked to the quantitative extent of the Warburg Effect, but that this also provides a therapeutic window," Locasale said. "This could provide another way to attack cancer beyond the genetic makeup of the tumor. That's encouraging."

In addition to Locasale and Liberti, study authors include Ziwei Dai, Suzanne E. Wardell, Joshua A. Baccile, Xiaojing Liu, Xia Gao, Robert Baldi, Mahya Mehrmohamadi, Marc O. Johnson, Neel S. Madhukar, Alexander A. Shestov, Iok I. Christine Chio, Olivier Elemento, Jeffrey C. Rathmell, Frank C. Schroeder and Donald P. McDonnell.

The research received support from the National Institutes of Health (T32GM007273, R01CA193256, R00CA168997, R01CA174643, T32GM008500), the National Science Foundation, the American Cancer Society, the Sloan Foundation, the International Life Sciences Institute, and the Canadian Institutes of Health Research.

Authors Locasale and Liberti are listed on a filing for a provisional patent related to this work.

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L'effet Warburg décrit un phénomène dans lequel les cellules cancéreuses consomment voracement du glucose pour l'énergie - quelque chose que les scientifiques connaissent depuis longtemps, mais ont eu peu de succès à exploiter comme moyen de détourner la croissance tumorale.

Maintenant, les chercheurs du Duke Cancer Institute ont non seulement découvert un système de câblage inhabituel que les cellules cancéreuses utilisent pour le métabolisme des glucides, mais ont également identifié un composé naturel qui semble fermer sélectivement ce système dans des études de laboratoire.

"The Warburg Effect est connu depuis des décennies, mais les mécanismes sous-jacents ne sont pas bien compris", a déclaré Jason Locasale, professeur adjoint au département de pharmacologie et de biologie du cancer chez Duke et auteur principal d'une étude publiée le 14 septembre dans la revue Cell Métabolisme. "Nous avons commencé avec l'idée que si vous comprenez comment cela fonctionne, vous devriez être mieux en mesure de le contrôler, et nous pensons que nous pourrions avoir une idée de cela aussi."

Locasale et ses collègues, y compris l'auteur principal Maria Liberti, ont étudié les cellules cancéreuses pour déterminer comment leur métabolisme change tellement radicalement de celui des cellules normales, qui utilisent de l'oxygène pour décomposer le sucre. Les cellules cancéreuses utilisent plutôt la fermentation, ce qui est moins efficace et utilise donc plus de sucre.

Les chercheurs ont trouvé des points particuliers où le métabolisme des glucides est contrôlé différemment dans les cellules cancéreuses subissant l'effet de Warburg, et ils se sont installés sur une enzyme, identifiée comme GAPDH, qui contrôle la vitesse à laquelle le glucose est transformé dans des cellules cancéreuses.

Et tandis que l'effet Warburg est fort dans de nombreux cancers, il est absent ou plus faible chez les autres. En mesurant l'enzyme GAPDH, l'équipe de Duke a pu développer un modèle prédictif pour mesurer l'ampleur des cellules cancéreuses sous l'influence de l'effet Warburg. Lorsque l'effet est le plus fort, les tumeurs pourraient être vulnérables à une thérapie qui cible le processus.

"Nous avons vu avec la génétique que les cancers peuvent être ciblés en fonction du fait que certaines mutations sont présentes, et ça se pourrait que cibler sélectivement les tumeurs en fonction de leur métabolisme pourrait avoir un impact similaire", a déclaré Liberti.

S'appuyant sur leurs résultats, les chercheurs ont ensuite balayé la littérature pour voir s'il existait des composés connus qui pourraient bloquer l'enzyme GAPDH. Une molécule appelée acide koningic, ou KA, semblait avoir un potentiel. Il a été découvert 30 ans dans le cadre d'une recherche visant à trouver des médicaments qui réduisent le cholestérol. Cette quête a conduit à des statines, et KA a été abandonné.

La molécule est produite par un champignon sucrant qui colonise des milieux riches en sucre tels que des patates douces. Le champignon génère KA pour éviter les bactéries qui pourraient essayer de voler sa source de sucre. Soupçonnant que KA pourrait être une molécule naturelle qui cible les organismes ou les systèmes impliqués dans le métabolisme accéléré du glucose, les chercheurs ont testé la molécule dans les cellules cancéreuses et les modèles de souris.

Ils ont constaté que KA, en effet, inhibait sélectivement l'enzyme GAPDH, freinant la consommation de glucose vorace dans les tumeurs subissant l'effet Warburg et laissant les cellules normales sans dommage.

Locasale a déclaré que leurs résultats justifiaient une étude approfondie, notamment pour déterminer si les effets de KA peuvent être reproduits dans d'autres études sur les animaux et les cellules et si d'autres molécules semblables à des médicaments pourraient fonctionner selon la même voie d'énergie.

"Ces résultats montrent non seulement que l'efficacité de KA est liée à l'étendue quantitative de l'effet Warburg, mais cela fournit également une fenêtre thérapeutique", a déclaré Locasale. "Cela pourrait fournir une autre façon d'attaquer le cancer au-delà de la composition génétique de la tumeur. C'est encourageant".

One of the hallmarks of cancer is a change in cellular metabolism, a series of chemical reactions so fundamental to life that their alteration makes cancer cells seem creepily malevolent.

Healthy cells take in blood sugar (glucose molecules), which they break down to extract energy. This happens in two phases -- one phase that takes place in the cytoplasm and a subsequent phase that occurs inside cellular compartments called mitochondria.

Cancer cells are thought to mostly skip the mitochondrial phase, compensating for the energy they forgo by revving up the first phase and breaking down glucose rapidly to secrete large quantities of lactate -- a form of partially digested glucose that has long been regarded as a "waste product."

Some parts of this hypothesis must be true because cancer cells do soak up more glucose than healthy cells; this increased glucose uptake is significant enough to be the basis of an imaging technique used to diagnose cancer in the clinic.

On the other hand, it has been hard to understand how cells could discard most of the energy and substance that can be produced from glucose, like royal food testers taking only one bite of each "dish."

"It's been a very confusing topic in cancer research for a long time -- seemingly paradoxical -- that cancer cells could be so wasteful," said Gary J. Patti, PhD, associate professor of chemistry at Washington University in St. Louis.

In the Sep. 12, 2016 advance online issue of Nature Chemical Biology Patti and then doctoral student, now PhD, Amanda (Ying-Jr) Chen describe the surprising results of a seemingly simple experiment. Originally undertaken to test a new methodology, their findings unexpectedly challenged this notion of cancer metabolism.

By studying lactate, they showed that cancer cells can run their energy production differently than thought. They have the ability to import the "waste product" lactate into the mitochondria where the rest of the glucose energy can then be extracted.

"If you look up lactate in our undergraduate biochemistry textbook, it says that lactate is secreted as a waste product," Patti said, "but our research shows that it doesn't have to be; it can be used productively."

The Warburg puzzle

Most of the energy that cells need to live is produced in the mitochondria, the so-called powerhouse of the cell. Only 5 percent of glucose's energy can be extracted in the cytoplasm, whereas 95 percent can be extracted in the mitochondria. To produce energy in the mitochondria, oxygen is required. This explains why our muscles fatigue when we exercise. If we exert our muscles faster than our lungs can deliver oxygen, then we can only extract 5 percent of the energy from glucose.

In 1924, the German physiologist Otto Warburg discovered that cancer cells tend to ferment glucose into lactate even in the presence of oxygen. They apparently shift from metabolizing glucose in the mitochondria to breaking down most glucose in the cytoplasm.

Highly malignant cells may run metabolism in the cytoplasm an astonishing 200 times faster than normal cells.

This observation, called the Warburg effect, has long puzzled cancer researchers. Why would cells that are rapidly growing switch to a form of metabolism that generates less energy? What advantage does it confer?

Despite many efforts to resolve this issue, it never really went away. "If you look at metabolic maps in the literature," Patti says, "there's usually only an arrow showing lactate going outside of the cell. It's only a single arrow, but it makes a big difference."

A dead end that wasn't

To study metabolism in an unbiased way, Patti's lab puts tags (isotope labels) on nutrients so that they can track what becomes of them when they are metabolized by cells.

"We developed this technology," Patti said. "And we thought, 'OK, what's the first thing we should test it on?' We decided an obvious experiment to try was lactate, which is often called a dead end. We expected that giving cancer cells this dead-end tag would demonstrate that our technology works, because we wouldn't see much else tagged."

But when Chen did the experiment, it didn't turn out as expected. "We saw thousands of labeled signals," she said. "Nearly every lipid in the cell ended up tagged. It was very unexpected and exciting." The cells weren't just extracting extra energy from lactate, they were then using its atoms to make other important building blocks essential to cancer cell growth.

"It's a big transition," Patti said. "We're going from saying something is thrown away to saying that it makes effectively an entire class of molecules in cancer cells."

Since the finding was so startling, the team ran a series of experiments to ensure that the lactate was actually going into the mitochondria. The experiments not only confirmed that lactate can be transported into the mitochondria, but also demonstrated that an enzyme within the mitochondria metabolizes lactate to produce energy and cellular building blocks.

Having your cake and eating it too

So why waste effort converting glucose into lactate if it is just going to be transported into the mitochondria anyway?

When cells metabolize glucose in the cytoplasm, it produces electrons. They have to put the electrons somewhere, or the tightly regulated metabolic reactions cannot continue . Healthy cells move the electrons into the mitochondria, but cancer cells make electrons so fast that they can't keep up. This forces cancer cells to stick the electrons on lactate and excrete it, or so it was thought.

"We think what we have found is a work around," Patti said. Cancer cells stick electrons on lactate, but that doesn't mean the precious nutrient has to be wasted.

"It's a case of having your cake and eating it too," he said.

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L'une des caractéristiques du cancer est un changement dans le métabolisme cellulaire, une série de réactions chimiques si essentielles à la vie que leur altération rend les cellules cancéreuses  malveillantes.

Les cellules saines prennent de sucre dans le sang (molécules de glucose), et le décomposent pour extraire l'énergie. Cela se produit en deux phases - une phase qui se déroule dans le cytoplasme et une phase suivante qui se produit à l'intérieur des compartiments cellulaires appelées mitochondries.

Les cellules cancéreuses sont censés sauter la plupart du temps la phase mitochondriale, compensant l'énergie à laquelle elles renoncent par  la première phase en brisant le glucose rapidement et en sécrétant de grandes quantités de lactate - une forme de glucose partiellement digérés qui a longtemps été considéré comme un " déchet ".

Certaines parties de cette hypothèse doit être vrai parce que les cellules cancéreuses absorbent plus de glucose que les cellules saines; cette augmentation de l'absorption de glucose est suffisamment importante pour être la base d'une technique d'imagerie utilisée pour diagnostiquer un cancer dans la clinique.

D'autre part, il a été difficile de comprendre comment les cellules pourraient discarter la grande partie de l'énergie et de la substance qui peut être produite à partir du glucose, comme des testeurs alimentaires royales en prenant une seule bouchée de chaque «plat».

«Cela a été un sujet très déroutant dans la recherche sur le cancer depuis longtemps - apparemment paradoxale - que les cellules cancéreuses pouvaient être si le gaspilleuses», a déclaré Gary J. Patti, PhD, professeur agrégé de chimie à l'Université de Washington à St. Louis.

Dans l'édition en ligne du 12 septembre 2016 de  Nature Chemical Biology, Patti et l'étudiant au doctorat d'alors et maintenant PhD, Amanda (Ying-Jr) Chen décrivent les résultats surprenants d'une expérience simple en apparence. Initialement entrepris pour tester une nouvelle méthodologie, leurs conclusions contestent de façon inattendue cette notion de métabolisme du cancer.

En étudiant le lactate, ils ont montré que les cellules cancéreuses peuvent exécuter leur production d'énergie différemment que pensé jusque là. Ils ont la possibilité d'importer le «produit des déchets" lactate dans les mitochondries où le reste de l'énergie du glucose peut alors être extrait.

"Si vous regardez la lactate dans notre manuel de biochimie de premier cycle, il est dit que le lactate est sécrétée comme un produit des déchets», a déclaré Patti, "mais notre recherche montre qu'il n'a pas à l'être, il peut être utilisé de façon productive."

Le puzzle Warburg

La plupart de l'énergie que les cellules ont besoin pour vivre est produite dans les mitochondries, la  soi-disant chambre de puissance de la cellule. Seulement 5 pour cent de l'énergie du glucose peut être extrait dans le cytoplasme, tandis que 95 pour cent peut être extraite dans les mitochondries. Pour produire de l'énergie dans les mitochondries, l'oxygène est nécessaire. Ceci explique pourquoi nos muscles fatiguent lorsque nous exerçons. Si nous exerçons nos muscles plus rapidement que nos poumons peuvent fournir de l'oxygène, alors nous ne pouvons extraire de 5 pour cent de l'énergie à partir du glucose.

En 1924, le physiologiste allemand Otto Warburg a découvert que les cellules cancéreuses ont tendance à fermenter le glucose en lactate, même en présence d'oxygène. Apparemment, elles passent de la métabolisation du glucose dans les mitochondries à la décomposition de plus de glucose dans le cytoplasme.

Étonnament les cellules malignes peuvent exécuter le métabolisme dans le cytoplasme 200 fois plus rapidement que les cellules normales.

Cette observation, appelée l'effet Warburg, a longtemps laisser les chercheurs perplexes sur le cancer. Pourquoi les cellules qui se développent rapidement passent à une forme de métabolisme qui génère moins d'énergie? Quel avantage cela confère?

Malgré de nombreux efforts pour résoudre ce problème, cela n'a jamais vraiment est fait. "Si vous regardez les cartes métaboliques dans la littérature," dit Patti, "il y a habituellement seulement une flèche indiquant que le lactate sort de la cellule. Il y a une seule flèche, mais cela fait une grande différence."

Une impasse qui n'en était pas une.

Pour étudier le métabolisme d'une manière impartiale, le laboratoire de Patti met des étiquettes (étiquettes isotopiques) sur les éléments nutritifs afin qu'ils puissent suivre ce qui advient d'eux quand ils sont métabolisés par les cellules.

«Nous avons développé cette technologie», a déclaré Patti. "Et nous avons pensé, 'OK, quelle est la première chose que nous devrions tester ? Nous avons décidé que l'expérience évidente à essayer était lactate, qui est souvent appelé une impasse. Nous nous attendions à donner aux cellules cancéreuses cette étiquette d'impasse  et que cela démontrerait que notre technologie fonctionne, parce que nous ne verrions pas grand chose d'autre marqué ".

Mais quand Chen a fait l'expérience, cela n'a pas tourné comme prévu. «Nous avons vu des milliers de signaux étiquetés," dit-elle. "Presque tous les lipides dans la cellule ont fini par être marqués. C'était très inattendu et passionnant." Les cellules ne faisaient pas qu'extraire de l'énergie supplémentaire à partir de la lactate, mais elles  utilisaient ensuite ses atomes pour faire d'autres blocs de construction importants et essentiels à la croissance des cellules cancéreuses.

"C'est une grande transition», a déclaré Patti. «Il y a effectivement toute une classe de molécules dans les cellules cancéreuses."

Parce que la conclusion était si surprenante, l'équipe a mené une série d'expériences pour être sûr que le lactate allait réellement dans les mitochondries. Les expériences non seulement ont confirmé que le lactate peut être transporté dans les mitochondries, mais elles ont également démontré qu'une enzyme dans les mitochondries métabolise la lactate pour produire de l'énergie et la construction de blocs cellulaire.

Avoir votre gâteau et le manger aussi.

Alors, pourquoi faire l'effort de convertir le glucose en lactate si cela va être transporté dans les mitochondries de toute façon?

Lorsque les cellules métabolisent le glucose dans le cytoplasme, elles produisent des électrons. Elles doivent mettre les électrons quelque part, ou les réactions métaboliques étroitement réglementés ne pourraient pas continuer. Les cellules saines  déplacent les électrons dans les mitochondries, mais les cellules cancéreuses font des électrons si vite qu'elles ne peuvent pas suivre. Cela force les cellules cancéreuses à coller les électrons sur le lactate et l'excréter, ou c'est ce qu'on a pensé.

"Nous pensons que ce que nous avons trouvé est quelque chose comme ça», a déclaré Patti. Les cellules cancéreuses collent les électrons sur le lactate, mais cela ne signifie pas que le nutriment précieux doit être gaspillé.

"C'est un cas d'avoir votre gâteau et le manger aussi" dit-il.

Cancer cells are notorious for their ability to divide uncontrollably and generate hordes of new tumor cells. Most of the fuel consumed by these rapidly proliferating cells is glucose, a type of sugar.

Scientists had believed that most of the cell mass that makes up new cells, including cancer cells, comes from that glucose. However, MIT biologists have now found, to their surprise, that the largest source for new cell material is amino acids, which cells consume in much smaller quantities.

The findings offer a new way to look at cancer cell metabolism, a field of research that scientists hope will yield new drugs that cut off cancer cells' ability to grow and divide.

"If you want to successfully target cancer metabolism, you need to understand something about how different pathways are being used to actually make mass," says Matthew Vander Heiden, the Eisen and Chang Career Development Associate Professor of Biology and a member of MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research.

Vander Heiden is the senior author of the study, which appears in the journal Developmental Cell on March 7. The paper's lead author is MIT graduate student Aaron Hosios.

Burning up

Since the 1920s, scientists have known that cancer cells generate energy differently than normal cells, a phenomenon dubbed the "Warburg effect" after its discoverer, German biochemist Otto Warburg. Human cells normally use glucose as an energy source, breaking it down through a series of complex chemical reactions that requires oxygen. Warburg discovered that tumor cells switch to a less efficient metabolic strategy known as fermentation, which does not require oxygen and produces much less energy.

More recently, scientists have theorized that cancer cells use this alternative pathway to create building blocks for new cells. However, one strike against this hypothesis is that much of the glucose is converted into lactate, a waste product that is not useful to cells. Furthermore, there has been very little research on exactly what goes into the composition of new cancer cells or any kind of rapidly dividing mammalian cells.

"Because mammals eat such a diversity of foods, it seemed like an unanswered question about which foods contribute to what parts of mass," Vander Heiden says.

To determine where cells, including those in tumors, were getting the building blocks they needed, the researchers grew several different types of cancer cells and normal cells in culture dishes. They fed the cells different nutrients labeled with variant forms of carbon and nitrogen, allowing them to track where the original molecules ended up. They also weighed the cells before and after they divided, enabling them to calculate the percentage of cell mass contributed by each of the available nutrients.

Although cells consume glucose and the amino acid glutamine at very high rates, the researchers found that those two molecules contribute little to the mass of new cells -- glucose accounts for 10 to 15 percent of the carbon found in the cells, while glutamine contributes about 10 percent of the carbon. Instead, the largest contributors to cell mass were amino acids, which make up proteins. As a group, amino acids (excluding glutamine) contribute the majority of the carbon atoms found in new cells and 20 to 40 percent of the total mass.

Although initially surprising, the findings make sense, Vander Heiden says, because cells are made mostly of protein.

"There's some economy in utilizing the simpler, more direct route to build what you're made out of," he says. "If you want to build a house out of bricks, it's easier if you have a pile of bricks around and use those bricks than to start with mud and make new bricks."

Refocusing the question

It remains something of a mystery why proliferating human cells consume so much glucose. Consistent with previous studies, the researchers found that most of the glucose burned by these cells is excreted as lactate.

"This led us to conclude that the importance of high glucose consumption is not necessarily the manipulation of carbon that allows you to make cell mass, but more for the other products that it provides, such as energy," Hosios says.

Vander Heiden's lab is now pursuing a more comprehensive understanding of how the Warburg effect may help cells reproduce. "It refocuses the question," he says. "It isn't necessarily about how the Warburg effect helps cells put glucose into cell mass, but more about why does glucose-to-lactate conversion help cells use amino acids to build more cells."


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Les cellules cancéreuses sont connus pour leur capacité à se diviser de manière incontrôlée et de générer des hordes de cellules tumorales nouvelles. La majeure partie du carburant consommé par les cellules à prolifération rapide est le glucose, un type de sucre.

Les scientifiques ont cru que la majeure partie de la masse cellulaire qui forme de nouvelles cellules, y compris les cellules cancéreuses, provient du glucose. Cependant, les biologistes du MIT ont maintenant trouvé, à leur grande surprise, que la plus grande source de nouveau matériel cellulaire sont les acides aminés, dont les cellules consomment en quantités beaucoup plus faibles.

Les résultats offrent une nouvelle façon de regarder le métabolisme des cellules cancéreuses, un champ de recherche où les scientifiques espèrent obtenir de nouveaux médicaments qui coupent la capacité des cellules cancéreuses de croître et de se diviser.

"Si vous voulez cibler avec succès le métabolisme du cancer, vous devez comprendre quelque chose sur la façon dont différents parcours sont utilisés pour faire réellement la masse», dit Matthew Vander Heiden, l'Eisen et Chang Carrière Professeur de développement agrégé de biologie et un membre de l'Institut Koch du MIT for Cancer Research intégrative.

Vander Heiden est l'auteur principal de l'étude, qui paraît dans la revue Developmental Cell sur Mars 7. auteur principal du document est MIT étudiant diplômé Aaron Hosios.

Brûler

Depuis les années 1920, les scientifiques savent que les cellules cancéreuses produisent de l'énergie différemment des cellules normales, un phénomène surnommé «l'effet Warburg» d'après son découvreur, biochimiste allemand Otto Warburg. Les cellules humaines utilisent normalement le glucose comme source d'énergie, en le décomposant par une série de réactions chimiques complexes nécessitant de l'oxygène. Warburg a découvert que les cellules tumorales passaient à une stratégie métabolique moins efficace connue sous le nom de fermentation, ce qui ne nécessite pas d'oxygène et produit beaucoup moins d'énergie.

Plus récemment, les scientifiques ont émis l'hypothèse que les cellules cancéreuses utilisent cette voie alternative pour créer des blocs de construction pour de nouvelles cellules. Cependant, une attaque contre cette hypothèse est qu'une grande partie du glucose est transformé en lactate, un produit de déchets qui n'est pas utile pour les cellules. En outre, il y a eu très peu de recherches sur exactement ce qui se passe dans la composition de nouvelles cellules cancéreuses ou sur toute autre sorte de division rapide des cellules de mammifères.

«Parce que les mammifères mangent une telle diversité d'aliments, cela  semblait une question sans réponse sur les aliments qui contribuent à faire partie de la masse," dit Vander Heiden.

Pour déterminer où les cellules, y compris celles dans les tumeurs, ont  d'obtenu les blocs de construction dont ils ont besoin, les chercheurs ont augmenté plusieurs types de cellules cancéreuses et les cellules normales dans des boîtes de culture. Ils ont nourri les cellules avec différents nutriments marqués avec des formes variantes de carbone et de l'azote, ce qui leur permet de suivre les molécules d'origine jusqu'à la fin. Ils ont également pesé les cellules avant et après qu'elles se soient divisées ce qui leur permet de calculer le pourcentage de la masse cellulaire contribué par chacun des éléments nutritifs disponibles.

Bien que les cellules consomment du glucose et de la glutamine, un acide aminé à des vitesses très élevées, les chercheurs ont constaté que ces deux molécules contribuent peu à la masse de nouvelles cellules -  le glucose représente de 10 à 15 pour cent du carbone trouvé dans les cellules, alors que la glutamine représente environ 10 pour cent du carbone. Au lieu de cela, les plus gros contributeurs à la masse cellulaire sont des acides aminés qui composent les protéines. En tant que groupe, les acides aminés (à l'exception de la glutamine) contribuent la majorité des atomes de carbone présents dans les nouvelles cellules et 20 à 40 pour cent de la masse totale.

Bien qu'initialement surprenant, les résultats sont logiques, Vander Heiden dit, parce que les cellules sont faites principalement de protéines.

"Il y a une certaine économie dans l'utilisation de la route plus simple et plus directe de construire avec ce de quoi vous êtes fait," dit-il. "Si vous voulez construire une maison en briques, c'est plus facile si vous avez un tas de briques autour, d'utiliser ces briques que de commencer avec de la boue et de faire de nouvelles briques."

Recentrer la question

Il reste un mystère pourquoi les cellules humaines proliférantes consomment tellement de glucose. Conformément aux études précédentes, les chercheurs ont constaté que la plupart du glucose brûlé par ces cellules est éliminé sous forme de lactate.

"Cela nous a conduit à conclure que l'importance de la consommation élevée de glucose est pas nécessairement la manipulation de carbone qui vous permet de faire la masse cellulaire, mais plus pour les autres produits qu'il fournit, tels que l'énergie," dit Hosios.

Le laboratoire de Vander Heiden poursuit maintenant une compréhension plus complète de la façon dont l'effet Warburg peut aider les cellules à se reproduire. "Il recentre la question," dit-il. "Il est pas nécessairement sur la façon dont l'effet Warburg aide les cellules à transformer le glucose en masse cellulaire, mais plus sur pourquoi les cellules convertissent le glucose en lactate et utilisent les acides aminés pour construire plus de cellules."

In research published in Cancer Cell, Thomas Burris, Ph.D., chair of pharmacology and physiology at Saint Louis University, has, for the first time, found a way to stop cancer cell growth by targeting the Warburg Effect, a trait of cancer cell metabolism that scientists have been eager to exploit.

Unlike recent advances in personalized medicine that focus on specific genetic mutations associated with different types of cancer, this research targets a broad principle that applies to almost every kind of cancer: its energy source.

The Saint Louis University study, which was conducted in animal models and in human tumor cells in the lab, showed that a drug developed by Burris and colleagues at Scripps Research Institute can stop cancer cells without causing damage to healthy cells or leading to other severe side effects.

The Warburg Effect

Metabolism -- the ability to use energy -- is a feature of all living things. Cancer cells aggressively ramp up this process, allowing mutated cells to grow unchecked at the expense of surrounding tissue.

"Targeting cancer metabolism has become a hot area over the past few years, though the idea is not new," Burris said.

Since the early 1900s, scientists have known that cancer cells prefer to use glucose as fuel even if they have plenty of other resources available. In fact, this is how doctors use PET (positron emission tomography) scan images to spot tumors. PET scans highlight the glucose that cancer cells have accumulated.

This preference for using glucose as fuel is called the Warburg effect, or glycolysis.

In his paper, Burris reports that the Warburg effect is the metabolic foundation of oncogenic (cancer gene) growth, tumor progression and metastasis as well as tumor resistance to treatment.

Cancer's goal: to grow and divide

Cancer cells have one goal: to grow and divide as quickly as possible. And, while there are a number of possible molecular pathways a cell could use to find food, cancer cells have a set of preferred pathways.

"In fact, they are addicted to certain pathways," Burris said. "They need tools to grow fast and that means they need to have all of the parts for new cells and they need new energy."

"Cancer cells look for metabolic pathways to find the parts to grow and divide. If they don't have the parts, they just die," said Burris. "The Warburg effect ramps up energy use in the form of glucose to make chemicals required for rapid growth and cancer cells also ramp up another process, lipogenesis, that lets them make their own fats that they need to rapidly grow."

If the Warburg effect and lipogenesis are key metabolic pathways that drive cancer progression, growth, survival, immune evasion, resistance to treatment and disease recurrence, then, Burris hypothesizes, targeting glycolysis and lipogenesis could offer a way to stop a broad range of cancers.

Cutting off the energy supply

Burris and his colleagues created a class of compounds that affect a receptor that regulates fat synthesis. The new compound, SR9243, which started as an anti-cholesterol drug candidate, turns down fat synthesis so that cells can't produce their own fat. This also impacts the Warburg pathway, turning cancer cells into more normal cells. SR9243 suppresses abnormal glucose consumption and cuts off cancer cells' energy supply.

When cancer cells don't get the parts they need to reproduce through glucose or fat, they simply die.

Because the Warburg effect is not a feature of normal cells and because most normal cells can acquire fat from outside, SR9243 only kills cancer cells and remains non-toxic to healthy cells.

The drug also has a good safety profile; it is effective without causing weight loss, liver toxicity, or inflammation.

Promising Results So far, SR9243 has been tested in cultured cancer cells and in human tumor cells grown in animal models. Because the Warburg pathway is a feature of almost every kind of cancer, researchers are testing it on a number of different cancer models.

"It works in a wide range of cancers both in culture and in human tumors developing in animal models," Burris said. "Some are more sensitive to it than others. In several of these pathways, cells had been reprogramed by cancer to support cancer cell growth. This returns the metabolism to that of more normal cells."

In human tumors grown in animal models, Burris said, "It worked very well on lung, prostate, and colorectal cancers, and it worked to a lesser degree in ovarian and pancreatic cancers."

It also seems to work on glioblastoma, an extremely difficult to treat form of brain cancer, though it isn't able to cross the brain/blood barrier very effectively. The challenge for researchers in this scenario will be to find a way to allow the drug to cross this barrier, the body's natural protection for the brain, which can make it difficult for drug treatments to reach their target.

And, in even more promising news, it appears that when SR9243 is used in combination with existing chemotherapy drugs, it increases their effectiveness, in a mechanism apart from SR9243's own cancer fighting ability.



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Dans une étude publiée dans Cancer Cell, Thomas Burris, Ph.D., président de la pharmacologie et de physiologie à l'Université de Saint Louis, a, pour la première fois, a trouvé un moyen d'arrêter la croissance des cellules cancéreuses en ciblant l'effet Warburg, un trait du métabolisme cellulaire du cancer que les scientifiques ont été désireux d'exploiter.

Contrairement aux récents progrès de la médecine personnalisée qui mettent l'accent sur les mutations génétiques spécifiques associées aux différents types de cancer, cette recherche vise un principe général applicable à presque tous les types de cancer: sa source d'énergie.

L'étude de l'Université de Saint Louis, qui a été menée dans des modèles animaux et dans les cellules tumorales humaines dans le laboratoire, a montré qu'un médicament développé par Burris et ses collègues de l'Institut de recherche Scripps peut empêcher les cellules cancéreuses sans endommager les cellules saines ou en conduisant à des effets secondaires sévères.

L'effet Warburg

Le métabolisme - la capacité à utiliser l'énergie - est une caractéristique de tous les êtres vivants. Les cellules cancéreuses utilise agressivement ce processus, permettant aux cellules mutées de croître sans contrôle au détriment du tissu environnant.

«Cibler le métabolisme du cancer est devenu une zone chaude au cours des dernières années, même si l'idée n'a rien de nouveau", a déclaré Burris.

Depuis le début des années 1900, les scientifiques ont su que les cellules cancéreuses préfèrent utiliser le glucose comme carburant même si elles ont beaucoup d'autres ressources disponibles. En fait, cela est la façon dont les médecins utilisent les images numérisées de PET (tomographie par émission de positons) pour repérer les tumeurs. TEP en mettant en évidence le glucose que les cellules cancéreuses ont accumulés.

Cette préférence pour l'utilisation du glucose comme carburant est appelé l'effet Warburg, ou glycolyse.

Dans son article, Burris indique que l'effet Warburg est le fondement du métabolisme de la croissance oncogène (gène du cancer), la progression tumorale et des métastases ainsi que la résistance de la tumeur au traitement.

L'objectif de Cancer: pour croître et se diviser

Les cellules cancéreuses ont un seul objectif: développer et diviser aussi rapidement que possible. Et, alors qu'il y a un certain nombre de voies moléculaires possibles une cellule pourrait utiliser pour trouver de la nourriture, les cellules cancéreuses ont un ensemble de voies préférées.

"En fait, ils sont accros à certaines voies», a déclaré Burris. "Ils ont besoin d'outils pour développer rapidement et cela signifie qu'ils ont besoin d'avoir toutes les pièces pour de nouvelles cellules et ils ont besoin de nouvelle énergie."

"Les cellules cancéreuses recherchent des voies métaboliques pour trouver les pièces pour croitre et se diviser. Si elles ne disposent pas des pièces, elles vont juste mourir", a déclaré Burris. "L'effet Warburg se sert de l'énergie sous forme de glucose pour faire les produits chimiques nécessaires pour que les cellules cancéreuses croissent rapidement et il se sert également d'un autre procédé, la lipogenèse, qui leur permet de faire leurs propres graisses qui ils ont besoin pour se développer rapidement."

Si l'effet Warburg et la lipogenèse sont les voies métaboliques clés qui stimulent la progression du cancer, la croissance, la survie, l'évasion immunitaire, la résistance au traitement et la récidive de la maladie. Selon hypothèse de Burris, cibler la glycolyse et la lipogenèse pourrait offrir un moyen d'arrêter un large éventail de cancers.

Couper l'alimentation en énergie

Burris et ses collègues ont créé une classe de composés qui affectent un récepteur qui régule la synthèse des graisses. Le nouveau composé, SR9243, qui a commencé comme un candidat pour être un médicament anti-cholestérol, refuse la synthèse de la graisse de sorte que les cellules ne peuvent pas produire leur propre graisse. L'impact est pareille sur la voie de Warburg, en tournant les cellules cancéreuses en cellules plus normales, SR9243 supprime la consommation anormale de glucose et coupe l'approvisionnement en énergie des cellules cancéreuses.

Lorsque les cellules cancéreuses ne reçoivent pas les pièces dont ils ont besoin pour reproduire à travers le glucose ou de la graisse, elless meurent tout simplement.

Pour la raison que l'effet Warburg n'est pas une caractéristique des cellules normales et parce que la plupart des cellules normales peuvent acquérir la graisse provenant de l'extérieur, SR9243 ne tue que les cellules cancéreuses et reste non toxique pour les cellules saines.

Le médicament a également un bon profil d'innocuité; il est efficace sans provoquer de perte de poids, de toxicité du foie, ou d'inflammation.

Les résultats sont prometteurs Jusqu'à présent, SR9243 a été testé dans les cellules cancéreuses en culture et dans les cellules tumorales humaines cultivées dans des modèles animaux. Parce que la voie Warburg est une caractéristique de presque tous les types de cancer, les chercheurs testent sur un certain nombre de modèles de cancer différents.

"Il fonctionne dans un large éventail de cancers à la fois dans la culture et dans les tumeurs humaines en développement dans des modèles animaux", a déclaré Burris. "Certaines sont plus sensibles que d'autres. Dans plusieurs de ces voies, les cellules ont été reprogrammées par le cancer pour soutenir la croissance des cellules cancéreuses. Cela renvoie le métabolisme à celui des cellules plus normales."

Dans les tumeurs humaines cultivées dans des modèles animaux, Burris a dit: «Il a très bien fonctionné sur le , la et le cancer du , et il a travaillé dans une moindre mesure dans les cancers de l'ovaire et du ."

Il semble également travailler sur le glioblastome, extrêmement difficile à traiter forme de cancer du , même si elle ne parvient pas à franchir la barrière du cerveau très efficace. Le défi pour les chercheurs dans ce scénario sera de trouver un moyen de permettre au médicament de traverser cette barrière, la protection naturelle de l'organisme pour le cerveau, qui peut rendre difficile pour les traitements médicamenteux d'atteindre leur cible.

Et, même dans des nouvelles plus prometteuses, il apparaît que lorsque SR9243 est utilisé en combinaison avec des médicaments chimiothérapeutiques existants, il en augmente l'efficacité, avec un mécanisme propre en dehors de la capacité de lutte contre le cancer du SR9243.

(June 26, 2012) — Compared to normal cells, cancer cells have a prodigious appetite for glucose, the result of a shift in cell metabolism known as aerobic glycolysis or the "Warburg effect." Researchers focusing on this effect as a possible target for cancer therapies have examined how biochemical signals present in cancer cells regulate the altered metabolic state.

Comparé aux cellules normales, les cellules cancéreuses ont un prodigieux appétit pour le glucose, le résultat d'un changement dans le métabolisme de la cellule connu comme glycolise aérobique ou l'effet Warbug. Les chercheurs ciblant cet effet pour de possibles thérapies ont examiné comment les signaux présent dans les cellules cancéreuses régulaient l'état métabolique altéré.

Now, in a unique study, a UCLA research team led by Thomas Graeber, a professor of molecular and medical pharmacology, has investigated the reverse aspect: how the metabolism of glucose affects the biochemical signals present in cancer cells.

Des chercheurs ont maintenant examiné l'aspect inverse c'est-à-dire comment le métabolisme du glucose affect les signaux biochimiques présents dans les cellules cancéreuses.

In research published June 26 in the journal Molecular Systems Biology, Graeber and his colleagues demonstrate that glucose starvation -- that is, depriving cancer cells of glucose -- activates a metabolic and signaling amplification loop that leads to cancer cell death as a result of the toxic accumulation of reactive oxygen species, the cell-damaging molecules and ions targeted by antioxidants like vitamin C.

Les chercheurs ont démontré que la privation de glucose (ce qui veut dire priver les cellules cancéreuses de glucose) active un circuit fermé d'un signal métabolique d'amplification qui conduit à la mort de la cellules cancéreuse comme résultat de l'accumulation toxique des espèces d'oxygène réactif (ROS), des molécules endommageant les cellules et les ions ciblés par les antioxydants comme la vitamine C.

The research, which involved UCLA scientists from the Crump Institute for Molecular Imaging, the Institute for Molecular Medicine, the California NanoSystems Institute, the Jonsson Comprehensive Cancer Center, the Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research, and the Department of Pathology and Laboratory Medicine, demonstrates the power of systems biology in uncovering relationships between metabolism and signaling at the network level.

La recherche démontre le pouvoir de la biologie des systèmes en montrant les relations entre le métabolisme et les signaux au niveau du réseau.

"Most strikingly, our discovery that glucose withdrawal causes both cell death and increased tyrosine phosphorylation is intriguing because increased tyrosine kinase signaling is normally associated with cell growth," said Nicholas A. Graham, a senior postdoctoral scholar in Graeber's lab who helped design the project.

Plus frappante est la découverte que la privation de glucose entraine la mort cellulaire et plus de phosphorisation de la tyrosine qui de façon intrigante est associée avec la croissance cellulaire.

To explain the seemingly contradictory result that glucose deprivation reduced viability and at the same time increased signaling, the authors used an unbiased systems-biology approach that included phospho-tyrosine mass spectrometry and other biochemical profiling techniques.

Pour expliquer ce qui semble être une contradiction c'est-à-dire que la privation de glucose réduit la viabilité et en même temps augmente la présence, les auteurs ont utilisé une approche sans biais des systèmes biologiques qui a inclus de la spectrométrie de masse et d'autres techniques de reconnaissance biochimique.

Assessing the "crosstalk" between metabolism and signaling, they discovered that the glucose deprivation activates a positive feedback loop whereby the withdrawal of glucose induces increased levels of reactive oxygen species, which in turn inhibit negative regulators of tyrosine signaling. The resulting supra-physiological levels of tyrosine phosphorylation then generate additional reactive oxygen species.

Testant la communication croisée entre le métabolisme et la présence, ils ont découvert que la privation de glucose activait un circuit fermé ou le retrait de glucose induisait des niveaux élevés d'espèces d'oxygène réactif qui en retour inhibait les régulateurs négatifs de la présence de tyrosine. Le résulta était un niveau encore plus élevé de phosphorisation de tyrosine qui générai de l'oxygène réactif etc.

"Because cancer cells live on the edge of what is metabolically feasible, this amplifying cycle of oxidative stress ultimately overwhelms and kills the cancer cell," Graeber explained. "These findings illustrate the delicate balance that exists between metabolism and signaling in the maintenance of cancer cell homeostasis."

Parce que les cellules cancéreuses vivent à la limite de ce qui est métaboliquement faisable, ce cycle amplifié de stress oxydatif les dépassent et les tuent ultimement. Ces découvertes illustrent la délicate balance qui existe entre le métabolisme d'une part et la présence dans l'homéostasie (état de stabilité) de la cellule cancéreuse.

In addition, the authors showed the possibility of exploiting this positive feedback loop for therapeutic intervention. Combining short-term glucose deprivation with an inhibitor of tyrosine phosphatases, they demonstrated synergistic cell death in a cancer cell line.

Les auteurs ont montré la possibilité d'exploiter ce circuit fermé comme une thérapie d'intervention. Cette thérapie combinerait une privation à court terme de glucose avec un inhibiteur de tyrosine phosphatée, ils en ont démontré la synergie menant à la mort de cellules cancéreuses.

"Understanding the links between metabolism and signaling will empower new therapeutic approaches toward inducing this metabolic catastrophe," Graham said. "This study provides a framework for rational design of combinatorial therapeutics targeting both metabolism and signaling in cancer."

Comprendre le lien entre le métabolisme et la présence redonnera du pouvoir aux nouvelles thérapies pouvant induire des catastrophes métaboliques. Cette étude fournit un plan pour faire des thérapies combinées ciblant le métabolisme et la présence du cancer.

Cela peut paraitre étrange mais selon les chercheurs de John Hopkins les cellules cancéreuses semblent retrouver un momentum quand elles changent pour un mode d'énergie moins dépendant de l'oxygène.

"Il doit y avoir un avantage très grand pour les cellules cancéreuses d'arrêter d'utiliser un processus efficace en faveur d'un qui génère moins d'énergie" selon Gregg Semenza.

Habituellement les cellules cancéreuses sont fournis en énergie par les mithochondries et elles utilisent de l'oxygène pour créer de l'énergie. Mais les chercheurs ont trouvé en étudiant le syndrome de Von Hippel-Lindau (VHL) un désordre génétique qui cause des tumeurs à travers le corps que le VHL allume un interrupteur qui fait que les cellules favorisent le glucose à l'oxygène.

L'appétit des cellules cancéreuses pour le glucose est très fort et les chercheurs explorent ce phénomène pour que les connaissances soient utiles à des thérapies futures pour le cancer.