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 Nouveaux traitements prometteurs contre le cancer du rein

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Denis
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MessageSujet: Re: Nouveaux traitements prometteurs contre le cancer du rein   Mer 11 Mar 2015 - 17:10

The approval of multiple inhibitors of either the VEGF or mTOR pathway provided an incremental advance in the treatment of metastatic clear cell renal cancer. However, the agents have several important limitations: For example, the optimal clinical effect appears to be dependent on chronic administration, chronic drug toxicity can impact quality of life in many patients, and almost all patients eventually develop resistance and succumb to the disease.

High-dose interleukin (IL)-2 can produce long and unmaintained remissions in approximately 5% to 10% of selected patients with metastatic renal cancer and remains an important option for treatment of the disease. However, multiple approaches to improve on IL-2 activity or to combine it with other agents either have failed or have met with limited success. New effective therapies are desperately needed for both clear cell and non–clear cell metastatic renal cancers.

PD-1/PD-L1 Antagonists

In multiple trials, including the recently reported study by Motzer et al reviewed in this issue of The ASCO Post, antibody antagonists of the immune regulatory checkpoint PD-1 (programmed cell death protein 1) or its ligand PD-L1 demonstrated clinically meaningful activity in metastatic clear cell renal cancer.1,2 Objective response rates have been in the range of 20%, and responses can persist for long periods in a subset of patients.

Moreover, PD-1/PD-L1 antagonists were generally well tolerated in the clinical trials, with a favorable risk/benefit profile. In the Motzer et al trial, all enrolled patients progressed on a prior systemic antiangiogenic agent, and 70% had received two or more prior therapies. In the latter population, in which additional treatment with other VEGFR or mTOR inhibitors produced at best temporary benefit, the activity of nivolumab (Opdivo), particularly the durable objective responses, appeared particularly striking.

Accrual to a phase III trial of nivolumab vs everolimus (Afinitor) in patients progressing on a prior antiangiogenic agent was recently completed and will eventually address the impact of nivolumab on progression-free and overall survival more definitively. Even prior to the availability of the phase III data, it could be argued that the activity and safety profile observed by Motzer et al provide sufficient evidence of clinical benefit to consider nivolumab as a second-line treatment option in patients with metastatic clear cell renal carcinoma.

In Combination With Immunotherapy

Although substantial time and resources will be expended to refine predictive biomarkers for single-agent PD-1/PD-L1 antagonists and to debate the best sequence for immunotherapy vs targeted therapy or the relative roles of IL-2 vs the PD-1/PD-L1 antagonists, the most important clinical need is to develop even more effective immunologic agents and combinations.

At the 2014 ASCO Annual Meeting, Hammers et al reported an overall objective response rate of 45% among 44 patients with metastatic clear cell renal carcinoma treated with one of two dose/schedules of nivolumab combined with ipilimumab (Yervoy).3 Eighty percent had received a prior therapy and 57%, a prior antiangiogenic agent. Follow-up was short, but 16 of 20 responders had ongoing response at the time of analysis. The rate of grade 3 to 4 adverse events was high, but the adverse events were manageable, as shown in prior studies of the combination in melanoma. If the activity is confirmed in a planned phase III trial vs sunitinib (Sutent), the combination of ipilimumab and nivolumab could be an important treatment advance for patients with advanced clear cell renal carcinoma.

Multiple other immunotherapy combinations merit exploration in metastatic renal cancer, with or without the inclusion of a PD-L1/PD-1 antagonist. The highest priority will likely be given to combinations of active cytokines such as interferon alfa (Roferon-A, Intron A) or IL-2 with a PD-1/PD-L1 antagonist, combinations of inhibitors of immunosuppressive pathways, and combinations of immune costimulatory antibodies with PD-1/PD-L1 antagonists. It seems likely that other highly active and tolerable combinations will be discovered, although the challenge will be to select the best combination for each individual patient. Evaluation of all the potential combinations exceeds the capacity of the clinical trials system, and the best endpoints for go/no-go decisions beyond the initial trials remain unclear.

More Combinations Under Study

Promising clinical data were also recently presented for combinations of PD-1/PD-L1 antagonists with antiangiogenic agents. The mechanisms by which these two classes of agents could interact to produce improved antitumor activity are unknown but could be related to potential beneficial effects of the antiangiogenic agents on the immune tumor microenvironment or on traffic of lymphocytes into tumor.

At the 2014 ASCO Annual Meeting, Amin et al reported the results of a trial combining nivolumab with either sunitinib or pazopanib (Votrient).4 Objective response rates were high for both combinations, from 45% to 52%, which included patients who had progressed on a prior VEGFR tyrosine kinase inhibitor. Rates of grade 3 to 4 toxicity were high in both arms, and therefore, further adjustments in dose and schedule may be necessary to define an optimal regimen.

At the 2014 ESMO Meeting, early encouraging data were also presented by McDermott et al for the combination of bevacizumab (Avastin) with the anti–PD-L1 agent MPDL3280A.5 Among the 10 evaluable patients, 4 met criteria for objective response, and another 4 achieved stable disease for at least 24 weeks. The MPDL3280A/bevacizumab combination was well tolerated, with a low rate of grade 3 adverse events. A phase II randomized trial of MPDL3280A with or without bevacizumab vs sunitinib will complete accrual soon, and phase III trials are likely to follow. It remains to be seen whether responses to combinations of immunotherapies with antiangiogenic agents will persist beyond discontinuation of the VEGF pathway inhibitor.

Overall, the immune checkpoint inhibitors, and particularly the PD-1/PD-L1 inhibitors, represent an important new class of agents for treatment of metastatic renal cancer. We observed significant tumor regression in a patient with non–clear cell renal cancer treated with anti–PD-L1, suggesting that trials in non–clear cell renal cancer should also be pursued.

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L'approbation de multiples inhibiteurs de l'une ou l'autre voie du VEGF ou mTOR fournit une avance supplémentaire dans le traitement du cancer du à cellules claires métastatique. Cependant, les agents ont plusieurs limites importantes: Par exemple, l'effet clinique optimal semble être dépendante de l'administration chronique, la toxicité chronique des médicaments peut affecter la qualité de vie chez de nombreux patients, et presque tous les patients finissent par développer une résistance et succomber à la maladie.

L'Interleukine à haute dose (IL-2) peut produire des rémissions longues et non maintenus dans environ 5% à 10% des patients choisis atteints de cancer rénal métastatique et reste une option importante pour le traitement de la maladie. Cependant, de multiples approches pour améliorer l'activité de IL-2 ou pour le combiner avec d'autres agents soit ont échouées ou soit ont rencontré un succès limité. De nouvelles thérapies efficaces sont absolument nécessaires pour les cancers du rein métastatiques cellulaires à cellules non claires ou claires.

Les antagonistes PD-1 / PD-L1
Dans plusieurs essais, y compris l'étude récemment rapporté par Motzer et examiné dans ce numéro de L'ASCO Post, les antagonistes anticorps du poste de contrôle réglementaire immunitaire PD-1 (cellulaire programmée protéine de mort 1) ou de son ligand PD-L1 ont démontré une activité cliniquement significative des taux de réponse sur des cancers du rein métastatiques à cellules claires. Une réponse objective de l'ordre de 20%, et les réponses peuvent persister pendant de longues périodes dans un sous-ensemble de patients.

En outre, les antagonistes PD-1 / PD-L1 ont été généralement bien tolérés dans les essais cliniques, avec un profil bénéfice / risque favorable. Dans le test Motzer et al, tous les patients inscrits ont progressé sur un agent anti-angiogénique systémique préalable, et 70% avaient reçu deux ou plusieurs traitements antérieurs. Dans cette dernière population, dans lequel le traitement supplémentaire avec d'autres inhibiteurs de VEGFR ou mTOR produit au mieux un profit temporaire, l'activité de Nivolumab (Opdivo), en particulier dans les réponses objectives durables, parut particulièrement frappante.

Un essai de phase III de Nivolumab vs évérolimus (Afinitor) chez les patients qui étaient sur un agent anti-angiogénique antérieurement a été récemment achevé et finira par adresser la question de l'impact du Nivolumab sur la survie sans progression et globalement. Même avant la disponibilité des données de la phase III, on pourrait faire valoir que le profil d'activité et de sécurité observées par Motzer et al fournir une preuve suffisante de bénéfice clinique de considérer Nivolumab comme une option de traitement de deuxième ligne chez les patients atteints de carcinome rénal à cellules claires métastatique .

En association avec une immunothérapie

Bien que le temps et des ressources considérables seront dépensés pour affiner des biomarqueurs prédictifs pour seul agent antagonistes PD-1 / PD-L1 et pour débattre de la meilleure séquence pour l'immunothérapie vs la thérapie ou les rôles respectifs de l'IL-2 vs le PD-1 / PD ciblée antagonistes -L1, la nécessité clinique la plus importante est de développer des agents immunologiques plus efficaces seuls et de combinaisons.

Au congrès de l'ASCO 2014, Marteaux et al ont rapporté un taux de réponse objectif global de 45% chez les 44 patients atteints de carcinome rénal à cellules claires métastatique traités avec l'une des deux doses / horaires de Nivolumab combinés avec l'ipilimumab (Yervoy) Quatre-vingt pour cent avait reçu un traitement antérieur et 57%, un agent anti-angiogénique avant. Le suivi a été court, mais 16 des 20 personnes répondantes au traitement avaient eu une réponse au moment de l'analyse. Le taux de de 3-4 événements indésirables était élevés, mais les événements indésirables étaient gérables, comme démontré dans des études antérieures de la combinaison dans le mélanome. Si l'activité est confirmée dans un essai de phase III prévue vs sunitinib (Sutent), la combinaison de l'ipilimumab et Nivolumab pourrait être une avance thérapeutique importante pour les patients atteints de carcinome rénal à cellules claires avancée.

Plusieurs autres combinaisons d'immunothérapie méritent l'exploration dans le cancer du rein métastatique, avec ou sans l'inclusion d'un antagoniste PD-L1 / PD-1. La plus haute priorité sera probablement accordée à des combinaisons de cytokines actives telles que l'interféron alfa (Roferon-A, Intron A) ou IL-2 avec un PD-1 / PD-L1 antagoniste, des combinaisons d'inhibiteurs de voies d'immunosuppresseurs, et des combinaisons de immunitaire anticorps costimulation avec des antagonistes PD-1 / PD-L1. Il semble probable que d'autres combinaisons très activess et tolérables seront découverts, bien que le défi sera de choisir la meilleure combinaison pour chaque patient individuel. L'évaluation de toutes les combinaisons possibles dépasse la capacité du système des essais cliniques, et les meilleurs paramètres pour les décisions go / no-go au-delà des premiers essais restent floues.

Plus de combinaisons à l'étude

Les données cliniques prometteuses ont également été présentés récemment pour les combinaisons d'antagonistes / PD-L1 avec des agents antiangiogéniques PD-1. Les mécanismes par lesquels ces deux classes d'agents pourraient interagir pour produire une meilleure activité antitumorale sont inconnues, mais pourraient être liés à des effets bénéfiques potentiels avec des agents anti-angiogéniques sur le microenvironnement de la tumeur immunitaire ou sur le trafic des lymphocytes dans la tumeur.

Au congrès de l'ASCO 2014, Amin et al ont rapporté les résultats d'un essai combinant Nivolumab soit avec sunitinib ou pazopanib (Votrient) 0,4 taux de réponses objectives étaient élevés pour les deux combinaisons, de 45% à 52%, ce qui inclus les patients qui avaient progressé avant avec un inhibiteur de tyrosine kinase VEGFR. les grade de toxicité 3-4 étaient élevés dans les deux bras, et donc, d'autres ajustements de la dose et le calendrier pourraient être nécessaires pour définir un régime optimal.

A la Réunion ESMO 2014, le début de données encourageantes ont également été présentés par McDermott et al pour la combinaison du bevacizumab (Avastin) avec l'anticorps anti-PD-L1 MPDL3280A.5 agent Parmi les 10 patients évaluables, quatre répondaient aux critères de réponse objective, et un autre 4 stabilisation de la maladie pendant au moins 24 semaines. La combinaison MPDL3280A / bevacizumab a été bien toléré, avec un taux de 3 événements indésirables de grade faible. Un essai de phase II randomisé de MPDL3280A avec ou sans bevacizumab vs sunitinib achèvera exercice bientôt, et essais de phase III sont susceptibles de suivre. Il reste à voir si les réponses à des combinaisons de immunothérapies avec des agents antiangiogéniques vont persister au-delà de l'arrêt de l'inhibiteur de la voie du VEGF.

Dans l'ensemble, les inhibiteurs immunitaires de point de contrôle, et en particulier les inhibiteurs de PD-1 / PD-L1, représentent une importante nouvelle classe d'agents pour le traitement du cancer du rein métastatique. Nous avons observé une régression tumorale significative chez un patient présentant un cancer du rein cellules non clair, traité anti-PD-L1, ce qui suggère que les essais dans le cancer du rein cellules non-claires devraient également être poursuivis.

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Denis
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MessageSujet: Re: Nouveaux traitements prometteurs contre le cancer du rein   Lun 5 Mai 2014 - 16:01

Developing and testing a new anti-cancer drug can cost billions of dollars and take many years of research. Finding an effective anti-cancer medication from the pool of drugs already approved for the treatment of other medical conditions could cut a considerable amount of time and money from the process.

Now, using a novel bioinformatics approach, a team led by investigators at Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) has found that the approved antimicrobial drug pentamidine may help in the treatment of patients with advanced kidney cancer. Described online in the journal Molecular Cancer Therapeutics, the discovery reveals how linking cancer gene expression patterns with drug activity might help advance cancer care.

"The strategy of repurposing drugs that are currently being used for other indications is of significant interest to the medical community as well as the pharmaceutical and biotech industries," says senior author Towia Libermann, PhD, Director of the Genomics, Proteomics, Bioinformatics and Systems Biology Center at BIDMC and Associate Professor of Medicine at Harvard Medical School. "Our results demonstrate that bioinformatics approaches involving the analysis and matching of cancer and drug gene signatures can indeed help us identify new candidate cancer therapeutics."

Renal cell cancer consists of multiple subtypes that are likely caused by different genetic mutations. Over the years, Libermann has been working to identify new disease markers and therapeutic targets through gene expression signatures of renal cell cancer that distinguish these different cancer subtypes from each other, as well as from healthy individuals. In this new paper, he and his colleagues were looking for drugs that might be effective against clear cell renal cancer, the most common and highly malignant subtype of kidney cancer. Although patients with early stage disease can often be successfully treated through surgery, up to 30 percent of patients with renal cell cancer present with advanced stages of disease at the time of their diagnosis.

To pursue this search, they made use of the Connectivity Map (C-MAP) database (http://www.broadinstitute.org/cmap), a collection of gene expression data from human cancer cells treated with hundreds of small molecule drugs.

"C-MAP uses pattern-matching algorithms to enable investigators to make connections between drugs, genes and diseases through common, but inverse, changes in gene expression," says Libermann. "It provided us with an exciting opportunity to use our renal cell cancer gene signatures and a new bioinformatics strategy to match kidney cancer gene expression profiles from individual patients with gene expression changes inducted by various commonly used drugs."

After identifying drugs that may reverse the gene expression changes associated with renal cell cancer, the investigators used assays to measure the effect of the selected drugs on cells. This led to the identification of a small number of FDA-approved drugs that induced cell death in multiple kidney cancer cell lines. The investigators then tested three of these drugs in an animal model of renal cell cancer and demonstrated that the antimicrobial agent pentamidine (primarily used for the treatment of pneumonia) reduced tumor growth and enhanced survival. Gene expression experiments using microarrays also identified the genes in renal cell cancer that were counteracted by pentamidine.

"One of the main challenges in treating cancer is the identification of the right drug for the right individual," explains first author Luiz Fernando Zerbini, PhD, of the International Center for Genetic Engineering and Biotechnology in Cape Town, South Africa, adding that this bioinformatics approach could be a particularly valuable lower-cost model in developing countries.

The authors say their next step will be to evaluate the potential of pentamidine in combination with the current standard-of-care therapies to treat kidney cancer. "Since the drugs we are evaluating are already FDA-approved, successful studies in preclinical animal models may enable us to rapidly move these drugs into clinical trials," adds Libermann.



Développer et tester un nouveau médicament anti-cancer peut coûter des milliards de dollars et prendre de nombreuses années de recherche. Trouver un médicament anti- cancer efficace parmi les médicaments déjà approuvés pour le traitement d'autres conditions médicales pourrait sauver une quantité considérable de temps et d'argent.

Maintenant, en utilisant une approche bioinformatique originale , une équipe dirigée par des chercheurs de Beth Israel Deaconess Medical Center ( BIDMC ) a constaté que la pentamidine antimicrobien agréé peut aider dans le traitement des patients atteints de cancer du rein avancé. Décrite en ligne dans la revue Molecular Cancer Therapeutics, la découverte révèle comment lier les profils d'expression des gènes de cancer avec l'activité du médicament pourrait aider à soigner le cancer avancé.

"La stratégie de réorientation des médicaments qui sont actuellement utilisés pour d'autres indications est d'un grand intérêt pour la communauté médicale ainsi que les industries pharmaceutiques et biotechnologiques." explique l'auteur principal Towia Libermann, «Nos résultats démontrent que les approches bioinformatiques impliquant l'analyse des signatures de gènes du cancer avec ceux que certains médicaments affectent peut en effet nous aider à identifier de nouveaux candidats aux traitements du cancer."

Le cancer du rein se compose de plusieurs sous-types qui sont probablement causés par différentes mutations génétiques. Au fil des ans, Libermann a travaillé pour identifier de nouveaux marqueurs de la maladie et des cibles thérapeutiques à travers des signatures d'expression génique de cancer à cellules rénales qui distinguent ces différents sous-types de cancer des autres, ainsi que des individus sains. Dans ce nouveau document, lui et ses collègues étaient à la recherche de médicaments qui pourraient être efficaces contre le cancer à cellules claires du rein , le sous-type le plus commun des cancer du rein. Bien que les patients atteints de la maladie à un stade précoce peuvent souvent être traitées avec succès par la chirurgie, jusqu'à 30 pour cent des patients atteints de cancer du rein présentent des stades avancés de la maladie au moment du diagnostic .

Pour poursuivre cette recherche , ils ont fait usage de la base de données Carte de la connectivité ( C -MAP ) (http://www.broadinstitute.org/cmap ), une collection de données d'expression génique de cellules cancéreuses humaines traitées avec des centaines de médicaments à petites molécules .

"C -MAP utilise des algorithmes d'appariement de formes pour permettre aux enquêteurs d' établir des liens entre les médicaments, les gènes et les maladies par ressemblances, mais aussi par dissemblances, des changements dans l'expression des gènes », explique Libermann . "Cela nous a fourni une excellente occasion d'utiliser nos signatures génétiques de cancer des cellules rénales et une nouvelle stratégie de la bioinformatique pour correspondre à des profils d'expression génique du cancer du rein chez des patients individuels avec changements d'expression des gènes induites par divers médicaments couramment utilisés . "

Après avoir identifié les médicaments qui peuvent inverser les changements d'expression des gènes associés au cancer du rein, les chercheurs ont utilisé des tests pour mesurer l'effet des médicaments sur les cellules sélectionnées.

Cela a conduit à l'identification d'un petit nombre de médicaments approuvés par la FDA qui ont induit la mort cellulaire dans de multiples lignées cellulaires de cancer du . Les chercheurs ont ensuite testé trois de ces médicaments dans un modèle animal de cancer à cellules rénales et a démontré que la pentamidine d'agent antimicrobien ( utilisé principalement pour le traitement de la pneumonie ) a réduit la croissance tumorale et accrue la survie. Expériences d'expression génique utilisant des puces à ADN ont également identifié les gènes dans le cancer du rein qui ont été contrecarrées par la pentamidine .

" L'un des principaux défis dans le traitement du cancer est l'identification du bon médicament pour la bonne personne», explique le premier auteur Luiz Fernando Zerbini , PhD , du Centre international pour le génie génétique et la biotechnologie au Cap, en Afrique du Sud, ajoutant que cet approche bioinformatique pourrait être un modèle particulièrement intéressant à moindre coût dans les pays en développement.

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MessageSujet: Re: Nouveaux traitements prometteurs contre le cancer du rein   Mar 19 Fév 2013 - 23:42

Feb. 19, 2013 — Chemists at the University of California, Riverside have developed a compound that holds much promise in the laboratory in fighting renal (kidney) cancer.

Named TIR-199, the compound targets the "proteasome," a cellular complex in kidney cancer cells, similar to the way the drug bortezomib, approved by the Food and Drug Administration, targets and inhibits the proteasome in multiple myeloma cells, a cancer coming from bone marrow.

Michael Pirrung, a distinguished professor of chemistry at UC Riverside, announced the development of TIR-199 in a lecture he gave on Feb. 19 at the 5th International Conference on Drug Discovery and Therapy, held in Dubai, UAE.

Operating like the garbage dump of a cell, the proteasome breaks down proteins. Drugs that block the action of proteasomes are called proteasome inhibitors, and have been shown to have activity against a variety of cancer cell lines, albeit with mixed results. For example, bortezomib, though effective against multiple myeloma, has many side effects because cells other than bone marrow cells are affected.

"The novel feature of our new proteasome inhibitor, TIR-199, is that it is nearly as potent as bortezomib, but is selective in inhibiting the growth of only renal cancer cell lines," Pirrung said. "It's what makes TIR-199 attractive."

The TIR-199 research project at UC Riverside began about four years ago after a multidisciplinary, international team reported on a class of compounds that act on the proteasome. These compounds are the "syringolin" natural products -- such as a compound produced naturally by the wheat-infecting bacterium Pseudomonas syringae. TIR-199 is a synthetic relative of syringolin.

"At UCR we began to work on, and completed the synthesis of, two compounds from this class of compounds," Pirrung said. "Of the two, TIR-199 showed most promise."

Pirrung's lab first shipped TIR-199 samples to the University of Hawaii, Hilo, where André Bachmann, an associate professor of pharmaceutical sciences and Pirrung's collaborator, studied TIR-199 in test-tube assays for how it worked against the proteasome. Bachmann then tested the compound against a limited number of cancer cell lines that showed that TIR-199 was effective against the cancer cells. What remained unclear, however, was if TIR-199 was toxic to normal cells.

Encouraged by these results, Pirrung submitted TIR-199 samples to the National Cancer Institute at the National Institutes of Health, where the compound was subjected to a rigorous 60-cell screening used routinely to test compounds for their effectiveness in battling 60 kinds of cancer, including leukemia, lung, colon, brain, breast, ovarian prostate and renal cancers.

"We were very excited when the NCI informed us that TIR-199 has excellent potential to be moved to drug development because of its selective activity against renal cancer," Pirrung said. "This is good news also because the NCI scientists told us there really are no good drugs out there to fight renal cancer."

Next, the NCI will test TIR-199 on cells grown in a hollow fiber that partially mimics the body by offering a three-dimensional environment. If the test results are positive, TIR-199 will be tested on mice.

The UCR Office of Technology Commercialization has filed a patent application on TIR-199 and is currently seeking partners in industry interested in developing the compound commercially. Several biotechnology companies have already shown interest.

"We still have to fine-tune TIR-199 in the lab because some aspects -- certain structural elements within it -- make it easily metabolized," Pirrung said. "But now that we have a good handle on how structural changes in the compound affect anticancer activity and how the parent drug binds to the proteasome, we are pretty confident of making a better version -- the second generation -- of TIR-199."

The project was funded by a grant from the University of California Institute for Mexico and the United States (UC MEXUS), to Tannya Ibarra-Rivera, a former postdoctoral researcher in Pirrung's lab who helped discover TIR-199 and after whose initials the compound is named; and to Pirrung from the UC Cancer Research Coordinating Committee


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19 février 2013 - Les chimistes de l'Université de Californie, Riverside ont mis au point un composé qui est très prometteur en laboratoire dans la lutte contre le cancer du .

Nommé TIR-199, le composé cible le «protéasome», un complexe cellulaire dans les cellules du cancer du rein, similaire à la façon dont le médicament bortézomib, ,approuvé par la Food and Drug Administration, cible et inhibe le protéasome dans les cellules d'un myélome multiple, un cancer qui survient à partir de la moelle osseuse.

Michael Pirrung, un éminent professeur de chimie à l'University of California Riverside, a annoncé le développement de TIR-199 dans une conférence qu'il a donnée le 19 février à la 5e Conférence internationale sur la découverte de médicaments et la thérapie, qui s'est tenue à Dubaï, Émirats Arabes Unis.

Fonctionnant comme la décharge d'une cellule, les protéasome brisent les protéines. Les médicaments qui bloquent l'action des protéasomes sont appelés inhibiteurs du protéasome, et ont été montrés pour avoir une activité contre une variété de lignées de cellules cancéreuses, mais avec des résultats mitigés. Par exemple, le bortezomib, si efficace contre le myélome multiple, a de nombreux effets secondaires, car les cellules autres que les cellules de moelle osseuse sont affectés.

"L'originalité de notre inhibiteur du protéasome, TIR-199, c'est qu'il est presque aussi puissant que le bortezomib, mais il est sélectif pour inhiber la croissance des seules lignées de cellules cancéreuses rénales», a déclaré Pirrung. «C'est ce qui rend TIR-199 attrayant."

Le projet TIR-199 de recherche à UC Riverside a commencé il ya quatre ans, après une équipe internationale et multidisciplinaire rapporté sur une classe de composés qui agissent sur le protéasome. Ces composés sont des «syringolin« produits naturels - comme un composé produit naturellement par le blé infecter bactérie Pseudomonas syringae. TIR-199 est un parent synthétique de syringolin.

«Au DUC nous avons commencé à travailler, et achevé la synthèse de deux composés de cette classe de composés," Pirrung dit. "Des deux, TIR-199 s'est montré plus prometteur."

Laboratoire Pirrung la première expédition TIR-199 échantillons à l'Université de Hawaii, Hilo, où André Bachmann, professeur agrégé de sciences pharmaceutiques et collaborateur de Pirrung a étudié TIR-199 en test-tube,des tests pour savoir comment cela fonctionne contre le protéasome. Bachmann a ensuite testé le composé contre un nombre limité de lignées de cellules cancéreuses qui ont montré que TIR-199 est efficace contre les cellules cancéreuses. Ce qui restait de pas clair, cependant, était si TIR-199 était toxique pour les cellules normales.

Encouragé par ces résultats, Pirrung a soumis des échantillons à l'Institut national du cancer à l'Institut national de la santé, où le composé a été soumis à une évaluation rigoureuse de 60 cellules de dépistage utilisé en routine pour tester les composés pour leur efficacité dans la lutte contre 60 types de cancer, y compris la leucémie, du poumon, du colon, du cerveau, du sein de l'ovaire de la prostate et du rein.

«Nous avons été très heureux lorsque le NCI nous a informés que TIR-199 possède un excellent potentiel pour aller vers le développement de médicaments en raison de son activité sélective contre le cancer du rein», a déclaré Pirrung. «Ce sont de bonnes nouvelles aussi parce que les scientifiques du NCI nous ont dit il y a pas vraiment de bons médicaments pour combattre le cancer du rein."

Ensuite, le NCI testera TIR-199 sur des cellules cultivées dans une fibre creuse qui imite partiellement le corps en offrant un environnement en trois dimensions. Si les résultats sont positifs, TIR-199 sera testé sur des souris.

Le Bureau du Programme de commercialisation de la technologie a déposé une demande de brevet de TIR-199 et est présentement à la recherche de partenaires industriels intéressés par le développement du composé dans le commerce. Plusieurs entreprises de biotechnologie ont déjà manifesté leur intérêt.

"Nous devons encore affiner TIR-199 dans le laboratoire parce que certains aspects - de certains éléments de structure en son sein - le rendre facilement métabolisé," Pirrung dit. "Mais maintenant que nous avons une bonne poignée sur la façon dont les changements structurels dans le composé sur l'activité anticancéreuse et comment la molécule mère se lie au protéasome, nous sommes assez confiants de faire une meilleure version - la deuxième génération - de TIR-199. "

Le projet a été financé par une subvention de l'Institut universitaire de Californie pour le Mexique et les États-Unis (UC MEXUS), à Tannya Ibarra-Rivera, un ancien chercheur post-doctoral dans le laboratoire Pirrung a qui ont aidé à découvrir TIR-199 et après dont les initiales du composé est nommé, et à Pirrung de la recherche sur le cancer UC Comité de coordination


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MessageSujet: Re: Nouveaux traitements prometteurs contre le cancer du rein   Mar 8 Jan 2013 - 15:39

Axitinib ( Inlyta, Pfizer) is used to treat patients with advanced renal cell carcinoma who have not responded to other therapies. It was approved in the United States in January and in Europe in September.

Axinitib est employé pour traiter le cancer du qui n'a pas répondu aux autres thérapies. L'Axinitib a été approuvé en Janvier aux États-Unis et en septembre 2012 en Europe.

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MessageSujet: Re: Nouveaux traitements prometteurs contre le cancer du rein   Jeu 9 Aoû 2012 - 11:57

Un essai original mené par une équipe de l’Institut Gustave-Roussy à Villejuif a comparé deux molécules qui agissent en affamant la tumeur dans les cancers du rein avancés : le critère de jugement était en effet l’avis des patients. Les résultats montrent une nette préférence pour le pazopanib par rapport au sunitinib. Mais la nouveauté dans le cancer du rein était le retour de l’immunothérapie. Des chercheurs de Baltimore ont annoncé avoir développé un médicament (PD1) capable de favoriser la réponse des défenses de l’organisme pour chasser le cancer.


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MessageSujet: Re: Nouveaux traitements prometteurs contre le cancer du rein   Lun 30 Juil 2012 - 9:38

(July 27, 2012) — Researchers at the University of Tübingen and immatics biotechnologies GmbH -- a start-up by Tübingen scientists -- have published the results of two clinical studies using the kidney-cancer vaccine IMA901 in the latest edition of Nature Medicine.

Des chercheurs ont publié les résultats de deux études cliniques utilisant le vaccin IMA901 dans la dernière édition de "Nature medecine ".

IMA901 is used to treat patients with cancer of the kidneys. It is composed of ten synthetic tumor-associated peptides (TUMAPs), which activate the body's own killer T-cells against the tumor. Unlike chemotherapy, this process targets the body's immune responses and mobilizes them to attack the cancer. The studies show that this active immunization against cancer can be successful and extend the life of a patient for longer than even the latest chemotherapy techniques -- with far fewer side-effects.

IMA901 est utilisé pour traiter les patients avec le cancer du Il est composé de 10 peptides sysnthétiques associés aux tumeurs (tumaps) qui activent les propres cellules T du corps contre la tumeur. Contrairement à la chimiothérapie, ce procédé activent la réponse immunitaire du corps pour attaquer le cancer. Les études montrent que cette immunisation active contre le cancer peut être réussie et allonge la vie du patient pour plus longtemps que n'importe quelle chimiothérapie avec moins d'effets secondaires.


Prof. Dr. Hans-Georg Rammensee, head of Immunology at the University of Tübingen and co-founder of immatics biotechnologies, says: "This work is a milestone in the development of cancer immune therapies. The principle applied here -- of active immunization against cancer antigens previously identified in cancer cells -- can be used against practically all types of cancer. University of Tübingen researchers have published similarly successful clinical studies in the case of bowel cancer, also in collaboration with immatics, and prostate cancer. Immatics is currently carrying out studies on treatments for glioblastoma [a common and malignant brain tumor] and further studies for treating liver cancer and ovarian carcinoma are in the pipeline."

"Ce travail est une étape importante dans le développement de thérapies immunitaires contre lle cancer. Le principe peut en être appliquer à pratiquement tous les types de cancers.

Prof. Dr. Arnulf Stenzl, head of Urology at the University Hospitals, who supervised the clinical studies, explains: "All of the medications previously used have brought about a clear improvement in reducing tumor growth in cancer of the kidneys, but they did not lead to the desired extension of the patient's life and certainly did not cure the patient. So from the clinical point of view, the further development by immatics of active immunization in combination with a low dose of one-off chemotherapy is a significant step in the treatment of kidney cell carcinoma -- and possibly other malignant tumors as well."

Toutes les médications à l'étude avant ont amené une réduction des tumeurs du patient mais elles n'ont pas conduite à allonger la vie du patient et certainement pas guéri le patient. Aussi le développement futur par Immatics de l'immunisation active avec une petite dose de chimiothérapie est un pas significatif dans le traitement du cancer du et possiblement d'autres cancers.

One particular aspect of this kidney cancer study is its uniquely exhaustive analysis of the immune response against the cancer antigens -- done with the help of biomarkers. In particular, the characteristics of the white blood cells involved were precisely detailed during the course of the immunization. Complex logistics were required to get these cells frozen and transported to Tübingen from study centers all over Europe, while ensuring they were in a fit state to be analyzed.

Un aspect particulier de cette étude du cancer du est son analyse exhaustive de la réponse immunitaire contre les antigènes du cancer faite avec l'aide de biomarqueurs. En particulier, les caractéristiques des cellules blanches du sang impliquées furent détaillées de manière précise pendant le cours del'immunisation. Une logistique complexe a été requise pour geler ces cellules et les transporter dans des centres d'études partout à travers l'Europe, pour s'assurer qu'elles soient en bonnes état pour l'analyse.

The study shows that in kidney-cancer patients with documented T-cell reactions against two or more tumor-associated peptides, the immune reaction and clinical progress were clearly linked. That confirms the hypothesis that cancer treatments can be further developed by broadly activating the immune system against various target structures on the surface of the tumor. The article also describes the researchers' aims of identifying biomarkers which could help give a more accurate prediction of how long certain groups of patients may live after being treated with IMA901. An analysis of more than 300 potential biomarkers turned up a number of them which are currently being tested in a new phase-3 study by immatics for their ability to show an immune response and the extension of patient life after treatment with IMA901.

L'étude montre que pour les patients avec le cancer du rein dont les réactions des cellules T ont été documenté contre 2 peptides associés à des tumeurs ou plus, la réaction immunitaire et le processus clinique était clairement liés . Ceci confirme l'hypothèse que les traitements du cancer peuvent être développés en activant le système immunitaire contre plusieurs sortes de structures sur la surface de la tumeur. L'article décrit également la quête des chercheurs pour identifier les biomarqueurs ce qui pourrait donner une plus grande précision sur la durée de la survie de certains groupes de patients après avoir été traités avec IMA901. Une analyse de plus de 300 biomarqueurs potentiels a résolu l'identité de nombre d'entre eux qui sont testé dans une nouvelle phase III d'immatics pour leur capacité à monter une réponse immunitaire et à prolonger la vie du patient avec IMA901.

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MessageSujet: Re: Nouveaux traitements prometteurs contre le cancer du rein   Jeu 19 Juil 2012 - 12:58

Bonjour

j'ai tout lu!!!! grand merci pour ces informations Denis
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MessageSujet: Re: Nouveaux traitements prometteurs contre le cancer du rein   Jeu 19 Juil 2012 - 11:01

Avril 2012

In Study of Clear Cell Carcinoma, Axitinib Edges Sorafenib
From The Lancet

The targeted agent axitinib (Inlyta, Pfizer) has demonstrated superior efficacy to sorafenib (Nexavar, Bayer/Onyx) in the first published Phase III trial to compare two inhibitors of the vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) for second-line therapy in the treatment of advanced metastatic renal clear cell carcinoma.

L'agent ciblé axitinib (Inlyta de Pzifer) a démontré sa supériorité sur le sorafenib (Nexavar, Bayer/Onyx) dans un essai de phase III pour comparer deux inhibiteurs de VEGF pour une thérapie de seconde ligne dans le traitement du cancer du rein à cellules claires

ici

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MessageSujet: Re: Nouveaux traitements prometteurs contre le cancer du rein   Dim 29 Jan 2012 - 12:36

La Food and Drug Administration a approuvé, au 27 janvier, Inlyta (axitinib) de Pfizer pour le traitement du carcinome rénal avancé après échec d'un traitement systémique préalable. Cette approbation est basée sur une étude internationale montrant qu’Inlyta augmente la survie sans progression de 2 mois, ce qui représente une amélioration de 43% de la survie moyenne par rapport au traitement standard par sorafénib (Nexavar).

L'essai de phase 3 Axis, randomisé, mené chez des patients atteints de carcinome rénal avancé après échec d'un traitement systémique préalable a démontré qu’Inlyta augmente la survie sans progression (SPP) avec une SSP médiane de 6,7 mois comparativement à 4,7 mois chez les patients traités avec le sorafenib, le traitement standard actuel pour cette population de patients. Cela représente une amélioration de 43% de la SPP.

Inlyta® (axitinib) est une thérapie orale pour le traitement des patients atteints de carcinome du avancé (RCC), un inhibiteur de la kinase conçu pour inhiber sélectivement facteur de croissance vasculaire endothéliale (VEGF) -récepteurs 1, 2 et 3, qui peuvent influencer la croissance tumorale, l'angiogenèse vasculaire et la progression du cancer-.

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MessageSujet: Re: Nouveaux traitements prometteurs contre le cancer du rein   Dim 12 Juin 2011 - 19:49

(June 6, 2011) — Researchers are halting kidney cancer with a novel form of radioimmunotherapy that zeroes in on antigens associated with renal cell carcinoma. Patients with progressive kidney cancer receiving up to three doses of the therapy show dramatic slowing of cancer growth and stabilization of their disease.

Les chercheurs arrêtent le cancer du avec une nouvelle forme de radioimmunothérapie qui cible les antigènes associés avec ce cancer. Les patients avec le cancer du rein en progression qui recoivent 3 doses de la th;érapie montrent un ralentissement marqué de la croissance du cancer et la stabilisation de la maladie.

"This study is another step forward in developing a cancer therapy that has the potential to provide additional treatment options for patients with renal cell carcinoma," says Wim Oyen, MD, professor and chairman of the department of nuclear medicine at Radboud University Nijmegen Medical Centre, Nijmegen, The Netherlands. "In many cases we were able to stop the disease from progressing and hopefully prolong patient survival without compromising their quality of life with serious adverse effects."

Cette étude est un autre pas vers le développement d'une thérapie contre le cancer qui a le portentiel de fournir un traitement additionnel pour les patients avec le cancer du rein. Dans plusieurs cas on a été capable de stopper la progression de la maladie et prolonger la vie du patient sans compromettre sa qualité de vie.

According to the American Cancer Society, 50,000 Americans are diagnosed with kidney cancer each year. In adults, the most common type of kidney cancer is renal cell carcinoma.

Radioimmunotherapy is a treatment for cancer comprising medical radionuclides bound with antibodies that recognize physiological changes involved in the disease process. This specific therapy, called Lu-177-cG250, targets kidney tumors with the monoclonal antibody cG250, which recognizes carbonic anhydrase IX -- an antigen associated with renal cell carcinoma. Once inside the body the treatment targets cancerous tissues expressing this antigen, and the radionuclide kills those cells, sparing surrounding healthy tissues.

La radioimmunothérapie est un traitement qui comprend des radionucléides liés avec des anticorps qui reconnaissent les changements physiologiques impliqués dans le processus de la maladie. Cette thérapie spécifique appellé Lu-177-cg250 cible les tumeurs du rein avec l,anticorps cg250 qui reconnait l'anhydrase carbonique IX un antigène associé avec le cancer du rein. Une fois à l'intérieur du corps le traitement cible les tissus cancéreux exprimant cet antigène et les radionucléides tuent les cellules de ces tissus cancéreux épargnant les cellules saines.

For the purposes of this study, 20 patients with progressive, metastasized renal cell carcinoma received a maximum of three doses of Lu-177-cG250 and were evaluated for toxicity and therapeutic efficacy in three-month increments. A majority of patients, 14 out of 20, were able to reach stabilization of their cancer 12 weeks after treatment. Tumor growth averages dropped from 28.5 percent increase in size before treatment to 4.1 percent during the three months after their first treatment cycle. This study shows that Lu-177-cG250 is highly effective for targeting tumor lesions and for reducing cancer proliferation in patients with progressive kidney cancer.

Pour les besoins de l'étude, 20 patients avec le cancer du métatastasé et en progression ont reçu un maximum de 3 doses de Lu-177-cg250 et ont été évalué pour la toxicité et l'efficacité de la thérapie à tous les 3 mois. Une majorité des patients, 14 sur 20 ont été capable d'atteindre la stabilisation de leur maladie 12 semaines après le traitement. Cette étude montre que le Lu-177-cg250 est hautement efficace pour cibler les lésions tumorales et pour réduire la prolifération du cancer chez les patients avec le cancer du rein.

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MessageSujet: Re: Nouveaux traitements prometteurs contre le cancer du rein   Dim 6 Mar 2011 - 13:33

Des nouvelles armes contre le cancer du rein.
Publié le dimanche 06 mars 2011 à 07H13 dans nicematin.

En quatre ans, six nouveaux médicaments ont été mis à disposition des oncologues. Des études sont en cours pour optimiser leur utilisation.

Six nouveaux médicaments en quatre ans. On assiste à une petite révolution dans le traitement du cancer du rein, ou plus exactement de sa forme la plus fréquente, le carcinome à cellules rénales (80 % des cas). Ces nouvelles armes représentent autant d'alternatives dans le traitement d'un cancer qui reste rare et de découverte fortuite (70 %) avec environ 8 000 nouveaux cas par an (1), parfois métastatiques au moment du diagnostic ou dans le suivi et jusque-là résistants à la chimiothérapie et à la radiothérapie.

Les six produits, dont quatre se présentent sous la forme simple de comprimés, sont des anti-angiogéniques. « Ils agissent sur les mécanismes d'irrigation des tumeurs, explique le Dr Jean-François Berdah, oncologue. Ils visent une cible précise dans la cellule, pour limiter ou empêcher l'irrigation cellulaire. »

Différents protocoles étudiés

Pour optimiser l'utilisation de ces nouvelles thérapies, des études cliniques sont en cours auxquelles participent la clinique Sainte-Marguerite à Hyères et la clinique Saint-Jean à Toulon, à l'instar d'autres équipes en France et en Europe (2).

« Différents protocoles sont testés, explique le Dr Berdah. Par exemple, l'une de ces études compare deux médicaments assez proches. Ils sont prescrits l'un puis l'autre, et cette alternance thérapeutique permet de vérifier si l'un de ces deux médicaments est mieux supporté ou agit plus rapidement. »

L'étude implique bien sûr un volontariat et une participation active des patients.
Ces derniers sont notamment invités à remplir de nombreux questionnaires destinés à apprécier leur qualité de vie pendant le traitement.

« A côté des contraintes, il y a aussi un double avantage, poursuit le Dr Berdah. D'abord les patients profitent de nouvelles molécules. Ensuite, leur participation renforce la rigueur du suivi, à cause des rendez-vous balisés, indispensables pour valider l'étude. »

Un traitement pénible

Le Dr Berdah ne cache pas cependant, que ces traitements « peuvent être plus difficiles à vivre pour le patient qu'une chimio à l'hôpital, même si c'est un avantage de ne pas se déplacer pour une perfusion. Il faut être vigilant sur certains effets secondaires, cutanés, muqueux et hypertension. La voie orale n'est pas parfaite, mais elle a souvent la préférence des patients. Alors on appelle le patient chez lui deux semaines après le début du traitement, on le fait venir si quelque chose ne va pas, et bien sûr on implique les médecins traitants. »

Une infirmière dédiée au suivi des études reçoit régulièrement les malades pour évaluer avec eux leurs difficultés, les aider à gérer les effets secondaires, vérifier l'observance du traitement ou tout simplement les accompagner psychologiquement.
Malgré les inconvénients décrits, ces médicaments représentent un formidable espoir pour les malades. « D'ores et déjà, des patients en ont tiré bénéfice, annonce le Dr Berdah. Certains, qui n'étaient pas opérables, le sont devenus. »

Augmentant ainsi leurs chances de tenir en respect le cancer du rein le plus longtemps possible.

1- Les cancers du rein représentent environ 3 % de l'ensemble des cancers. Il est deux fois plus fréquent chez les hommes que chez les femmes et l'âge médian de découverte se situe à 67 ans.
2- Notamment, le centre Antoine Lacassagne à Nice et l'Institut Paoli Calmettes à Marseille.
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MessageSujet: Re: Nouveaux traitements prometteurs contre le cancer du rein   Jeu 20 Mai 2010 - 23:29

Researchers at Mayo Clinic's campus in Florida have discovered a key gene that, when turned off, promotes the development of common kidney cancer. Their findings suggest that a combination of agents now being tested in other cancers may turn the gene back on, providing a much-needed therapy for the difficult-to-treat cancer.

Les chercheurs de la clinique Mayo ont découvert un gène clé qui, lorsqu'il ne fonctionne pas, promeut le développement du cancer du rein. Leur découverte suggère qu'une combinaison d'agent maintenant à l'essai pour d'autres cancers pourraient remettre ce gène en focntion fournissant ainsi une thérapie tellement désirée pour traiter les cancers difficilles à traiter

Clear cell renal cell carcinoma (ccRCC), the most common kind of kidney cancer, accounts for just 3 percent of all cancers in the United States, but is the sixth leading cause of cancer death. No current treatment has had a measurable effect on the spread of the cancer, oncologists say.

Aucun traitement courant n'a d'effet sur le processus de métastases.

In the May 20, 2010 issue of Oncogene, researchers describe a gene called GATA3 that has been silenced in ccRCC and is a key gene also lost in breast cancer. GATA3 controls many genes and proteins that regulate cell growth, and one of them, a receptor known as the type III transforming growth factor-β receptor (TβRIII), is absent in a number of cancers.

Dans un article de la revue "Oncogene", les chercheurs décrivent un gène appelé GATA3 qui est rendu silencieux dans le cancer du rein à cellules claires et qui est un gène important perdu aussi dans le cancer du GATA3 controle plusieurs gènes et protéines qui régule la croissance de la cellule, et une des protéines , un récepteur connu comme tßrIII, est absent dans beaucoup de cancers.

According to the study's senior investigator, John Copland, Ph.D., a cancer biologist at the Mayo Clinic campus at Florida, these findings will surprise many in the cancer field. "Cancer researchers know that GATA3 is essential for immune T cell development and function," he says. "As well, very recent studies show that GATA3 is also critical to breast cancer development, where GATA3 expression is limited to mammary luminal epithelial cells. GATA3 is lost during breast cancer progression and its loss is a strong predictor of poor clinical outcome in luminal breast cancer. GATA3 also plays an important role in renal development and differentiation during embryogenesis, but little is known about the role of GATA3 in the adult human kidney."

Selon John Copland, un biologiste spécialisé dans le cancer, les chercheurs savent que GAta3 est essentiel pour le développement des cellules immunitaires T et leurs fonctionnements. Mais de récentes études montre que Gata3 est aussi importants pour le développement du cancer du sein , ou sont expression est limitée à certaines cellules. GAta3 joue aussi un rôle important dans le développement du rein et pour la différentiation pendant l'embryogenèse mais peu de choses sont connues concernant le rôle de Gata3 dans le rein adulte.

"Now it looks like GATA3 regulates the expression of genes that are critical to cancer control in the kidney, and silencing it appears to be very important to the growth of kidney cancer and probably to others tumors, as well," he says. "No one could have guessed that would be the case in kidney cancer. This is a completely novel finding."

Ça a l'air que le gène GATA3 régule l'expression de gène qui sont critique au control du cancer dans le rein, le rendre silencieux semble très important pour la croissance du cancer du rein et probablement de d'autres cancer. Peresonne n'aurait pu deviner que ça aurait été le cas pour le cancer du rein. C'est complètement nouveau.

Adds first author Simon Cooper, Ph.D., a molecular biologist at Mayo Clinic, "This research is particularly exciting because GATA3 may be a good therapeutic target. Two classes of drugs known as histone methyltransferase inhibitors and histone deacetylase inhibitors are designed to remove the brakes that cancer puts on key genes, like GATA3, that are silenced during cancer."

Cette recherche est particulièrement excitante parce que GAta3 peut être une bonne cible thérapeuthique. 2 classes de médicaments : les inhibiteurs de histone methyltransferase et les inhibiteur d'histone deacetylase sont faits pour enlever les freins que le cancer met sur des gènes importants comme Gata 3 qui sont rendus inopérants durant le cancer.

The researchers say that GATA3 is silenced through methylation of the GATA3 gene, a chemical modification that commonly occurs in cancer due to a widespread genetic instability that activates methyltransferases and histone deacetylases (HDACs). This process occurs when methyltransferase and HDAC enzymes work together to attach or remove chemical groups from genes, effectively silencing them. The drugs used in this study work together to reverse methylation and deacetylation.

Les chercheurs disent que GATA# est rendu inopérant à travers le processus de methylation du gène GATA3, une modification qui arrive souvent dans le cancer à cause de l'instabilité génétique qui active les methyltranferases et les histones deacetylases (HDACs) Ce processus arrive quand les methyltransferase et les enzymes HDAC travaillent ensemble pour attacher ou enlever les groupes chimiques des gènes et ainsi les rendre inopérants. Les médicaments utilisés dans l'étude travaille ensemble pour renverser la methylation et la deacetylation.

The HDAC inhibitor used in this study is currently being examined in clinical trials for other cancers. It is similar to HDAC inhibitors that are already approved by the Food and Drug Administration for use in cutaneous T cell lymphoma. Dr. Cooper says that data from this study proves that these drugs synergize to restore GATA3 function, but they still need to be tested in kidney cancer animal models to provide a rationale for proceeding to a cancer clinical trial in kidney cancer.

L'inhibiteur de HDAC utilisé dans l'étude est testé pour d'autres cancers. C'est un inhibiteur de HDAC pareil à des inhibiteurs déja approuvé par la FDA pour le lymphome. Le dcoteur Cooper dit que les données qui proviennent de l'étude prouvent que ces médicaments agissent en synergie pour restaurer la fonction de GATA3 mais on a encore besoin de tester sur des animaux pour fournir le rationnel pour pouvoir aller sur des essais sur des humains avec le cancer du

This study results from a 2003 discovery by Dr. Copland and his team that the loss of TβRIII plays a critical role in kidney cancer cell growth. TβRIII appears to be a tumor suppressor gene that blocks tumor growth. Although it is well known that the ligand, transforming growth factor beta (TGF-β) binds TβRIII on the cell membrane, TβRIII's growth inhibitory activity is TGF-β independent, another novel finding.

Cette étude résulte d'une découverte faite en 2003 par le docteur Copland que la perte de TßrIII jouait un rôle critique dans la croissance du cancer du rein. TßrIII est un suppresseur de tumeur qui bloque le cancer. Mêm si c'est connu que le ligand TGF-ß se lie à TßrIII sur la membrane de la cellule, la fonction d'inhibiteur de croissance est indépendante de TGF-ß, ce qui est une autre découverte.

They found that TβRIII was not expressed in patient ccRCC tissues that they examined; in the laboratory, when it was re-expressed in human ccRCC cell lines, the kidney cancer cells died. "We believe TβRIII is a tumor suppressor which is lost in a number of cancers," says Dr. Copland. "In ccRCC, every patient tumor that we have examined has lost the expression of this receptor as well as GATA3."

Ils ont découvert que TßrIII n'est pas exprimé dans les tissus d'un patient du cancer du rein à cellules claires étudié en laboratoire. Quand TßrIII est réexprimé dans des cellules du cancer du rein, les cellules cancéreuses du rein meurent. Nous pensons que TßrIII est un un suppresseur de tumeurs perdu dans beaucoup de cancers. Pour le cancer du rein à cellules claires, tous les patients que nous avons examiné l'avaient perdu.

"Interestingly, the TβRIII gene is regulated, not by one, but two different promoters. Our team is the first to clone the human TβRIII promoters which allowed us to delete regions and discern how TbRIII expression is regulated," explains Dr. Cooper. They eventually located a region that led to the discovery that GATA3 positively regulates TbRIII expression in normal renal cells. This is the first transcription factor discovered to positively regulate the human TβRIII gene.

Notamment, le gène TßrIII est régulé non pas par un mais par deux différents promoteurs. Notre équipe a été la premi;re à cloner les promoteurs TßrIII ce qui nous a permis d'effacer des régions du gène et de pouvoir discerner comment l'expression de TßrIII était régulé. On a localisé une région qui a mené à la découverte de GATA3 qui régule l'expression de TßrIII dans les cellules normales du rein. C'est le premier facteur de transcription qui a été découvert pour réguler le gène humain TßRIII
"Now that we understand why TβRIII is not expressed in kidney cancer, we can potentially turn the gene back on by reactivating GATA3 using methyltransferase and HDAC inhibitors," Dr. Copland says.

Maintenant que nous comprenons pourquoi TßRIII n'est pas exprimé dans le cancer du rein, nous pouvons potentiellement remettre le gène en fonction en réactivant GATA3 en utilisant les inhibiteurs de methyltransferase et de DDAC
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MessageSujet: Re: Nouveaux traitements prometteurs contre le cancer du rein   Mar 18 Mai 2010 - 23:52

Citation :
The stem cell-like properties found in ccRCC may explain why this cancer is so resistant to treatment, says Dr. Tun. But it also suggests that newer classes of drugs designed to target stem cells may offer a new alternative to treatment for this cancer, he says.

http://www.sciencedaily.com/releases/2010/05/100518180926.htm

Les propriétés comparables à celles des cellules souches peuvent expliquer pourquoi ce cancer est si résistant aux traitements mais elles peuvent aussi suggérer que de nouvelles classes de médicaments faites pour s'attaquer aux cellules souches pourraient offrir une nouvelle alternative pour traiter ce cancer

Citation :
The researchers are conducting experiments in which they knock out the four developmental genes from normal kidney cells, to see if cancer develops. They are also introducing these same genes into patient-derived ccRCC cell lines to see if cancer growth stops.

Les chercheurs font des expériences dans lesquelles ils anéantissent les 4 gènes qu'ils considèrent comme la signature de ce cancer (cancer du rein à cellules claires) pour voir si le cancer se développent ou ils introduisent ces mêmes gène dans des lignes de cellules cancéreuses (en laboratoire) pour voir si le cancer arrête.
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MessageSujet: Re: Nouveaux traitements prometteurs contre le cancer du rein   Sam 1 Mai 2010 - 12:05

Traitement médical du cancer du rein

En cas de situation métastatique le traitement a été longtemps limité à l'immunothérapie par l'interféron alpha et/ou l'interleukine 2. Plus récemment (2005-2006), les traitements anti-angiogéniques, s'opposant au développement de la néo-angiogenèse, ont révolutionné la prise en charge des patients.
Bévacizumab


Les tout premiers résultats, rompant avec des années de stagnation, ont été obtenus avec le bévacizumab (Avastin) (anticorps bloquant dirigé contre le VEGF), utilisable aussi dans les cancers du colon, du sein et du poumon, tous au stade de métastases. Comparé à l'interféron seul, l'association bévacizumab-interféron double le temps de survie sans progression. celui-ci passe de 5 à 10 mois. Le bévacizumab a obtenu son AMM dans le cancer du rein avancé et/ou métastatique le 14 décembre 2007 (voir site emea)
Sorafenib


Le sorafenib (Nexavar) (Inhibiteur de plusieurs Tyrosine kinases, Raf, PDGFR, VEGFR2 & 3 et c-Kit) est le premier à avoir été disponible par voie orale, en juillet 2006 en France, après avoir démontré, dans une large étude le comparant à l'interferon alpha, une supériorité sans équivoque, et un grand nombre de maladies métastatiques stabilisées. Le sorafenib a obtenu en France l'Autorisation de Mise sur le Marché dans "le traitement du carcinome rénal avancé après échec d’un traitement à base d’interféron alfa ou d’interleukine 2 ou chez des patients pour lesquels ces traitements sont considérés comme inadaptés". Dans la mesure où aucune étude n'a jamais démontré de supériorité nette, en gain de survie globale par exemple, des cytokines, il est aisé de les considérer comme inadaptées et de pouvoir, ainsi, prescrire le sorafenib sans attendre l'échec (qui n'est pas forcément immédiat ni constant, c'est là toute la difficulté des choix thérapeutiques) d'un traitement par interferon.
Sunitinib


Le sunitinib (Sutent) (Inhibe différents récepteurs Tyrosine kinases: PDGFR, VEGFR, c-Kit, RET, CSF-1R, Flt3) entraine notamment un taux de réponses objectives en première ligne supérieur à 30%, une augmentation de la survie sans progression de la maladie et probablement un gain de survie en comparaison des traitements antérieurs. Le sunitinib a obtenu l'Autorisation de Mise sur le Marché en France dans " le traitement des cancers du rein avancés et/ou métastatiques".
Temsirolimus


Le temsirolimus (Torisel) est un inhibiteur de mTor (mammalian target of rapamycin), autre cible privilégiée de la voie intra-cellulaire conduisant à la prolifération cellulaire, l'invasion, la néoangiogénèse. Le Torisel est le seul médicament disponible qui ait démontré une activité statistiquement significative par rapport à l'interferon, chez les malades souffrant d'un cancer du rein métastatique de mauvais pronostic (selon la classification de Motzer). Il est également le seul, pour le moment, à démontrer cet avantage en termes de survie globale.
Everolimus


L'everolimus (Afinitor) actuellement disponible pour les patients en échec d'une première ligne de traitement par thérapie ciblée, est issu de la même famille de molécules ciblant la voie mTor. L'essai RECORD-1, présenté en 2008 au congrès de l'ASCO, a montré une supériorité (en termes de survie sans progression) de l'everolimus versus un placebo, pour les patients dont la maladie évoluait malgré un traitement initial par sunitinib, bevacizumab ou autre.
Pazopanib


Le Pazopanib est une molécule autorisée à prescription aux États-Unis dans les cancers du rein métastatiques après la présentation d'une étude randomisée versus placebo (ce qui a été largement critiqué, à l'heure ou beaucoup de molécules auraient pu servir de comparateur, mais l'essai avait été construit avant la mise à disposition du sunitinib et du sorafenib, en particulier dans certains pays, incluant, de ce fait, bon nombre de malades dans ce protocole). L'efficacité semble similaire à celle des principaux inhibiteurs de tyrosine kinase, et la tolérance meilleure, mais seulement par le jeu de comparaisons indirectes. Un essai comparant Sunitinib et Pazopanib, avec cross-over obligatoire, et large enquête de qualité de vie, va débuter en avril 2010 en France.
Axitinib


L'axitinib semble produire un taux de réponse et de survie sans progression plus importants que ses devancières et va probablement enrichir les possibilités thérapeutiques à venir.

Beaucoup d'essais cliniques de par le monde sont en cours pour essayer de combiner entre eux ces principaux traitements, pour tirer bénéfice de leurs modes d'actions respectifs, mais également pour les positionner en post-opératoire (traitement adjuvant) ou en pré-opératoire (traitement néo-adjuvant).
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MessageSujet: Re: Nouveaux traitements prometteurs contre le cancer du rein   Ven 30 Avr 2010 - 12:13

Two new antiangiogenic agents, bevacizumab and pazopanib
(Votrient™), were FDA approved in 2009 for the treatment of advanced
RCC, becoming the fifth and sixth new therapies, respectively, to be
approved for this tumor type since 2005. The approval of BV followed
on results from AVOREN, the first of two randomized phase 3 trials
conducted in previously untreated RCC patients. In the AVOREN trial,
which compared BV plus interferon to interferon alone, the median PFS
was 10.2 mo. vs. 5.4 mo. (P<0.0001), and response rates were 30.6% vs.

2 nouveaux agents antiangionétiques, l'Avastin et le Votrient, ont été approuvés en 2009 devenant la cinquième et la sixième nouvelle thérapie à être approuvée pour ce cancer depuis 2005. L'approbation d'Avastin est arrivé suite aux résultats de l'étude AVOREN, la première de études randomisées de phase 3 sur des patients non traités auparavant. Dans l'étude Avoren qui a comparé Avastin plus interféron à l'interféron seul, le taux de survie sans progresion de la maladie a augmenté et le taux de réponse a été de 30.6% comparé à 12%.

12.4% (P<0.0001), showing significant improvement with the
combination therapy. A second phase 3 trial (CALGB 90206) assigned
732 patients to receive open-label BV plus interferon or interferon
monotherapy. While OS data are still pending, both median PFS and
response rates were significantly increased with BV—8.5 mo. vs. 5.2 mo.
(P<0.0001), and 25.5% vs. 13.1% (P=0.0001).

Une seconde étude de phase 3 (CALGB 90206) avec 732 patients a reçu soit l'Avastin soit l'Avastin + l'interféron et le taux de survie median sans progression et le taux de réponses semblent égalment plus haut avec l'avastin + l'interféron.


Pazopanib, an inhibitor of VEGFR-1, -2, and -3, PDGFR, and c-Kit,
was evaluated in a randomized, placebo-controlled phase 3 trial
comprised of 233 treatment naïve and 202 cytokine-refractory RCC
patients. Median PFS was significantly prolonged in pazopanib-treated
patients relative to placebo: 9.2 vs. 4.2 mo. (P<0.001) in the overall study
population, 7.4 vs. 4.2 mo (P<0.001) in pretreated patients, and 11.1 vs.
2.8 mo. (P<0.0001) in treatment-naïve patients. The objective response
rates were 30% vs. 3%.

Le Votrient, un inhibiteur de VEGFR-1, -2, -3, de PDGFR et de c-Kit a été évalué à l'aveugle dans une étude de phase III qui comprenait 233 patients du cancer du rein non traités et 202 réfractaires aux traitement. Le taux de survie sans progression a été plus haut dans le segment traité au Votrient que dans le segment avec le placebo, La répose objective était de 30% avec le médicament et de 3% avec le placebo. Le taux de survie était plus long également.


Diarrhea and hypertension were the most
common adverse events. Cardiotoxicity, as well as serious and, rarely, fatal
liver toxicity has been reported in RCC patients receiving pazopanib.

FDA labeling states that patients should be monitored with periodic
electrocardiograms and blood tests to monitor electrolytes, and receive
liver function tests every 4 weeks for at least the first 4 months of
treatment, with periodic monitoring thereafter.

New subset data were also recently presented from TARGET, a landmark
randomized, placebo-controlled phase 3 trial of sorafenib (Nexavar®) in
patients with advanced RCC. A subanalysis from a minority of
treatment-naïve patients enrolled in TARGET (sorafenib: n = 77;
placebo: n = 84) found similar PFS times vs. placebo (5.8 mo. vs. 2.8
mo.; HR, 0.48) to those previously reported for patients who had
received prior cytokine therapy (5.5 vs. 2.7 mo., P<0.001)17. A separate
analysis retrospectively evaluated the incidence of brain metastases among
139 patients in TARGET (sorafenib: n = 70; placebo: n = 69)18. After a
median of 12.5 mo. follow-up, the overall incidence of brain metastases
were 3% and 12% in patients treated with sorafenib and placebo,
respectively (P=0.04). It is unclear whether sorafenib may suppress the
development of brain metastases by inhibiting angiogenesis or by another
process, and further study is required in this area18.

Numerous ongoing phase 3 clinical trials are evaluating and comparing
antiangiogenic agents in various combinations and sequences for the
treatment of advanced RCC. Temsirolimus, an mTOR inhibitor, is being
combined with BV and compared against BV plus interferon as front-line
therapy in a randomized, open label, phase 3b trial (INTORACT).
Another open-label, front-line phase 3 trial is comparing sequential
therapy with sorafenib followed by sunitinib (Sutent®) vs. sunitinib
followed by sorafenib after progression or toxicity on the first agent.

Pazopanib is being compared in a head-to-head trial (COMPARZ) to
sunitinib in previously untreated patients with advanced RCC. Two
other VEGFR TKIs, axitinib (AG-013736) and tivozanib (AV-951), are
also in phase 3 trials in advanced RCC: axitinib vs. sorafenib in two
separate front- and second-line studies, and tivozanib, and inhibitor
of VEGFR-1, -2, and -3, vs. sorafenib in either treatment-naïve or
cytokine-refractory patients (TIVO-1).

In the adjuvant RCC treatment setting, sorafenib and sunitinib are being
evaluated in three separate phase 3 trials in patients with resected RCC at
risk for recurrence: ASSURE, a three-arm trial comparing sorafenib,
sunitinib, and placebo, with 1 year of treatment and 9 years of planned
follow up25, SORCE (sorafenib twice daily for 1 or 3 years, or
placebo)26, and S-TRAC (sunitinib 50 mg/day for 1 year vs. placebo)27.
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MessageSujet: Re: Nouveaux traitements prometteurs contre le cancer du rein   Lun 31 Juil 2006 - 13:43

Un nouveau médicament anticancéreux dit «intelligent», qui combat les tumeurs sur deux fronts, doit être mis lundi sur le marché britannique, indique le quotidien The Times.

Sutent, fabriqué par le géant pharmaceutique américain Pfizer, a reçu une licence pour soigner le cancer du rein, qui touche tous les ans environ 6600 personnes en Grande-Bretagne, et certaines tumeurs gastro-intestinales rares, les tumeurs stromales, qui affectent 900 personnes par an dans le pays.

Il a été approuvé en février aux États-Unis par l'administration américaine des médicaments (FDA) pour traiter des cancers du et de l'estomac.
Les premiers essais thérapeutiques ont aussi montré son efficacité contre les cancers du du et du selon le journal.

Le nouveau médicament est cependant très coûteux, le traitement d'un patient pendant un mois s'élevant à environ 2.400 livres sterling (3500 euros, 4470 dollars). Son usage pourrait donc être limité en raison de la politique de réduction des coûts de la sécurité sociale britannique (NHS), selon le Times.

Sutent inhibe une enzyme spécifique qui donne aux cellules le signal de se multiplier et qui est particulièrement virulente dans certains cancers. Les nouvelles molécules privent en outre les tumeurs des substances nutritives nécessaires à leur développement en empêchant la croissance des vaisseaux sanguins.

C'est le premier médicament qui combine ces deux procédés anticancéreux, selon le Times.

Il a causé une diminution de la taille des tumeurs chez 40% des patients atteints d'un cancer du reins avancé qui ne répondaient pas aux autres traitements et de stabiliser la taille des tumeurs dans 28% de cas supplémentaires.
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MessageSujet: Nouveaux traitements prometteurs contre le cancer du rein   Lun 5 Juin 2006 - 8:02

Le dimanche 04 juin 2006


Deux nouveaux traitements prometteurs contre le cancer du rein

Agence France-Presse

Atlanta, États-Unis


De nouveaux médicaments des groupes pharmaceutiques américains Pfizer et Wyeth pour traiter des cancers avancés du pourraient permettre de prolonger la vie des malades en agissant sur le développement de la tumeur, ont confirmé les résultats de deux essais cliniques présentés dimanche.

Le Sutent de Pfizer, dont la commercialisation a été approuvée en janvier par la FDA, l'agence américaine de réglementation des médicaments, a permis de bloquer la progression du cancer étendu du rein pendant une période médiane de onze mois comparativement à cinq mois dans le groupe de malades traités avec l'interferon ou l'interleukin-2, thérapies standard depuis plusieurs années pour doper le système immunitaire.

Le taux de réponse, une mesure de la réduction du volume de la tumeur, a été de 25% avec le Sutent dont le nom chimique est sunitinib et 5% dans le groupe traité avec l'interferon ou l'interleukin, ont précisé les chercheurs lors de la 42e conférence annuelle de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) réunie du 2 au 6 juin à Atlanta (Georgie, sud).








Qualifiant «ces résultats de très supérieurs», le Dr. Robert Motzer du centre sur le cancer de Memorial Sloan-Kettering à New York et principal responsable de l'étude, a déclaré lors d'une conférence de presse que le Sutent «devrait être désormais le premier traitement de réference» pour traiter des cancers avancés du rein.

Cet essai clinique (phase 3) a porté sur 750 patients n'ayant pas eu de chimiothérapie préalable mais dont la plupart avaient eu une ablation de leur rein atteint.

L'autre nouveau médicament, pas encore approuvé par la FDA, est le
Temsirolimus(CCI-779) de Wyeth Pharmaceutical.

Les 626 malades ayant participé à l'essai clinique du temsirolimus souffraient de cancer du rein encore plus avancés que ceux testés avec le Sutent avec un pronostic de survie très pessimiste.

Le groupe des patients traités avec le temsirolimus ont eu une durée médiane de survie de 10,9 mois contre 7,3 mois pour ceux soignés avec la thérapie standard (interferon ou interleukin).


Dernière édition par Denis le Lun 23 Jan 2012 - 17:55, édité 5 fois
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Nouveaux traitements prometteurs contre le cancer du rein
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