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 On a découvert un sous-groupe de gène impliqué pour le cancer prostatique.

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Denis
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MessageSujet: Re: On a découvert un sous-groupe de gène impliqué pour le cancer prostatique.   Mar 5 Juil 2016 - 8:58

MicroRNA-101, a tumor suppressor microRNA (miR), is often downregulated in cancer and is known to target multiple oncogenes. Some of the genes that are negatively regulated by miR-101 expression include histone methyltransferase EZH2 (enhancer of zeste homolog 2), COX2 (cyclooxygenase-2), POMP (proteasome maturation protein), CERS6, STMN1, MCL-1 and ROCK2, among others. In the present study, we show that miR-101 targets transcriptional coactivator SUB1 homolog (Saccharomyces cerevisiae)/PC4 (positive cofactor 4) and regulates its expression. SUB1 is known to have diverse role in vital cell processes such as DNA replication, repair and heterochromatinization. SUB1 is known to modulate transcription and acts as a mediator between the upstream activators and general transcription machinery. Expression profiling in several cancers revealed SUB1 overexpression, suggesting a potential role in tumorigenesis. However, detailed regulation and function of SUB1 has not been elucidated. In this study, we show elevated expression of SUB1 in aggressive prostate cancer. Knockdown of SUB1 in prostate cancer cells resulted in reduced cell proliferation, invasion and migration in vitro, and tumor growth and metastasis in vivo. Gene expression analyses coupled with chromatin immunoprecipitation revealed that SUB1 binds to the promoter regions of several oncogenes such as PLK1 (Polo-like kinase 1), C-MYC, serine-threonine kinase BUB1B and regulates their expression. Additionally, we observed SUB1 downregulated CDKN1B expression. PLK1 knockdown or use of PLK1 inhibitor can mitigate oncogenic function of SUB1 in benign prostate cancer cells. Thus, our study suggests that miR-101 loss results in increased SUB1 expression and subsequent activation of known oncogenes driving prostate cancer progression and metastasis. This study therefore demonstrates functional role of SUB1 in prostate cancer, and identifies its regulation and potential downstream therapeutic targets of SUB1 in prostate cancer.Oncogene advance online publication, 6 June 2016; doi:10.1038/onc.2016.164.

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Les microARN-101, un suppresseur de tumeur microARN (MIR), est souvent une régulation négative dans le cancer et est connu pour cibler plusieurs oncogènes. Certains des gènes qui sont régulés négativement par l'expression de miR-101 comprennent l'histone méthyltransférase EZH2 (activateur de homolog Zeste 2), COX2 (cyclooxygénase-2), POMP (protéasome protéine de maturation), CERS6, STMN1, MCL-1 et ROCK2, entre autres.

Dans la présente étude, nous montrons que miR-101 cible le coactivateur transcriptionnel homologue de SUB1 (Saccharomyces cerevisiae) / PC4 (cofacteur positif 4) et régule son expression. SUB1 est connu pour avoir différents rôles dans les processus cellulaires vitaux tels que la réplication de l'ADN, la réparation et l'hétérochromatinisation. SUB1 est connu pour moduler la transcription et agit en tant que médiateur entre les activateurs en amont et de la machinerie générale de transcription. L'expression du profilage dans plusieurs cancers a révélé la surexpression de SUB1, ce qui suggère un rôle potentiel dans la tumorigenèse.
Toutefois, la réglementation et la fonction de SUB1 détaillée n'a pas été élucidé. Dans cette étude, nous montrons une expression élevée de SUB1 dans le cancer de la prostate agressif. Le knockdown de SUB1 dans les cellules cancéreuses de la prostate a entraîné une réduction de la prolifération des cellules, de la migration et de l'invasion in vitro et de la croissance tumorale et des métastases in vivo.

Les analyses de l'expression génique associée à la chromatine immunoprécipitée a révélé que SUB1 se lie aux régions promotrices de plusieurs oncogènes tels que PLK1 (kinase polo-like 1), c-myc, la sérine-thréonine kinase BUB1B et régulent leurs  expressions. De plus, nous avons observé que SUB1 downregule l'expression de CDKN1B. Le knockdown de PLK1 ou l'utilisation d'inhibiteurs de la PLK1 peut atténuer la fonction oncogénique de SUB1 dans les cellules cancéreuses de la prostate bénigne. Ainsi, notre étude suggère que les résultats de perte de miR-101 donne une expression accrue de SUB1 et l'activation subséquente des oncogènes connus pour conduire la progression du cancer de la prostate et donner des métastases. Cette étude démontre donc le rôle fonctionnel de SUB1 dans le cancer de la prostate, et identifie sa réglementation et des cibles thérapeutiques potentielles en aval de SUB1 dans le cancer de la prostate.



Oncogene publication anticipée en ligne, le 6 Juin 2016.

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Denis
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MessageSujet: Re: On a découvert un sous-groupe de gène impliqué pour le cancer prostatique.   Lun 25 Mai 2015 - 15:04

Prostate cancer researchers have drawn a molecular portrait that provides the first complete picture of localized, multi-focal disease within the prostate and also unveils a new gene subgroup driving it.


The discoveries, published online in Nature Genetics, are a further step along the road to personalizing prostate cancer medicine say study co-leads, Dr. Robert Bristow, a clinician-scientist at Princess Margaret Cancer Centre, and Dr. Paul Boutros, an investigator at the Ontario Institute for Cancer Research.

"Our research shows how prostate cancers can vary from one man to another -- despite the same pathology under the microscope -- as well as how it can vary within one man who may have multiple tumour types in his prostate," says Dr. Bristow. He goes on to say, "these sub-types may be important to determining the response to surgery or radiotherapy between patients."

The study involved molecular profiling of 74 patients with Gleason Score 7 index tumours. (Gleason is the classification system used to evaluate aggressiveness in prostate tumours). Of these, whole-genome sequencing was done on 23 multiple tumour specimens from five patients whose prostates were removed at surgery. By carefully analyzing the genetics of each focus of cancer within each prostate, the researchers could assign "aggression scores" to each cancer which revealed that even small cancers can contain aggressive cells capable of altering a patient's prognosis.

Dr. Boutros, explained that the more detailed analysis clearly identified that two members of the MYC cancer gene family were at play in disease development, and that one of them -- "C-MYC" -- was the culprit driving aggressive disease. The other one -- "L-MYC" -- is already known to be implicated in lung and other cancers.

"This discovery of a new prostate cancer-causing gene gives researchers a new avenue to explore the biology of the disease and improve treatment," says Dr. Paul Boutros, a principal investigator at the Ontario Institute for Cancer Research.

"By showing that mutations in prostate cancer vary spatially in different regions of a tumour, this study will aid in the development of new diagnostic tests that will improve treatment by allowing it to be further personalized."

Dr. Bristow says about half of all prostate cancer patients have either C-MYC or L-MYC mutations, but never both: "Our findings suggest we are getting closer to subtyping prostate cancer based on which gene is present to determine a patients' disease aggression in terms of the risk of spread outside the prostate gland at time of treatment. In developing this research tool into a clinical test within three years, we hope to inform doctors and patients about specialized treatments for each prostate cancer patient."

Drs. Bristow and Boutros co-lead the Canadian Prostate Cancer Genome Network (CPC-GENE) Sequencing Project. Dr. Bristow is a Professor in the Departments of Radiation Oncology and Medical Biophysics, University of Toronto, where Dr. Boutros is an Assistant Professor, in Department of Medical Biophysics, University of Toronto.

In November, 2014, the long-time collaborators published earlier findings in Lancet Oncology about the genetic test they have developed to identify which men are at highest risk for their prostate cancer to come back after localized treatment with surgery or radiotherapy


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Les chercheurs sur le cancer de la ont dessiné un portrait moléculaire qui fournit la première image complète de la maladie multi-focale localisée dans la prostate et dévoile également un nouveau sous-groupe de gènes à l'origine de la maladie.


Les découvertes, publiées en ligne dans Nature Genetics, vont un peu plus loin sur la route de la personnalisation de la médecine de cancer de la prostate disent les co-leaders de l'étude, le Dr Robert Bristow, clinicien-chercheur au Centre du cancer Princess Margaret, et le Dr Paul Boutros, un enquêteur à l'Institut ontarien de recherche sur le cancer.

«Notre recherche montre comment les cancers de la prostate peuvent varier d'un homme à un autre - en dépit que c'est la même pathologie sous le microscope - elle peut varier aussi au sein d'un même homme qui peut avoir plusieurs types de tumeurs dans sa prostate", a dit le Dr Bristow . Il poursuit en disant, "ces sous-types peuvent être importants pour déterminer la réponse à la chirurgie ou la radiothérapie entre les patients."

Le profilage moléculaire étude a porté sur 74 patients avec un score de Gleason 7 (Gleason est le système de classification utilisé pour évaluer l'agressivité dans les tumeurs de la prostate). Parmi ceux-ci, le séquençage du génome entier a été effectuée sur 23 échantillons de tumeurs multiples de cinq patients dont les prostates ont été enlevés à la chirurgie. En analysant soigneusement la génétique de chaque foyer de cancer au sein de chaque prostate, les chercheurs ont pu affecter "des scores de l'agressivité" à chaque cancer qui a révélé que même les petits cancers peuvent contenir des cellules agressives susceptibles de modifier le pronostic d'un patient.

M. Boutros, a expliqué que l'analyse plus détaillée clairement identifié que deux membres de la famille de gènes du cancer du MYC étaient en jeu dans le développement de la maladie, et que l'un d'eux - "C-MYC" - était le coupable de conduite agressive de la maladie. L'autre - "L-MYC" - est déjà connue pour être impliquée dans le poumon et d'autres cancers.

«Cette découverte d'un nouveau gène provoquant le cancer de la prostate donne aux chercheurs une nouvelle voie pour explorer la biologie de la maladie et améliorer le traitement," explique le Dr Paul Boutros, un chercheur principal à l'Institut ontarien de recherche sur le cancer.

"En montrant que des mutations dans le cancer de la varient spatialement dans les différentes régions d'une tumeur, cette étude aidera dans le développement de nouveaux tests diagnostiques qui permettront d'améliorer le traitement en lui permettant d'être plus personnalisé."

Dr Bristow dit qu'environ la moitié de tous les patients atteints de cancer de la prostate ont soit c-myc ou L-MYC mutations, mais jamais les deux: "Nos résultats suggèrent que nous nous rapprochons d'un sous-typage du cancer de la prostate fondé sur quel est le gène présent pour déterminer la maladie d'un patient en termes de risque de propagation en dehors de la prostate au moment du traitement. Dans l'élaboration de cet outil de recherche dans un test clinique dans les trois ans, nous espérons informer les médecins et les patients sur les traitements spécialisés pour chaque patient atteint de cancer de la prostate ".

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Denis
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MessageSujet: Re: On a découvert un sous-groupe de gène impliqué pour le cancer prostatique.   Jeu 13 Mar 2014 - 18:41

Cornell researchers report they have discovered direct genetic evidence that a family of genes, called MicroRNA-34 (miR-34), are bona fide tumor suppressors.

The study is published in the journal Cell Reports, March 13.

Previous research at Cornell and elsewhere has shown that another gene, called p53, acts to positively regulate miR-34. Mutations of p53 have been implicated in half of all cancers. Interestingly, miR-34 is also frequently silenced by mechanisms other than p53 in many cancers, including those with p53 mutations.

The researchers showed in mice how interplay between genes p53 and miR-34 jointly inhibits another cancer-causing gene called MET. In absence of p53 and miR-34, MET overexpresses a receptor protein and promotes unregulated cell growth and metastasis.

This is the first time this mechanism has been demonstrated in a mouse model, said Alexander Nikitin, a professor of pathology in Cornell's Department of Biomedical Sciences and the paper's senior author. Chieh-Yang Cheng, a graduate student in Nikitin's lab, is the paper's first author.

In a 2011 Proceedings of the National Academy of Sciences paper, Nikitin and colleagues showed that p53 and miR-34 jointly regulate MET in cell culture but it remained unknown if the same mechanism works in a mouse model of cancer (a special strain of mice used to study human disease).

The findings suggest that drug therapies that target and suppress MET could be especially successful in cancers where both p53 and miR-34 are deficient.

The researchers used mice bred to develop prostate cancer, then inactivated the p53 gene by itself, or miR-34 by itself, or both together, but only in epithelium tissue of the prostate, as global silencing of these genes may have produced misleading results.

When miR-34 genes alone were silenced in the mice, the mice developed cancer free. When p53 was silenced by itself, there were signs of precancerous lesions early in development, but no cancer by 15 months of age. When miR-34 and p53 genes were both silenced together, the researchers observed full prostate cancer in the mice.

The findings revealed that "miR-34 can be a tumor-suppressor gene, but it has to work together with p53," Nikitin said.

In mice that had both miR-34 and p53 silenced concurrently, cancerous lesions formed in a proximal part of the prostrate ducts, in a compartment known to contain prostate stem cells. The early lesions that developed when p53 was silenced alone occurred in a distal part of the ducts, away from the compartment where the stem cell pool is located. This suggested there was another mechanism involved when p53 and miR-34 were jointly silenced.

Also, the number of stem cells in mice with both p53 and miR-34 silenced increased substantially compared with control mice or mice with only miR-34 or p53 independently silenced.

"These results indicated that together [miR-34 and p53] regulate the prostate stem cell compartments," said Nikitin.

This is significant, as cancer frequently develops when stem cells become unregulated and grow uncontrollably, he said.

Researchers further found that p53 and miR-34 affect stem cell growth by regulating MET expression. In absence of p53 and miR-34, MET is overexpressed, which leads to uncontrolled growth of prostate stem cells and high levels of cancer in these mice.

Future work will further examine the role of p53/miR-34/MET genes in stem cell growth and cancer. The findings have implications for many types of cancer.

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Les chercheurs de Cornell disent avoir découvert des preuves génétique directe d'une famille de gènes , appelés microARN - 34 ( miR- 34 ) , qui sont des suppresseurs de tumeurs.

L'étude est publiée dans les rapports revue Cell, le 13 Mars .

Des recherches antérieures à l'Université Cornell et ailleurs ont montré qu'un autre gène, appelé p53, agit pour réguler positivement miR- 34. Des mutations de p53 ont été impliqués dans la moitié de tous les cancers. Fait intéressant, miR- 34 est également souvent réduit au silence par des mécanismes autres que p53 dans de nombreux cancers, y compris ceux avec des mutations du gène p53 .

Les chercheurs ont montré chez la souris comment l'interaction entre les gènes p53 et miR- 34 inhibe conjointement un autre gène appelé MET causant ainsi le cancer. En l'absence de p53 et de miR- 34, MET surexprime une protéine de récepteur et favorise la croissance cellulaire non régulée et la métastase.

C'est la première fois que ce mécanisme a été démontré dans un modèle de souris, a déclaré Alexander Nikitin, un professeur de pathologie au Département des sciences biomédicales Cornell et auteur principal du document. Chieh- Yang Cheng, un étudiant de troisième cycle dans le laboratoire de Nikitin, en est à son premier article.

En 2011, Nikitin et ses collègues ont montré que p53 et miR- 34 réglementent conjointement MET en culture cellulaire, mais il restait à démontrer que le même mécanisme fonctionne dans un modèle murin de cancer (une souche particulière de souris utilisées pour étudier les maladies humaines ) .

Les résultats suggèrent que les thérapies qui ciblent et suppriment MET pourraient être particulièrement utiles dans les cancers où p53 et miR- 34 sont déficients .

Les chercheurs ont utilisé des souris élevés pour développer un cancer de la , ils ont alors inactivé le gène p53 par lui-même, ou miR- 34 par lui-même, ou les deux ensemble , mais seulement dans le tissu de l'épithélium de la prostate, parce que le silencement global de ces gènes pourrait produire des résultats trompeurs .

Lorsque les gènes miR- 34 seuls ont été réduits au silence dans les souris, les souris se sont développés sans cancer. Lorsque p53 a été réduit au silence, il y avait des signes de lésions précancéreuses précoces dans le développement, mais pas de cancer avant 15 mois d'âge . Lorsque miR- 34 et des gènes p53 ont tous deux été réduits au silence ensemble, les chercheurs ont observé olein de cancer de la prostate chez les souris .

Les résultats ont révélé que « miR- 34 peut être un gène suppresseur de tumeur, mais il doit travailler de concert avec p53 ", a déclaré Nikitin .

Chez les souris qui avaient tous deux miR- 34 et p53 silencieux en même temps , les lésions cancéreuses se sont formées dans une partie proche des conduits de la prostate, dans un compartiment appelé à contenir les cellules souches de la prostate. Les premières lésions qui se développent lorsque p53 a été réduit au silence seul ont eu lieu dans une autre partie des conduits, à distance du compartiment où le regroupement des cellules souches est situé. Cela suggère qu'il y a un autre mécanisme impliqué quand p53 et miR- 34 ont été réduits au silence conjointement.

En outre, le nombre de cellules souches chez les souris avec à la fois p53 et miR- 34 silencieux a augmenté sensiblement par rapport à des souris témoins et les souris avec seulement miR- 34 taire ou p53 rendu silencieux de façon indépendante.

"Ces résultats indiquent que, ensemble, [ miR- 34 et p53 ] régissent les compartiments de cellules souches de la prostate ", a déclaré Nikitin .

Ceci est important, car le cancer se développe souvent lorsque les cellules souches deviennent non réglementée et augmentent de façon anarchique, dit-il.

Les chercheurs ont également constaté que p53 et miR- 34 affectent la croissance des cellules souches en régulant l'expression MET . En l'absence de p53 et de miR- 34, MET est surexprimé , ce qui conduit à une croissance incontrôlée de cellules souches de la prostate et des niveaux élevés de cancer chez ces souris .

Les travaux futurs seront en outre examiner le rôle des gènes p53/miR-34/MET de la croissance sur les cellules souches et le cancer . Les résultats ont des implications pour de nombreux types de cancer.

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Grâce



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MessageSujet: Re: On a découvert un sous-groupe de gène impliqué pour le cancer prostatique.   Mer 23 Aoû 2006 - 20:23

C'est pas croyable !
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Denis
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MessageSujet: Le cancer de la prostate: une maladie raciste.   Mer 23 Aoû 2006 - 20:20

"L'article identifie un facteur de risque qui fait doubler le risque de cancer de la prostate chez les hommes plus jeunes et afro-américains" dit David Reich "Cette découverte explique pourquoi les jeunes afro-américains ont un risque plus accru du cancer de la prostate que les autres populations et peut expliquer aussi pourquoi ce risque chez les afro-américains s'atténue avec l'âge.

"C'est un des premiers facteurs de risques génétiques trouvé responsable pour une quantité appréciable des cas de cancers de la prostate sporadiques, particulièrement pour la population afro-américaine" dit l'auteur Matthew Freedman, de l'école de médecine. "De façon intéressante, nous avons trouvé que cette région confère un risque à divers groupes ethniques. Le gène impliqué reste toutefois à être identifié."

Les chercheurs utilisent leurs nouvelles méthodes de "mapping" pour chercher à travers le génome chez les afro-américains qui ont les deux ancêtres (africain et européen), ils cherchent pour des segments ou les individus avec la maldie ont plus d'ancêtres africains que la moyenne. La clé épidémiologique est que le cancer de la prostate arrive approximativement 1.6 fois plus souvent chez les afro-américains que chez les autres populations.

Cela met de l'avant l'hypothèse qu'il y a un risque génétique pour le cancer de la prostate qui arrive à une plus grande fréquence chez les africains que dans les autres populations, et qui peut être trouvé dans la proportion ou l'ancêtre africain est plus grand que la moyenne des génomes.

Reich, Freedman et leur collègues ont étudiés 1,597 amércains avec le cancer de la prostate. Ils ont trouvé une section du génome chez les patients qui ont plus d'ancêtres africains que les autres, s'élevant de 78% à 85%. Le facteur de risque est localisé sur une petite fraction (à peu près 1 millième) du génome, une section sur le chromosome 8 contenant jusqu'à 9 gènes.

Un aspect intéressant de ce travail est qu'en mai une étude séparée a aussi identifié une variante génétique qui arrive dans la même région du génome et qui accroit le risque du cancer de la prostate. L'étude par Reich et ses collègues fait 2 avancées additionnelles. Un important résultat est que le risque génétique est plus important pour les individus plus jeunes. Deuxièmement, il montre que le risque spécifique rapporté dans l'article peut expliquer seulement une partie minime du risque accru des afro-américains. Dès lors, des facteurs de risques plus grands restent à identifier.
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MessageSujet: Re: On a découvert un sous-groupe de gène impliqué pour le cancer prostatique.   Jeu 11 Mai 2006 - 22:46

Découverte d’un marqueur génétique du cancer de la prostate

NOUVELOBS.COM | 08.05.06 | 11:31



U ne variante génétique présente sur le chromosome 8 serait associé à un risque plus élevé de cancer de la prostate, selon une étude menée sur des populations nord-américaine, islandaise et suédoise. Pour les hommes porteurs de cette variante le risque de souffrir d’un cancer de la prostate est 60% plus important que pour les autres, explique l’équipe dirigée par Kari Stefansson, de la société deCODE, dans un article publié aujourd’hui en ligne par la revue Nature Genetics.

Ce marqueur pourrait en partie expliquer pourquoi ce cancer est plus fréquent chez les Américains d’origine africaine et pourquoi ils en meurent davantage. La variante est présente chez environ 13% des hommes d’origine européenne et serait alors impliqué dans 8% des cas de cancers de la prostate. Chez les noirs Américains cette variante est deux fois plus répandue et serait responsable de 16% des cas. De plus ce marqueur génétique semble associé aux formes les plus agressives de cancers de la prostate.

Son dépistage pourrait donc aider les médecins à choisir le traitement adéquat pour un patient atteint d’un cancer de la prostate.



Il existe en effet des formes agressives, qui peuvent se répandre à d’autres organes, et des formes qui évoluent très peu et ne nécessitent pas de traitement.

Les chercheurs ne savent pas encore de quelle façon cette variante génétique contribue au cancer de la prostate. Il leur reste à découvrir à quel gène du chromosome 8 est lié ce marqueur.

Cécile Dumas
(08/05/06)
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MessageSujet: On a découvert un sous-groupe de gène impliqué pour le cancer prostatique.   Lun 8 Mai 2006 - 15:18

Les chercheurs ont découverts une mutation spécifique d'un gène qui, lorsqu'elle est présente, indiques la possibilité plus élevé de développer une forme agressive du cancer de la prostate, 60% plus de possibilité. Ce gène affecte 2 fois plus les afro-américains que les européens . Ce qui pourrait expliquer pourquoi l'incidence du cancer est plus élevé pour les afro-américains. Jusqu'à maintenant , les seul risques établis pour le cancer de la prostate étaient l'âge, l'histoire familialle et l'ethnicité.


Dernière édition par Denis le Jeu 21 Avr 2016 - 14:47, édité 4 fois
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MessageSujet: Re: On a découvert un sous-groupe de gène impliqué pour le cancer prostatique.   Aujourd'hui à 18:18

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On a découvert un sous-groupe de gène impliqué pour le cancer prostatique.
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