SR1848 un composé chimique anti LRH-1

Scientists from the Florida campus of The Scripps Research Institute (TSRI) have identified a novel synthetic compound that sharply inhibits the activity of a protein that plays an important role in the progression of breast and pancreatic cancers.

In the new study, to be published in the February 2015 print edition of the journal Molecular Pharmacology, the scientists showed that the compound, known as SR1848, reduces the activity and expression of the cancer-related protein called "liver receptor homolog-1" or LRH-1.

"Our study shows that SR1848 removes LRH1 from DNA, shutting down expression of LRH-1 target genes, and halts cell proliferation," said Patrick Griffin, chair of the TSRI Department of Molecular Therapeutics and director of the Translational Research Institute at Scripps Florida. "It's a compound that appears to be a promising chemical scaffold for fighting tumors that are non-responsive to standard therapies."

LRH1 plays a crucial role in breast cancer through its regulation of genes involved in hormone synthesis and cholesterol metabolism--also key risk factors in cardiovascular disease. LRH-1 has also been implicated as a tumor promoter in intestinal and pancreatic cancer. Overexpression of LRH-1 has been shown to promote invasiveness and metastasis, the usually lethal spread of the disease.

"LRH-1 has been implicated in the proliferation and metastasis of estrogen receptor-positive breast cancers and the more difficult to treat estrogen receptor-negative breast cancers," said Research Associate Alex Corzo, the first author of the study. "This suggests that repressing LRH-1 could be useful in treating the more aggressive triple-negative breast cancer subtype where therapies are currently so limited."

In fact, the study showed that levels of LHR-1 in a cell's nucleus began to diminish four hours after treatment with SR1848, and the compound repressed specific target genes as early as two hours after administration.

Griffin noted that SR1848 also appears attractive as a potential therapeutic because of its lack of impact on cells that do not express LRH1, which could mean few potential side effects.

"It's a novel mechanism that needs more study," he said.


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Les scientifiques du campus de la Floride de The Scripps Research Institute (IRST) ont identifié un nouveau composé synthétique qui inhibe fortement l'activité d'une protéine qui joue un rôle important dans la progression de cancers du et du .

Dans la nouvelle étude, qui sera publiée dans l'édition de Février 2015 de la revue Molecular Pharmacology, les scientifiques ont montré que le composé, connu sous le nom SR1848, réduit l'activité et l'expression de la protéine liée au cancer appelé "récepteur du foie homologue-1" ou LRH-1.

«Notre étude montre que SR1848 supprime LRH1 de l'ADN, ferme l'expression des gènes cibles LRH-1, et arrête la prolifération cellulaire», a déclaré Patrick Griffin, président du Département de l'IRST de Molecular Therapeutics et directeur de l'Institut de recherche translationnelle au Scripps Florida. "C'est une molécule qui semble être un assemblage chimique prometteur pour lutter contre les tumeurs qui sont non répondantes aux thérapies classiques."

LRH1 joue un rôle crucial dans le cancer du sein grâce à sa régulation de gènes impliqués dans la synthèse des hormones et le métabolisme du cholestérol - aussi les principaux facteurs de risque des maladies cardiovasculaires. LRH-1 a également été impliquée comme facteur de tumeur dans le cancer de l'intestin et du   . La surexpression de LRH-1 a pour conséquence de favoriser la propagation et la métastase, la propagation habituellement mortelle de la maladie.

"LRH-1 a été impliquée dans la prolifération et les métastases des cancers du à récepteurs d'estrogènes positifs et les plus difficiles à traiter les cancers du sein récepteur-œstrogènes négative", a déclaré Alex Chercheur associé Corzo, le premier auteur de l'étude. «Cela suggère que la répression LRH-1 pourrait être utile dans le traitement du sous-type de cancer du sein triple négatif plus agressif où les thérapies sont actuellement si limitée."

En effet, l'étude a montré que les niveaux de LHR-1 dans le noyau de cellule ont commencé à diminuer quatre heures après le traitement avec SR1848, et la molécule a réprimé les gènes cibles spécifiques aussi tôt que deux heures après l'administration.

Griffin a noté que SR1848 apparaît également attrayant en tant que thérapeutique potentielle en raison de son manque d'impact sur les cellules qui ne expriment pas LRH1, ce qui pourrait signifier moins d'effets secondaires potentiels.

«C'est un nouveau mécanisme qui a besoin d'autres études," at-il dit.

TRAITEMENT DU CANCER

La molécule FPL99 tient ses promesses

Louis Tremblay

Le Quotidien

CHICOUTIMI


La compagnie FPL Pharma et l'Université du Québec à Chicoutimi (UQAC) ont finalement atteint l'étape de l'étude clinique avec la molécule FPL99 dont les principales priorités sont d'augmenter significativement l'efficacité d'une quinzaine de médicaments déjà utilisés dans le traitement du cancer avec des résultats surprenants pour ceux de la et du et ce, en moins de cinq ans.

Si tout fonctionne comme prévu et que l'équipe des chercheurs Jean Legault et André Pichette parviennent à trouver le financement évalué à 5 millions $, des personnes atteintes du cancer, une centaine selon les prévisions de Jean Legault, pourraient recevoir par voie intraveineuse ce sesquiterpène fabriqué à partir d'un produit extrait des aiguilles du sapin baumier.

Les dirigeants du laboratoire parlent ouvertement de cette découverte puisqu'ils détiennent un brevet sur la molécule en question qui la protège des autres grandes entreprises pharmaceutiques.



"L'avantage dans notre produit est qu'il vient en ajout des médicaments déjà utilisés en chimiothérapie par les oncologues dont le taxol (fabriqué à partir de l'if du Canada). Une personne qui accepte de participer à l'étude clinique n'est pas privée de son traitement de chimiothérapie.

Chez la souris, dans le cas du cancer du poumon et de la peau, la tumeur exposée à un traitement contenant la molécule FPL99 a eu une croissance de 50 % inférieure au même cancer qui n'est pas traité avec la molécule. "Ce sont des résultats très intéressants", indique Jean Legault.

Une rencontre doit avoir lieu avec Santé Canada d'ici quelques mois afin d'obtenir une certification permettant d'utiliser le produit dans une étude clinique avec des êtres humains. Les chercheurs de l'UQAC comptent pour cette étape sur des spécialistes de l'industrie pharmaceutique à la retraite qui ont déjà préparé des médicaments pour le compte d'entreprises bien établies. Jean Legault affirme que cette étape ne comporte pas de difficulté particulière.

"Dans la démarche, il faut extraire le produit, identifier la molécule que nous croyons pertinente et la purifier quand c'est nécessaire. Après cette étape, nous effectuons des tests sur des cellules cancéreuses cultivées invitro avant de passer aux tests sur des souris. La dernière phase qui consiste à produire le médicament final contenant la molécule nécessite des équipements que nous ne possédons pas et c'est pour cette raison que nous avons des relations avec des personnes compétentes pour la réalisation."



Autres cancers



Les scientifiques ont utilisé la même molécule dans d'autres médicaments pour traiter les autres formes de cancer. Les 18 médicaments ont tous été utilisés avec l'ajout de la molécule développée à l'UQAC. Dans 15 cas, explique Jean Legault, les résultats sont positifs quant à l'effet de la molécule sur la performance alors que dans trois cas, il n'y a aucun effet. Le résultat le plus surprenant de cette démarche est que la molécule n'a provoqué aucune contre-indication alors qu'elle était en présence des différentes formes de cancer.

Les cellules cancéreuses offrent beaucoup de résistance aux traitements. Il arrive même que certains médicaments deviennent moins efficaces en raison de cette résistance.

L'une des particularités de la molécule FPL99 est qu'elle inhibe la résistance des cellules cancéreuses selon les constatations faites jusqu'à maintenant en laboratoire. Par le fait même, elle rend le médicament utilisé plus efficace.

Les travaux menés dans les laboratoires de l'UQAC sont suivis de près par le monde médical. Des oncologues ont déjà été informés de la démarche et attendent avec impatience les développements futurs : "Dans le cas du cancer du poumon ou le taux de mortalité sont très élevés, le seul fait d'augmenter l'espérance de vie de 10 % serait majeur", enchaîne Jean Legault.

Au cours des dernières semaines, les médias ont passé à la loupe l'industrie des produits naturels vendus dans les pharmacies et autres magasins. Il ne faut surtout pas confondre les travaux menés à l'UQAC avec ces pratiques plus souvent qu'autrement réalisées sans aucune forme de planification scientifique.

L'équipe de l'UQAC a déjà rencontré des géants de l'industrie en lien avec ce projet. Pour l'instant, elle compte sur du financement provenant du gouvernement fédéral et d'un groupe de propriétaires de pharmacies Jean Coutu dans la région de Drummondville. L'entreprise FPL Pharma a également une entente avec l'université pour opérer dans ses murs.