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 L'autophagie des cellules cancéreuses

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MessageSujet: Re: L'autophagie des cellules cancéreuses   Jeu 12 Mai 2016 - 15:37

Researchers from the University of Chicago have shown that inhibiting autophagy, a self-devouring process used by cells to degrade large intra-cellular cargo, effectively blocks tumor cell migration and breast cancer metastasis in tumor models. In a study, published May 12, 2016, in the journal Cell Reports, they demonstrate that the process is essential for tumor metastasis and describe the mechanisms that connect autophagy to cell migration.

"Using genetic and chemical means, we showed that autophagy is required for the motility and invasion of highly metastatic tumor cells," said team leader Kay MacLeod, PhD, associate professor in the Ben May Department for Cancer Research at the University of Chicago. "Our work suggests that inhibiting autophagy in the clinical setting may be an effective approach to block metastatic dissemination."

Metastasis is responsible for 90 percent of cancer deaths. Rapidly growing tumor cells are tightly packed. They quickly exhaust their available supplies of oxygen and nutrients. By breaking away from the original tumor, migrating cancer cells have a chance to escape starvation and wind up in a less crowded environment with more nutrients.

"We began by asking, what would happen if we shut down autophagy in metastatic cancer cells," Macleod said. Two MD/PhD students working in MacLeod's laboratory, Marina Sharifi and Erin Mowers, noticed that when they placed metastatic breast cancer cells on a dish and monitored them with time-lapse microscopy, the control cells were "active, constantly moving around the dish," MacLeod said. But cancer cells that the team had altered, by knocking down autophagy-related genes Atg5 and Atg7, "didn't move at all. They appeared to be stuck."

When they injected these gene-altered cancer cells into the mammary fat pad of female mice, the cells multiplied, forming large primary breast tumors, but these cancer cells were unable to metastasize to the usual distant sites, the lungs, liver or bone. A closer look showed that these cells were morphologically very different. Their focal adhesions, large structures at the edge of the cell that are crucial for cell movement, were more numerous and abnormally large.

"Focal adhesions function like tank tracks," MacLeod explained. These large protein complexes are assembled at the front of the cell. They extend through the periphery of the cell and connect to the extra-cellular matrix. The cell uses them for traction to push or pull itself over the matrix.

As the cell travels forward, focal adhesions form at the front of the cell and establish dynamic connections to the extracellular matrix. As the cell passes over them, these adhesions drift back to the trailing edge of the cell. Then autophagy intervenes, disassembling the focal adhesion, breaking down its contents and allowing the back edge of the cell to disengage from the extracellular matrix and be pulled forward by traction from the front end.

Macleod and colleagues show that if autophagy is inhibited, these metastatic tumor cells cannot move. Adhesions that don't get turned over grow larger and larger. They anchor the cell in place.

"They literally just get stuck," MacLeod said. "Through the microscope, you can see the cell wobbling, trying to move, to put out new protrusions, to migrate. But it can't, because it is stuck, unable to dissolve the adhesions at the back end of the cell. Basically, autophagy-deficient tumor cells cannot migrate and as a result cannot travel to another location. This is why we think that inhibiting autophagy could block tumor metastasis."

A closer look at the process revealed the biochemical connection between autophagy and focal adhesions. A protein called paxillin, found in focal adhesions, is used to link the internal components of cellular protrusions to cell migration. When the cell needs to disassemble a focal adhesion, the autophagy process uses LC3, a key protein in the autophagy system, to engulf paxillin and transport it to a lysosome, where it is degraded.

"The interaction between LC3 and paxillin is regulated by SRC," MacLeod said. SRC, which promotes cell migration and metastasis, was the first defined oncogene. Study co-author Erin Mowers showed that SRC's ability to promote metastasis depends on autophagy.

"If you inhibit autophagy, SRC can no longer drive migration of metastatic tumor cells," MacLeod said. "This is a major finding."

There are approved drugs, some now being evaluated in clinical trials, that can disrupt autophagy. One of them, hydroxychloroquine, is FDA approved to prevent and treat malaria and is currently being tested in clinical trials as a way to slow tumor growth.

"But it is not being specifically evaluated as a way to prevent metastasis," MacLeod notes. "We would like to see trials designed to evaluate the efficacy of hydroxychloroquine or related drugs at blocking the progression to metastasis. We think that's where this approach of inhibiting autophagy will be most useful as an anticancer measure."

"This study adds to a growing body of work linking autophagy to tumor cell mobility, invasion and metastasis," the authors conclude. "Together with our work identifying a critical role for autophagy in focal adhesion disassembly through paxillin degradation and its requirement for escape from the primary tumor, these studies highlight the potential utility of inhibiting autophagy to block tumor metastasis."

Although most of these experiments in the Cell Reports paper were done with breast cancer cells transferred to mice, the researchers saw the same phenomenon in metastatic melanoma cells. "So this reliance on autophagy to metastasize appears not to be specific to any one tumor type," MacLeod said.


Des chercheurs de l'Université de Chicago ont montré que l'inhibition de l'autophagie, un processus d'auto-dévoration utilisé par les cellules pour dégrader une grande cargaison intra-cellulaire, bloque  de manière efficace la migration cellulaire de la tumeur et les métastases du cancer du sein chez les modèles de tumeurs. Dans une étude, publiée le 12 mai 2016, dans le journal Cell Reports, ils démontrent que le processus est essentiel pour les métastases tumorales et décrit les mécanismes qui relient l'autophagie à la migration des cellules.

"En utilisant des moyens génétiques et chimiques, nous avons montré que l'autophagie est nécessaire pour la motilité et l'invasion des cellules tumorales hautement métastatiques», a déclaré le chef d'équipe Kay MacLeod, Ph.D., professeur agrégé au mai Département Ben for Cancer Research à l'Université de Chicago. "Notre travail suggère que l'inhibition de l'autophagie dans le cadre clinique peut être une approche efficace pour bloquer la dissémination métastatique."

Les métastases sont responsables de 90 pour cent des décès par cancer. les cellules tumorales en croissance rapide sont serrés. Elles épuisent rapidement leurs approvisionnements disponibles d'oxygène et de nutriments. En rompant avec la tumeur d'origine, la migration des cellules cancéreuses ont une chance d'échapper à la famine et d'aller dans un environnement moins encombré avec plus de nutriments.

"Nous avons commencé par demander ce qui arriverait si nous fermions l'autophagie dans les cellules cancéreuses métastatiques», a déclaré Macleod. Deux étudiants MD / PhD travaillant dans le laboratoire de MacLeod, Marina Sharifi et Erin Mowers, ont remarqué que quand ils ont placé des cellules cancéreuses du   métastatique sur un plat et les ont suivis avec la microscopie time-lapse, les cellules de contrôle étaient actives, constamment en mouvement autour du plat, », a déclaré MacLeod. Mais les cellules cancéreuses que l'équipe avait modifiées, en abattant des gènes liés à l'autophagie-ATG5 et Atg7, "ne bougeaient pas du tout. elles semblaient être coincées."

Quand ils ont injecté ces cellules cancéreuses au gène modifié dans le coussinet adipeux mammaire de souris femelles, les cellules se sont multipliées, formant de grandes tumeurs primaires du , mais ces cellules cancéreuses ont été incapables de se métastaser vers les sites éloignés habituels, les poumons, le foie ou les os. Un examen plus approfondi a montré que ces cellules étaient morphologiquement très différentes. Leurs adhérences focales, de grandes structures au bord de la cellule qui sont cruciales pour le mouvement des cellules, étaient plus nombreuses et anormalement grande.

"Les adhérences focales fonctonnent comme les pistes de chars», a expliqué MacLeod. Ces grands complexes de protéines sont assemblées à l'avant de la cellule. Ils traversent la périphérie de la cellule et se connectent à la matrice extra-cellulaire. La cellule les utilise pour la traction pour se pousser ou se tirer sur la matrice.

Lorsque la cellule se déplace vers l'avant, les adhésions focales se forment à l'avant de la cellule et à établissent des connexions dynamiques à la matrice extracellulaire. Que la cellule passe sur eux, ces adhérences dérive vers le bord de fuite de la cellule. Puis l'autophagie intervient, désassemblant l'adhésion focale, brisant son contenu et en laissant le bord arrière de la cellule à se désengager de la matrice extracellulaire et être tiré vers l'avant par traction de l'extrémité avant.

Macleod et ses collègues montrent que si l'autophagie est inhibée, ces cellules tumorales métastatiques ne peuvent pas bouger. Les adhérences qui n'est pas fermée croitra de plus en plus. Elles ancrent la cellule en place.

"Elles sont littéralement coincés", a déclaré MacLeod. «Grâce au microscope, vous pouvez voir le vacillement de la cellule, en essayant de se déplacer, de mettre de nouvelles saillies, de migrer. Mais elle ne le peut pas, parce qu'elle est coincée, incapable de dissoudre les adhérences à l'extrémité arrière de la cellule. Fondamentalement , les cellules tumorales à l'autophagie déficiente ne peut pas migrer et par conséquent ne peuvent pas se rendre à un autre endroit. Voilà pourquoi nous pensons que l'inhibition de l'autophagie pourrait bloquer les métastases tumorales ".

Un examen plus approfondi du processus a révélé la liaison biochimique entre l'autophagie et des adhérences focales. Une protéine appelée paxillin, trouvée dans adhérences focales, est utilisé pour relier les composants internes des saillies cellulaires pour la migration des cellules. Lorsque la cellule a besoin de démonter une adhésion focale, le processus de autophagy utilise LC3, une protéine clé dans le système de autophagy, pour engouffrer paxilline et la transporter vers un lysosome, où elle est dégradée.

«L'interaction entre LC3 et paxillin est régulée par SRC», a déclaré MacLeod. c'est SRC qui favorise la migration des cellules et des métastases, a été le premier oncogène défini. Le co-auteur de l'étude Erin Mowers a montré que la capacité de la SRC de promouvoir la métastase dépend de l'autophagie.

"Si vous inhiber l'autophagie, SRC ne peut plus conduire la migration des cellules tumorales métastatiques», a déclaré MacLeod. "Ceci est une découverte majeure."

Il existe des médicaments approuvés, dont certains en cours d'évaluation dans des essais cliniques, qui peuvent perturber l'autophagie. L'un d'eux, l'hydroxychloroquine, est approuvé par la FDA pour prévenir et traiter le paludisme et est actuellement testé dans des essais cliniques comme un moyen de ralentir la croissance tumorale.

"Mais il est pas spécifiquement évalué comme un moyen de prévenir les métastases», note MacLeod. "Nous aimerions voir des essais visant à évaluer l'efficacité de l'hydroxychloroquine ou de médicaments liés au blocage de la progression vers la métastase. Nous pensons que cette approche-là, d'inhiber l'autophagie, sera le plus utile en tant que mesure anticancéreux."

"Cette étude ajoute à un nombre croissant de travaux reliant autophagie à la mobilité des cellules tumorales, l'invasion et les métastases," concluent les auteurs. «En collaboration avec notre travail identifiant un rôle critique pour l'autophagie en adhérence focale désassemblage par la dégradation de paxillin et son exigence d'évasion de la tumeur primaire, ces études mettent en évidence l'utilité potentielle d'inhibition de l'autophagie pour bloquer les métastases tumorales."

Bien que la plupart de ces expériences dans le document de Cell Reports ont été réalisées avec des cellules de cancer du sein transférés à des souris, les chercheurs ont constaté le même phénomène dans les cellules de mélanome métastatique.    "Donc, cette dépendance sur autophagie pour métastaser ne semble pas être spécifique à un seul type de tumeur», a déclaré MacLeod.

Pour lire sur l'importance de la protéine paxillin dans le cancer de la prostate :

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MessageSujet: Re: L'autophagie des cellules cancéreuses   Lun 25 Jan 2016 - 15:31

Researchers at St. Jude Children's Research Hospital have discovered the mechanism by which immune cells called regulatory T cells keep themselves intact and functional during their demanding task of holding the immune system in check. Such T cells are key to preventing the immune system from attacking the body in autoimmune disease.

The researchers said their findings suggest that drugs influencing this protective mechanism could be used to alert the immune system to fight cancers.

Led by corresponding author Hongbo Chi, Ph.D., a member of the St. Jude Department of Immunology, the research appeared on the Nature Immunology website as an advance publication.

The researchers discovered that once regulatory T cells are activated to begin their work, they are protected by a kind of cellular "cleanup" process called autophagy. This natural destructive biological mechanism targets and degrades molecules that are no longer needed, essentially ridding the cell of molecular garbage. Until these studies, no one knew how regulatory T cells maintained themselves when activated.

"Regulatory T cells are very specialized cells that require activation to perform their function in curtailing undesirable immune responses," Chi said. "But this activation is a double-edged sword, in that this very activation can destabilize them. They need to modulate this activation, or they will lose their stability and many of them will die. That could damage immune function."

In their experiments, the researchers performed imaging studies in activated regulatory T cells that demonstrated autophagy was, indeed, functional in the cells. Next, in mouse studies, the scientists deleted key genes, called Atg7 or Atg5, whose function was necessary for autophagy in regulatory T cells. The scientists found that the mice showed key characteristics of regulatory T cell malfunction, including inflammatory and autoimmune disorders. The mice also more readily cleared tumors from their bodies, due to activated immune systems.

Chi said that eliminating autophagy also affected the fate of such regulatory T cells. "Once those T cells lack autophagy activity, they tend to undergo excessive cell death," he said. "But even for the remaining surviving cells, they tend to be overly activated and lose their identity, because they start to behave like non-regulatory T cells. That is why loss of autophagy in regulatory T cells produces a two-fold effect on both survival and stability."

Detailed analysis also revealed how the elimination of autophagy affected the basic energy-producing metabolic pathways of the T cells, compromising their function.

Chi said the new understanding of autophagy's role in regulatory T cells could enable a two-fold approach to immune therapy for cancers. The authors noted: "From this perspective, by strengthening tumor-associated immune responses, targeting [regulatory T cell] autophagy could act in synergy with strategies that block autophagy in tumor cells for added benefits in cancer therapy."

In the current studies, the researchers used a transplanted colon cancer cell line. In further studies, they plan to explore the role of autophagy in immune reactions toward other tumor cell types, to determine whether such therapies might be effective in a broad range of cancers.

The researchers will also aim at better understanding the detailed biochemical mechanisms regulating how autophagy connects to the cell's metabolic pathways.


Des chercheurs de l'Hôpital St. Jude Children ont découvert le mécanisme par lequel les cellules immunitaires appelées cellules T régulatrices se maintiennent intactes et fonctionnelles au cours de leur tâche exigeante de tenir le système immunitaire en échec. Ces cellules T sont essentielles pour prévenir le système immunitaire d'attaquer le corps dans la maladie auto-immune.

Les chercheurs ont déclaré que leurs résultats suggèrent que les médicaments qui influent sur ce mécanisme de protection pourraient être utilisés pour alerter le système immunitaire pour lutter contre les cancers.

Dirigée par l'auteur correspondant Hongbo Chi, Ph.D., membre de la St. Jude Département d'immunologie, de la recherche paru sur le site Nature Immunology comme une publication anticipée.

Les chercheurs ont découvert que lorsque les cellules T régulatrices sont activés pour commencer leur travail, ils sont protégés par une sorte de processus de nettoyage cellulaire appelé autophagie. Cet objectif naturel de mécanisme biologique est destructeur et dégrade les molécules qui ne sont plus nécessaires, pour essentiellement débarrasser la cellule de déchets moléculaires. Jusqu'à ces études, on ne savait pas comment les cellules T régulatrices se maintenaient quand elles étaient activées.

"Les Cellules T régulatrices sont des cellules très spécialisés qui nécessitent l'activation pour remplir leur fonction pour freiner les réponses immunitaires indésirables», a déclaré Chi. "Mais cette activation est une épée à double tranchant, en ce que cette activation peut les déstabiliser. Elles ont besoin de moduler cette activation, ou elles perdront leur stabilité et beaucoup d'entre elles vont mourir. Cela pourrait endommager la fonction immunitaire."

Dans leurs expériences, les chercheurs ont effectué des études d'imagerie dans les cellules T régulatrices activées qui ont démontré que l'autophagie était, en effet, fonctionnel dans les cellules. Ensuite, dans les études sur la souris, les scientifiques ont supprimés les gènes clés, appelés Atg7 ou ATG5, dont la fonction est nécessaire pour l'autophagie dans les cellules T régulatrices. Les scientifiques ont découvert que les souris ont montré des caractéristiques principales de dysfonctionnement de régulation des lymphocytes T, y compris des troubles inflammatoires et auto-immunes. La souris ont également plus facilement effacé les tumeurs de leur corps, en raison de systèmes immunitaires activées.

Chi dit que l'élimination de l'autophagie a également affecté le sort de ces cellules T régulatrices. "Une fois que ces cellules T sont dépourvus d'activité d'autophagie, elles ont tendance à subir la mort cellulaire excessive," at-il dit. "Mais même pour les cellules restantes et survivantes, elles ont tendance à être trop actives et perdre leur identité, parce qu'elles commencent à se comporter comme des cellules T non réglementaires. Voilà pourquoi la perte de l'autophagie dans les cellules T régulatrices produit un double effet sur la survie et la stabilité ".

Une analyse détaillée a également révélé comment l'élimination de l'autophagie affecte les voies métaboliques de base de production d'énergie des cellules T, ce qui compromet leur fonction.

Chi a déclaré la nouvelle compréhension du rôle de l'autophagie dans les cellules T régulatrices pourrait permettre une double approche à la thérapie immunitaire pour les cancers. Les auteurs ont noté: "De ce point de vue, par le renforcement des réponses immunitaires associées à la tumeur, le ciblage de l'autophagie des cellules T régulatrices pourrait agir en synergie avec les stratégies qui bloquent l'autophagie dans les cellules tumorales pour des avantages supplémentaires dans le traitement du cancer."

Dans les études actuelles, les chercheurs ont utilisé une lignée de cellules de cancer du transplanté. Dans d'autres études, ils ont l'intention d'explorer le rôle de l'autophagie dans les réactions immunitaires envers les autres types de cellules de la tumeur, afin de déterminer si ces traitements pourraient être efficaces dans un large éventail de cancers.

Les chercheurs viseront également à mieux comprendre les mécanismes biochimiques détaillées régissant la façon dont l'autophagie se connecte à des voies métaboliques de la cellule.

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MessageSujet: Re: L'autophagie des cellules cancéreuses   Lun 31 Aoû 2015 - 19:00

A study published in The Journal of Cell Biology describes a way to force cancer cells to destroy a key metabolic enzyme they need to survive.

Cancer cells survive the stressful environment inside a tumor in part through autophagy, the controlled digestion and recycling of damaged components. However, blocking the process doesn't kill cancer cells, so researchers have been looking for a way to make cells vulnerable to autophagy shutdown.

Researchers at Harvard Medical School in Boston used an ovarian cancer cell line that is resistant to the autophagy inhibitor spautin-1 or an upgraded version of this molecule. After screening more than 8,200 compounds, they found that quizartinib was the most effective at enhancing the cells' vulnerability to either of the autophagy blockers. Quizartinib inhibits FLT3, an enzyme that is important for the normal development of hematopoietic stem cells and a validated target for acute myeloid leukemia (AML). The drug is currently in clinical trial for treatment of AML, but its value beyond has not been well explored.

The team found that quizartinib and the improved version of spautin-1 killed tumor cells from a variety of cell lines while leaving noncancerous cells unscathed. Treating cancer cells with quizartinib alone inhibited an important metabolic pathway, glycolysis, and activated macroautophagy, the best known type of autophagy in which the cell digests a large portion of its contents. In contrast, cells that received both compounds couldn't initiate macroautophagy, but they switched on chaperone-mediated autophagy, a selective form of the process that eliminates individual molecules.

One of its targets was the enzyme Hexokinase2 (HK2), which is crucial for glucose metabolism and is often overexpressed in cancer cells. By eliminating HK2, quizartinib and the autophagy inhibitor may prevent cancer cells from metabolizing absorbed glucose and mobilizing stored nutrients, thereby triggering cancer cell death. The study provides evidence that combining an FLT3 inhibitor with an autophagy blocker could be a new way to treat cancer.


Une étude publiée dans The Journal of Cell Biology décrit un moyen de forcer les cellules cancéreuses pour détruire une enzyme métabolique clé dont elles ont besoin pour survivre.

Les cellules cancéreuses survivent à l'environnement stressant à l'intérieur d'une tumeur en partie grâce à l'autophagie, la digestion contrôlée et le recyclage des composants endommagés. Cependant, bloquer le processus ne tue pas les cellules cancéreuses, Donc les chercheurs ont été à la recherche d'un moyen pour rendre les cellules vulnérables à l'arrêt à l'autophagie.

Des chercheurs de la Harvard Medical School à Boston ont utilisé une lignée de cellules de cancer de l'ovaire qui est résistante à l'inhibiteur de l'autophagie spautin-1 ou à une version améliorée de cette molécule. Après le dépistage de plus de 8.200 composés, ils ont constaté que quizartinib était le plus efficace à l'amélioration de la vulnérabilité des cellules soit des bloqueurs de l'autophagie. Le Quizartinib inhibe FLT3, une enzyme qui est important pour le développement normal des cellules souches hématopoïétiques et une cible validée pour la leucémie myéloïde aiguë (LMA). Le médicament est actuellement en essai clinique de traitement de la LMA, mais au-delà de sa valeur n'a pas encore été bien étudié.

L'équipe a constaté que quizartinib et la version améliorée de spautin-1 ont tué des cellules tumorales d'une variété de lignées cellulaires, tout en laissant les cellules non cancéreuses indemne. Le traitement de cellules cancéreuses avec quizartinib seul a inhibé une voie importante métabolique, la glycolyse, et a activé la macroautophagie, le type le plus connu de l'autophagie dans lequel la cellule digère une grande partie de son contenu. En revanche, les cellules qui ont reçu les deux composés ne peuvent pas initier la macroautophagie, mais elles activent l'autophagie médiée par chaperon, une forme de procédé sélectif qui élimine les molécules individuelles.

Une des cibles était l'enzyme Hexokinase2 (HK2), qui est essentiel pour le métabolisme du glucose et qui est souvent surexprimée dans les cellules cancéreuses. En éliminant HK2, le quizartinib et l'inhibiteur de l'autophagie peuvent empêcher les cellules cancéreuses de métaboliser le glucose absorbé et mobiliser des réserves nutritives, ce qui déclenche la mort des cellules cancéreuses. L'étude fournit des preuves que la combinaison d'un inhibiteur FLT3 avec un bloqueur de l'autophagie pourrait être une nouvelle façon de traiter le cancer.

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MessageSujet: Re: L'autophagie des cellules cancéreuses   Mar 12 Aoû 2014 - 16:03

Researchers at UC Davis, City of Hope, Taipai Medical University and National Health Research Institutes in Taiwan have discovered how a drug that deprives the cells of a key amino acid specifically kills cancer cells.

Their paper, published in Proceedings of the National Academy of Sciences, is the culmination of nearly a decade of research into the role of arginine -- and its deprivation -- in the generation of excessive autophagy, a process in which the cell dies by eating itself.

Study co-author Hsing-Jien Kung, a cancer biologist and UC Davis professor emeritus who now leads the National Health Research Institutes in Taipei, Taiwan, first discovered the mechanism by which arginine deprivation works in 2009, when he led basic science research at the UC Davis Comprehensive Cancer Center.

"Traditional cancer therapies involve 'poisoning' by toxic chemicals or 'burning' by radiation cancer cells to death, which often have side effects," Kung said. "An emerging strategy is to 'starve' cancer cells to death, taking advantage of the different metabolic requirements of normal and cancer cells. This approach is generally milder, but as this study illustrates, it also utilizes a different death mechanism, which may complement the killing effects of the conventional therapy."

The discovery led to the further development of a drug now being tested in several clinical trials against melanoma, prostate, liver, sarcoma and other cancers that lack an enzyme that helps synthesize arginine, an amino acid with an essential role in cell division, immune function and hormone regulation.

The study published today describes how arginine starvation specifically kills tumor cells by a novel mechanism involving mitochondria dysfunction, reactive oxygen species generation, nuclear DNA leakage and chromatin autophagy, where leaked DNA is captured and "eaten" by giant autophagosomes.

Unlike apoptosis, a cell-death process in which the DNA is damaged within the cell nucleus, in chromatin-autophagy the nucleus is fragmented and its pieces shuttled off to the lysosome (an organelle within the cell membrane) where the fragments are degraded.

"It has long been recognized that some cancer cells are resistant to apoptosis," said Richard Bold, professor and chief of surgical oncology at the UC Davis Comprehensive Cancer and a co-author of the study. "Now, we have another way to induce cells to undergo death that overcomes resistance to traditional apoptosis associated with cancer."

The authors suggest that using arginine-deprivation induced autophagy may also spare patients the toxicity associated with chemotherapy alone.

The drug examined in the study is ADI-PEG20, developed by Polaris Pharmaceuticals of San Diego. ADI-PEG20 is an enzyme that degrades arginine, which normally would be available to the cell, breaking it down into its precursors. The agent is currently in phase III clinical trials in liver cancer, phase II in melanoma and phase I in prostate cancer.

Primo Lara, UC Davis oncologist and associate director of translational research at the cancer center, led a phase I study of the drug in patients with advanced lung, prostate and oral cancers. He reported that combined with a chemotherapy agent, the drug was feasible and reasonably tolerated. He is currently recruiting advanced prostate cancer patients for a new phase I trial of the drug combination.

"This opens up a new field," said Bold. "Now we search for other agents that use this method and translate those into clinical trials."


Des chercheurs ont découvert comment un médicament qui prive les cellules d'un acide aminé essentiel tue spécifiquement les cellules cancéreuses.

Leur article, publié dans les Actes de l'Académie nationale des sciences, est l'aboutissement de près d'une décennie de recherches sur le rôle de l'arginine - et sa privation - dans la génération de l'autophagie excessive, un processus dans lequel la cellule meurt en se mangeant elle-même.

Hsing-Jien Kung, un biologiste du cancer qui dirige maintenant les Instituts nationaux de recherche en santé à Taipei, Taiwan, a découvert le mécanisme par lequel l'arginine travaille par la privation en 2009, quand il a mené la recherche scientifique de base à la UC Davis Comprehensive Cancer Center.

"Les thérapies traditionnelles de cancer impliquent un " empoisonnement " par des produits chimiques toxiques ou une « combustion » par rayonnement des cellules cancéreuses les emmenant à la mort ont souvent des effets secondaires", a déclaré Kung. "Une nouvelle stratégie est d'affamer les cellules cancéreuses à mort, en profitant des différences entre les exigences métaboliques des cellules normales et cancéreuses. Cette approche est généralement plus douce, mais comme cette étude le montre, elle utilise également un mécanisme de mort différente, qui peut compléter les effets de la thérapie conventionnelle. "

La découverte a conduit à la poursuite du développement d'un médicament actuellement testé dans plusieurs essais cliniques contre le mélanome , le cancer de la , le cancer du , le sarcome et d'autres cancers qui n'ont pas une enzyme qui aide à synthétiser l'arginine, un acide aminé qui joue un rôle essentiel dans la division cellulaire, la fonction immunitaire et la régulation hormonale.

L'étude publiée décrit comment la privation de l'arginine tue spécifiquement les cellules tumorales par un nouveau mécanisme impliquant le dysfonctionnement des mitochondries, la génération d'oxygène réactives, l'affaiblissement de l'ADN nucléaire et l'autophagie de chromatine, où l'ADN affaiblie est capturé et "consommé" par des autophagosomes géantes.

Contrairement à l'apoptose, un processus de mort cellulaire dans lequel l'ADN est endommagé à l'intérieur du noyau cellulaire, dans l'autophagie de chromatine le noyau est fragmenté et ses pièces transportées hors de la lysosome (un organite à l'intérieur de la membrane cellulaire), là où les fragments sont dégradés.

"Il est reconnu depuis longtemps que certaines cellules cancéreuses sont résistantes à l'apoptose», a déclaré Richard Gras, professeur et chef de l'oncologie chirurgicale à l'Davis Comprehensive Cancer UC et un co-auteur de l'étude. "Maintenant, nous avons une autre façon d'induire les cellules à subir la mort qui surmonte la résistance à l'apoptose traditionnelle associée au cancer."

Les auteurs suggèrent que l'utilisation de l'autophagie de l'arginine induite par la privation peut aussi être une thérapie de rechange pour la toxicité associée à la chimiothérapie seule chez certains patients.

Le médicament objet de l'étude est ADI-PEG20, développé par Polaris Pharmaceuticals de San Diego. ADI-PEG20 est une enzyme qui dégrade l'arginine, qui serait normalement disponible à la cellule, en le décomposant en ses précurseurs. L'agent est actuellement en phase III des essais cliniques dans le cancer du , de phase II dans le mélanome et la phase I dans le cancer de la .

Primo Lara, UC Davis oncologue et directeur adjoint de la recherche translationnelle dans le centre de cancer, a mené une étude de phase I du médicament chez les patients avec avancé du , de la et cancers de la bouche . Il a rapporté que combiné avec un agent de chimiothérapie, le médicament était raisonnablement toléré. Il recrute actuellement des patients de cancer de la avancée pour une nouvelle phase I de l'essai de la combinaison de médicaments.

"Cela ouvre un nouveau champ", a déclaré Gras. "Maintenant, nous cherchons d'autres agents qui utilisent cette méthode pour les traduire dans les essais cliniques."

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MessageSujet: Re: L'autophagie des cellules cancéreuses   Mar 17 Sep 2013 - 16:49

Sep. 16, 2013 — When a person has cancer, some of the cells in his or her body have changed and are growing uncontrollably. Most cancer drugs try to treat the disease by killing those fast-growing cells, but another approach called immunotherapy tries to stimulate a person's own immune system to attack the cancer itself.
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Now, scientists at the University of Washington have developed a strategy to slow tumor growth and prolong survival in mice with cancer by targeting and destroying a type of cell that dampens the body's immune response to cancer. The researchers published their findings this week in the Proceedings of the National Academy of Sciences.

"We're really enthusiastic about these results because they suggest an alternative drug target that could be synergistic with current treatments," said co-author Suzie Pun, a UW associate professor of bioengineering.

Our immune system normally patrols for and eliminates abnormal cells. Macrophages are a type of helpful immune cell that can be converted to the "dark side" by signals they receive from a tumor. When inside a tumor, macrophages can switch from helping the immune system to suppressing the body's immune response to cancer. Several studies show a correlation between the number of macrophages in tumor biopsies and poor prognosis for patients, Pun said.

The UW team developed a method to target and eliminate the cancer-supporting macrophages in mouse tumors. Researchers predict this strategy could be used along with current treatments such as chemotherapy for cancer patients.

"We think this would amplify cancer treatments and hopefully make them better," Pun said.

Scientists have a strong understanding of the behavior of macrophages in tumors, but most current methods to remove them do away with all macrophages in the body indiscriminately instead of targeting only the harmful ones that live in tumors.

In this study, UW bioengineering doctoral student Maryelise Cieslewicz designed a method to find a specific amino-acid sequence -- or a peptide -- that binds only the harmful macrophages in tumors and ignores helpful ones in the bodies of mice. When this sequence was injected into mice with cancer, the research team found that the peptide collected in the macrophage cells within tumors, leaving alone other healthy organs.

Once they discovered they could deliver the peptide sequence to specific cells, the researchers attached another peptide to successfully kill the harmful macrophages without affecting other cells. The mice had slower tumor growth and better survival when treated with this material.

The research team plans to test this method with existing cancer drugs to hopefully boost the success of other treatments.

The peptide sequence that successfully bound to harmful macrophages in mice doesn't bind to their counterparts in humans, Pun said, but the researchers expect soon to find a similar peptide that targets human cells. They plan to use this method to investigate treatments for other types of cancer, including breast and pancreatic cancers.


16 septembre 2013 - Quand une personne a un cancer , certaines cellules dans son corps ont changé et sont de plus en plus incontrôlable. La plupart des médicaments contre le cancer tentent de traiter la maladie en tuant les cellules à croissance rapide , mais une autre approche appelée immunothérapie tente de stimuler le système immunitaire d'une personne pour attaquer le cancer lui-même .

Maintenant, les scientifiques de l'Université de Washington ont mis au point une stratégie visant à ralentir la croissance tumorale et prolonger la survie chez des souris atteintes d'un cancer en ciblant et détruisant un type de cellule qui atténue la réponse immunitaire de l'organisme au cancer. Les chercheurs ont publié leurs résultats cette semaine dans les Proceedings de la National Academy of Sciences.

«Nous sommes vraiment enthousiasmés par ces résultats car ils suggèrent une cible thérapeutique alternative qui pourrait agir en synergie avec les traitements actuels ", a déclaré le co-auteur Suzie Pun, un professeur agrégé de génie biologique.

Normalement notre système immunitaire élimine les cellules anormales. Les macrophages sont un type de cellule immunitaire utile qui peut être converti dans son «côté obscur» par les signaux qu'ils reçoivent d'une tumeur. A l'intérieur d'une tumeur , les macrophages peuvent changer de cellules aidantes pour le système immunitaire à cellules qui suppriment la réponse immunitaire de l'organisme au cancer. Plusieurs études montrent une corrélation entre le nombre de macrophages dans des biopsies de tumeurs et de mauvais pronostic pour les patients.

L'équipe UW a développé une méthode pour cibler et éliminer les macrophages qui soutiennent l cancer dans les tumeurs de souris. Les chercheurs prévoient que cette stratégie pourrait être utilisée avec les traitements actuels tels que la chimiothérapie pour les patients cancéreux .

"Nous pensons que cela pourrait amplifier les traitements du cancer et nous espérons faire mieux encore».

Les scientifiques ont une bonne compréhension du comportement des macrophages dans les tumeurs, mais les méthodes les plus courantes pour les supprimer veulent en finir avec toutes les cellules macrophages dans le corps sans discernement au lieu de cibler uniquement les nuisibles qui vivent dans les tumeurs.

Dans cette étude, Maryelise Cieslewicz a conçu une méthode pour trouver une séquence d'acides aminés spécifique - ou un peptide - qui ne se lie qu'avec les macrophages nocives dans les tumeurs et ignore celles utiles dans le corps des souris. Lorsque cette séquence a été injecté à des souris atteintes d'un cancer , l'équipe de recherche n'a découvert que du peptide recueilli par les cellules macrophages au sein des tumeurs , en laissant de côté les autres dans les organes sains .

Une fois qu'ils ont découvert qu'ils pouvaient livrer la séquence peptidique à des cellules spécifiques , les chercheurs ont attaché un autre peptide pour tuer avec succès les macrophages nocives sans affecter les autres cellules. Les souris avaient une croissance tumorale plus lente et une meilleure survie lorsqu'ils étaient traités avec ce matériau.

L'équipe de recherche prévoit de tester cette méthode avec des médicaments anticancéreux existants pour stimuler, on l'espère, le succès d'autres traitements.

La séquence peptidique qui se lie avec succès à macrophages nocifs chez les souris ne se lie pas à leurs homologues humains,, mais les chercheurs espèrent bientôt trouver un peptide analogue qui cible les cellules humaines. Ils ont l'intention d'utiliser cette méthode pour étudier des traitements pour d'autres types de cancer , notamment du et du .

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MessageSujet: Re: L'autophagie des cellules cancéreuses   Jeu 12 Sep 2013 - 12:25

12 septembre 2013 - Lorsque les cellules tumorales ne se dégradent pas, le cancer peut se développer. Avec l'utilisation du cancer de la peau noire comme un exemple, les chercheurs de Berne ont montré qu'une protéine joue un rôle important dans le processus de dégradation des cellules tumorales . En réactivant cette dégradation thérapeutique , vous pouvez pratiquement forcer les tumeurs à se digérer.

Les cellules sont capables de dégrader les molécules endommagées ainsi que des zones entières de cellules par l'auto- digestion et d'utiliser les produits de dégradation résultants pour gagner de l'énergie et produire de nouvelles molécules ou parties de cellules. Ce processus d'auto- digestion est appelé autophagie et peut être considéré comme une rénovation de la cellule.

La production d'énergie à travers l'autophagie joue un rôle important pour les cellules quand ils manquent des nutriments , D'oxygène ou de facteurs de croissance . Une équipe de chercheurs de l'Université de Berne sous la direction de Hans-Uwe Simon de l'Institut de pharmacologie a maintenant découvert qu'une réduction de l'auto- digestion des cellules tumorales peut contribuer au développement d'un mélanome. Les découvertes montrent de nouvelles approches thérapeutiques pour le traitement du cancer de la peau noire. L'étude est publiée aujourd'hui dans " Science Translational Medicine ".

Tuer la tumeur " dans l'œuf "

Les chercheurs ont examiné l'importance de l'autophagie pour la formation de tumeurs . Ils ont particulièrement étudié une protéine de régulation central d.autophagie ( ATG5 ) dans un groupe de près de 200 patients atteints de mélanome . Ils ont découvert que les changements dans les chromosomes - les changements dits épigénétiques - ont abouti à la présence d' une quantité insuffisante de ATG5 dans les cellules tumorales et par conséquent une restriction de leur auto- digestion.

En outre, le groupe de chercheurs avec Hans -Uwe Simon a pu montrer expérimentalement que la formation de tumeurs peut être prévenue par une normalisation thérapeutique de l'auto- digestion. Cela révèle une nouvelle approche pour le futur traitement des mélanomes et peut-être aussi d'autres types de cancer à un stade précoce : "Dans le futur , ATG5 pourrait non seulement jouer un rôle dans le diagnostic de mélanomes mais dans de nouvelles thérapies afin de forcer les tumeurs à un stade précoce à se digérer », explique Simon.

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MessageSujet: Re: L'autophagie des cellules cancéreuses   Dim 10 Fév 2013 - 13:18

Des chercheurs du Southwestern Medical Center ont synthétisé un peptide qui présente un potentiel thérapeutique très large sur des pathologies aussi diverses que les infections, les maladies neurodégénératives et le cancer, grâce à une capacité à induire un processus cellulaire appelé autophagie-recyclage.

L'autophagie est un processus fondamental de recyclage dans lequel les enzymes intracellulaires, devenus inutiles, sont réutilisés et réassemblés en éléments fonctionnels. Le rôle de l'autophagie est crucial à la fois pour le bon fonctionnement interne de la cellule et dans la lutte contre de multiples maladies.

Ces chercheurs ont pu synthétiser un peptide (élément de base d'une protéine, constitué au moins de deux acides aminés) appelé Tat-Beclin 1, qui induit le processus de l'autophagie. Ils ont alors constaté que les souris traitées avec Tat-Beclin-1 étaient résistantes à plusieurs maladies infectieuses, y compris le virus du Nil occidental et le chikungunya, répandu en Afrique, en Asie et en Inde. Ces recherches ont également montré que les cellules humaines traitées avec ce peptide devenaient, in vivo, résistantes à l'infection par le VIH.

"Ce mécanisme d'autophagie joue un rôle crucial dans le déclenchement et le développement de nombreuses pathologies et notre peptide, le Tat-peptide Beclin 1, pourrait permettre de prévenir et de traiter un large éventail de maladies humaines, parmi lesquelles le cancer du , du et de l' , les infections virales et bactériennes et les maladies neurodégénératives", souligne Beth Levine, Directeur du Centre de recherche autophagie et auteur principal de l'étude.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

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MessageSujet: Re: L'autophagie des cellules cancéreuses   Jeu 6 Sep 2012 - 12:00

(Sep. 6, 2012) — Researchers at Moffitt Cancer Center and colleagues at the University of South Florida and Wayne State University have discovered that tumor cell survival relies on adaptation to acidic conditions in the tumor microenvironment. Their research investigating the effects of acidity on breast and pancreatic cancer cell lines revealed the importance of autophagy in acidic microenvironments and suggests that a successful treatment strategy might be based on this autophagic dependence.

La survie des cellules cancéreuses dépend de leurs adaptation au milieu acide dans leurs micro-environnements. La recherche de chercheurs a testé l'effet de l'acidité sur le cancer du et du et a révélé l'importance de l'autophagie dans les microenvironnements acides. En conclusion, un traitement basé sur la dépendance à l'autophagie pourrait être une stratégie gagnate.

The study appears as the cover story for the Aug. 15 issue of Cancer Research, a publication of the American Association for Cancer Research.

"Cancer progression is a multistep process strongly influenced by the physical properties of the tumor microenvironment," said Robert J. Gillies, Ph.D., corresponding author of the study and chair of Moffitt's Department of Cancer Imaging and Metabolism. "Both low oxygen and high acidity can be cytotoxic. Our research suggests that adaptation to these stressful conditions involves autophagy allowing cancer cells to survive, proliferate and eventually metastasize to secondary sites."

"La rareté de l'oxygène et la haute acidité peuvent être toutes les deux cytotoxique. Notre recherche suggère que l'adaptation à ces stress implique l'autophagie ce qui permet aux cellules cancéreuses de survivre, de proliférer et de métastaser dans des sites secondaires.

According to the authors, not much is known about cell survival mechanisms under acidic conditions, but it has been demonstrated that acidosis can alter gene expression leading to cell types that are adapted for growth and survival in low pH conditions. Identifying low pH survival mechanisms would "give further insight into tumor progression and potentially introduce novel therapeutic strategies," researchers said.

Selon les auteurs, on en connait peu au sujet des mécanismes de survie cellulaire dans des conditions acides, mais il a été démontré que l'acidose peut modifier l'expression des gènes conduisant à des types de cellules qui sont adaptées pour la croissance et la survie dans des conditions de faible pH. Identifier les mécanismes de survie dans les cas de faibles pH «donnerait un aperçu de la progression tumorale et potentiellement on pourrait introduire de nouvelles stratégies thérapeutiques», selon les chercheurs.

In this study, the researchers tested cancer cell lines under acidic conditions to learn more about autophagy and cellular adaptation. They noted that normal cells in the acidic environment can respond to acidic stress by increasing cell death pathways, thus introducing the need for survival and adaptive mechanisms by cancer cells.

The researchers also noted that their experiments were carried out under atmospheric oxygen levels and they found that the cell's stress response could lead to chronic autophagy even when nutrients and oxygen were in adequate supply.

"We found that cells subjected to transient and chronic low pH growth conditions demonstrate elevated markers for autophagy and are dependent on this process for prolonged survival in acidic environments," explained Jonathan W. Wojtkowiak, lead author of the study and postdoctoral fellow at Moffitt. "A hallmark of cancer is the ability of cancer cells to evade apoptosis. Autophagy supports this by playing a tumor promoter and survival role under certain circumstances during different stages of tumorogenesis."

«Nous avons découvert que les cellules soumises à des conditions transitoires et chroniques de faible croissance de pH montrent des marqueurs élevés pour l'autophagie et sont tributaires de ce processus pour une survie prolongée dans les environnements acides», a expliqué Jonathan W. Wojtkowiak, auteur principal de l'étude et chercheur postdoctoral à Moffitt. "L'une des caractéristiques du cancer est la capacité des cellules cancéreuses de se soustraire à l'apoptose. L'autophagie soutient cela en jouant un rôle de promoteur de tumeurs et de survie dans certaines circonstances, à différentes étapes de la tumorogenèse."

Their study demonstrated the importance of autophagy in low pH-adapted breast and pancreatic cancer cell lines and the dependence of these cells on autophagy for survival to acidic tumor microenvironment. According to the researchers, they identified a potential therapeutic strategy of using an autophagy inhibitor, one that does not affect cells under neutral conditions

Leur étude a démontré l'importance de l'autophagie dans le cancer du et du dans des lignes cellulaires avec des taux de ph bas et l'importance également de la dépendance pour la survie ces cellules autophagiques dans un micro-environnement tumoral acide. Selon les chercheurs, ils ont identifié une stratégie thérapeutique potentielle de l'utilisation d'un inhibiteur de l'autophagie, qui n'affecte pas les cellules dans des conditions neutres.

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MessageSujet: Re: L'autophagie des cellules cancéreuses   Jeu 2 Aoû 2012 - 9:53

(Aug. 1, 2012) — The body has a built-in system known as autophagy, or 'self-eating,' that controls how cells live or die. Deregulation of autophagy is linked to the development of human diseases, including neural degeneration and cancer.

Le corps a un système incorporé d'autophagie qui contrôle comment les cellules vivent et meurent. La dérégulation de l'autophagie est liée au développement de maladies humaines comme la dégénérescence neuronale et le cancer.

In a study published online this week in the Proceedings of the National Academy of Sciences, scientists at the Ludwig Institute for Cancer Research in Oxford discovered a critical molecular switch that regulates autophagy. They also studied the links between autophagy and a cellular process called senescence that stops cell growth permanently.

Dans une étude publiée dans une revue, les scientifiques rapportent la découverte d'un interrupteur moléculaire important qui régule l'autophagie. Il sont aussi étudié les liens entre l'autophagie et un processus cellulaire appelé sénécesce qui arrête la croissance d'une façon permanente.

The researchers identified ASPP2, a tumor suppressor, as a molecular switch that can dictate the ability of a common cancer gene, known as the RAS oncogene, to either stop or promote senescence.

Les chercheurs identifie ASPP2, un suppresseur de tumeur, comme un interrupteur moléculaire qui peut dicter la capacité d'un gène commun du cancer, connu comme l'oncogène RAS, soit de stopper ou de promouvoir la senescence.

As Yihua Wang and researchers in Xin Lu's group at the Ludwig Institute investigated the life cycle of fibroblast cells -- the most common connective tissue cells in animals -- they found that reduced levels of the ASPP2 protein increase RAS oncogene-induced autophagic activity. This in turn prevented cells from entering senescence. Without ASPP2, the cells continued to proliferate unchecked, thereby promoting tumor growth.

Des chercheurs ont trouvé que des niveaux réduits de la protéine ASPP2 augmente l'activité autophage induite par l'oncogène RAS. Ceci en retour empêche les cellules de tomber en sénescence. Sans ASPP2 donc, les cellules continueraient à proliférer de façon incontrôlable ce qui ferait grossir les tumeurs.

ASPP2 is known to play a role in suppressing tumor development. Mice that have a deficiency or malfunction in this protein have a predisposition to developing tumors. And low ASPP2 levels in patients are linked to poor prognoses in cancers, such as large B-cell lymphomas. Reduced ASPP2 expression has also been observed in highly metastatic breast tumors. But until now, researchers did not understand why.

ASPP2 est connu pour jouer un rôle dans la suppression du développement tumoral. Les souris qui ont une déficience ou un mal-fonctionnement dans cette protéine ont une prédisposition au cancer. De bas taus de ASPP2 n'annoncent rien de bons pour les patients humains non plus, comme dans certains lymphomes. Une expression réduite de ASPP2 a été observé aussi dans les tumeurs su hautement métastasées. Mais jusqu'à maintenant les chercheurs ne savaient pas pourquoi.

"We found that in the presence of the common cancer-causing RAS oncogene, ASPP2 interacted with a protein complex that is responsible for deciding cell fate via autophagy," said Yihua Wang, PhD, Ludwig researcher in Oxford.

"nous avons découvert qu'en présence de l'oncogène RAS, ASPP2 interagit avec un complexe de protéines qui est responsable de décider du sort de la cellule via l'autophagie" dit Ludwig.

"What this means is that the cell's emergency stop button is disabled when ASPP2 expression is reduced or lost, allowing it to proliferate unchecked as with cancer," added Wang.

"Ce que ça veut dire c'est que le bouton d'arrêt d'urgence de la cellule est mis hors d'usage lorsque l'expression de la protéine ASPP2 est réduite ou inexistante ce qui permet aux cellules de proliférer sans contrôle comme dans un cancer." ajoute Wang.

"The balance between the RAS oncogene and ASPP2 activity is crucial to determining whether or not tumor growth is promoted. Our next step will be to identify ways to alter ASPP2 activity at that critical switch point. This could be an effective way to treat cancers with reduced ASPP2 expression and mutated RAS, such as breast and colon cancers," concluded Wang.

"L'équilibre entre l'oncogène RAS et l'activité d'ASPP2 est importante pour déterminer si oui ou non la croissance de la tumeur est promu. Notre prochaine étape sera d'identifier des moyens pour altérer l'activité de ASPP2 à l'endroit de l'interrupteur moléculaire critique. Cela pourrait être un moyen de traiter les cancers avec une expression réduite d'ASPP2 comme les cancers du ou du conclut Wang.

"Some of the recently developed anti-cancer drugs are potent inducers of autophagy. The new findings may also offer an explanation as to why patient response to these drugs can vary dramatically. There are factors at play within the body that can dictate authophagic activity and impact clinical outcomes," said Xin Lu, PhD, director of Ludwig's Oxford Branch. "While further study is needed, these findings may in the longer term help doctors to identify patients who are more likely to respond well to autophagic inhibition," added Lu.

Quelques médicaments anti-cancer développés récemment sont des puissants inducteurs d'autophagie. De nouvelles découvertes peuvent aussi apporter une explication sur le pourquoi les réponses varient beaucoup d'un patient à l'autre. Il y a des facteurs en jeu dans le corps humain qui dicte l'Activité de l'autophagie et font une différence sur le résultat final. Des études plus approfondies sont nécessaires pour savoir quel patient va répondre bien à l'inhibition de l'autophagie.

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MessageSujet: Re: L'autophagie des cellules cancéreuses   Mar 8 Mai 2012 - 14:43

(May 8, 2012) — All cells have the ability to recycle unwanted or damaged proteins and reuse the building blocks as food. But cancer cells have ramped up the system, called autophagy, and rely on it to escape damage in the face of chemotherapy and other treatments. Now, researchers at the Perelman School of Medicine; the Abramson Cancer Center; and the School of Arts and Sciences, at the University of Pennsylvania, have developed a potent new drug that clogs up the recycling machinery and kills tumor cells in mouse models.

Toutes les cellules ont la capacité de recycler les protéines endommagées ou qui ne sont pas totalement correctes et de les réutiliser comme nourriture. Mais les cellules cancéreuses ont upgrader ce système avec l'autophagie, et s'en remettent à ce système pour echapper aux dommage que pourrait lui faire la chimiothérapie ou les autres traitements. Maintenant, les chercheurs à l'école Perelman de medecine ont developpé une puissant nouveau médicament qui obstrue
cette machine à recycler et tue les cellules cancéreuses chez les souris.

Ravi K. Amaravadi, MD, assistant professor of Medicine, and colleagues showed previously that an old malaria drug, hydroxychloroquine, reduces autophagy in cancer cells and makes them more likely to die when exposed to chemotherapy. The strategy is currently being tested in clinical trials, and preliminary results are promising. The catch, though, is that it's not always possible to give patients a high enough dose of hydroxychloroquine to have an effect on their tumor cells.

Ravi K. Amaravadi avait montré précedemment qu'un ancien médicament de malaria, l'hydroxychloroquine réduisait l'autophagie dans les cellules cancéreuses et les rendait plus susceptibles de mourir quand exposées à la chimiothérapie. Cette stratégie est testé présentement dans des essais cliniques et les résultats sont prometteurs. Le problème c'est qu'il n'est pas toujours possible de donner aux patients une haute dose d'hydroxychloroquine pour avoir un effet sur leurs cellules cancéreuses.

Amaravadi teamed up with Jeffrey Winkler, PhD, the Merriam Professor of Chemistry, to design a series of more potent versions of chloroquine. They describe the design, chemical synthesis, and biological evaluation of a highly effective, new compound called Lys05, in the early edition of the Proceedings of the National Academy of Sciences this week.

Une équipe de chercheur a pris ce problème en main. Ils ont fait une nouvelle molécule appelée Lys05.

Unlike hydroxychloroquine, which has little impact on tumor cells when used as a single agent, the new drug, called Lys05, slows tumor growth in animal models even in the absence of other anti-tumor therapies. What's more, the Lys05 dose that is toxic to cancer cells, which are addicted to recycling and rely on it much more heavily than healthy cells, has little or no effect on healthy cells.

Contrairement à l'hydroxychloroquine qui a peu d'impact sur les cellules cancéreuses quand utilisé avec un agent, le nouveau médicament, appelé Lys05, ralentit la croissance tumorale dans le modèle animal même en l'abscence d'autres agents anti-tumoral. Ce qui plus est, la Lyso5 mesure ce qui est toxique pour les cellules cancéreuses qui sont addicts au recyclage et qui se fient sur ce moyen beaucoup plus pour se nourrir que les cellules saines et n'a que peu d'effet sur les cellules saines.

"We see that Lys05 has anti-tumor activity at doses that are non-toxic for the animals," Amaravadi says. "This single-agent anti-tumor activity suggests this drug, or its derivative, may be even more effective in patients than hydroxychloroquine." Remarkably, however, when the investigators increase the dose of Lys05, some animals develop symptoms that mimic a known genetic deficiency in an autophagy gene, ATG16L1, which affects some patients with Crohn's disease . That similarity -- technically called a phenocopy -- clearly shows that Lys05 works by interfering with the recycling system in cells.

Ce médicament peut avoir une activité anti-tumorale à des doses non toxiques pour les animaux. Ceci suggère que ce médicament peut avoir un effet plus efficace que l'hydroxuchoroquine. Si on emploie plus du médicament, les animaux développent des symptomes qui ressemblent à une maladie de la déficience d'un gène de l'autophagie ce qui démontre que Lys05 fonctionne en interférant avec le système de recyclage des cellules.

Lys05, and its companion compound Lys01, aren't quite ready for testing in patients, according to Amaravadi. Before that can happen, the molecules need to be optimized and undergo more toxicity testing in animals. Amaravadi and Winkler hope to team up with an industry partner for that portion of the project.

Le Lys05 et son compagnion le Lys01 ne sont pas complètement prêt pour être testé chez les patients selon Amaravadi. Avant que cela puisse arriver, les molécules ont besoin d'être optimisée et d'être testé pour la toxicité sur des animaux..

In the meantime, though, Amaravadi says the work illustrates just how important autophagy is to cancer cells, and provides an important new step for future therapies.

Cela démontre en même temps que l'autophagie est importante pour les cellules cancéreuses et fournit un pas de plus vers de nouvelle thérapie.

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MessageSujet: Re: L'autophagie des cellules cancéreuses   Mar 21 Fév 2012 - 23:42

(Feb. 19, 2012) — Blocking autophagy -- the process of "self-eating" within cells -- is turning out to be a viable way to enhance the effectiveness of a wide variety of cancer treatments.

Bloquer l'autophagie, le processus par lequel les cellules se dévorent elles-mêmes est rendu un moyen efficace de rehausser l'efficacité d'une grande variété de traitements contre le cancer.

Specifically, blocking the action of an acidic inner cell part, which acts like a stomach and chews up proteins for recycling, is the main attack strategy, says Ravi K. Amaravadi, MD, an assistant professor of Medicine at the Perelman School of Medicine and Abramson Cancer Center at the University of Pennsylvania. Amaravadi will give a presentation on the role of autophagy in fighting cancer at the annual American Association for Advancement of Science meeting in Vancouver, British Columbia.

Spécifiquement bloquer la partie interne et acide de la cellule qui agt comme un estomac et défait les protéines pour les recycler est la statégie principale d'attaque dit RAvi Amaravadi.

His lab and others have demonstrated that adding hydroxychloroquine (HCQ) -- an FDA-approved drug used commonly for malaria and rheumatoid arthritis -- to many cancer therapies, including chemotherapy, targeted therapy, radiation, and immunotherapy, can enhance the antitumor activity of these drugs in laboratory models of treatment-resistant cancers, and ongoing clinical trials.

Son laboratoire a démontré qu'ajouter de l'hydroxychloroquine (HCQ), un médicament approuvé par le FDA, à plusieurs thérapies incluant la chimiothérapie, la thérapie ciblée, la radiation et l'immunothérapie peut augmenter l'activité anti-tumeur de ces médicaments en laboratoire ou dans des essais cliniques.

Autophagy is increased in cancer cells. Normally, it is a survival pathway allowing a cell to recycle damaged proteins when it's under stress and reuse the damaged parts to fuel further growth.

L'autophagie est en augmentation dans une cellule cancéreuse. normalement c'est un moyen de survie qui permet de recycler les protéines endommagées par le stress et de les réutiliser comme énergie pour la croissance.

Cancer cells might be addicted to autophagy, since this innate response may be a critical means by which the cells survive nutrient limitation and lack of oxygen commonly found within tumors. And, it is likely to explain how some cancer cells evade chemotherapies by using, essentially, a work around.

Les cellules cancéreuses pourraient être droguées à l'autophagie, cette réponse pourrait constituer un moyen critique par lequel les cellules survivent à un environnement sans nutriment et en manque d'oxygène communément trouvé dans les tumeurs. Tout ça explique comment les cellules cancéreuses survivent.

Nearly 30 phase I and Phase II clinical trials involving HCQ have been launched or are in planning stages in many different malignancies, including melanoma, multiple myeloma, renal cell carcinoma, colon cancer, prostate cancer, breast cancer, and others.

Près de 30 études cliniques de phase I et II impliquant HCQ ont été lancé ou ont été planifié pour différentes sortes de cancers inclaunt le cancer de la le Myélome multiple, le cancer du le cancer du de la du et d'autres.

Preliminary results for most of the trials are encouraging. "Our assays performed on human blood and tissue samples indicate that high doses of HCQ are required to block autophagy in patients, and in some cases, such as in a brain tumor trial, these high doses, in combination with specific anticancer agents, can lead to toxicity for the tumor," says Amaravadi. "As the first phase I trials of HCQ are being completed, it is clear that in most cases the high-dose HCQ, in combination with existing cancer therapy, is well tolerated."

Les résultats préliminaires sont encorageants pour la plupart des essais cliniques. C'est clair que la thérapie avec de hautes doses de HCQ est bien tolérée et dans certains cas peut être toxique pour la tumeur.

Randomized controlled trials using HCQ combinations to truly determine the effectiveness of the approach are planned. While these are being considered, the team will conduct additional laboratory experiments to identify more potent and specific inhibitors of autophagy and to identify biomarkers that can predict which patients are most likely to respond to this approach. To that end, the Amaravadi lab has identified a compound called Lys05, which is 10-fold more potent than HCQ at blocking the cell from giving the cancer cell a source of raw energy.

Des études à l'aveugle utilisant HCQ sont planifiées pour pour déterminer l'efficacité de cette approche. Pendant ces études, l'équipe de chercheurs fera d'autres expériences pour trouver des inhibiteurs d'autophagie encore plus puissant et des biomarqueurs pour savoir quels patients vont répondre à cette approche . Amaravadi a déja identifié une molécule appelé Lys05 qui est 10 fois plus puissante que l'HCQ.

"While our knowledge of the role of autophagy in cancer is still in its infancy, the opportunity to learn about autophagy, both at the bench and the bedside, could accelerate the translation of basic advances in this field into clinical benefit for patients with cancer," says Amaravadi.

Nos connaissances sont encore seulement un début mais pourraient se transformer en bénéfice pour le patient.

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MessageSujet: Re: L'autophagie des cellules cancéreuses   Ven 18 Nov 2011 - 11:36

(Nov. 16, 2011) — Researchers at Albert Einstein College of Medicine of Yeshiva University have discovered that cancer cells tap into a natural recycling system to obtain the energy they need to keep dividing. In a study with potential implications for cancer treatments, Einstein researchers used genetic manipulation to turn off this recycling system within the walls of cells and stop both tumor growth and metastasis (cancer spread).

Des chercheurs au Albert Einstein College of Medicine de l'Université Yeshiva ont découvert que les cellules cancéreuses se connectent au système de recyclage naturel pour obtenir l'énergie dont elles ont besoin pour continuer à se diviser. Dans une étude avec des implications potentielles pour le traitement du cancer, les chercheurs d'Einstein ont utilisé la manipulation génétique pour désactiver ce système de recyclage dans les parois des cellules et arrêter la croissance tumorale et les métastases (propagation du cancer).

The findings were published in today's online edition of Science Translational Medicine.

Scientists have known that cancer cells require a large amount of energy in the form of glucose (sugar) to support their abnormally rapid growth. But it wasn't clear how cancer cells met those energy needs. The study shows that cancer cells fuel their growth by revving up autophagy, a recycling process that occurs in cell compartments called lysosomes.

Les scientifiques savent que les cellules cancéreuses ont besoin d'un grand montant d'énergie sous forme de glucose pour supporter cette rapidité de croissance anormale. Mais ce n'était pas clair comment les cellules cancéreuses obtenaient cette énergie. L'étude montre que les cellules cancéreuses nourrissent la croissance en ravivant l'autophagie, un processus qui arrive dans une sorte de cellules appelée lyposome.

During autophagy, which literally means "self-eating," Pac-Man-like lysosomes digest worn-out proteins and other damaged cellular components. "But lysosomes are not merely trash containers," said Ana Maria Cuervo, M.D., Ph.D., the paper's senior author and professor of developmental and molecular biology, of anatomy and structural biology and of medicine. "They are more like little recycling plants in which cellular debris is transformed into energy. Cancer cells seem to have learned how to optimize this system to obtain the energy they need."

Dr. Cuervo and her colleagues detected unusually high levels of chaperone-mediated autophagy, one of the types of autophagy, in cells from more than 40 types of human tumors -- but not in healthy tissue surrounding the tumors. (In chaperone-mediated autophagy, small proteins guide debris to the lysosomes for digestion.)

"When we used genetic manipulation to block the activity of this recycling process, the cancer cells stopped dividing and most of them died," Dr. Cuervo said. "We also applied this procedure to tumors in mice, resulting in dramatic tumor shrinkage and almost complete blockage of metastasis."

«Lorsque nous avons utilisé la manipulation génétique pour bloquer l'activité de ce processus de recyclage, les cellules cancéreuses arrêté de se diviser et la plupart d'entre elles sont mortes", a déclaré le Dr Cuervo. «Nous avons également appliqué cette procédure à des tumeurs chez la souris, ce qui entraîne un rétrécissement tumoral dramatique et le blocage presque complet de la métastase."

The researchers believe that selectively blocking this type of autophagy in cancer cells could be a useful strategy for shrinking tumors and halting metastasis. "In future research, we hope to develop drugs that can mimic what we have done using genetic manipulation," said Dr. Cuervo. "We are also exploring using genetic manipulation itself for treating different types of lung cancer."

Les chercheurs croient que le blocage sélectif de ce type d'autophagie dans les cellules cancéreuses pourrait être une stratégie utile pour rétrécir les tumeurs et stopper les métastases. «Dans des recherches futures, nous espérons développer des médicaments qui peuvent imiter ce que nous avons fait en utilisant la manipulation génétique», a déclaré le Dr Cuervo. "Nous explorons également en utilisant la manipulation génétique elle-même pour traiter différents types de cancer du ."

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MessageSujet: Re: L'autophagie des cellules cancéreuses   Mar 7 Juin 2011 - 15:22

(June 6, 2011) — Whitehead Institute researchers have found that depriving human melanoma cells of the essential amino acid leucine can be lethal to the cells, suggesting a possible strategy for therapeutic intervention.

Des chercheurs ont trouvé que priver les cellules du mélanome humain de leucine, un des acides aminés essentiels peut être létale pour ces cellules, ce qui suggère une thérapie d'intervention contre le cancer.

The researchers observed the effect in melanoma cells with a mutation in the RAS/MEK signaling pathway -- the most common mutation found in the deadliest form of skin cancer.

Les chercheurs observent l'effet das les cellules avec une mutation dans le chemin cellulaire ras/mek la mutation la plus commune dans le mélanome.

Leucine is one of nine essential amino acids humans must ingest, as we are unable to synthesize them. These nine, along with 12 non-essential amino acids, are the building blocks of proteins used in muscle production and normal cell functions. Cellular amino acid levels and other nutrients are monitored by the mTOR pathway. Typically, when levels of one or more amino acids drop too low, the mTOR pathway is turned off, which activates a process called autophagy.

Leucine est un des 9 acides aminés essentiels que l'humain doit ingérer parce que nous sommes incapables de le synthétiser. ces 9 acides aminés avec 12 autres non essentiels sont les éléments de construction des protéines utilisés pour faire les muscles et les fonctions normales de la cellule. Le sniveaux d'acides aminés sont gérés par le chemin cellulaire mTOR. Quand les niveaux d'acides aminés d'un ou plus des acides aminés sont trop bas, le chemin cellulaire mTOR est fermé ce qui active le processus d'autophagie.

During autophagy, the cell attempts to boost amino acid levels by breaking down the cell's protein-based structures back into their amino acid components. This is similar to the entire body breaking down fat and muscle when it is on a diet. For a cell, autophagy is a short-term survival mechanism.

Durant l'autphagie, la cellule essaye de booster les niveaux d'acides aminés en brisant la structure de base protéinique de la cellule et en les retournant à leur composants de base d'acides aminés. C'est similaire au processus du corps en entier quand il est à la diète. Pour une cellule, l'autophagie est un moyen de survivre à court terme.

According to their paper published in the May 17 issue of Cancer Cell, researchers in the lab of Whitehead Institute Member David Sabatini found that melanoma cells with RAS/MEK pathway mutations short-circuit this chain of events.

Les chercheurs onty trouvés que les cellules du mélanome court-circuitaient cette chaine d'évênement.

"The odd thing is that if you remove this one essential amino acid, leucine, the melanoma cells don't activate autophagy," says Sabatini, who is also a professor of biology at MIT and a Howard Hughes Medical Institute (HHMI) investigator. "Because leucine is essential, they eventually die. Potentially, that could be used as a way of targeting the melanoma cells if one could mimic the lack of leucine."

"La chose étrange est que si vous supprimez ce un acide aminé essentiel, la leucine, les cellules de mélanome n'activent pas l'autophagie", dit Sabatini, qui est aussi un professeur de biologie au MIT et chercheur au Howard Hughes Medical Institute (HHMI). «Parce que la leucine est essentiel, ils finissent par mourir. Potentiellement, qui pourrait être utilisé comme un moyen de cibler les cellules de mélanome si l'on pouvait imiter l'absence de leucine."

When melanoma cells with RAS/MEK pathway mutations are deprived of leucine, mTOR does not sense it, so mTOR does not turn off, and autophagy never begins. Instead, the cells behave as if there were no nutrient shortage until they reach a metabolic crisis and die.

Quand les cellules du mélanome avec la mutation du chemin cellulaire RAS/MEK sont privées de leucine, mTOR ne le sent pas et donc le chemin cellulaire n'arrêt pas et l'autpophagie ne commence jamais. À la place, les cellules se comportent comme si il n'y avait aucun nutriment de stocké jusqu'à la crise métabolique et la mort.

Although cells in a test tube can be deprived of leucine completely, removing leucine from a mouse or a human is almost impossible, due to large leucine reservoirs in muscles. To test how leucine deprivation works in an animal model, Joon-Ho Sheen, who is first author of the Cancer Cell paper, implanted human melanoma tumors with RAS/MEK pathway mutations into mice. He then fed the mice a leucine-free diet. Within a few days, the leucine concentration in the mice's blood dropped from about 110 micromoles to 60 or 70 micromoles. As the blood leucine levels dropped, so too did the leucine levels within the mice's cells. Still, the drop in leucine wasn't sufficient to kill the melanoma cells in vivo.

Même si les cellules dans un tube de laboratoire peuvent être privées de leucine complètement, enlever complètement la leucine d'un modèle de souris ou d'un humain est presque impossible. Pour tester ce que fait la privation de leucine fait sur un modèle animal a implanté des tumeurs humaines avec la mutation du chemin cellulaire RAS/MEK sur des souris. Il les a nourri avec une nourriture sans leucine. En dedans de quelques jours, la concentration de leucine dans le sang des souris a tombé de 110 micro moles à 60 ou 70. Comme le niveau de leucine dans le sang tombait, le niveau de leucine dans les cellules faisait pareil. Mais la baisse de leucine n'était jamais suffisante pour tuer les cellules du mélanome in vivo.

Sheen then gave the mice the drug chloroquine along with a leucine-free diet. Chloroquine, which is an anti-malaria drug, inhibits autophagy. With the one-two punch of chloroquine and a leucine-free diet, the melanoma cells died, significantly reducing tumor sizes compared with mice fed either a normal diet or a leucine-free diet without chloroquine.

Sheen leur a donné alors du chloroquine avec le régime sans leucine. La chloroquine qui est un médicament anti-malaria, a inhiber l'autophagie. Avec ce double punch les cellules du mélanome sont mortes diminuant significativement la taille des tumeurs.

For Sheen, these results raised more questions, particularly with regard to potential therapeutic applications.
"Thanks to the pioneering work by others in the autophagy field, we were able to show that leucine deprivation triggers apoptosis in melanoma cells. I think our work provides a framework, but there are many areas to fill in," says Sheen, who is a postdoctoral researcher in the Sabatini lab. "In practice, how can you deprive just leucine in humans? Maybe using some sort of enzyme that degrades leucine or a small molecule inhibitor that blocks leucine's uptake by cells. And we need a better way to target autophagy; chloroquine isn't very efficient at this. And those are just the immediate, foreseeable issues."

Pour Sheen cela pose d'autres questions, particulièrement en regard d'une application thérapeuthique potentielle.

This research was supported by the National Institutes of Health (NIH), the U.S. Department of Defense (DoD), the Jane Coffin Childs Memorial Fund for Medical Research, and the American Brain Tumor Association.

David Sabatini's primary affiliation is with Whitehead Institute for Biomedical Research, where his laboratory is located and all his research is conducted. He is also a Howard Hughes Medical Institute investigator and a professor of biology at Massachusetts Institute of Technology.[b]


La leucine (C6H13NO2), acide aminé ramifié (indispensable), non polaire, homologue supérieur de la valine, est le plus courant des 20 acides aminés. Son nom en nomenclature systématique est Acide 2-amino-4-méthylpentanoïque. Sa composition chimique est identique à celle de l'isoleucine, mais ses atomes sont arrangés de manière différente, ce qui lui donne des propriétés différentes. Du point de vue nutritionnel, la leucine est, chez les humains, un acide aminé essentiel. On la trouve en quantités notables dans le germe de blé (2 170 mg), le thon (2 170 mg), les arachides (2 050 mg), le saumon (1 770 mg), le filet de bœuf (1 700 mg), les pois chiches (1 460 mg), le fromage blanc (caillé 1 230 mg) et le riz (complet 690 mg). Selon un article publié par des chercheurs de l'INRA dans le Journal of Physiology de décembre 2005, l'adjonction de leucine dans l'alimentation des rats permettrait une régulation de la "balance azotée". Celle-ci s'altère au cours du vieillissement, entraînant un déséquilibre entre dégradation et fabrication des protéines musculaires. C'est l'origine de la perte de masse musculaire observée chez les personnes âgées. Il reste toutefois à démontrer que les résultats enregistrés avec des rats sont reproductibles avec l'espèce humaine avant d'envisager une supplémentation en leucine de l'alimentation des personnes âgées.


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MessageSujet: Re: L'autophagie des cellules cancéreuses   Lun 11 Avr 2011 - 10:36

Un espoir contre le cancer du pancréas

11/04/2011 |

Des chercheurs de l'université de médecine de Pennsylvanie ont annoncé, dans la revue Science du 25mars, avoir découvert une nouvelle façon de traiter le cancer du pancréas. Il s'agit d'inciter le système immunitaire à détruire les tissus protégeant les cellules cancéreuses en utilisant un anticorps activant une protéine diteCD40. Testée sur une vingtaine de patients atteints de cancer avancé du pancréas et traités par chimiothérapie, cette stratégie a permis de réduire ou de stabiliser la tumeur chez plusieurs d'entre eux. Un espoir à suivre, les chances de vaincre ce cancer ayant peu progressé depuis trente-cinq ans.

Le Figaro
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MessageSujet: Re: L'autophagie des cellules cancéreuses   Jeu 31 Mar 2011 - 16:40

La même chose mais mieux traduit :
Ces chercheurs de l'université de Penn médecine, ont découvert une nouvelle façon de traiter le cancer du pancréas en incitant le système immunitaire à détruire non pas la tumeur directement, mais les tissus qui la soutiennent. Cette toute nouvelle stratégie thérapeutique a été testée sur une petite cohorte de patients atteints de cancer avancé du pancréas. Plusieurs d’entre eux ont vu leurs tumeurs diminuer sensiblement. Une stratégie qui pourraient permettre d'accélérer le développement d’un médicament très peu coûteux contre ce cancer, des résultats publiés dans l’édition du 25 mars dans la revue Science.

«Jusqu'à cette recherche, nous pensions que le système immunitaire devait attaquer directement le cancer pour être efficace", explique l'auteur principal, le Pr. Robert H. Vonderheide, professeur agrégé de médecine du département d'hématologie et d’oncologie de l’Abramson Family Cancer Research Institute. «Maintenant, nous savons que ce n'est pas nécessairement le cas. Attaquer les tissus denses qui entourent les tumeurs est une autre approche possible, comparable à attaquer un mur de briques en détruisant le mortier du mur. En fin de compte, le système immunitaire est capable de ronger ce tissu entourant le cancer et les tumeurs se décomposent à la suite de cette “attaque”.

Cet essai clinique a été conduit à Penn sur des patients du cancer du pancréas recevant une chimiothérapie standard (gemcitabine) associée à un anticorps expérimental fabriqué par Pfizer. Les anticorps se lient et stimulent un récepteur de surface cellulaire appelée CD40, un régulateur clé de l'activation des cellules T. L'équipe a d'abord émis l'hypothèse que les anticorps CD40 activeraient les cellules T et leur permettraient d'attaquer la tumeur.

Les macrophages attaquent le tissu de soutien situé autour de la tumeur: “La zone entourant le cancer du pancréas est très dense, fibreuse et hostile. C'est l’une des raisons pour lesquelles les principales thérapies de cette maladie réussissent souvent si mal." Mais cette nouvelle thérapie semble fonctionner, et, chez certains patients, les tumeurs diminuent sensiblement même si tous les patients répondants ont finalement rechuté. Lorsque les chercheurs ont étudié des échantillons de tumeurs post-traitement, obtenu par biopsie ou chirurgie, il n’y avait plus de cellules T en revanche d’autres globules blancs en abondance, appelés macrophages. Pour comprendre ce qui se passait dans les tissus de ces patients, les chercheurs ont fait appel à un modèle murin de cancer du pancréas développé il y a plusieurs années à Penn. Lorsque les enquêteurs ont traité ces souris avec cancer du pancréas, par la gemcitabine en association avec des anticorps CD40, les résultats snt comparables à ceux de l'essai sur l'homme. Certaines tumeurs de souris ont également diminué et se sont révélées chargées en macrophages, mais avec peu ou pas de cellules T. Un examen plus attentif a montré que les macrophages attaquent ce qui est connu comme le stroma tumoral, le tissu de soutien situé autour de la tumeur.

Les tumeurs pancréatiques sécrètent des signaux chimiques qui attirent les macrophages sur le site de la tumeur, mais si on les laisse à eux-mêmes, ces macrophages protègeraient la tumeur. Par traitement avec les anticorps CD40, le système s’inverse : "C'est un peu une approche cheval de Troie» explique l’auteur, "la tumeur attire toujours les macrophages, le récepteur CD40 rééduque ces macrophages à passer à l'attaque."

"Ces résultats mettent en évidence une nouvelle approche pour le développement de médicaments contre ce cancer qui devraient être plus rapidement efficaces, moins chers et nous donner une longueur d'avance dans les essais cliniques."

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MessageSujet: Re: L'autophagie des cellules cancéreuses   Jeu 24 Mar 2011 - 17:31

(Mar. 24, 2011) — Researchers at the University of Pennsylvania's Abramson Cancer Center have discovered a novel way of treating pancreatic cancer by activating the immune system to destroy the cancer's scaffolding. The strategy was tested in a small cohort of patients with advanced pancreatic cancer, several of whose tumors shrank substantially. The team believes their findings -- and the novel way in which they uncovered them -- could lead to quicker, less expensive cancer drug development.à

Les chercheurs ont découvert un nouveau moyen de traiter le cancer du en activant le système immunitaire pour détruire l'échafaudage du cancer. La stratégie a été testé dans un petit groupe de patients avec le cancer pancréatique et plusieurs des tumeurs ont été réduites substanciellement. L'équipe de chercheur croit que leur découverte et le nouveau moyen qu'ils ont eu de la découvrir pourrait conduire bientôt à des médicaments moins dispendieux.

The authors call the results, published in the March 25 issue of Science, a big surprise. "Until this research, we thought the immune system needed to attack the cancer directly in order to be effective," said senior author Robert H. Vonderheide, MD, DPhil, an associate professor of Medicine in the division of Hematology/Oncology and the Abramson Family Cancer Research Institute. "Now we know that isn't necessarily so. Attacking the dense tissues surrounding the cancer is another approach, similar to attacking a brick wall by dissolving the mortar in the wall. Ultimately, the immune system was able to eat away at this tissue surrounding the cancer, and the tumors fell apart as a result of that assault. These results provide fresh insight to build new immune therapies for cancer."

The current study is part of a unique research model designed to move back and forth between the bench and the bedside, with the investigative team consisting of researchers based in both the laboratory and in the clinic. In the clinical trial led at Penn by Peter O'Dwyer, MD, professor of Hematology/Oncology, and Gregory L. Beatty, MD, PhD, instructor of Hematology/Oncology, pancreatic cancer patients received standard gemcitabine chemotherapy with an experimental antibody manufactured by Pfizer Corporation. The antibody binds and stimulates a cell surface receptor called CD40, which is a key regulator of T-cell activation. The team initially hypothesized that the CD40 antibodies would turn on the T cells and allow them to attack the tumor.

The treatment appeared to work, with some patients' tumors shrinking substantially and the vast majority of tumors losing metabolic activity after therapy, although all of the responding patients eventually relapsed. When the researchers looked at post-treatment tumor samples, obtained via biopsy or surgical removal, there were no T cells to be seen. Instead, they saw an abundance of another white blood cell known as macrophages.

To understand what was happening in the tissues of these patients, Vonderheide and Beatty and colleagues turned to a mouse model of pancreatic cancer developed several years ago at Penn. Unlike older mouse models that were simplistic models of human disease, new genetically engineered mice develop spontaneous cancers that are very close reproductions of human tumors. "We can perform preclinical trials in these mice with the same principles we use in our patients," Vonderheide says, noting that the team even used a randomization protocol to assign individual mice to different arms of the study.

Pour comprendre ce qui s'est passé dans les tissus de ces patients, Vonderheide et Beatty se sont tourné vers un modèle de souris avec le cancer pancréatique développé voici quelques années par PEnn. Ces souris développent des cancers spontanées qui sont des proches reproductions de celui des humains. Il speuvent utilisé ces souris avec les même principes que pour les humains.

When the investigators treated mice that developed pancreatic cancer with gemcitabine in combination with CD40 antibodies, the results looked like those of the human trial. Some mouse tumors shrank and were found to be loaded with macrophages but contained few or no T cells. Closer inspection showed that the macrophages were attacking what is known as the tumor stroma, the supporting tissue around the tumor. Pancreatic tumors secrete chemical signals that draw macrophages to the tumor site, but if left to their own devices, these macrophages would protect the tumor. However, treating the mice (or patients) with CD40 antibodies seemed to flip that system on its head. "It is something of a Trojan horse approach," Vonderheide says. "The tumor is still calling in macrophages, but now we've used the CD40 receptor to re-educate those macrophages to attack -- not promote -- the tumor."

Quand les chercheurs ont traités les souris avec le cancer du avec une combinaison d'anticorps CD40 et de gemcitabine, les résultats ressemblaient à ceux obtenus avec les humains. Quelques tumeurs ont rétrécies et ont trouvait des macrophages en quantité dans ces tumeurs mais pas de cellule "T" . Mais une inspection de plus près a montré que les macrophages ont attaqués le milleu autour de la tumeur. Les tumeurs pancréatiques secrètent un signal chimique qui amènent les macrophages au site de la tumeur mais laissés à eux-mêmes ces macrophages protégerait la tumeur. toutefois traités la souris (ou les patients) avec des anticorps CD40 semblent renversés totalement la situation. C'est comme une approche "cheval de Troie" La tumeur appelle encore les macrophages mais maintenant que nous avons utilisé les récepteur cd40 pour rééduquer ces macrophages, ils attaquent et non promeuvent la tumeur.
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MessageSujet: Re: L'autophagie des cellules cancéreuses   Mer 16 Mar 2011 - 7:15

(Mar. 15, 2011) — Dana-Farber Cancer Institute scientists report they have shrunk or slowed the growth of notoriously resistant pancreatic tumors in mice, using a drug routinely prescribed for malaria and rheumatoid arthritis.

Des chercheurs rapportent qu'ils ont réduit des tumeurs et ralentit la progression de cancers du pancréas réputés résistants aux médicaments chez la souris en utlisant un médicament prescri nomalement pour la malria et les rhumatismes.

The pre-clinical results, which will appear in the April issue of the journal Genes & Development and is currently published on its web site, have already prompted the opening of a small clinical trial in patients with advanced pancreatic cancer, one of the deadliest and hardest-to-treat forms of cancer, said the investigators, led by Alec Kimmelman, MD, PhD, a radiation oncologist at Dana-Farber.

Les résultats pre-clinique appaitront dans le numéro d'avril de Journal of genes & developpement et est déja publié sur le site web. Ces résultats ont poussés l'ouverture d'une petite étude clinique chez des patients avec le cancer du avancé.

"We are seeing robust and impressive responses in pancreatic cancer mouse models," said Kimmelman, whose laboratory specializes in studies of pancreatic cancer, the fourth-leading cause of cancer death in the United States. The oral drug, hydroxychloroquine, is inexpensive, widely available, and causes relatively mild side effects, he said. A second, planned clinical trial will combine the drug with radiation.

Il y a des réponses robustes et impressionnantes chez les modèles de souris. Le médicament oral hydroxychloroquine n'est pas cher, grandement disponible et ne cause que quelques effets secondaires doux. Un second essai clinique (chez les humains) combinera le médicament et les radiations)

"While these findings are indeed exciting and a cause for optimism, one needs to be mindful that so far the effects, while impressive, have only been shown in mice," said Ronald DePinho, MD, director of the Belfer Institute for Applied Cancer Science at Dana-Farber. "I eagerly await to see how the human studies will progress."

Si les découvertes sont excitantes et une cause d'optimisme , il faut se rappeler que les résultats ont été constaté seulement chez les osuris jusqu'à maintenant.

A new treatment avenue would be extremely welcome in pancreatic cancer. The National Cancer Institute estimates that 43,140 people were diagnosed in 2010 and 36,800 died. Despite some recent gains with targeted molecular agents and combination regimens, only about 6 percent of patients live five years, and the median survival is less than six months.

Hydroxychloroquine is a form of the drug chloroquine, which is used to prevent and treat malaria and also prescribed for autoimmune diseases, including lupus and rheumatoid arthritis. These compounds have recently stirred much interest in cancer research, because they inhibit a process called autophagy (from the Greek for "self-eating") that is elevated in cancer cells.

Ces molécules ont récemment attiré l'intérêt dans la recherche sur le cancer parce qu'elles inhibent l'autophagie qui est élevé parmi les cellules cancéreuses.

Autophagy is present in normal cells as well, but at a much lower level. The process enables cells to break down and eliminate proteins, such as damaged cell membranes and worn-out organelles like mitochondria. But it is also a survival strategy. When nutrients are scarce, cells can digest and feed on their own non-critical proteins to avoid starvation.

L'autpophagie est présente dans les cellules normales mais à un niveau moindre. Le processu spermet d'éilimenr certaines protéines comme les membranes des cellules endommagées et des organelles comme les mitichondries. Mais c'est aussi une stratégie de survie.

Cancer cells also use autophagy to outwit chemotherapy treatment. Research has shown that cancer cells can activate this process in response to a variety of cancer treatments, allowing them to survive during the stress of therapy. But, as Kimmelman noted, autophagy can also be a cell-death mechanism. Cancer researchers are intensely studying -- and debating -- how to manipulate autophagy as a potential method to slow tumors' growth or make them more sensitive to other therapies.

Les cellules cancéreuses utilisent l'autophagie pour éviter les traitements de chimio. Les recherches ont montré que ce mécanismes peut être activé pour éviter un paquet de traitements conte le cancer. Les chercheurs discutent instensément deu comment utiliser l'autophagie pour ralentir le cancer ou rendre les cellules cancéreuses plus sensibles aux autres thérapies.

In their research reported in Genes & Development, Kimmelman and colleagues were stunned to find that autophagy was turned on at all times in pancreatic cancer cell lines -- not just under conditions of stress, treatment or starvation. "This was a big surprise," he said. "These cells weren't deprived of nutrients; they were swimming in all the nutrients they could ever want." This suggested that for some unknown reason, pancreas tumors are highly dependent on autophagy, and therefore potentially uniquely good candidates for autophagy-inhibiting treatment.

In their next experiments, the team administered chloroquine to several different pancreatic cancer cell cultures, and also tested its effects in three types of mouse models. In the laboratory cultures, they reported, the drug "markedly decreased" the growth of the tumor cells, showing that the cells were heavily dependent on autophagy to for continued growth.

In vivo testing involved three types of mouse models -- human pancreatic cancer cells placed under the rodents' skin (xenografts); human cells injected into the animals' pancreases (orthotopic transplants); and a genetic model (mice bioengineered to develop native pancreatic tumors).

The response to chloroquine was "profound" in the xenograft models, Kimmelman said: All eight untreated mice died of their cancer within 140 days, while only one of eight treated mice had died by 180 days.

The drug's effects were less dramatic but still impressive in the orthotopic and genetic mouse models, the researchers said. The tumors that developed in the genetically pancreatic cancer-prone mice were, like their equivalent in human patients, extremely resistant to all treatments. Among other properties, these tumors were embedded in tough, fibrous tissue that is difficult for drugs to penetrate.

Nevertheless, the scientists reported that chloroquine treatment as a single agent increased the rodents' survival by 27 days compared with untreated control mice. This is encouraging, Kimmelman commented, because even the newest targeted drugs aimed at pancreatic cancer "don't have much effect in this genetic mouse model."

The Dana-Farber trial of hydroxychloroquine, led by Kimmelman and oncologist Brian Wolpin, MD, is designed to enroll 36 pancreatic cancer patients in whom first- or second-line treatments have failed. The drug is taken in pill form twice a day. Results won't become available for at least a year, said Kimmelman.

Kimmelman said the next step will be to investigate the combination of hydroxychloroquine with radiation in patients with operable pancreatic cancer.

"This is a very interesting and promising approach, attacking the Achilles' heel in pancreatic cancer's defenses," commented Robert Mayer, MD, of Dana-Farber's Center for Gastrointestinal Oncology. "But it's too early to say whether hydroxychloroquine should be added to chemotherapy, and what the risks and benefits might be, so we want to examine it in a clinical trial."

Kimmelman's lab is also investigating other forms of cancer that might be good candidates for inhibition of autophagy by the drug. He said that their work, as well as recent findings from other labs, suggests that those cancers may be ones that are primarily driven by the KRAS oncogene -- as nearly all pancreatic tumors are.
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MessageSujet: Re: L'autophagie des cellules cancéreuses   Mar 7 Sep 2010 - 15:07

Une certaine protéine appelé HMGB1 aide l'autophagie des cellules cancéreuses et les aide donc à survivre, bloquer cette protéine pourrait améliorer les différentes thérapies qui s'appuient sur le stress infligé à la cellule cancéreuse pour la faire mourir et qui déclanchent l'autophagie.

(Sep. 6, 2010) — Like some people, cells eat when they are under pressure -- but they consume parts of themselves. A multi-function protein helps control this form of cannibalism, according to a study in the September 6 issue of the Journal of Cell Biology.

Comme certaines personnes, les cellules mangent lorsqu'elles sont sous pression mais elles consomment des parites d'elles-mêmes. Une protéine multifonction aide le contrôle de cette forme de canibalisme.

Cells often respond to hunger or stress by digesting some of their contents. The process, known as autophagy, helps free nutrients and clean up cytoplasmic trash such as worn-out organelles and misshapen proteins. A team led by researchers at the University of Pittsburgh Cancer Institute discovered a link between this form of cellular recycling and the protein HMGB1. The team showed HMGB1 to be a critical pro-autophagic protein that enhances cell survival and limits programmed cell death.

Les celllules répndent souvent au stress en digérant une partie de leur contenue. Le processus appelé autophagie aide les nutriments libres et nettoie les déchets cytoplasmiques comme les organelles déchirées ou les protéines pas abouties. Une équipe de chercheurs a lié cette forme de recyclage à la protéine HMGB1. L'équipe de chercheurs a montré que cette protéine était importante pour l'autpphagie et qu'elle augmentait la survie des cellules en limitant le programme de suicide cellulaire.

The findings suggests that blocking HMGB1 could benefit cancer patients, since tumor cells often rev up autophagy to withstand chemotherapy, immunotherapy, and radiation treatment.

Ces découvertes sugèrrent que bloquer HMGB1 pourrait être bénifique pour les patients atteints du cancer parce que les cellules cancéreuses font souvent de l'autophagie sous la chimio, l'immuno thérapie et les traitements avec la radiation.
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MessageSujet: Re: L'autophagie des cellules cancéreuses   Sam 13 Juin 2009 - 13:08

(June 13, 2009) — "Taking out the trash" takes on a whole new meaning, as investigators at The Cancer Institute of New Jersey (CINJ) and Rutgers, The State University of New Jersey, have discovered that a waste disposal protein is the key to cancer tumor suppression in a process known as autophagy. CINJ is a Center of Excellence of UMDNJ-Robert Wood Johnson Medical School.

"sortir les vidanges" prend tout son sens ici.

Autophagy is a process in which cancer cells eat themselves. Previous study from the lab of Eileen White, PhD, associate director for basic science at CINJ, and a number of other groups has shown that autophagy is a pathway to cancer tumor suppression, but scientists did not know the mechanism behind it, until now.

L'autophagie est un processus par lequel les cellules se dévorent entre elles. Des études antérieures ont montré que l'autophagie est un chemin cellulaire pour la suppression du cancermais les scientifiques ne comprenaient pas le mécanisme derrière jusqu'à maintenant.

The latest research, which appears in this week's print and online editions of Cell, focuses on a protein known as p62. This protein is responsible for disposing of damaged proteins that accumulate in a cell when it is no longer receiving nourishment for growth and is under other environmental stress. In order for cells to prevent themselves from becoming a cancer tumor, they need to rid themselves of this waste. The p62 protein packages the damaged materials and prepares these materials, along with itself, to be degraded through the autophagy process. Disruption in the process or failure to dispose of p62 from the cell can result in toxicity, genome damage and inflammation, which in turn can promote tumor progression.

La dernière étude qui apparait dans la revue "Cell" met l'accent sur la protéine p62. Cette protéine est responsable pour évacuer les protéine endommagées qui s'accumulent dans une cellule quand elle ne reçoit plus de nourriture pour croitre et qu'elle sous stress envoronnemental. Pour que les cellules évitent de devenir cancéreuses, elles ont besoin de se débarasser de cette accumulation. La protéine p62 enveloppe le matériel endommagé et le prépare à être dégradé avec elle-même par le processus d'autophagie. Si ce processus est interrompu et que le p62 n'est pas dissous de la cellule, il peut en résulter une toxicité, des dommages au génome et de l'inflammation ce qui peut tourner en promotion de tumeurs.

Dr. White, who is an adjunct professor of surgery at UMDNJ-Robert Wood Johnson Medical School, and a professor of molecular biology and biochemistry at Rutgers University, is the senior author of the research publication. She notes this is the first time the disposal of p62 has been linked with tumor suppression, which can be key in cancer prevention. "This discovery is important, because we now have an opportunity to look at people at risk for cancer before it develops," she notes. "These latest findings show that p62 can act as a marker to identify certain cancers and that we can manipulate p62 levels to stimulate the process of autophagy and ultimately tumor suppression."

Une chercheuse a noté que ce dispositif du p62 a été lié avec la suppression de la tumeur pour la première fois et que ce pourrait être important pour la prévention du cancer. "Cette découverte est importante parce que nous pouvons maintenant éviter que les gens à risques développent un cancer. Ces dernières découvertes montrent que p62 peut servir de marqueur pour identifier certains cancers et nous pouvons manipuler le niveau de p62 pour stimuler le processus d'autophagie et la suppression de tumeurs.

The team looked at both mouse models and human tissue samples from liver, lung and kidney tumors. White indicates there is evidence that controlling p62 levels also has implications in lymphoma and breast and prostate cancers. And because diseases such as Alzheimer's, Parkinson's and Huntington's share the same property of failing to dispose of protein waste properly, White says this latest discovery involving the p62 protein also has implications for further unlocking the mysteries of neurodegenerative disorders and for providing tools for new drug discovery.

L'équipe de recherche a travaillé sur des tissus différents cancers et a indiqué avoir des preuves aussi pour le cancer du lymphome du et de la

Many current cancer treatments also activate the process of autophagy. White notes further understanding of the p62 mechanism in relation to this functional consequence is necessary, as induction of autophagy during treatment can be counterproductive. White notes subsequent study should include trying to identify new or existing drugs that will enhance the autophagy process so that novel mechanisms for tumor prevention can be established.

Certains autres traitements du cancer activent aussi l'autophagie mais il serait nécessaire de comprendre plus à fond les mécanismes impliqués pour ne pas être contre-productif
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MessageSujet: Re: L'autophagie des cellules cancéreuses   Mar 20 Mar 2007 - 15:27

La surexpression d'une certaine protéine empêche les cellules pancréatiques humaines de se dévorer elles-mêmes enlevant ainsi une des défenses naturelle du corps contre la croissance des cellules cancéreuses.

La protéine connue sous le nom de transglutaminase et sous l'abréviation de TG2 avait été découverte précédemment dans une variété de cancers qui métastasent à partir d'un endroit du corps. en général on ne voit pas de TG2 dans les cellules normales. Le docteur Kapil Metha a commencé a étudié cette protéine inflammatoire voici 10 ans.

Mehta et ses collègues ont relié la surexpression de cette protéine à la résistance aux médicaments dans le cancer du sein métastasé, le cancer du pancréas et le mélanome
: peau:

"Nous développons un médicament qui prend pour cible la protéine tg2
et nous travaillons avec un modèle de souris à cette fin.

Dans son article, l'équipe du docteur Anderson montre que dans les expériences en laboratoire qui inhibent la protéine, les cellules cancéreuses commencent un processus d'autophagie.

TG2 was inhibited in two separate ways. First, the researchers blocked another protein known to activate TG2. Secondly, they also directly targeted TG2 with a tiny molecule known as small interfering RNA tailored to shut down expression of the protein.
In both cases, the result was a drastic reduction of TG2 expres​sion(up to 94 percent) and telltale signs of autophagy in the cancer cells, which became riddled with cavities called vacuoles.
When autophagy occurs, a double membrane forms around a cell organ, or organelle. This autophagosome then merges with a digestive organelle called a lysosome and everything inside is consumed, leaving the vacuole and a residue of digested material. If enough of this happens, the cell dies.
Gabriel Lopez-Berestein, M.D., professor of experimental therapeutics and study co-author, notes that the research also shows that the self-consuming cell death prevented by TG2 is independent of a prominent molecular pathway also known to regulate autophagy called the mammalian target of rapamycin.
"Targeting TG2, or its activating protein PKC, or both, presents a novel and potentially effective approach to treating patients with pancreatic cancer," Lopez-Berestein said. Research in the mouse model remains in the early stages, the researchers caution.
The researchers also show that the TG2 pathway also is separate from another, better known, form of programmed cell death called apoptosis.
Apoptosis, like autophagy, is a normal biological defense mechanism that systematically destroys defective cells by forcing them to kill themselves. In apoptosis, the cells die via damage to their nucleus and DNA, with other cellular organelles preserved. Autophagy kills by degrading those other organelles while sparing the nucleus.
Mehta's lab reported in a Cancer Research paper last September that TG2 overexpression also activates a protein called nuclear factor-kB known to play a role in regulating cell growth, metastasis and apoptosis. This pathway, Mehta explained, could make TG2 an attractive target for other forms of cancer as well.
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MessageSujet: L'autophagie des cellules cancéreuses   Mer 3 Mai 2006 - 12:26

Un virus qui vient de l'ingénirie recherchent et infecte le plus commun et mortel des cancers du cerveau. Le virus tue alors les cellules cancéreuses en le forcant à se dévorer entre elles.

L'adénovirus modifié se loge dans les cellules cancéreuse du gliome chez la souris et induit assez de cannibalisation entre les cellules cancéreuses -un processus appelé autophagie- pour réduire la taille de la tumeur et la survie d'une façon très significative.

Le virus utilise comme cible la telomerase, une enzyme trouvé dans 80% des tumeurs du cerveau. Une fois le virus entrer dans les cellules, il a besoin de la telomerase pour se multiplier. Les cellules saines n'ont pas besoin de telomerase ainsi le virus se réplique uniquement dans les cellules canécreuses.

D'autres cancers ont cette enzyme et les chercheurs ont démontré dans des expériences de laboratoire que le virus tue les cellules cancéreuses du cancer de la :prostate:et du col de l'utérus en épargnant les tissus sains.

De plus, pour démontrer le potentiel thérapeuthique du virus appelé hTERT-ad l'équipe de chercheurs a aussi clarifier le mode d'action du virus.

L'autophagie est un processus que les cellules emploient pour consommer une partie d'entre elles lorsque les nutriments sont rares  pour détruire ou recycler leurs composants. Une double membrane se forme autour du matériel et tout ce qui est en dedans de cette membrane est digéré.  
Le processus est déclanché par l'inactivation d'un cheminement génétique appelé mTOR, connu pour empêcher l'auto cannibalisation.

Le résultat est une énorme différence dans la taille des tumeurs (39 versus 200 millimetres cubes.

Parmi les souris traités avec 3 injections de hTERT-ad le taux de survie est de 53 jours. Celle qui ont reçu l'adénovirus de controle ont survécu 29 jours. 2 des souris traités avec l'adenovirus hTERT-ad ont survécu 60 jours et n'avaient plus de cancer détectable.

Dernière édition par Denis le Jeu 12 Mai 2016 - 15:38, édité 8 fois
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