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 Les kinases, gènes, protéines RAF.

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Denis
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MessageSujet: Re: Les kinases, gènes, protéines RAF.   Mar 19 Avr 2016 - 13:47

The new investigational anticancer therapeutic BGB-283, which targets the RAF family of proteins, was safe, tolerable, and showed signs of clinical activity in patients who had a range of types of cancer with mutations in BRAF, KRAS, and NRAS, according to results from a phase I clinical trial presented by Desai et al at the AACR Annual Meeting 2016 (Abstract CT005).

“BRAF gene mutations fuel cancer cell proliferation and survival in a number of types of cancer, including melanoma, thyroid, and colorectal cancers,” said Jayesh Desai, FRACP, a medical oncologist at The Royal Melbourne Hospital in Melbourne, Australia. “In melanoma, the BRAF V600E mutation predominates, and specific inhibitors of the BRAF V600E mutant protein have been approved for treating patients with melanoma with BRAF V600E gene mutations.

“BGB-283 works differently than the currently approved BRAF V600E inhibitors, inhibiting the activity of all RAF family proteins and the BRAF V600E mutant protein,” continued Dr. Desai. “Because of the way it works, we hypothesized that BGB-283 might have antitumor activity against cancers with non–BRAF V600E mutations and, because the effects of RAS mutations are funneled through BRAF family proteins, we thought it might have antitumor activity against cancers with RAS mutations too.”

Recorded Responses

As of October 31, 2015, Dr. Desai and colleagues had enrolled 31 patients with a variety of types of cancer with BRAF, KRAS, or NRAS mutations in the dose escalation portion of the phase I clinical trial. The patients were assigned one of seven doses of BGB-283, ranging from 5 milligrams taken orally once a day to 60 milligrams orally once a day.

The maximum tolerated dose was determined to be 40 milligrams of BGB-283 taken orally once a day.

Among 29 patients treated with BGB-283 who were evaluable for response, three had confirmed partial responses, one had an unconfirmed partial response, and 14 had stable disease. The three patients who had confirmed partial responses were diagnosed with melanoma with a BRAF V600E mutation, endometrial cancer with a KRAS mutation, and thyroid cancer with a BRAF V600E mutation. The patient who had the unconfirmed partial response was diagnosed with non–small cell lung cancer with a KRAS mutation. All partial responses were ongoing with duration of response lasting over 200 days at the time of data cutoff, except for the response for the patient with endometrial cancer, who had a duration of response of 411 days and progression-free survival of 455 days.

The dose-limiting toxicity was thrombocytopenia. The most common reported adverse events have been grade 1 and 2 fatigue, anorexia, constipation, thrombocytopenia, nausea, vomiting, and dermatitis acneiform. Grade 3 and 4 adverse events included thrombocytopenia, fatigue, and liver dysfunction.

Future Studies

“These results are very encouraging, especially seeing antitumor activity against RAS-mutant cancers, which are challenging to treat,” said Dr. Desai. “However, we need to confirm our results in larger numbers of patients.”

According to the National Cancer Institute, more than 30% of all human cancers, including a large percentage of pancreatic, lung, and colorectal cancers, are driven by RAS gene mutations, but so far, researchers have been unable to develop effective therapeutics to block mutant RAS proteins.

“We need to develop a better understanding of the biology of RAS-mutant cancers, because emerging evidence suggests that they are not all the same and that the signaling networks driving cancer cell proliferation and survival can be different for different RAS mutations and for different types of cancer,” said Dr. Desai. “This has huge implications for using BGB-283 in the clinic, because we will likely need to understand the biology of each individual patient’s tumor to determine whether BGB-283 would be an appropriate treatment option.”

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Le nouveau anticancéreux expérimental thérapeutique BGB-283, qui vise la famille RAF de protéines, était sûr, tolérable, et a montré des signes d'activité clinique chez les patients qui ont eu une gamme de types de cancer avec des mutations dans BRAF, KRAS et NRAS, selon les résultats d'un essai de phase I présentée par Desai et al à l'AACR réunion annuelle 2016 (Résumé CT005).

"Les mutations du gène BRAF nourrissent la prolifération cellulaire et la survie dans un certain nombre de types de cancer, y compris le mélanome, la thyroïde et le cancer colorectal", a déclaré Jayesh Desai, FRACP, un oncologue médical à l'Hôpital Royal Melbourne à Melbourne, en Australie. "Pour le mélanome, la mutation BRAF V600E prédomine, et des inhibiteurs spécifiques de la protéine mutante V600E BRAF ont été approuvés pour le traitement de patients atteints de mélanome avec des mutations du gène BRAF de V600E.

"BGB-283 fonctionne différemment les inhibiteurs de BRAF V600E actuellement approuvés, inhibant l'activité de toutes les protéines de la famille de la RAF et la protéine mutante BRAF V600E," a poursuivi le Dr Desai. "En raison de la façon dont il fonctionne, nous avons supposé que BGB-283 pourrait avoir une activité antitumorale contre les cancers avec des mutations non-BRAF V600E et, parce que les effets des mutations RAS sont canalisés par des protéines de la famille BRAF, nous avons pensé qu'il pourrait avoir une activité antitumorale contre les cancers avec des mutations RAS aussi ".

Réponses enregistrées

En Octobre 31, 2015, le Dr Desai et ses collègues se sont inscrits 31 patients avec une variété de types de cancer avec des mutations BRAF, KRAS, ou NRAS  dans la partie d'escalade de dose de la phase I de l'essai clinique. Les patients ont été assignés un des sept doses de BGB-283, allant de 5 mg par voie orale une fois par jour à 60 milligrammes par voie orale une fois par jour.

La dose maximale tolérée a été déterminée à 40 milligrammes de BGB-283 pris par voie orale une fois par jour.

Parmi les 29 patients traités par BGB-283 qui étaient évaluables pour la réponse, trois avaient confirmé des réponses partielles, on a eu une réponse partielle non confirmée, et 14 avaient une maladie stable. Les trois patients qui avaient confirmé des réponses partielles ont été diagnostiqués avec un mélanome avec une mutation V600E BRAF, le cancer de l'endomètre avec une mutation KRAS et le cancer de la thyroïde avec une mutation BRAF V600E. Le patient qui a eu la réponse partielle non confirmée a été diagnostiqué avec un cancer non à petites cellules du poumon avec une mutation KRAS. Toutes les réponses partielles sont en cours avec la durée de réponse durable plus de 200 jours au moment de la coupure des données, à l'exception de la réponse du patient avec le cancer de l'endomètre, qui avait une durée de réponse de 411 jours et la survie sans progression de 455 jours.

La toxicité limitant la dose était la thrombocytopénie. Les événements indésirables les plus courants ont été de grade 1 et 2 la fatigue, l'anorexie, la constipation, la thrombocytopénie, les nausées, les vomissements, et la dermatite acnéiforme. 4 événements indésirables de grade 3 et comprenaient la thrombocytopénie, la fatigue, et le dysfonctionnement du foie.

Futures études

"Ces résultats sont très encourageants, surtout en voyant une activité antitumorale contre les cancers mutants RAS, qui sont difficiles à traiter», a déclaré le Dr Desai. "Cependant, nous devons confirmer nos résultats dans un plus grand nombre de patients."

Selon l'Institut national du cancer, plus de 30% de tous les cancers humains, y compris un grand pourcentage de cancers du , du , et du cancer du , sont entraînés par des mutations du gène RAS, mais jusqu'à présent, les chercheurs ont été incapables de développer des thérapeutiques efficaces pour bloquer les protéines RAS mutantes.

«Nous avons besoin de développer une meilleure compréhension de la biologie des cancers mutants RAS, parce que les preuves émergentes suggère qu'ils ne sont pas tous les mêmes et que les réseaux de signalisation de conduite la prolifération des cellules cancéreuses et la survie peuvent être différentes pour différentes mutations RAS et pour différents types du cancer ", a déclaré le Dr Desai. "Cela a des implications énormes pour l'utilisation de BGB-283 dans la clinique, parce que nous aurons probablement besoin de comprendre la biologie de la tumeur de chaque patient pour déterminer si BGB-283 serait une option de traitement approprié."


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Denis
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MessageSujet: Re: Les kinases, gènes, protéines RAF.   Jeu 3 Sep 2015 - 16:49

In some patients, aggressive cancers can become resistant to chemotherapy and radiation treatments. In a paper published in the journal Nature Communications, University of California, San Diego School of Medicine researchers identified a pathway that causes the resistance and a new therapeutic drug that targets this pathway.

"It was previously known that RAF (a family of proteins that regulate cellular signaling) governs resistance to therapies. We discovered an undescribed role for RAF and learned precisely how it occurs in a broad range of cancers," said lead author Sunil Advani, MD, assistant professor in the Department of Radiation Medicine and Applied Sciences.

The pathway is used by tumor cells to protect DNA from damage. By inhibiting the pathway using a drug-like compound called KG5, researchers were able to reverse the resistance of tumors to both radiotherapy and certain classes of chemotherapies that induce genotoxic stress. The hope is to increase survival rates among patients with highly aggressive cancers, said Advani.

"We are taking the tumor's defenses away by targeting this pathway. By developing this drug, we have the potential to enhance radiation sensitivity of cancer while sparing healthy tissue. This drug increases the DNA-damaging effects of radiation and certain chemotherapies," said principal investigator, David Cheresh, PhD, Distinguished Professor of Pathology and associate director for Innovation and Industry Alliances at Moores Cancer Center at UC San Diego Health. "We essentially get more anti-tumor activity with less radiation or chemotherapeutic drug. This allows us to see the anti-tumor effect while reducing terrible side effects. We have seen this in pancreatic, brain and lung cancer cells both in cell culture and in tumors growing in mice."

Radiation is the therapy of choice for certain cancers. In follow-up studies, researchers hope to enhance the design of KG5 to further improve its radio-sensitizing activity and safety profile so that it can be tested in patients.

"For patients with aggressive cancers, there may be no good options left," said Advani. "Armed with this new approach, our goal is utilize such a drug to improve the clinical outcomes of some of the most widely used anti-cancer therapies."

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Chez certains patients, les cancers agressifs peuvent devenir résistants aux traitements de chimiothérapie et de radiothérapie. Dans un article publié dans la revue Nature Communications, Des chercheurs ont identifié une voie qui provoque la résistance et un nouveau médicament thérapeutique qui cible cette voie.

"C'était connu auparavant que la RAF (une famille de protéines qui régulent la signalisation cellulaire) régit la résistance aux traitements. Nous avons découvert un rôle non décrit pour la RAF et appris précisément comment il se produit dans un large éventail de cancers», a déclaré le principal auteur Sunil Advani, MD , professeur adjoint au Département de médecine des rayonnements et de sciences appliquées.

La voie est utilisée par les cellules tumorales pour protéger l'ADN contre des dommages. En inhibant la voie en utilisant une molécule de type médicament appelé KG5, les chercheurs ont réussi à inverser la résistance des tumeurs à la radiothérapie et à certaines catégories de chimiothérapies qui induisent un stress génotoxique. L'espoir est d'augmenter le taux de survie chez les patients atteints de cancers très agressifs, dit Advani.

«Nous annulons les défenses de la tumeur en ciblant cette voie. En développant ce médicament, nous avons le potentiel pour améliorer la sensibilité du cancer aux radiations tout en épargnant les tissus sains. Ce médicament augmente les effets dommageables pour l'ADN du rayonnement et de certaines chimiothérapies», a déclaré le principal enquêteur, David Cheresh, PhD, Professeur émérite de pathologie et directeur associé pour l'innovation et l'industrie Alliances chez Moores Cancer Center à l'UC San Diego santé. «Nous avons essentiellement plus d'activité anti-tumeur avec moins de rayonnement ou de médicament chimiothérapeutique. Cela nous permet d'avoir l'effet anti-tumeur tout en réduisant les effets secondaires. Nous avons vu cela dans les cellules pancréatiques , celles du et celles du cancer du à la fois dans la culture cellulaire et dans les tumeurs en croissance dans des souris ".

La radiothérapie est le traitement de choix pour certains cancers. Dans les études de suivi, les chercheurs espèrent améliorer la conception des KG5 pour améliorer encore son activité de radio-sensibilisation et son profil d'innocuité afin qu'il puisse être testé chez des patients.

"Pour les patients atteints de cancers agressifs, il peut parfois n'y avoir aucune bonne option restante", a dit Advani. "Armés de cette nouvelle approche, notre objectif est d'utiliser un tel médicament pour améliorer les résultats cliniques de certains des thérapies anti-cancéreuses les plus largement utilisés."

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MessageSujet: Re: Les kinases, gènes, protéines RAF.   Dim 28 Oct 2012 - 16:16

Aout 2012


Une équipe française montre le rôle des protéines RAF dans l’auto-renouvellement de cellules souches normales

Le gène bRAF, qui code pour une protéine à activité enzymatique, est muté dans plus de 50% des mélanomes. Des progrès thérapeutiques spectaculaires ont été obtenus ces dernières années dans le traitement de ce cancer grâce au développement d'inhibiteurs pharmacologiques ciblant la kinase bRAF. Malgré ce traitement, des rechutes surviennent, qui laissent penser que cette protéine n'est pas seule impliquée dans le processus cancéreux.

Des chercheurs de l'Inserm, du CNRS, de l'institut Curie et de l'Université Paris-Sud ont permis de mieux comprendre le rôle de la famille des gènes RAF dans le développement des mélanocytes : les protéines bRAF et cRAF sont indispensables au maintien des cellules-souches mélanocytaires. Ces travaux, publiés dans la revue Cell Report*, constituent une avancée majeure pour comprendre et enrayer la formation des mélanomes.

Les auteurs ont étudié le fonctionnement normal des mélanocytes pour cerner ensuite leur implication précise dans le cancer. Ils ont donc supprimé l'expression de la protéine bRAF dans les lignées de mélanocytes, puis celle d'une protéine de la même famille, cRAF, chez des souris au pelage noir, idéal pour bien voir les changements de pigmentation.

Les chercheurs n'ont pas constaté de changement de pigmentation chez les souris chez lesquelles la suppression sélective de l'expression de bRAF ou de cRAF est effective. A l'inverse, lorsque la suppression de l'expression des deux protéines est simultanée, les souris ont un pelage qui se modifie progressivement à partir de la troisième semaine de vie pour devenir de plus en plus grises, puis blanches.

Pour les auteurs, ces observations montrent que ces deux protéines sont nécessaires au renouvellement des mélanocytes et sont impliquées dans le renouvellement des cellules souches pigmentaires. En les bloquant simultanément chez les patients atteints d'un mélanome avec des inhibiteurs des deux protéines, on pourrait espérer éliminer les cellules souches cancéreuses.

• B-Raf and C-Raf are required for melanocyte stem cell self-maintenance. A. Valluet et al. doi : 10.1016/j.celrep.2012.08.020

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MessageSujet: Re: Les kinases, gènes, protéines RAF.   Dim 13 Nov 2011 - 23:02

(Nov. 13, 2011) — Researchers at the University of California, San Diego School of Medicine and the UC San Diego Moores Cancer Center have identified a new drug discovery approach enabling the destruction of the most highly proliferative tumors. The discovery, published in the November 13 online issue of the journal Nature Medicine, points to an effective, alternative method for killing fast-growing cancer cells without causing some of the negative effects of current therapies.

Les chercheurs de l'université de Californie ont identifié un nouveau médicament permettant la destruction des tumeurs les plus prolifératives. La découverte pointe vers une façon efficace et alternative de tuer les tumeurs grossisant le plus rapidement sans causer les dommages des thérapies courantes.

The scientists, led by David A. Cheresh, PhD, professor of pathology and associate director for translational research at the Moores Cancer Center, used an innovative chemical and biological approach to design a new class of drugs that arrests division in virtually all tumor cells by binding to and altering the structure of an enzyme called RAF.

Les scientifiques utilisent une approche chimique et biologique pour faire une nouvelle sorte de médicaments qui arrête la division sur virtuellement toutes les cellules cancéreuses en se liant à elles et en altérant la structure d'un enzyme appelé RAF.

RAF has been long-studied, but its role in cell division -- critical to cell proliferation and tumor growth -- was a surprise. "By designing a new class of drugs that changes the shape of RAF, we were able to reveal this previously undiscovered role for RAF in a wide range of highly proliferative tumors," Cheresh said.

RAF a été longuement étudié mais son rôle dans la division cellulaire qui est critique pour la prolifération et la croissance des tumeurs a été une surprise

Current cancer drugs that target enzymes like RAF are generally designed to interact with the active site of the enzyme. Unfortunately, these drugs often lack specificity, Cheresh said. "They hit many different targets, meaning they can produce undesired side effects and induce dose-limiting toxicity." More of a concern is that tumor cells often develop resistance to this class of drugs rendering them inactive against the cancer.

Les médicaments courants qui ciblent les enzymes comme RAF sont généralement faits pour interagir avec le site actif de l'enzyme. Malheureusement, ces médicaments manquent souvent de spécificité

Cheresh and colleagues pursued development of a new class of RAF inhibitors that do not bind to the active site of the enzyme and so avoid the limitations of current drugs. Instead, this new class, called allosteric inhibitors, changes the shape of the target enzyme and in doing so, renders it inactive. The specific drug tested, known as KG5, singles out RAF in proliferating cells, but ignores normal or resting cells. In affected tumor cells, RAF is unable to associate with the mitotic apparatus to direct cell division, resulting in cell cycle arrest leading to apoptosis or programmed cell death. KG5 in a similar manner effectively interferes with proliferating blood vessels, a process called angiogenesis.

Cheresh et ses collègues développent un nouvel inhibiteur de RAF qui ne se lient pas avec le site actif de l'enzyme et évitent les limitations de ces médicaments. Le médicament appelé KG5 cible les cellules qui prolifèrent rapidement mais ignorent les cellules normales.

"It's an unusual discovery, one that really challenges current dogma," said Cheresh. "Before this drug was designed, we had no idea RAF could promote tumor cell cycle progression. This may be only one example of how, by designing drugs that avoid the active site of an enzyme, we can identify new and unexpected ways to disrupt the growth of tumors. In essence, we are attacking an important enzyme in a whole new way and thereby discovering new things this enzyme was intended for."

KG5 produced similar results in tests on cancer cell lines, in animal models and in tissue biopsies from human cancer patients. The research team has since developed variants of KG5 that are 100-fold more powerful than the original drug. They hope one of these more powerful compounds will soon enter clinical trials at Moores Cancer Center.

L'équipe de recherche a développé depuis une variante de KG5 100 plus puissante, ils espèrent des essais clinmiques sous peu.

The new RAF targeted compounds are being developed by Amitech Therapeutic Solutions, Inc a start-up company in San Diego.




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MessageSujet: Re: Les kinases, gènes, protéines RAF.   Jeu 3 Sep 2009 - 2:47

Les chercheurs Marc Therrien, de l'Institut de recherche en immunologie et cancer (IRIC) de l'Université de Montréal, et Frank Sicheri, du Samuel Lunenfeld Research Institute de l'Hôpital Mount Sinai à Toronto, ont découvert une nouvelle cible qui pourrait se révéler déterminante dans la mise au point de nouvelles thérapies plus efficaces pour traiter le cancer.

Un récent article rédigé en collaboration par les Drs Therrien et Sicheri, et publié dans le prestigieux magazine scientifique Nature, jette une lumière nouvelle sur le mécanisme d'activation de la protéine kinase Raf, qui lorsque déréglée, est estimée être impliquée dans plus de 25% des cancers. La compréhension de ce mécanisme devrait permettre de trouver de nouveaux agents anticancéreux qui pourraient réduire substantiellement les effets secondaires nocifs des traitements.

Les kinases de la famille Raf contrôlent divers processus cellulaires, y compris la croissance des cellules, leur différenciation et leur survie. L'équipe Therrien-Sicheri est la première à montrer que la dimérisation, ou combinaison, de deux protéines Raf est essentielle à son activation. L'inhibition de la dimérisation des protéines Raf pourrait par conséquent bloquer leur activation, stoppant ainsi la croissance des cellules cancéreuses. L'étude présente non seulement le mécanisme d'activation des protéines Raf, mais potentiellement les mécanismes qui contrôlent d'autres protéines kinases, dont un grand nombre est lié au cancer et à d'autres maladies comme le diabète, l'hypertension ou la dégénérescence neuronale.

« Les chercheurs pensent qu'une des stratégies les plus prometteuses pour la mise au point de thérapies efficaces contre le cancer réside dans la compréhension des mécanismes moléculaires propres aux cellules cancéreuses, explique le Dr Therrien. En effet, il est espéré qu'une telle compréhension permettra la création d'inhibiteurs adaptés à des anomalies moléculaires bien précises et que, par conséquent, elle permettra d'accroître l'efficacité des thérapies. »

« Les protéines kinases sont les cibles de certains des médicaments anticancéreux les plus efficaces en clinique, affirme par ailleurs le Dr Sicheri. Maintenant que nous avons découvert comment bloquer la protéine Raf sans toucher aux autres protéines, nous pouvons envisager la possibilité de mettre au point des médicaments qui viseront les cellules cancéreuses avec une précision inégalée tout en réduisant les effets secondaires nocifs pour les patients. »

Les deux chercheurs ont l'intention de poursuivre ensemble leurs travaux afin d'identifier de petites molécules capable de bloquer le processus de dimérisation des protéines Raf, ce qui pourrait éventuellement conduire à la découverte de nouvelles classes d'agents anticancéreux.
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MessageSujet: Les kinases, gènes, protéines RAF.   Mar 13 Juin 2006 - 9:54

L'implication des kinases RAF (A-RAF, B-RAF ou C-RAF) dans l'apparition de certains cancers se confirme. En effet, des kinases C-RAF mutées ont été repérées chez des patients atteints de leucémies myéloïdes aiguës associées à une thérapie. Ces kinases S427G-C-RAF et I448V-C-RAF, anormalement actives, prolongent significativement la durée de vie des cellules au patrimoine génétique muté, en empêchant leur apoptose. Elles peuvent ainsi engendrer des cancers, ou -du moins- prédisposer à l'apparition de cancers.


Notons déjà que, là encore, les modifications oncogéniques, innées ou acquises, ont touché des gènes de signalisation, censés contrôler la division ou la mort des cellules.
Mais cet oncogène a une particularité, celle de pouvoir être réprimé. Des petits inhibiteurs des kinases C-RAF sont actuellement testés en clinique et pourraient servir au traitement des patients présentant des cellules aux gènes C-RAF mutés.


Dernière édition par Denis le Mar 19 Avr 2016 - 13:47, édité 2 fois
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MessageSujet: Re: Les kinases, gènes, protéines RAF.   Aujourd'hui à 6:30

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