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 Médicaments prometteurs cancer du rein.

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MessageSujet: Re: Médicaments prometteurs cancer du rein.   Dim 19 Fév 2017 - 19:29

Promise for RCC

The combination of axitinib (Inlyta, Pfizer) and dalantercept, an activin receptor–like kinase 1 (ALK1) signaling inhibitor being developed by Acceleron, led to an overall response in 25% of patients with renal cell carcinoma (RCC), according to results of a Phase I trial (Clin Cancer Res 2016 Dec 28. PMID: 28031424). According to investigators, that is an improvement on the 19% overall response rate reported with axitinib alone.

“Attempts at combining the VEGF [vascular endothelial growth factor] pathway inhibitors [such as axitinib] with other active agents, particularly mechanistic target of rapamycin (mTOR) inhibitors, have been constrained by compounded toxicity and have failed to improve efficacy in randomized trials,” the team wrote, noting the combination of lenvatinib (Lenvima, Eisai) plus everolimus (Afinitor, Novartis) is an exception that has proven to be relatively safe.

For the current open-label trial, called DART, dalantercept was administered along with axitinib in 29 patients with advanced RCC. All patients had received up to three prior RCC therapies, including at least one prior VEGF receptor tyrosine kinase inhibitor. None of the patients previously received axitinib or an ALK1-directed therapy. The investigators administered of 0.6, 0.9 or 1.2 mg/kg of dalantercept subcutaneously every three weeks, and 5 mg of axitinib by mouth twice daily, until disease progression or intolerance.

According to the investigators, 25% of patients experienced a partial response to treatment, 60.7% had stable disease and 14.3% had their disease progress during treatment. Fourteen patients experienced either partial response or stable disease for at least six months.The overall median progression-free survival duration was 8.3 months, and the 12-month progression-free and overall survival rates were 39.7% and 75%, respectively. In patients who received the 0.9-mg/kg dose, these rates were 50% and 88.9%, respectively.

The authors noted that one patient who had received three prior treatments experienced a durable partial response that lasted more than 2.5 years.

Safety data revealed no dose-limiting toxicities, grade 4/5 treatment-related adverse events (AEs) or serious bleeding. The most common treatment-related AEs included fatigue, diarrhea, peripheral edema, nausea, increased creatinine levels, epistaxis, pericardial effusion and telangiectasias. Four patients discontinued treatment due to AEs.

“Dalantercept plus axitinib demonstrated a favourable safety profile and clinically meaningful antitumor activity in a pretreated population of patients with RCC,” the investigators reported.

They will be conducting a randomized Phase II trial comparing dalantercept and axitinib with placebo and axitinib.


La combinaison d'axitinib (Inlyta, Pfizer) et de dalantercept, un inhibiteur de la kinase 1 du récepteur de type activin-like (ALK1) développé par Acceleron, a conduit à une réponse globale chez 25% des patients atteints d'un carcinome rénal (RCC), selon les résultats D'un essai de phase I (Clin Cancer Res 2016 Dec 28. PMID: 28031424). Selon les chercheurs, c'est une amélioration sur le taux de réponse globale de 19% rapporté avec de l'axitinib seul.

"Les tentatives de combiner les inhibiteurs de la voie du VEGF (facteur de croissance de l'endothélium vasculaire) (comme l'axitinib) avec d'autres agents actifs, en particulier la cible mécanique des inhibiteurs de la rapamycine (mTOR), ont été contraintes par la toxicité combinée et n'ont pas amélioré l'efficacité dans les essais randomisés, "L'équipe a écrit, en notant la combinaison de lenvatinib (Lenvima, Eisai) plus everolimus (Afinitor, Novartis) est une exception qui s'est révélée relativement sûre.

Pour le test ouvert en cours, appelé DART, le dalantercept a été administré en association avec de l'axitinib chez 29 patients atteints de RCC avancé. Tous les patients avaient reçu jusqu'à trois thérapies RCC antérieures, y compris au moins un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur VEGF antérieur. Aucun des patients n'a reçu auparavant d'axitinib ou un traitement dirigé par ALK1. Les chercheurs ont administré 0,6, 0,9 ou 1,2 mg / kg de dalantercept par voie sous-cutanée toutes les trois semaines et 5 mg d'axitinib par voie orale deux fois par jour, jusqu'à la progression de la maladie ou l'intolérance.

Selon les chercheurs, 25% des patients ont subi une réponse partielle au traitement, 60,7% avaient une maladie stable et 14,3% avaient une progression de leur maladie pendant le traitement. Quatorze patients ont présenté une réponse partielle ou une maladie stable pendant au moins six mois. La durée médiane moyenne de survie sans progression était de 8,3 mois et les taux de survie sans progression de 12 mois et de survie globale étaient respectivement de 39,7% et 75%. Chez les patients qui ont reçu la dose de 0,9 mg / kg, ces taux étaient respectivement de 50% et 88,9%.

Les auteurs ont noté qu'un patient qui avait reçu trois traitements antérieurs a connu une réponse partielle durable qui a duré plus de 2,5 ans.

Les données de sécurité n'ont révélé aucune toxicité limitant la dose, des effets indésirables liés au traitement de grade 4/5 ou des saignements graves. Les effets indésirables les plus courants liés au traitement étaient la fatigue, la diarrhée, l'œdème périphérique, les nausées, l'augmentation des taux de créatinine, l'épistaxis, l'épanchement péricardique et les télangiectasies. Quatre patients ont abandonné le traitement en raison d'EA.

"Dalantercept plus axitinib a démontré un profil de sécurité favorable et une activité antitumorale cliniquement significative dans une population prétraitée de patients atteints de CCR", ont indiqué les chercheurs.

Ils mèneront un essai randomisé de phase II comparant le dalantercept et l'axitinib avec le placebo et l'axitinib.

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MessageSujet: Re: Médicaments prometteurs cancer du rein.   Lun 5 Sep 2016 - 16:38

A new class of drugs called HIF-2 inhibitors is more effective and better tolerated than the standard of care drug sunitinib in treating kidney cancer, researchers with the Kidney Cancer Program at Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center have found.

HIF-2 inhibitors, which grew out of research begun more than 20 years ago at UT Southwestern Medical Center, work by interfering with processes that fuel the growth of cells.

Investigators conducted a pre-clinical trial in mice transplanted with kidney cancer from over 20 patients and showed that the HIF-2 inhibitor PT2399 controlled cancer in half of the tumors, according to a study published in the journal Nature.

"This is a completely new treatment for kidney cancer. We want to make HIF-2 inhibitors available to patients and are currently carrying out clinical trials," said Dr. James Brugarolas, Director of the Kidney Cancer Program, who is leading an $11 million SPORE grant from the National Cancer Institute seeking to translate new discoveries into novel therapies for kidney cancer patients. Part of the SPORE grant, one of just two directly related to kidney cancer in the nation, is focused on further researching HIF-2 inhibitors.

In a previous report, Dr. Kevin Courtney, Assistant Professor of Internal Medicine and a coauthor of the current study, reported at the American Association of Clinical Oncology annual meeting that HIF-2 inhibitors were safe in patients and had activity even in heavily pretreated patients. In the study in Nature, investigators show that HIF-2 inhibition was able to control metastatic kidney cancer even after 7 lines of prior therapy.

The findings show that HIF-2 is a promising target to combat kidney cancer, said Dr. Brugarolas, senior author and a Virginia Murchison Linthicum Scholar in Medical Research at UT Southwestern.

Nearly 400,000 Americans are now living with a diagnosis of kidney cancer and more than 60,000 people are expected to be diagnosed with kidney cancer this year, according to the National Cancer Institute. Texas has the fifth highest rate of this cancer in the U.S.

What is HIF-2

HIFs or hypoxia-inducible factors, like HIF-2, allow the body's cells to adjust to low-oxygen environments. HIFs activate programs that promote the development of blood vessels, facilitate oxygen delivery and promote efficient nutrient utilization. Kidney cancer cells hijack the same system to fuel their growth.

HIF-2 inhibitors work by suppressing the effects of HIF-2 which include downregulating an important protein called VEGF that promotes the formation of blood vessels needed for tumors to grow.

"Unlike existing VEGF inhibitors, the HIF-2 inhibitor blocks VEGF only in the cancer and therefore does not cause cardiac toxicity or hypertension," Dr. Brugarolas explained.

New HIF-2 findings

In the Nature study, researchers compared the two drugs head to head and found that the HIF-2 inhibitor was more active than sunitinib and that it was active against tumors progressing on sunitinib.

"Furthermore, it was also better tolerated. As sometimes happens in patients, mice on sunitinib were sickly and lost weight, whereas mice on the HIF-2 inhibitor gained weight while on the study," he said.

Researchers surprisingly found a subset of tumors that do not respond to the drug, but were able to identify biomarkers that, once verified, would help determine which patients are more likely to benefit from HIF-2 therapies.

"HIF-2 is believed to be the most important driver of kidney cancer. Traditionally, proteins like HIF-2 were disregarded as drug targets because their shape made it nearly impossible to design drugs against them," Dr. Brugarolas said. "The approaches we have taken pave the way for identifying drug candidates for other proteins that have traditionally been considered undruggable."

HIF-2 also appears significant in other types of cancer, including deadly brain cancers called glioblastomas and non-small cell lung cancer, the most common type of lung malignancy.

How HIF-2 came to be

In 1997, UT Southwestern researchers Dr. Steven McKnight, Chairman of Biochemistry, and molecular geneticist Dr. David Russell, Vice Provost and Dean of Basic Research, led research discovering and describing the protein encoded by the EPAS1 gene, also known as HIF-2α, the main HIF-2 component. Over the course of a decade, the laboratories of Dr. Richard Bruick, Professor of Biochemistry, holder of the Michael L. Rosenberg Scholar in Biomedical Research, and a coauthor of the current study, and Dr. Kevin Gardner, Adjunct Professor of Biochemistry, solved the structure of HIF-2α.

By 2009, researchers had identified a "sweet spot" where drugs could bind and shut down HIF-2 activity. Using the Simmons Cancer Center's High-Throughput Screening, scientists tested more than 200,000 chemicals to see which ones could interfere with HIF-2, identifying several potential drug-like compounds. The most promising compounds were licensed to Peloton Therapeutics, Inc., a biotech firm co-founded by Dr. McKnight and based at UT Southwestern's BioCenter campus. In 2014, the first HIF-2 inhibitor, an oral drug known as PT2385, entered clinical trials in patients with advanced or metastatic renal clear cell carcinoma.

HIF-2 inhibitors also are the target of UTSW's recent $11 million SPORE (Specialized Program of Research Excellence) award. Investigators will further biomarkers to identify patients most likely to respond to the HIF-2 inhibitor, as well as to anticipate ways in which the tumor may evade the drug's impact.

UT Southwestern's SPORE program involves four innovative disease and clinical research teams targeting adult and pediatric kidney cancer. Other UTSW SPORE investigators are looking at the function of a gene that identifies a cluster of particularly aggressive tumors, in hopes of identifying vulnerabilities that can be targeted with drugs; examining kidney cancer metabolism to distinguish aggressive from less active tumors, potentially yielding a tailored treatment approach; and evaluating novel subtypes of childhood kidney cancer.


Une nouvelle classe de médicaments appelés  inhibiteurs de HIF-2 est plus efficace et mieux toléré que la norme de diligence, le médicament sunitinib, dans le traitement du cancer du , selon ce que  des chercheurs du Programme sur le cancer du rein au Comprehensive Cancer Center Harold C. Simmons ont trouvé.

Les inhibiteurs de HIF-2, qui ont sorti d'une recherche commencée il y a plus de 20 ans à l'UT Southwestern Medical Center, travaillent en interférant avec les processus qui alimentent la croissance des cellules.

Les enquêteurs ont mené un essai pré-clinique chez les souris transplantées chez plus de 20 patients atteints de cancer du rein et ont montré que l'inhibiteur d'HIF 2 PT2399 contrôle le cancer dans la moitié des tumeurs, selon une étude publiée dans la revue Nature.

"Ceci est un nouveau traitement pour le cancer du rein. Nous voulons rendre les inhibiteurs d'HIF-2 disponibles pour les patients et nous procèdons actuellement à des essais cliniques", a déclaré le Dr James Brugarolas, directeur du Programme sur le cancer du rein, qui dirige une suvention de SPORE  de 11 millions $ de l'Institut national du cancer qui cherche à traduire les nouvelles découvertes en nouvelles thérapies pour les patients atteints de cancer du rein. Une partie de la subvention de SPORE, l'une des deux seules directement liés au cancer du rein au pays, se concentre sur la recherche en outre des inhibiteurs de HIF-2.

Dans un précédent rapport, le Dr Kevin Courtney, professeur adjoint de médecine interne et co-auteur de l'étude, a rapporté à l'American Association of Clinical, la réunion annuelle en oncologie que les inhibiteurs de HIF-2 étaient sécuritaire pour les patients et avait une activité même chez les patients lourdement prétraités . Dans l'étude de la revue "Nature", les chercheurs montrent que l'inhibition de HIF-2  a été en mesure de contrôler le cancer du rein métastatique, même après 7 sortes de traitement antérieurs.

Les résultats montrent que HIF-2 est une cible prometteuse pour lutter contre le cancer du rein, a déclaré le Dr Brugarolas, auteur principal et Virginia Murchison Linthicum Scholar en recherche médicale à l'UT Southwestern.

Près de 400 000 Américains vivent aujourd'hui avec un diagnostic de cancer du rein et plus de 60.000 personnes devraient être diagnostiqués avec le cancer du rein cette année, selon l'Institut national du cancer. Texas a le cinquième taux le plus élevé de ce cancer dans le États-Unis

Qu'est-ce que HIF-2

HIF ou facteurs inductibles par l'hypoxie, comme HIF-2, permettent aux cellules de l'organisme à adapter à des environnements pauvres en oxygène. Les HIFs activent des programmes qui favorisent le développement des vaisseaux sanguins, facilitent l'apport d'oxygène et promervent l'utilisation efficace des éléments nutritifs. Les cellules de cancer du rein piratent le même système pour alimenter leur croissance.

Les inhibiteurs de HIF-2 agissent en supprimant les effets de HIF-2 qui comprennent la régulation à la baisse d'une protéine importante appelée VEGF qui favorise la formation de vaisseaux sanguins nécessaires pour que les tumeurs se développer.

"Contrairement aux inhibiteurs de VEGF existants, les inhibiteurs de HIF-2 bloquent VEGF seulement dans le cancer et donc ne provoque pas de toxicité cardiaque ou d'hypertension», a expliqué le Dr Brugarolas.

Dans l'étude de la nature, les chercheurs ont comparé les deux médicaments et ont constaté que l'inhibiteur de HIF-2 était plus actif que le sunitinib et qu'il était actif contre les tumeurs progressant sur sunitinib.

"En outre, il a également été mieux toléré. Comme il arrive parfois chez les patients, les souris sur sunitinib étaient maladives et ont perdu du poids, alors que les souris sur l'inhibiteur de HIF-2 ont pris du poids pendant l'étude," at-il dit.

Les chercheurs ont découvert avec surprise un sous-ensemble de tumeurs qui ne répondent pas au médicament, mais ils ont pu identifier des biomarqueurs qui, une fois vérifiée, pourraient aider à déterminer quels patients sont plus susceptibles de bénéficier des thérapies de HIF-2

"HIF-2 est considéré comme le facteur le plus important de cancer du rein. Traditionnellement, les protéines comme HIF-2 ont été ignorées comme cibles de médicaments parce que leur forme a fait qu'il est presque impossible de concevoir des médicaments contre elles", a déclaré le Dr Brugarolas. "Les approches que nous avons prises ouvrent la voie à l'identification des candidats-médicaments pour d'autres protéines qui ont traditionnellement été considérés comme undruggable."

HIF-2 apparaît également importante dans d'autres types de cancer, y compris les cancers du mortelles appelées glioblastomes et le cancer non à petites cellules du poumon, le type le plus commun de cancer du .

Comment HIF-2 a été découvert

En 1997, UT Southwestern chercheurs Dr Steven McKnight, Président de biochimie, et généticien moléculaire Dr David Russell, vice-recteur et doyen de la recherche fondamentale, a conduit  la recherche de la découverte et décrit la protéine codée par le gène EPAS1, également connu sous le nom de HIF-2α , la protéine HIF-2 comme la composante principale. Au cours d'une décennie, les laboratoires du Dr Richard Bruick, professeur de biochimie, titulaire de la Michael L. Rosenberg Scholar dans la recherche biomédicale, et un co-auteur de l'étude en cours, et le Dr Kevin Gardner, professeur adjoint de biochimie, ont résolu la structure de HIF-2α.

En 2009, les chercheurs ont identifié un "sweet spot" où les médicaments pourraient se lier et fermer HIF-2. En utilisant le dépistage à haut débit du Cancer Center Simmons, les scientifiques ont testé plus de 200.000 produits chimiques pour voir ceux qui pourraient interférer avec HIF-2, identifiant plusieurs composés de médicaments potentiels comme. Les composés les plus prometteurs ont été autorisés à Peloton Therapeutics, Inc., une société de biotechnologie co-fondée par le Dr McKnight et basé à BioCenter le campus de l'UT Southwestern. En 2014, le  premier inhibiteur HIF-2, un médicament oral connu comme PT2385, entrait dans des essais cliniques chez les patients atteints d'un carcinome avancé ou métastatique à cellules claires du rein.

Les inhibiteurs de HIF-2 sont également la cible de récentes subventions de SPORE ( un  Programme UTSW spécialisé d'excellence en recherche). Les chercheurs vont étudier les biomarqueurs pour identifier les patients les plus susceptibles de répondre à l'inhibiteur de HIF-2, ainsi qu'ils vont essayer d'anticiper les façons dont la tumeur peut échapper à l'impact du médicament.

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MessageSujet: Re: Médicaments prometteurs cancer du rein.   Dim 19 Juin 2016 - 15:45

Ipsen (Euronext: IPN; ADR: IPSEY) est heureux d’annoncer que son partenaire Exelixis, Inc. (NASDAQ:EXEL) a obtenu aujourd’hui des autorités réglementaires américaines (FDA) l’autorisation de mise sur le marché de CABOMETYX™ (cabozantinib) comprimés pour le traitement de patients avec un cancer du rein avancé (RCC) qui ont déjà reçu un traitement anti-angiogénique en première ligne. Le 29 février 2016, Exelixis et Ipsen ont conclu un accord exclusif de licence de commercialisation du cabozantinib dans ses indications actuelles et futures pour les territoires mondiaux hors Etats-Unis, Canada et Japon.

Le RCC est la forme la plus courante du cancer du rein chez l’adulte. L’incidence du cancer du rein avancé est estimée à environ 20 000 nouveaux patients par an sur les territoires d’Ipsen.

Le cabozantinb, qui a bénéficié de l’évaluation « Fast Track and Breakthrough Therapy designations » par les autorités réglementaires américaines, est le premier traitement à démontrer dans un large essai clinique randomisé de phase 3 chez des patients présentant un cancer du rein avancé, des améliorations significatives et cliniquement pertinentes sur les trois critères clés d’efficacité : la survie globale, la survie sans progression et le taux de réponse objective.

Comparé à everolimus, CABOMETYX™ est associé à une réduction de 42% du taux de progression de la maladie ou de décès et à une réduction de 34% du taux de décès. La survie médiane sans progression pour le cabozantinib est de 7,4 mois versus 3,8 mois pour everolimus (HR=0,58 ; 95% CI 0,45-0,74, P<0,0001). La survie médiane globale est de 21,4 mois pour les patients recevant CABOMETYX™ versus 16,5 mois pour ceux recevant everolimus (HR=0,66 ; 95% CI 0,53-0,83, P=0,0003).

En Europe, la soumission du dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le cabozantinib dans le cancer du avancé a été acceptée et a bénéficié d’une procédure d’évaluation accélérée. Grâce à cette procédure, l’AMM est éligible à une revue sous 150 jours contre le standard habituel de 210 jours (à l’exclusion des périodes pendant lesquelles des informations complémentaires sont demandées par l’EMA).

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MessageSujet: Re: Médicaments prometteurs cancer du rein.   Sam 9 Jan 2016 - 14:42

New analyses from a phase III clinical trial of patients with previously treated advanced kidney cancer demonstrated that patients of all risk levels experience more benefit from cabozantinib (Cometriq) than from the current standard of care, everolimus (Afinitor). The greater activity of cabozantinib was independent of metastatic sites, the number of prior treatments, and the type of treatments administered. The study was presented by Escudier et al at the 2016 Genitourinary Cancers Symposium in San Francisco (Abstract 499).

“Current treatments can provide some benefit to patients with advanced kidney cancer, but we need treatments that are more effective,” said lead study author Bernard Escudier, MD, Chair of the Genitourinary Oncology Committee at the Institut Gustave Roussy in Villejuif, France. “Our preliminary results suggest that cabozantinib may help overcome treatment resistance and provide new hope to patients with this aggressive cancer.”

Renal cell carcinoma is the most common type of kidney cancer, and its incidence is increasing worldwide. Standard treatments include two classes of targeted drugs: vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) inhibitors and mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors, such as everolimus. Cabozantinib blocks the growth of tumor blood vessels and the key signaling pathways that drive tumor growth and spread.

Study Findings

In the trial, 658 patients with advanced renal cell carcinoma who had previously received VEGFR inhibitor therapy were randomly assigned to receive cabozantinib or everolimus. Early findings from the first 375 patients showed that cabozantinib improved the median progression-free survival compared to everolimus (7.4 vs 3.8 months).

The new analysis of data from all 658 patients showed that the great majority (75%) of patients treated with cabozantinib experienced tumor shrinkage, compared to 48% of everolimus-treated patients. In addition, an early evaluation of overall survival showed a trend for improved survival for patients receiving cabozantinib compared to everolimus.

Researchers found that progression-free survival improvements associated with cabozantinib vs everolimus were consistent across patient subgroups. The subgroups were defined by risk category (favorable, intermediate, or poor risk), tumor burden, and prior therapy (type, number, and duration). Furthermore, researchers found that patients who had liver metastases or a combination of visceral and bone metastases also benefited more from cabozantinib.

The most common side effects related to cabozantinib were diarrhea, fatigue, nausea, decreased appetite, and hand-foot syndrome. The most common side effects associated with everolimus included fatigue, anemia, decreased appetite, cough, and dyspnea. Treatment side effects were successfully managed with supportive care and dose modifications.

Cabozantinib is currently FDA approved for treatment of patients with a specific form of thyroid cancer. It is being tested in clinical trials for a wide range of cancer types.

This study received funding from Exelixis, Inc.


De nouvelles analyses à partir d'un essai clinique de phase III de patients atteints de cancer traités antérieurement du rein avancé ont démontré que les patients de tous les niveaux de risque éprouvent plus de bénéfices de cabozantinib (Cometriq) que de la norme de soins actuelle, l'évérolimus (Afinitor). La plus grande activité de cabozantinib était indépendante de sites métastatiques, du nombre de traitements antérieurs, et du type de traitements administrés. L'étude a été présentée par Escudier et al au symposium 2016 des cancers génito-urinaires  à San Francisco (Abstract 499).

"Les traitements actuels peuvent offrir certains avantages aux patients atteints de cancer du rein avancé, mais nous avons besoin de traitements qui sont plus efficaces», a déclaré l'auteur Bernard Escudier, MD, président du Comité d'oncologie génito-urinaire à l'Institut Gustave Roussy à Villejuif, France. "Nos résultats préliminaires suggèrent que le cabozantinib peut aider à surmonter la résistance au traitement et de fournir un nouvel espoir aux patients atteints de ce cancer agressif."

Le carcinome rénal est le type le plus commun de cancer du , et son incidence est en augmentation dans le monde entier. Les traitements standard comprennent deux classes de médicaments ciblés: les inhibiteurs de récepteur du facteur de croissance endothélial (VEGFR) et les inhibiteurs de cible mammalienne de la rapamycine (mTOR ), tels que l'évérolimus. Le Cabozantinib bloque la croissance des vaisseaux sanguins de la tumeur et les voies de signalisation clés qui stimulent la croissance de la tumeur et la propagation.

Conclusions de l'étude

Dans l'essai, 658 patients atteints de carcinome rénal avancé qui avaient précédemment reçu un traitement inhibiteur de VEGFR ont été assignés au hasard à recevoir cabozantinib ou évérolimus. Les premiers résultats des 375 premiers patients ont montré que cabozantinib améliore la survie médiane sans progression par rapport à l'évérolimus (7,4 vs 3,8 mois).

La nouvelle analyse des données de tous les 658 patients a montré que la grande majorité (75%) des patients traités par cabozantinib ont connu un rétrécissement de la tumeur, comparativement à 48% des patients traités par évérolimus. En outre, une évaluation précoce de la survie globale a montré une tendance à l'amélioration de la survie chez les patients recevant cabozantinib par rapport à l'évérolimus.

Les chercheurs ont constaté que les améliorations de survie sans progression associés à cabozantinib vs évérolimus étaient les mêmes dans les sous-groupes de patients. Les sous-groupes ont été définis par catégorie de risque (risque favorable, intermédiaire, ou mauvaise), la charge tumorale et traitement antérieur (type, le nombre et la durée). En outre, les chercheurs ont constaté que les patients qui avaient des métastases hépatiques ou une combinaison des métastases viscérales et osseuses ont également bénéficié plus de cabozantinib.

Les effets secondaires les plus communs liés à cabozantinib étaient la diarrhée, fatigue, nausées, perte d'appétit, et le syndrome main-pied. Les effets secondaires les plus communs associés à l'évérolimus inclus la fatigue, l'anémie, diminution de l'appétit, toux et dyspnée. Effets secondaires du traitement ont été gérés avec succès avec soin et la dose modifications favorables.

Le Cabozantinib est actuellement approuvé par la FDA pour le traitement de patients avec une forme spécifique de cancer de la thyroïde. Il est actuellement testé dans des essais cliniques pour un large éventail de types de cancer.

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MessageSujet: Re: Médicaments prometteurs cancer du rein.   Lun 28 Sep 2015 - 16:32

A new drug has been found superior to current treatments in slowing the growth of advanced kidney cancer in patients who became resistant to the first-line therapies that had kept it in check, according to results from a clinical trial led by Dana-Farber Cancer Institute.

Such patients are currently treated with everolimus (Affinitor), a second-line therapy, which can halt the cancer's growth for a time. But the new drug, cabozantinib, largely outperformed everolimus in the trial, according to a report published online in the New England Journal of Medicine and showed signs that it may prolong survival as well.

Cabozantinib controlled the cancer in the drug-resistant patients more effectively than everolimus. Moreover, the early results show a "strong trend indicating that survival may be improved in patients receiving cabozantinib compared to standard therapy," said Toni K. Choueiri, MD, clinical director of the Genitourinary Cancer Treatment Center at Dana-Farber Cancer Institute, the first author of the report. He said the drug has received breakthrough therapy designation by the Food and Drug Administration, and may become available soon for patients if it is approved. Choueiri is simultaneously presenting the results at the European Cancer Congress 2015 in Vienna on September 26.

Whether the drug prolongs overall survival, and for how long, will not be known until more follow-up data are available.

Cabozantinib, an oral small molecule tyrosine kinase inhibitor, is being compared with everolimus in a phase 3 trial called METEOR, sponsored by Exelixis, Inc., the California company that makes cabozantinib. The main end point is progression-free survival -- how long the cancer is held in check before it starts growing again.

Progression-free survival was a median of 7.4 months in patients receiving cabozantinib, versus 3.8 months with everolimus. The rate of progression or death was 42 percent lower with cabozantinib than everolimus. Cabozantinib shrank tumors effectively in 21 percent of patients, while everolimus' response rate was 5 percent.

Renal cell carcinoma is the most common form of kidney cancer, diagnosed annually in more than 330,000 patients worldwide and causing over 140,000 deaths. In the United States, those numbers are 61,560 and 14,080.

The multi-center trial enrolled 658 patients with clear cell renal carcinoma, which makes up over 80 percent of people with kidney cancer. The patients had advanced or metastatic renal cell carcinoma whose disease had worsened following first-line therapy with drugs that target the vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR). Overproduction of the growth factor is a major driver of kidney cancer. Drugs that target VEGFR are standard therapy for advanced disease and can be very effective initially, but in many cases tumor cells find ways to escape the drugs' attack.

"Cabozantinib is a new drug that targets possible escape mechanisms, including the tyrosine kinases MET and AXL," said Choueiri, who is also the kidney cancer center director at Dana-Farber. The trial results show that cabozantinib "is able to shrink tumors and slow down tumor growth much better than current standard therapy in patients who previously received VEGFR-targeted drugs," he added.

Choueiri said cabozantinib is also being studied as a potential first-line treatment and is in early trials combining cabozantinib with immune checkpoint inhibitors.


Un nouveau médicament a été trouvé supérieur aux traitements actuels dans le ralentissement de la croissance du cancer du rein avancé chez les patients qui sont devenus résistants aux thérapies de première ligne qui ont été mises en échec, selon les résultats d'un essai clinique mené par Dana-Farber Cancer Institute .

Ces patients sont actuellement traités avec l'évérolimus (Affinitor), une thérapie de deuxième ligne, qui peut stopper la croissance du cancer pour un temps. Mais le nouveau médicament, cabozantinib, a largement surperformé l'évérolimus dans le test, selon un rapport publié en ligne dans le New England Journal of Medicine et a montré des signes qu'il peut prolonger la survie ainsi.

Le contrôle du cancer Cabozantinib chez les patients résistants aux médicaments plus efficacement que l'évérolimus. En outre, les premiers résultats montrent une «forte tendance indiquant que la survie peut être améliorée chez les patients recevant cabozantinib par rapport au traitement standard», a déclaré Toni K. Choueiri, MD, directeur clinique du Centre de traitement du cancer génito-urinaire à l'Institut du cancer Dana-Farber, le premier auteur du rapport. Il dit que le médicament a reçu la désignation de thérapie avancée par la Food and Drug Administration, et peut devenir bientôt disponible pour les patients si elle est approuvée. Choueiri présente simultanément les résultats lors du Congrès européen sur le cancer 2015 à Vienne, le 26 Septembre.

Si le médicament prolonge la survie globale, et pour combien de temps, ne sera pas connu avant que plus de données de suivi soient devenues disponibles.

Le Cabozantinib, un petit inhibiteur de tyrosine kinase molécule orale, est comparée avec l'évérolimus dans un essai de phase 3 appelée METEOR, parrainé par Exelixis, Inc., la société californienne qui fait cabozantinib. Le point final principal est la survie sans progression - combien de temps le cancer est tenue en échec avant qu'il ne commence à se développer à nouveau.

La survie sans progression était une médiane de 7,4 mois chez les patients recevant cabozantinib, contre 3,8 mois avec l'évérolimus. Le taux de progression ou de décès était de 42 pour cent inférieur à cabozantinib que l'évérolimus. Cabozantinib a diminué efficacement les tumeurs dans 21 pour cent des patients, tandis que le taux évérolimus 'de réponse était de 5 pour cent.

Le carcinome rénal est la forme la plus courante de cancer du rein, diagnostiquées chaque année plus de 330.000 patients dans le monde et causant plus de 140.000 morts. Aux États-Unis, ces chiffres sont de 61 560 et de 14 080.

Le centre multi-test a inscrit 658 patients atteints de carcinome rénal à cellules claires, ce qui représente plus de 80 pour cent des personnes atteintes de cancer du rein. Les patients avaient avancé ou un carcinome rénal métastatique dont la maladie avait empiré suite à la thérapie de première intention avec des médicaments qui ciblent le récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR). La surproduction du facteur de croissance est un facteur majeur de cancer du rein. Des médicaments qui ciblent VEGFR sont la thérapie standard pour une maladie avancée et peuvent être très efficaces au début, mais dans de nombreux cas, les cellules tumorales à trouver des moyens d'échapper à l'attaque du médicament.

"Cabozantinib est un nouveau médicament qui cible les mécanismes possibles d'évacuation, y compris les tyrosine kinases MET et AXL», a déclaré Choueiri, qui est aussi le directeur du centre du cancer du rein au Dana-Farber. Les résultats des essais montrent que cabozantinib "est en mesure de réduire les tumeurs et de ralentir la croissance beaucoup mieux que la thérapie standard actuelle de la tumeur chez les patients qui ont déjà reçu des médicaments VEGFR-ciblées," at-il ajouté.

Choueiri dit cabozantinib est également étudié comme traitement de première ligne potentiel et est dans les premiers essais combinant cabozantinib avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire.

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MessageSujet: Re: Médicaments prometteurs cancer du rein.   Lun 28 Sep 2015 - 16:17

The targeted drug nivolumab significantly prolongs survival in patients with advanced kidney cancer, whose disease has progressed after their first treatment, according to results to be presented at the 2015 European Cancer Congress [1] today (Saturday) and published simultaneously in the New England Journal of Medicine [2].

The CheckMate 025 phase III clinical trial, which compared nivolumab with the standard treatment, everolimus, in patients with clear cell renal cell carcinoma (a common type of kidney cancer), is the first to show an improvement in overall survival in these patients for any immune checkpoint inhibitor drug -- therapies that target molecules playing an important role in the immune system's ability to recognise and attack tumours. Nivolumab blocks the interaction between the programmed cell death protein 1 (PD-1) and another molecule called programmed cell death protein ligand 1 (PD-L1). However, the survival benefit was seen in patients regardless of the extent of PD-L1 expression in their tumours.

In the first of two late-breaking presentations of research that is predicted to change the way kidney cancer patients are treated, Padmanee Sharma, who is Scientific Director of the Immunotherapy Platform and Professor in the Departments of Genitourinary Medical Oncology and Immunology at the MD Anderson Cancer Center, USA, will tell the presidential session at ECC2015: "CheckMate 025 is the first and only study in which immunotherapy with an immune checkpoint inhibitor, used after prior treatment has failed, has shown a benefit in overall survival among patients with advanced kidney cancer for whom treatment options are currently limited. This analysis shows that patients taking nivolumab had a median overall survival of 25 months as compared to 19.6 months for those taking everolimus.

"Importantly, data from this analysis show that a greater proportion of patients had tumours that shrank in response to nivolumab than to everolimus; the objective response rate was 25% for nivolumab versus 5.4% for everolimus, the partial response rate was 24.1% versus 4.9%, the complete response rate was 1% versus 0.5% respectively, and many other patients experienced stable disease when the tumours did not grow -- 34.4% for nivolumab-treated patients versus 55.2% for everolimus-treated patients. [3]

"It is exciting to see the outcome of this study, as the results are significant and clinically meaningful to patients and healthcare professionals alike. They are likely to change the treatment of patients with advanced kidney cancer, whose disease has progressed on prior treatment. Although we cannot speculate at this time on when nivolumab might enter the clinic, we hope that this study will quickly lead to approval of nivolumab as a standard of care therapy for these patients."

There were fewer serious (grade 3-4) side effects among patients treated with nivolumab: 19% compared to 37% among patients treated with everolimus. The most common side effects were; fatigue (33%), nausea (14%) and severe itching (14%) for nivolumab, and fatigue (34%), inflammation of the mucous membrane of the mouth (30%) and anaemia (24%) for everolimus. There were no treatment-related deaths for nivolumab and two among patients receiving everolimus.

The international CheckMate 025 phase III clinical trial recruited 821 patients with advanced clear cell kidney cancer, who had received prior treatment, between October 2012 and March 2014 [4]. They were randomised to receive 3 mg/kg of nivolumab intravenously every two weeks or a 10 mg tablet of everolimus taken orally once a day. They were followed up for a minimum of 15 months and the data cut-off point for the analysis presented at ECC2015 was June 2015, at which point 17% of patients receiving nivolumab and 7% of patients receiving everolimus remained on the treatment. Deaths had occurred among 45% of patients on nivolumab and 54% of patients on everolimus, and the risk of death from any cause was 27% lower among the nivolumab patients.

The trial was stopped early in July 2015 when it became clear that there was superior overall survival among patients being treated with nivolumab. Patients were offered the opportunity to continue with nivolumab treatment or, for those on everolimus, to switch to nivolumab.

Professor Sharma will tell the congress: "Renal cell carcinoma is the most common type of kidney cancer in adults, with 338,000 new cases and more than 100,000 deaths worldwide each year. Globally, the five-year survival rate for those diagnosed with advanced kidney cancer is 12.1%, and so more effective treatments are desperately needed for these patients."

"The finding that overall survival was higher among patients treated with nivolumab, irrespective of PD-L1 expression, suggests that PD-L1 expression should not be used to determine which patients might respond to the therapy and whether or not offer it to them," says Prof Sharma.

"PD-L1 is a dynamic biomarker that changes over time as a result of evolving immune responses. So it is not surprising that PD-L1 measured in tumour samples before treatment does not capture the true expression of PD-L1 and how it may correlate to responses to treatment. I would expect that tumour samples taken while patients were on-treatment, as opposed to pre-treatment, might indicate that PD-L1 expression, as well as other markers of immune response, has a correlation with response to treatment."

Professor Peter Naredi, the ECCO scientific co-chair of the Congress, who was not involved in the research, commented: "I am as excited as Professor Sharma over the news we are hearing at this European Cancer Congress in Vienna. At the same presidential session two practice-changing randomised phase III trials are presented. For patients with advanced kidney cancer who have progressed on earlier treatment, we now get two novel treatment options, both with different mechanisms of action. Prof Sharma and her global network of colleagues show here a clear survival benefit for kidney cancer patients who receive nivolumab."

The other late-breaking presentation in the presidential session will be made by Professor Toni Choueiri, who will be reporting results from the METEOR randomised phase III trial of cabozantinib versus everolimus in advanced clear cell kidney cancer.


Le médicament ciblé nivolumab prolonge significativement la survie des patients atteints de cancer avancé du rein, dont la maladie a progressé après leur premier traitement, selon les résultats qui seront présentés au Congrès européen 2015 sur le cancer aujourd'hui et publiées simultanément dans le New England Journal de médecine.

La phase III des essais cliniques CheckMate 025, qui a comparé nivolumab avec le traitement standard, l'évérolimus chez les patients atteints de carcinome du à cellules claires (un type commun de cancer du rein), est la première à montrer une amélioration de la survie globale chez ces patients pour un médicament immunitiare inhibiteur de checkpoint - les thérapies qui ciblent les molécules qui jouent un rôle important dans la capacité du système immunitaire à reconnaître et les tumeurs d'attaque. nivolumab bloque l'interaction entre la protéine programmée de la mort cellulaire 1 (PD-1) et une autre molécule appelée ligand protéique programmée de la mort cellulaire 1 (PD-L1). Toutefois, le bénéfice de survie a été observée chez les patients indépendamment de l'étendue de l'expression PD-L1 dans leurs tumeurs.

Dans la première de deux présentations de la recherche qui est prévue pour changer la façon dont les patients atteints de cancer du rein sont traités, Padmanee Sharma, qui est directeur scientifique de la plate-forme d'immunothérapie et professeur dans les départements de Genitourinary oncologie médicale et d'immunologie au MD Anderson Cancer Center, Etats-Unis, dira la session présidentielle au ECC2015: "CheckMate 025 est la première et seule étude dans laquelle l'immunothérapie avec un inhibiteur de point de contrôle immunitaire, utilisé après un traitement antérieur qui a échoué, a montré un bénéfice en survie globale chez les patients atteints de cancer du rein avancé pour lesquels les options de traitement sont actuellement limitées. Cette analyse montre que les patients prenant nivolumab avaient une médiane de survie globale de 25 mois comparativement à 19,6 mois pour ceux qui prennent l'évérolimus.

"C'est important, les données de cette analyse montrent qu'une plus grande proportion de patients avaient des tumeurs qui reculaient en réponse à nivolumab plus que pour l'évérolimus, le taux de réponse objective était de 25% pour nivolumab contre 5,4% pour l'évérolimus, le taux de réponse partielle était de 24,1% contre 4,9 %, le taux de réponse complète était de 1% contre 0,5%, respectivement, et de nombreux autres patients ont présenté une maladie stable lorsque les tumeurs ne poussent pas -. 34,4% pour les patients nivolumab-traités par rapport à 55,2% pour les patients traités avec évérolimus.

"Il est passionnant de voir le résultat de cette étude, parce que les résultats sont significatifs et cliniquement significatifs pour les patients aussi bien que pour les professionnels de la santé. Ils sont susceptibles de changer le traitement des patients atteints de cancer avancé du rein, dont la maladie a progressé sur le traitement préalable. Bien nous ne pouvons pas spéculer à ce stade sur le moment où nivolumab pourrait entrer dans la clinique, nous espérons que cette étude mènera rapidement à l'approbation des nivolumab comme un traitement standard de soins pour ces patients ".

Il y avait moins d'effets secondaires graves (grade 3-4) chez les patients traités avec nivolumab: 19% contre 37% chez les patients traités avec l'évérolimus. Les effets indésirables les plus courants étaient; la fatigue (33%), des nausées (14%) et de fortes démangeaisons (14%) pour nivolumab et de la fatigue (34%), l'inflammation de la membrane muqueuse de la bouche (30%) et l'anémie (24%) de l'évérolimus. Aucun décès n'a été lié au traitement pour nivolumab et deux chez les patients recevant l'évérolimus.

L'essai clinique international CheckMate 025 de phase III a recruté 821 patients atteints de cancer du rein à cellules claires, qui avait reçu des traitement préalable, entre Octobre 2012 et Mars 2014 [4]. Les patients ont été randomisés pour recevoir 3 mg / kg par voie intraveineuse de nivolumab toutes les deux semaines ou un comprimé de 10 mg d'évérolimus pris par voie orale une fois par jour. Ils ont été suivis pendant un minimum de 15 mois et les données arrêtées au point de coupure pour l'analyse présentée à ECC2015 était le mois de Juin 2015. À ce moment, 17% des patients recevant nivolumab et 7% des patients recevant l'évérolimus restaient encore sur le traitement. Des décès avaient eu lieu pour 45% des patients sur nivolumab et 54% des patients sur l'évérolimus, le risque de décès toutes causes confondues était de 27% plus faible chez les patients sur nivolumab.

Le test a été arrêté au début de Juillet 2015, lorsque il est devenu clair qu'il y avait une survie globale supérieure chez les patients traités par nivolumab. Les patients ont eu la possibilité de poursuivre le traitement nivolumab ou, pour ceux qui avait l'évérolimus, de passer à nivolumab.

"La constatation que la survie globale était plus élevée chez les patients traités avec nivolumab, indépendamment de l'expression PD-L1, suggère que l'expression PD-L1 doit pas être utilisé pour déterminer quels patients pourraient répondre à la thérapie pour leur offrir ou pas," explique le professeur Sharma.

"PD-L1 est un biomarqueur dynamique qui change au fil du temps en raison de l'évolution des réponses immunitaires. Il est donc pas surprenant que PD-L1 mesuré dans des échantillons de tumeur avant le traitement ne reflète pas la véritable expression de PD-L1 et comment elle peut corréler à la réponse au traitement. Je m'attends à ce que des échantillons de tumeur prélevés alors que les patients étaient sous traitement, par opposition à une pré-traitement, puissent indiquer que l'expression de PD-L1, ainsi que d'autres marqueurs de la réponse immunitaire, ait une corrélation avec la réponse au traitement ».

Le professeur Peter Naredi, qui n'a pas été impliqué dans la recherche, a déclaré: «Je suis aussi excité que le professeur Sharma sur les nouvelles que nous entendons à ce Congrès européen sur le cancer à Vienne. Dans le même session présidentielle, le Prof Sharma et son réseau mondial de collègues montrent deux essais randomisé de phase III sont présentés. Pour les patients atteints de cancer du rein avancé qui ont progressé sur le traitement plus tôt, nous obtenons maintenant deux nouvelles options de traitement, à la fois avec différents mécanismes d'action ici un avantage de survie clair pour les patients du cancer du qui reçoivent nivolumab. "

L'autre présentation de dernière minute lors de la séance présidentielle sera faite par le professeur Toni Choueiri, qui rendra compte des résultats de l'étude randomisée de phase III de l'essai de METEOR cabozantinib contre l'évérolimus sur le cancer du rein à cellules claires avancé.

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MessageSujet: Re: Médicaments prometteurs cancer du rein.   Lun 22 Juil 2013 - 11:46

Investigators in The Cancer Genome Atlas (TCGA) Research Network have uncovered a connection between how tumor cells use energy from metabolic processes and the aggressiveness of the most common form of kidney cancer, clear cell renal cell carcinoma. Their findings demonstrate that normal metabolism is altered in clear cell renal cell carcinoma tumor cells, and involves a metabolic shift that correlates with tumor stage and severity in some cases.

The scientists also found mutations in a pathway that may cause increased aggressiveness in this cancer. Taken together, the findings may offer new insight into underlying disease mechanisms and potential treatments as well as an understanding of how some cancer cells can shift from using normal metabolic pathways to alternative pathways, thereby providing a growth advantage to tumor cells

Study Details

The scientists used data generated by TCGA, a collaborative effort funded by the National Cancer Institute (NCI) and the National Human Genome Research Institute (NHGRI). The results of this study were published online June 23, 2013, in Nature.1

In the study, scientists examined nearly 450 clear cell renal cell carcinoma tumors and matched each with a normal sample from the same patient. When they looked at the amounts of specific proteins expressed in cancer cells, they found that low levels of AMPK, a protein essential to cell metabolism, and high levels of acetyl-CoA carboxylase were associated with worse patient outcomes.

“Earlier findings from the characterization of other types of cancers have given us important clues as to how to design better therapies for these cancers,” said NCI Director Harold Varmus, MD. “The new results from the TCGA analysis of clear cell renal cell carcinomas provide an explanation for how mutations in certain genes can alter chromosome chemistry to produce changes in enzyme levels that affect cell metabolism in ways correlated with clinical outcomes.  These findings will stimulate some novel ideas about therapies for other lethal cancers.”

Shifts in PI3K Pathway

In addition to the connection between metabolic shift and tumor aggressiveness, TCGA Research Network scientists discovered that, in some cases, the metabolic shift may be caused by changes in the PI3K cellular pathway, which helps regulate cell metabolism. The investigators observed a number of changes in PI3K pathway genes and its regulators in tumor cells, including DNA mutations in protein-coding areas and other changes affecting gene expression.  They found such alterations in the PI3K pathway—or its partner pathways, AKT and mTOR—in 29% of tumor samples.

The effects of these changes show the importance of the PI3K/AKT/mTOR pathways. For example, researchers found a decrease in factors that activate tumor-suppressor genes. At the same time, factors activating genes that inhibit the PI3K pathway were blocked. Both of these changes promote activity in the PI3K/AKT/mTOR pathways. The results suggest the pathways’ potential as therapeutic targets with inhibitor drugs.

Potential for Novel Therapies

W. Marston Linehan, MD, Chief of the NCI Urologic Oncology Branch and one of the study’s leaders, sees several implications from the results. “The finding of a metabolic shift in the aggressive tumors could provide the foundation for the development of a number of novel approaches to therapy for patients with advanced kidney cancer,” said Linehan.

New therapies are especially important since advanced kidney cancer is often resistant to chemotherapy. The TCGA data offer insights into various global processes occurring in kidney cancer and can show how different tumor pathways intersect.

“The molecular analysis of this disease impacts understanding of all cancers through furthering insights into the role of metabolic perturbation in malignancy,” said Richard A. Gibbs, PhD, another lead investigator in the project and Director of the Human Genome Sequencing Center at Baylor College of Medicine, Houston. ■


Les enquêteurs dans le réseau de recherche sur le cancer du génome Atlas (TCGA) ont découvert un lien entre la façon dont les cellules tumorales utilisent l'énergie de processus métaboliques et l'agressivité de la forme la plus courante de cancer du rein, le carcinome rénal à cellules claires. Leurs résultats montrent que le métabolisme normal est altéré dans les cellules tumorales rénales à cellules claires et implique un changement métabolique qui est en corrélation avec le stade tumoral et de la gravité dans certains cas.

Les scientifiques ont également découvert des mutations dans une voie qui peut provoquer l'agressivité accrue dans ce type de cancer. Pris ensemble, les résultats peuvent offrir un nouvel éclairage sur les mécanismes des maladies sous-jacentes et les traitements potentiels ainsi que d'aider à comprendre comment certaines cellules cancéreuses peuvent se déplacer en utilisant des voies métaboliques alternatives plutôt que des voies normales, ce qui donne un avantage de croissance des cellules tumorales

Détails de l'étude

Les chercheurs ont utilisé les données générées par TCGA, fruit d'une collaboration financée par le National Cancer Institute (NCI) et l'Institut national de recherche sur le génome humain (NHGRI). Les résultats de cette étude ont été publiés en ligne le Juin 23 2013, dans NATURE.

Dans l'étude, les scientifiques ont examiné près de 450 tumeurs de cellules claires du rein et appariés chacune avec un échantillon normal chez le même patient. Quand ils ont regardé les quantités de protéines spécifiques exprimés dans les cellules cancéreuses, ils ont constaté que de faibles niveaux de l'AMPK, une protéine essentielle au métabolisme cellulaire, et des niveaux élevés de l'acétyl-CoA carboxylase ont été associés à de moins bons résultats pour les patients.

"Des résultats préliminaires de la caractérisation d'autres types de cancers nous ont donné des indices importants sur la façon de concevoir de meilleurs traitements pour ces cancers», a déclaré le directeur du NCI Harold Varmus, MD. "Les nouveaux résultats de l'analyse TCGA des carcinomes à cellules rénales claires fournissent une explication pour savoir comment des mutations dans certains gènes peuvent modifier la chimie du chromosome pour produire des changements dans les niveaux d'enzymes qui affectent le métabolisme cellulaire de façon corrélée avec les résultats cliniques. Ces résultats vont stimuler certaines idées nouvelles sur les thérapies pour d'autres cancers mortels ".

Les changements dans le chemin cellulaire PI3K

En plus de la connexion entre changement métabolique et agressivité tumorale, les scientifiques du réseau de recherche TCGA ont découvert que, dans certains cas, le changement métabolique peut être causée par des changements dans la voie cellulaire PI3K, qui aide à réguler le métabolisme cellulaire. Les chercheurs ont observé un certain nombre de changements dans les gènes de la voie de PI3K et de ses régulateurs dans les cellules tumorales, y compris les mutations de l'ADN dans les régions codant pour des protéines et d'autres changements qui affectent l'expression des gènes. Ils ont trouvé ces altérations dans cette voie ou celle des partenaires PI3K, Akt et mTOR pour 29% des échantillons tumoraux.

Les effets de ces changements montrent l'importance des voies de PI3K/AKT/mTOR. Par exemple, les chercheurs ont constaté une diminution des facteurs qui activent les gènes suppresseurs de tumeurs. Dans le même temps, les facteurs d'activation des gènes qui inhibent la voie PI3K ont été bloqués. Ces deux changements favorisant l'activité dans les voies de PI3K/AKT/mTOR. Les résultats suggèrent le potentiel des voies comme cibles thérapeutiques avec des médicaments inhibiteurs.

Potentiel des thérapies nouvelles.

W. Marston Linehan, MD, l'un des leaders de l'étude, voit plusieurs implications des résultats. «La conclusion d'un changement métabolique dans les tumeurs agressives pourrait fournir la base pour le développement d'un certain nombre de nouvelles approches thérapeutiques pour les patients atteints de cancer du avancé", a déclaré Linehan.

De nouveaux traitements sont particulièrement importants puisque le cancer du rein avancé est souvent résistant à la chimiothérapie. Les données TCGA offrent un éclairage sur divers processus globaux qui se produisent dans le cancer du rein et peuvent montrer comment les différentes voies de tumeur se croisent.

"L'analyse moléculaire de cette maladie affecte la compréhension de tous les cancers grâce à la poursuite des idées sur le rôle de perturbation métabolique dans la malignité», a déclaré Richard A. Gibbs, PhD, un autre chercheur principal du projet et directeur du Centre de séquençage du génome humain au Baylor College of Medicine, Houston. ■

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MessageSujet: Re: Médicaments prometteurs cancer du rein.   Lun 29 Oct 2012 - 22:30

Découverte d’un vaccin contre le cancer du

Des chercheurs allemands ont mené des tests de vaccinations sur des patients atteints d'un cancer du rein, qui ont montré une forte réaction immunologique contre la tumeur, selon une première étude présentée lundi au 37e Congrès de cancérologie qui a lieu à Vienne jusqu'à mardi.

Dans cette première étude clinique, dix patients atteints d'un cancer du rein ont suivi un traitement par vaccins établi par l'équipe du professeur Ingo G. Schmidt-Wolf du Centre d'oncologie de Bonn, en Allemagne.

"Sept de ces patients sont toujours en vie et l'évolution de la maladie s'est stabilisée en un an et un peu plus de deux mois. Leur qualité de vie s'est améliorée au cours du traitement. Les effets secondaires ont essentiellement consisté en des réactions locales, ou de légères fièvres. Sept patients sur dix, qui ont suivi le protocole, montrent une réaction immunitaire améliorée", a expliqué le professeur Schmidt-Wolf.

Une deuxième étude clinique est actuellement en cours de préparation.

Au cours des dernières années, les durées de survie de patients atteints d'un cancer du rein ont progressé pour atteindre près de quatre ans en moyenne, grâce à des thérapies ciblés.

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MessageSujet: Re: Médicaments prometteurs cancer du rein.   Jeu 4 Juin 2009 - 23:26

(May 31, 2009) — ORLANDO (May 31, 2009)—Fox Chase Cancer Center investigators report that a two-drug blockade of mTOR signaling appears safe in metastatic kidney cancer in a phase I trial. Early data suggests that a combination of temsirolimus and bryostatin may be active in patients with rare forms of renal cell cancer, which are less likely to respond to other targeted therapies.

De nouvelles données suggèrent qu'une combianison de Temsirolimus et bryostatin pourrait être efficace pour des formes rares de cancers du qui sont moins susceptibles de répondre à d'autres formes de thérapies.

Elizabeth Plimack, M.D., M.S., a medical oncologist and attending physician at Fox Chase will report the trial results on Sunday, May 31 at the annual meeting of the American Society of Clinical Oncology.

"We have certainly seen sustained responses with this combination which are encouraging," Plimack says.

"Nous avons certainement eu des réponses soutenues avec cette combinaison qui sont encourageantes." a dit Plimack

One of the patients with an extended response has papillary renal cell cancer, which is a rare form of the disease that does not respond well to standard therapies. "Patients with non-clear cell renal cell cancer, including papillary renal cancer, don't respond as well to tyrosine kinase inhibitors, such as sunitinib and sorafenib, as patients with clear cell renal cell. So there is an unmet need for therapy for these patients. We've seen that this combination may be active to some degree for them."

mTOR signaling promotes tumor cell proliferation and blood vessel development. Temsirolimus (Torisel), blocks signaling through one portion of the mTOR signaling complex, called TORC1, and slows tumor progression in patients with advanced kidney cancer. However, a second portion of the complex, called TORC2, is unaffected by temsirolimus and continues to promote cell proliferation. Therefore, Plimack and colleagues suspect that blocking TORC2 signaling activity could improve patient outcomes. Bryostatin blocks a downstream effector of TORC2, called protein kinase C .

Le chemin cellulaire mTor promeut la prolifération des cellules cancéreuses et le développement des vaisseaux sanguins. Temsirolimus arrête un chemin cellulaire appellé Torc1 et ralentit la progression de la tumeur chez le patient avec un cancer du rein avancé. Toutefois un second chemin cellulaire Torc2 reste inaffecté par temsirolimus et continue à promouvoir la prolifération. Dès lors, Plimack a suspecté que bloquer Torc2 pourrait amélioré le sort des patients. Bryostatin bloque une protéine appelée kinase C qui fait partie de ce chemin cellulaire.

Plimack and colleagues designed the phase I trial to test the safety of the bryostatin-temsirolimus combination. Twenty-five patients enrolled in the trial, including 20 patients with renal cell carcinoma. The phase I trial tested a combination of 20 micrograms/m2 bryostatin weekly plus one of the following temsirolimus doses, 10, 15, 25, or 37.5 mg, every 28 days.

The combination appears to be well tolerated in renal cell patients. Two patients developed dose limiting toxicities (one with renal toxicity and one with neutropenia) at the highest temsirolimus dose. Enrollment is now continuing with patients receiving 25 mg temsirolimus. (Two of the non-renal cell cancer patients developed dose-limiting toxicities early in the trial, after which point the investigators limited enrollment to patients who had not received prior chemotherapy.)

Early responses in renal cell cancer patients are promising, according to Plimack. Three patients have had durable partial responses to therapy. Two of those individuals are off therapy and have partial responses continuing at 3+ years and 12+ months, and a third patient continues on therapy with a partial response extending beyond 22 months.

Enrollment in the trial is on-going and complete data will be provided at the meeting.

L'essai n'est pas fermé et on continue à prendre les volontaires.
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MessageSujet: Re: Médicaments prometteurs cancer du rein.   Dim 11 Juin 2006 - 8:55

Bientôt un traitement pour le cancer du rein ?
08/06/2006 - 17h03

Au dernier congrès annuel de la Société Américaine d’Oncologie Clinique (ASCO) qui s’est tenu du 2 au 6 juin dernier, plusieurs avancées en matière de traitement du cancer furent annoncées. L’une d’elles concerne le cancer du rein avec métastase, un cancer difficile à traiter, ne bénéficiant d’aucune chimiothérapie réellement efficace.
Le Pr Robert Motzer, du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de New York, a exposé les résultats d’un essai thérapeutique de phase III sur le sunitinib (Sutent). 750 patients atteints d’un cancer du rein à un stade avancé ont participé à l’essai. La moitié a reçu du sunitinib, l’autre des interferon-a. La plupart avait bénéficié d’une ablation du rein ou de la tumeur, mais aucun n’avait reçu de chimiothérapie.

La moitié des patients du groupe sunitinib était en vie sans récidive 47,3 semaines plus tard, contre 24,9 semaines pour la moitié des patients traités par immunothérapie. Même si l’on ne peut parler de guérison, ce traitement présente tout de même un réel espoir sachant le faible taux de survie des patients atteints de ce type de cancer.

Le sunitinib se présente sous la forme d’une pilule. Il agit en bloquant l’angiogenèse (processus de formation de nouveaux vaisseaux sanguins), processus nécessaire au cancer du rein pour se développer : privée de vascularisation, la tumeur ne peut grandir.

Commercialisé par les laboratoires Pfizer, le sunitinib a reçu l’autorisation de mise sur le marche de la FDA (Food and Drug Administration) en juillet 2006 dans le traitement du cancer du rein avancé.
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MessageSujet: Médicaments prometteurs cancer du rein.   Mer 7 Juin 2006 - 10:46

Des médicaments prometteurs dans la lutte contre le cancer du rein

ATLANTA (AP) - Trois médicaments prometteurs contre le cancer du rein ont été présentés lors du congrès de la Société américaine d'oncologie clinique, qui se tient actuellement à Atlanta aux Etats-Unis.

Cancer relativement rare, le cancer du rein touche plus souvent les hommes que les femmes, principalement à partir de 50 ans. Il s'agit dans la majorité des cas d'un adénocarcinome, tumeur qui grossit peu à peu, jusqu'à remplir parfois tout l'abdomen. Le cancer du rein passe inaperçu pendant longtemps, sans donner de signes cliniques, et on le découvre généralement à l'occasion d'un autre examen.

La présence de sang dans les urines (hématurie) est le principal digne d'alerte. Le cancer du rein est résistant à la radiothérapie ainsi qu'à la chimiothérapie courante. En cas de tumeur localisée, l'ablation du rein (néphrectomie) donne une chance de guérison. Mais le pronostic est extrêmement sombre si la tumeur a produit des métastases.

Les chercheurs ont constaté, depuis plusieurs dizaines d'années, qu'environ quatre pour cent des tumeur rénales disparaissaient spontanément. La recherche s'est alors orientée vers la stimulation du système immunitaire, sans grands résultats.

"Il y a encore quelques années, il n'y avait pas de médicaments prometteurs pour le cancer du rein", selon le professeur Gary Hudes du Fox Chase Cancer Center à Philadelphie, qui a dirigé les recherches ayant abouti à la mise au point d'un médicament expérimental, le temsirolimus.

Selon une étude réalisée sur 419 malades atteints de cancers du rein à un stade avancée, la substance a permis de retarder le développement de la tumeur et de stimuler la réponse de l'organisme. Deux autres médicaments, le Sutent et le Nevaxar, semblent également donner de bons résultats.

Ils ne guérissent pas le cancer mais permettent "d'endiguer la maladie pendant une période significative", résume le Pr Hudes. Le temsirolimus, explique-t-il, fait partie d'une nouvelle génération de médicaments qui, contrairement à la chimiothérapie courante, s'attaque aux cellules cancéreuses de manière beaucoup plus précise et sélective.

Le temsirolimus est le premier à viser le mTOR, un message chimique qui contrôle la croissance de la tumeur et la formation des vaisseaux sanguins qui la nourrissent. Les patients ayant reçu ce traitement ont survécu onze mois en moyenne, contre sept pour ceux traités par l'interféron, médicament ciblant la réponse immunitaire de l'organisme.

Le Sutent, qui agit sur d'autres messages chimiques envoyés par les cellules cancéreuses, a permis de son côté de retarder pendant 11 mois la croissance des tumeurs, contre cinq pour l'interféron. Des effets secondaires tels que hypertension, diarrhée et fatigue ont été observés dans 5 à 8% des cas, fréquence acceptable vu la gravité du cancer, estiment les médecins.

La commercialisation du Nexavar aux Etats-Unis est prévue pour décembre 2006 et celle du Sutent en janvier 2007, tandis que le temsirolimus devrait arriver sur le marché fin 2006.

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