l'oestrogene

While the role of estrogen signaling in tumor development is well understood in breast and ovarian cancer, its role in anti-tumor immunity has not been extensively studied. However, new research from The Wistar Institute showed that estrogen signaling was responsible for immunosuppressive effects in the tumor microenvironment across cancer types.

These findings pave the way for combining immunotherapeutic treatments with anti-estrogen drugs that may significantly extend survival. Study results were published in the journal Cancer Discovery.

"We know about estrogen's effects directly on tumor cells, but the tumor microenvironment plays a critical role in determining malignant progression as well as response to therapy," said José R. Conejo-Garcia, M.D., Ph.D., professor in the Tumor Microenvironment and Metastasis program at The Wistar Institute and lead author of the study. "Both estrogen receptors are expressed on most immune cells, so we knew there had to be a larger role that estrogen played in cancer development."

Estrogen hormones bind to two high-affinity estrogen receptors (ERα and ERβ), and when a tumor is ER-positive, it could receive signals from estrogen that promote its growth and enhance its role in malignant progression. Because of this, ER-positive breast cancer is often treated with anti-estrogen therapy like tamoxifen, which has been shown to have both positive and negative effects. While it decreases estrogen signaling in the tumor, it can increase estrogen signaling elsewhere in the body. The same therapeutic strategy has been tested in ovarian cancer, but results showed only mild effectivity with about 31 percent of ovarian cancers being ERα and about 60 percent being ERβ.

Conejo-Garcia and colleagues found that estrogen signaling is closely linked to both the accumulation and activity of myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), a set of immune cells associated with tumors treatment resistance. Estrogen enables immunosuppression in a two-pronged approach involving MDSCs. First, the estrogen drives the mobilization of MSDCs. Then, at the same time, it makes a subset of the MDSCs more immunosuppressive in vivo. Estrogen supplementation accelerated the growth of multiple models estrogen-insensitive tumors in immunocompetent animals, while ablating estrogen production by resecting the ovaries boosted anti-tumor immunity and delayed malignant progression. Importantly, differences in tumor progression disappeared in immunodeficient mice, demonstrating that estrogen-mediated acceleration of tumor growth depends on dampening protective anti-tumor immunity.

They also demonstrated how ERα is responsible for enhancing the activity of multiple pathways that are already associated with cancer development. This estrogen receptor activated the STAT3 pathway, which has already been linked to cancer cell survival and the expansion of MDSCs in cancer-bearing hosts. It was also able to activate this pathway by enhancing the activity of JAK2 and SRC, two proteins linked to cancer development and immune response.

These cancer pathways are activated in a variety of inflammatory cancers in non-tumor cells, such as breast cancer, ovarian cancer, and melanoma. Since estrogen is present not just pre-menopausal women but men and post-menopausal women as well, the authors propose that investigating anti-estrogen therapeutic strategies could lead to new treatments for a variety of cancers. This strategy could halt the mobilization of MDSCs and tumor initiation.

"Estrogens have a profound effect on anti-tumor immunity and tumor-promoting inflation that is completely independent from their direct activity on tumor cells," Conejo-Garcia added. "With the continued development of emerging immunotherapies to treat cancer, we believe that combination strategies could significantly extend the survival of cancer patients independently of estrogen receptors in tumor cells alone."

Wistar's business development team is seeking a dedicated licensing partner to develop the use of anti-estrogen therapeutics in a broad range of oncology indications not traditionally associated with estrogen receptor antagonist therapy.

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Bien que le rôle de la signalisation de l'oestrogène dans le développement des tumeurs soit bien compris dans cancer du et le cancer des , son rôle dans l'immunité anti-tumorale n'a pas été largement étudiée. Cependant, une nouvelle étude de l'Institut Wistar a montré que la signalisation de l'oestrogène est responsable des effets immunosuppresseurs dans le microenvironnement de la tumeur dans tous les types de cancer.

Ces résultats ouvrent la voie pour combiner les traitements immunothérapeutiques avec des médicaments anti-œstrogène qui peuvent prolonger considérablement la survie. Les résultats de l'étude ont été publiés dans la revue Cancer Discovery.

"Nous connaissons les effets de l'oestrogène directement sur les cellules tumorales, mais le microenvironnement de la tumeur joue un rôle essentiel dans la détermination de la progression maligne ainsi que la réponse au traitement», a déclaré José R. Conejo-Garcia, MD, Ph.D., professeur à la tumeur Microenvironnement et le programme Métastase à l'Institut Wistar et auteur principal de l'étude. "Les deux récepteurs d'oestrogène sont exprimés sur la plupart des cellules immunitaires, donc nous savions qu'il devait y avoir un rôle plus important que l'oestrogène joue dans le développement du cancer."

Les hormones œstrogènes se lient aux deux récepteurs d'oestrogène de haute affinité (ERa et ERß), et lorsqu'une tumeur est ER-positif, il peut recevoir des signaux provenant des œstrogènes qui favorisent la croissance pour améliorer son rôle dans la progression maligne. De ce fait, le cancer du sein ER-positif est souvent traitée avec une thérapie anti-œstrogène comme le tamoxifène, qui a été démontré pour avoir des effets à la fois positifs et négatifs. Tandis qu'il diminue la signalisation de l'oestrogène dans la tumeur, il peut augmenter la signalisation de l'oestrogène ailleurs dans le corps. La même stratégie thérapeutique a été testée dans le cancer de l'ovaire, mais les résultats ont montré qu'une l'effectivité légère avec environ 31 pour cent des cancers de l'ovaire étant ERa et environ 60 pour cent étant ERß.

Conejo-Garcia et ses collègues ont constaté que la signalisation de l'oestrogène est étroitement liée à la fois avec l'accumulation et l'activité des cellules myéloïdes suppressives dérivées (MDSC), un ensemble de cellules immunitaires associées à une résistance au traitement des tumeurs. L'oestrogène permet l'immunosuppression dans une approche à deux volets impliquant MDSC. Tout d'abord, l'œstrogène entraîne la mobilisation des MSDCS. Ensuite, en même temps, il rend un sous-ensemble des MDSC plus immunosuppresseur in vivo. La supplémentation estrogène a accéléré la croissance de multiples modèles de tumeurs sensibles aux œstrogènes chez les animaux immunocompétents, tandis que fermer la production d'œstrogènes en réséquant les ovaires a stimulé l'immunité anti-tumorale et ralentit la progression maligne. Fait important, les différences de progression de la tumeur a disparu chez des souris immunodéficientes, ce qui démontre que l'accélération induite par les œstrogènes de la croissance tumorale dépend du mouillage de l'immunité anti-tumorale protectrice.

Ils ont également démontré comment ERa est responsable de l'amélioration de l'activité de multiples voies qui sont déjà associés au développement du cancer. Ce récepteur d'oestrogènes active la voie STAT3, qui a déjà été liée à la survie des cellules cancéreuses et l'expansion des MDSC dans des hôtes cancéreuses porteuses. Il a également été en mesure d'activer cette voie en renforçant l'activité de JAK2 et SRC, deux protéines liées au développement du cancer et de la réponse immunitaire.

Ces voies cancéreuses sont activées dans une variété de cancers inflammatoires dans les cellules non tumorales, telles que le cancer du sein, le cancer des ovaires et le mélanome Parce que l'oestrogène est présent non seulement chez les femmes pré-ménopausées, mais aussi chez les hommes et les femmes post-ménopausées, ainsi, les auteurs proposent que l'enquête des stratégies thérapeutiques anti-oestrogène pourrait conduire à de nouveaux traitements pour une variété de cancers. Cette stratégie pourrait mettre un terme à la mobilisation des MDSC et l'initiation de la tumeur.

"Les estrogènes ont un effet profond sur l'immunité anti-tumorale et l'inflation de promotion tumorale qui est complètement indépendant de leur activité directe sur les cellules tumorales," Conejo-Garcia ajouté. «Avec la poursuite du développement d'immunothérapies émergentes pour traiter le cancer, nous croyons que les stratégies de combinaison pourraient prolonger de manière significative la survie des patients atteints de cancer indépendamment des récepteurs des oestrogènes dans les cellules tumorales seul."

L'équipe de développement des affaires de Wistar cherche un partenaire de licence dédiée à développer l'utilisation de la thérapeutique anti-oestrogène dans un large éventail d'indications en oncologie ne sont pas traditionnellement associés à la thérapie antagoniste des récepteurs de l'œstrogène.

Leading scientists from the University of Sheffield and University of Copenhagen have identified a possible key to preventing secondary cancers in breast cancer patients, after discovering an enzyme which enhances the spread of the disease.


Secondary (metastatic) breast cancer is the main cause of the 12,000 deaths which occur from breast cancer in the UK every year.

The most common site for the disease to spread is the bone -- occurring in around 85 per cent of secondary breast cancer patients.

The new research, which was conducted at The Institute of Cancer Research, London, found that the enzyme LysYl Oxidase (LOX) released from the primary tumor causes holes in bone and prepares the bone for the future arrival of cancer cells.

The findings suggest that identifying LOX in estrogen receptor negative (ER negative) breast cancer patients early, could allow doctors to block the enzyme's activity, preventing bone damage and the spread of tumor cells to the bone (metastasis), halting the progression of the disease.

The researchers also showed that treatment with bisphosphonate, an existing class of drug which prevents the loss of bone mass and is already used to treat diseases such as osteoporosis, was able to prevent the changes in the bone and the spread of the disease in mice.

The pioneering research, co-led by Dr Alison Gartland at the University of Sheffield's Department of Human Metabolism, could lead to a better prognosis for cancer patients in the longer term.

Dr Gartland said: "This is important progress in the fight against breast cancer metastasis and these findings could lead to new treatments to stop secondary breast tumors growing in the bone, increasing the chances of survival for thousands of patients.

"We are really excited about our results that show breast cancer tumors send out signals to destroy the bone before cancer cells get there in order to prepare the bone for the cancer cells' arrival.

"The next step is to find out exactly how the tumor secreted LOX interacts with bone cells to be able to develop new drugs to stop the formation of the bone lesions and cancer metastasis. This could also have implications for how we treat other bone diseases too."

Study co-leader Dr Janine Erler, formerly Team Leader in Cancer Biology at The Institute of Cancer Research, London, who now is Associate Professor at the Biotech Research & Innovation Centre (BRIC) at the University of Copenhagen, said: "Once cancer spreads to the bone it is very difficult to treat. Our research has shed light on the way breast cancer cells prime the bone so it is ready for their arrival. If we were able to block this process and translate our work to the clinic, we could stop breast cancer in its tracks thereby extending patients' lives."

The research, funded by Breast Cancer Campaign, Cancer Research UK, Novo nordisk foundation, Danish cancer society, lundbeck foundation, and both universities, is published in the journal Nature.

Katherine Woods, Senior Research Communications Manager at Breast Cancer Campaign and Breakthrough Breast Cancer, said: "By unveiling the role that the protein LOX is playing, these results open up a whole new avenue for research and treatments that could stop breast cancer spreading to the bone. The research also adds weight to the growing body of evidence supporting the role of bisphosphonates in stopping secondary breast cancer in its tracks.

"The reality of living with secondary breast cancer in the bone is a stark one, which leaves many women with bone pain and fractures that need extensive surgery just when they need to be making the most of the time they have left with friends and family."

She added: "Secondary breast cancer kills 1,000 women each and every month in the UK alone and yet we still don't know enough about how and why breast cancer spreads to stop it.

"Our newly-formed charity is determined that by 2050, no one will lose their life to breast cancer and we'll do this by ramping up our research efforts, in this area in particular, doing everything possible to achieve that goal."

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Les plus grands scientifiques de l'Université de Sheffield et de l'Université de Copenhague ont identifié une clé possible de prévenir les cancers secondaires chez les patientes atteintes de cancer du , après la découverte d'une enzyme qui améliore la propagation de la maladie.


Le cancer (métastatique) du sein secondaire est la cause principale de 12,000 décès qui se produisent par cancer du sein au Royaume-Uni chaque année.

Le site le plus commun pour la maladie pour se propager est l'os - ça se produit dans environ 85 pour cent des patients atteints de cancer du sein secondaires.

La nouvelle recherche, qui a été menée à l'Institut de recherche sur le cancer, à Londres, a révélé que l'enzyme lysyloxydase (LOX) libéré de la tumeur primaire provoque des trous dans les os pour que l'os se prépare pour l'arrivée future des cellules cancéreuses.

Les résultats suggèrent que l'identification de LOX dans les récepteurs des oestrogènes (ER négatifs) des patients du cancer du sein au stade précoce, pourrait permettre aux médecins de bloquer l'activité de l'enzyme, de prévenir les dommages de l'os et éviter la propagation des cellules tumorales à l'os (métastases), et enfin d'arrêter de la progression de la maladie.

Les chercheurs ont également montré que le traitement par un bisphosphonate, une classe existante de médicaments qui empêche la perte de la masse osseuse qui est déjà utilisée pour traiter des maladies telles que l'ostéoporose, a été capable de prévenir les variations de l'os et la propagation de la maladie chez la souris.

La recherche pionnière, co-dirigée par le Dr Alison Gartland à l'Université de Sheffield Département du métabolisme humain, pourrait conduire à un meilleur pronostic pour les patients atteints de cancer à long terme.

Dr Gartland a déclaré: «Cela représente un progrès important dans la lutte contre les métastases du cancer du sein et ces résultats pourraient conduire à de nouveaux traitements pour arrêter les tumeurs du sein secondaires croissance dans l'os, ce qui augmente les chances de survie de milliers de patients.

«Nous sommes vraiment enthousiasmés par nos résultats qui montrent des tumeurs cancéreuses du sein envoient des signaux à détruire l'os avant que les cellules cancéreuses y arriver afin de préparer l'os pour l'arrivée des cellules cancéreuses.

"La prochaine étape est de savoir exactement comment la tumeur sécrète LOX et interagit avec les cellules osseuses pour être en mesure de développer de nouveaux médicaments pour arrêter la formation de la lésions osseuses et des métastases cancéreuses. Cela pourrait aussi avoir des répercussions sur la façon dont nous traitons les autres maladies osseuses ».

Le co-chef de file de l'étude, le Dr Janine Erler, ancien chef d'équipe dans la biologie du cancer à l'Institut de recherche sur le cancer, à Londres, qui est maintenant professeur agrégé au Centre de recherche en biotechnologie et de l'innovation (BRIC) à l'Université de Copenhague, a déclaré: "Une fois que le cancer se propage à l'os, il est très difficile à traiter. Notre recherche a mis en lumière la manière dont les cellules cancéreuses du sein initie l'os de sorte qu'il soit prêt pour leurs arrivées. Si nous étions en mesure de bloquer ce processus et de traduire notre travail à la clinique, nous pourrions arrêter le cancer du sein et ainsi étendre la durée de vie des patients ".

(May 29, 2008) — Using a breakthrough technology, researchers led by a Weill Cornell Medical College scientist have pinpointed the hormone estrogen as a key player in about half of all prostate cancers.


En utilisant une technologie de pointe, les chercheurs ont trouvé que l'hormone oestrogène joue un rôle essentiel dans la moitié des cancers de la


Estrogen-linked signaling helps drive a discrete and aggressive form of the disease caused by a chromosomal translocation, which in turn results in the fusion of two genes.

Le gène de l'oestrogène aide à faire une forme agressive et discrète du cancer de la prostate par un changement de place dans le chromosome qui résulte en une fusion de deux gènes.

"Fifty percent of prostate cancers harbor a common recurrent gene fusion, and we believe that this confers a more aggressive nature to these tumors," explains study senior author Dr. Mark A. Rubin, professor of pathology and laboratory medicine, and vice chair for experimental pathology at Weill Cornell Medical College. Dr. Rubin is also attending pathologist at NewYork-Presbyterian Hospital/Weill Cornell Medical Center.

50% des cancers de la prostate, et nous croyons que ce sont des cancers agressifs, ont cette fusion récurrente.

"Interfering with this gene fusion — or its downstream molecular pathways — will be crucial in the search for drugs that fight the disease. Based on our new data, we now believe that inhibiting estrogen may be one way of doing so," he says.

"Interférer avec cette fusion ou les chemins cellulaires qui en découlent sera crucial dans la recherche pour un médicament contre cette maladie. Selon nos données, nous croyons qu'inhiber l'oestrogene pourrait être l'un des moyens de faire cela."

The findings are published in the May 27 online edition of the Journal of the National Cancer Institute. Dr. Rubin conducted the study while at the Brigham and Women's Hospital and in collaboration with Dr. Todd Golub and other members of the Broad Institute of MIT and Harvard, in Cambridge, Mass. His team is now continuing this line of research at Weill Cornell.

Dr. Rubin, along with researchers at the University of Michigan, first discovered and described the common fusions between the TMPRSS2 and ETS family member genes subset of prostate cancer in the journal Science in 2005. "The discovery showed that these malignancies occur after an androgen (male hormone)-dependent gene fuses with an oncogene — a type of gene that causes cancer," he explains.

Experts have long understood that male hormones help spur prostate cancer — in fact, androgen-deprivation therapy is a first-line treatment against the disease. And yet the disease can progress despite androgen reduction, suggesting that other pathways might be at work.

"So, we wanted to learn more — what is the genetic and molecular 'fingerprint' of this aggressive subset of prostate tumor?" Dr. Rubin says.

Answering that question required the analysis of 455 prostate cancer samples from trials in Sweden and the United States that were conducted as far back as the mid-1970s.

"These samples were placed in fixative and not frozen, so we needed new methods of retrieving the genetic information," Dr. Rubin says. To do so, his team led by co-lead authors Dr. Sunita Setlur and Dr. Kirsten Mertz developed an innovative technology for effectively "reading" the gene transcription profiles hidden in the samples.

"That led us to perform the largest gene-expression microarray analysis yet conducted in prostate cancer research, amassing information on more than 6,000 genes," Dr. Rubin says. "This allowed us to obtain a robust, 87-gene expression 'signature' that distinguishes fusion-positive TMPRSS2-ERG cancers from other prostate malignancies."

A close analysis of the signature yielded a surprise: that estrogen-dependent molecular pathways appear to play a crucial role in regulating (and encouraging) this aggressive subset of prostate cancer.

While estrogen is typically thought of as a "female" hormone, men produce it as well.

"Now, we show for the first time that this natural estrogen can stimulate the production of the cancer-linked TMPRSS2-ERG transcript, via the estrogen receptor (ER)-alpha and ER-beta. These receptors are found on the surface of some prostate cancer cells," Dr. Rubin explains.

The finding could have implications for prostate cancer research, including drug development. According to Dr. Rubin, "We now believe that agents that dampen estrogen activity (ER-beta antagonists) could inhibit fusion-positive prostate cancers. Alternatively, any intervention that boosts estrogen activity (ER-alpha) might also give a boost to these aggressive malignancies."

Research into just why fusion-positive prostate cancers are so aggressive — and potential molecular drug targets to help curb that aggression — will continue under Dr. Rubin's direction at Weill Cornell, in collaboration with members of his group and with computational biologist Dr. Francesca Demichelis.

"The technological achievement of using fixed samples that were up to 30 years old is significant," Dr. Rubin says. "In the future, we hope to explore banked tissues from clinical trials to help understand why they failed. This should lead to insight for designing the next trial."