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 Fabrication de peptides, de vaccins personnalisés contre le cancer.

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Denis
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MessageSujet: Re: Fabrication de peptides, de vaccins personnalisés contre le cancer.    Mar 28 Fév 2017 - 16:45

Manufacturing small proteins known as peptides is usually very time-consuming, which has slowed development of new peptide drugs for diseases such as cancer, diabetes, and bacterial infections.

To help speed up the manufacturing process, MIT researchers have designed a machine that can rapidly produce large quantities of customized peptides. Their new tabletop machine can form links between amino acids, the buildings blocks of proteins, in about 37 seconds, and it takes less than an hour to generate complete peptide molecules containing up to 60 amino acids.

"You can dial in whatever amino acids you want, and the machine starts printing off these peptides faster than any machine in the world," says Bradley Pentelute, the Pfizer-Laubach Career Development Associate Professor of Chemistry at MIT.

This technology could help researchers rapidly generate new peptide drugs to test on a variety of diseases, and it also raises the possibility of easily producing customized cancer vaccines for individual patients.

Pentelute is the senior author of a paper describing the new system in the Feb. 27 issue of Nature Chemical Biology. The paper's lead authors are graduate students Alexander Mijalis and Dale Thomas; other authors are graduate student Mark Simon, research associate Andrea Adamo, Ryan Beaumont, and Warren K. Lewis Professor of Chemical Engineering Klavs Jensen.

Fast flow

Using traditional peptide manufacturing techniques, which were developed more than 20 years ago, it takes about an hour to perform the chemical reactions needed to add each amino acid to a peptide chain.

Pentelute, Jensen, and their colleagues set out several years ago to devise a faster method based on a newer manufacturing approach known as flow chemistry. Under this strategy, chemicals flow through a series of modules that each perform one step of the overall synthesis.

The team's first version of a flow-based peptide synthesis machine, reported in 2014, sped up the process to about three minutes per peptide bond. In their latest effort, the researchers hoped to make the synthesis even faster by automating more of the process. In the earlier version, the person running the machine had to manually pump amino acids out of their storage bottles, but the new machine automates that step as well.

"Our focus when we were setting out to design the automated machine was to have all the steps controlled by computer, and that would eliminate a lot of the human error and unreliability that's associated with someone doing this process by hand," Mijalis says.

Once a user enters the desired amino acid sequence, the amino acids are pumped, in the correct order, into a module where they are briefly heated to about 90 degrees Celsius to make them more chemically reactive. After being activated, the amino acids flow into a chamber where they are added to the growing peptide chains.

"It's a very iterative process, where you're building up this molecular chain, one piece by one piece," Mijalis says.

As each amino acid is added to the chain, the researchers can measure how much was correctly incorporated by analyzing the waste products that flow into the final chamber of the device. The current machine attaches each amino acid to the chain with about 99 percent efficiency.

Personalized chemistry

Once synthesized, small peptides can be joined together to form larger proteins. So far, the researchers have made proteins produced by HIV, a fragment of an antifreeze protein (which helps organisms survive extreme cold), and a toxin secreted by snails. They are also working on replicating toxins from other animals, which have potential uses as painkillers, blood thinners, or blood clotting agents. They have also made antimicrobial peptides, which scientists are exploring as a possible new class of antibiotic drugs.

Another possible application for the new machine is generating peptides that could be used as personalized cancer vaccines targeting unique proteins found in individual patients' tumors. "That's exactly what our machine makes, and it makes them at scales that are all ready to meet this demand for personalized cancer vaccines," Pentelute says.

The MIT team is also interested in adapting this technology to make other molecules in which building blocks are strung together in long chains, such as polymers and oligonucleotides (strands of RNA or DNA).

"We can start thinking about a personalized chemistry machine," Pentelute says. "It's modular and it's adaptable to all sorts of other chemistries."

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La fabrication de petites protéines connues sous le nom de peptides est habituellement très longue, ce qui a ralenti le développement de nouveaux médicaments peptidiques pour des maladies telles que le cancer, le diabète et les infections bactériennes.

Pour aider à accélérer le processus de fabrication, les chercheurs du MIT ont conçu une machine qui peut rapidement produire de grandes quantités de peptides personnalisés. Leur nouvelle machine de table peut former des liens entre les acides aminés, les blocs de construction des protéines, en environ 37 secondes, et il faut moins d'une heure pour générer des molécules peptidiques complètes contenant jusqu'à 60 acides aminés.

«Vous pouvez composer tous les acides aminés que vous voulez, et la machine commence à imprimer ces peptides plus rapidement que n'importe quelle machine dans le monde», explique Bradley Pentelute, professeur agrégé de chimie Pfizer-Laubach Career Development au MIT.

Cette technologie pourrait aider les chercheurs à générer rapidement de nouveaux médicaments peptidiques pour tester une variété de maladies, et elle soulève également la possibilité de produire facilement des vaccins personnalisés contre le cancer pour les patients individuels.

Pentelute est l'auteur principal d'un document décrivant le nouveau système dans le numéro de Février 27 de Nature Chemical Biology. Les auteurs principaux du document sont Alexander Mijalis et Dale Thomas; Les autres auteurs sont l'étudiant diplômé Mark Simon, associé de recherche Andrea Adamo, Ryan Beaumont, et Warren K. Lewis professeur de génie chimique Klavs Jensen.

Débit rapide

En utilisant des techniques traditionnelles de fabrication de peptides, qui ont été développées il ya plus de 20 ans, il faut environ une heure pour effectuer les réactions chimiques nécessaires pour ajouter chaque acide aminé à une chaîne peptidique.

Pentelute, Jensen et leurs collègues ont mis en place il y a plusieurs années pour concevoir une méthode plus rapide basée sur une nouvelle approche de fabrication connue sous le nom de chimie de flux. Dans le cadre de cette stratégie, les produits chimiques traversent une série de modules qui réalisent chacune une étape de la synthèse globale.

La première version de l'équipe d'une machine de synthèse peptidique à flux, rapportée en 2014, a accéléré le processus à environ trois minutes par liaison peptidique. Dans leur dernier effort, les chercheurs espèrent rendre la synthèse encore plus rapide en automatisant plus de processus. Dans la version antérieure, la personne exécutant la machine devait pomper manuellement les acides aminés hors de leurs bouteilles de stockage, mais la nouvelle machine automatise cette étape aussi bien.

«Lors de la conception de la machine automatisée, notre objectif était d'avoir toutes les étapes contrôlées par ordinateur, ce qui éliminerait une grande partie de l'erreur humaine et du manque de fiabilité associé à quelqu'un qui effectue ce processus à la main», dit Mijalis.

Une fois qu'un utilisateur entre la séquence d'acides aminés souhaitée, les acides aminés sont pompés, dans l'ordre correct, dans un module où ils sont brièvement chauffés à environ 90 degrés Celsius pour les rendre plus chimiquement réactif. Après avoir été activés, les acides aminés s'écoulent dans une chambre où ils sont ajoutés aux chaînes peptidiques en croissance.

"C'est un processus très itératif, où vous construisez cette chaîne moléculaire, pièce par pièce", dit Mijalis.

Comme chaque acide aminé est ajouté à la chaîne, les chercheurs peuvent mesurer combien ont été correctement incorporé en analysant les déchets produits qui s'écoulent dans la chambre finale du dispositif. La machine actuelle attache chaque acide aminé à la chaîne avec environ 99 pour cent d'efficacité.

Chimie personnalisée

Une fois synthétisés, de petits peptides peuvent être joints ensemble pour former de plus grandes protéines. Jusqu'à présent, les chercheurs ont fabriqué des protéines produites par le VIH, un fragment d'une protéine antigel (qui aide les organismes à survivre à un froid extrême) et une toxine sécrétée par les escargots. Ils travaillent également sur la reproduction des toxines d'autres animaux, qui ont des utilisations potentielles comme des analgésiques, des anticoagulants, ou des agents de coagulation sanguine. Ils ont également fabriqué des peptides antimicrobiens, que les scientifiques explorent comme une nouvelle classe possible de médicaments antibiotiques.

Une autre application possible pour la nouvelle machine est de générer des peptides qui pourraient être utilisés comme des vaccins personnalisés contre le cancer ciblant des protéines uniques trouvées dans les tumeurs des patients individuels. "C'est exactement ce que notre machine fait, et il les produit à une échelle prête à répondre à cette demande de vaccins personnalisés contre le cancer", dit Pentelute.

L'équipe du MIT est également intéressée à adapter cette technologie pour fabriquer d'autres molécules dans lesquelles des blocs de construction sont attachés ensemble dans de longues chaînes, telles que des polymères et des oligonucléotides (brins d'ARN ou d'ADN).

«Nous pouvons commencer à penser à une machine de chimie personnalisée», dit Pentelute. «C'est modulaire et s'adapte à toutes sortes d'autres produits chimiques.»

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Denis
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MessageSujet: Re: Fabrication de peptides, de vaccins personnalisés contre le cancer.    Jeu 16 Aoû 2012 - 22:07

(Aug. 16, 2012) — Two studies suggest that two peptide agents used either together or individually with a low-dose of a standard chemotherapy drug might offer more effective cancer therapy than current standard single-drug treatments.

Deux études suggèrent que deux agents peptidiques utilisés ensemble ou individuellement avec une dose faible d'un médicament de chimiothérapie standard pourrait offrir une thérapie plus efficace contre le cancer que la norme actuelle soit un traitement de 1 seul médicament.

The studies used animal models of breast cancer to show that the peptide combinations dramatically delay tumor onset and progression by both inhibiting tumor growth and blocking the formation of new tumor blood vessels, say researchers at the Ohio State University Comprehensive Cancer Center -- Arthur G. James Cancer Hospital and Richard J. Solove Research Institute (OSUCCC -- James). In addition, the treatments caused few side effects.

Les études ont utilisé des modèles animaux de cancer du sein pour montrer que les combinaisons peptidiques ont considérablement retardé l'apparition et la progression tumorale à la fois en inhibant la croissance tumorale et en bloquant la formation de nouveaux vaisseaux sanguins tumoraux, disent les chercheurs.

The findings are described in two papers published online in the journal OncoImmunology. The first paper describes how vaccination with a HER2 peptide followed by treatment with a VEGF peptide inhibitor prevents tumor formation in a transplantable mammary tumor model. The second paper documents how either HER2 peptide or VEGF peptide treatment combined with low-dose paclitaxel effectively kills tumor cells in both the transplantable tumor model and a transgenic mammary tumor model.

Les résultats sont décrits dans deux articles publiés en ligne dans la revue OncoImmunology. Le premier document décrit la manière dont la vaccination avec un peptide HER2 puis par traitement avec un inhibiteur peptidique de VEGF empêche la formation de tumeurs dans un modèle de tumeur mammaire transplantable. Le deuxième article décrit la façon dont soit le peptide HER2 ou soit peptide VEGF combiné avec une faible dose de paclitaxel tue efficacement les cellules tumorales à la fois dans le modèle de tumeur transplantable et dams un modèle de tumeur mammaire transgénique.

"For treating cancer, combination therapies are much more effective than individual therapies, and peptides in combination, whether by vaccination or as therapy, appear to be safer, nontoxic, and taking us closer to a cure," says principle investigator Dr. Pravin Kaumaya, director of the division of vaccine development at the OSUCCC -- James.

"Pour le traitement du cancer, les thérapies combinées sont beaucoup plus efficaces que les thérapies individuelles. Et des peptides en combinaison, que ce soit par la vaccination ou la thérapie, semblent être plus sûrs, non toxique, et nous rapproche plus d'une guérison», affirme le chercheur principal Dr Pravin Kaumaya , directeur de la division du développement des vaccins à la OSUCCC - James."


Kaumaya, who is a professor of obstetrics and gynecology, of molecular and cellular biochemistry, and of microbiology at Ohio State, led the research that developed the peptide agents. Peptides are short chains of amino acids, and the HER2 peptide and VEGF peptide are short amino-acid chains that mimic full-length HER2 and VEGF molecules.

Kaumaya a dirigé la recherche qui a développé les agents peptidiques. LEs peptides sont des chaînes courtes d'acides aminés, et le peptide HER2 et le peptide VEGF sont de courtes chaînes d'acides aminés qui imitent les molécules Her2 du VEGF de pleine longueur.

The HER2 receptor molecule is important for controlling tumor growth in many cancers; the VEGF receptor molecule controls the formation of new blood vessels needed to feed tumors. Both molecules are overexpressed in many cancers.

La molécule de récepteur HER2 est important pour controler la croissance tumorale dans de nombreux cancers; la molécule de récepteur du VEGF contrôle la formation de nouveaux vaisseaux sanguins nécessaires pour nourrir les tumeurs. Les deux molécules sont surexprimés dans de nombreux cancers.

In the new studies, the researchers investigated whether the peptide vaccine and the peptide inhibitor worked more effectively in combination, and also whether they could synergize with a standard chemotherapy agent, paclitaxel.

The HER2 peptide vaccine is injected into the body where it causes the immune system to generate antibodies to the HER2 receptor. These antibodies then bind to the overexpressed HER2 receptors on cancer cells, preventing them from stimulating tumor-cell proliferation. The VEGF therapeutic peptide binds directly to the VEGF receptor molecule, preventing it from directing the formation of new blood vessels.

In the first paper, the team shows that vaccinating mice with the HER2 peptide before aggressive mammary cancer cells are transplanted into the mice can delay the onset of the tumors. When this vaccination treatment was combined with weekly treatments of the VEGF peptide, tumor growth was significantly delayed. In animals given the VEGF peptide, which is engineered not to break down in the body, 40 percent of the animals did not develop tumors at all by the end of the experiment.

In theory, Kaumaya explains, such a peptide vaccine could prevent HER2-driven breast cancer from developing in a daughter who inherited the genetic risk for this cancer from her mother. "We could vaccinate a person who doesn't have the cancer and create a memory for HER2 overexpression in her immune system," he says. "Then, when a tumor starts growing and over-expressing HER2, it would crank up her immune system to produce antibodies to shut the cancer down." This study's results suggest that adding VEGF peptide therapy might halt tumor progression altogether.

The second paper lays groundwork for testing peptide therapies in clinical trials. These experiments tested whether the HER2 peptide vaccine or the VEGF peptide therapy would boost the effectiveness of paclitaxel, a standard chemotherapy drug, when the drug is used at low dose to reduce its toxicity.

"We know from other people's work that treating patients with a low-dose chemotherapy agent like paclitaxel primes the system to be more responsive to other targeted treatments," Kaumaya says. Indeed, the team showed that both peptide treatments used individually with paclitaxel delayed tumor growth and development and produced better response rates than either agent without the drug in both transplanted and transgenic mouse breast cancer models.

Importantly, the combined therapies showed no toxic side effects. In contrast, paclitaxel and the current standard anti-HER2 therapy, trastuzumab, both had toxic effects on the heart.

"Our goal is to find a cure by interfering with various cancer-cell pathways using medicines that are not toxic," Kaumaya says.


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MessageSujet: Fabrication de peptides, de vaccins personnalisés contre le cancer.    Mer 14 Juin 2006 - 7:39



The peptide – named LLP2A by Lam – binds to a receptor found on the surface of lymphocytes. In the Nature Chemical Biology paper, Lam reports that LLP2A is attracted specifically to malignant lymphocytes, not healthy ones.
Le peptide nommé LLP2A se lie avec le récepteur trouvé sur la surface des lymphocytes. Le chercheur rapporte que LLP2A est attiré spécifiquement avec les lymphocytes cancéreux et non ceux qui sont normaux
The next step will be to evaluate the binding of LLP2A in a larger number of human lymphoma biopsy samples. If those results are positive, Lam plans to test the peptide as a lymphoma imaging agent in patients. Experiments are already under way at the UC Davis School of Veterinary Medicine to evaluate LLP2A in dogs with naturally occurring non-Hodgkin's lymphoma. In addition, Lam and his colleagues have begun testing the peptide as a drug-delivery vehicle for lymphoma tumors in mice.
La prochaine étape pour évaluer le peptide LLP2A est de le tester sur un nombre plus grand de lymphocyte. Si les résultats sont positifs on planifie de tester LLP2A sur des patients. Des expériences sur des animaux sont déja en cours.
LLP2A is intended to work like a monoclonal antibody – but a peptide is much smaller than an antibody and has the potential to infiltrate cancer cells more successfully. Monoclonal antibodies, engineered to lock onto a specific target molecule, are used to carry radioactive isotopes or anti-cancer drugs directly to a tumor. Three monoclonal antibodies, rituximab (Rituxan), ibritumomab tiuxetan (Zevalin), and tositumomab (Bexxar), have already been approved by the Food and Drug Administration for the treatment of B-cell lymphoma. These antibodies have drawbacks, however: They bind to healthy lymphocytes along with malignant ones; in addition, they do not bind to T cells and therefore can't be used to treat T-cell lymphoma.
LLP2A est fait pour travailler comme un anti-corps mais un peptide est beaucoup plus petit qu'un anti-corps et a le potentiel de s'infiltrer dans les cellules cancéreuses. Les anti-corps monoclonal sont designàs pour se fixer sur une cible moléculaire spécifique et transporte un isotope radioactif ou un médicament anti-cancer directement sur la tumeur. 3 anti-corps monoclonal, le rituximab (Rituxan), l'ibritumomab tiuxetan (Zevalin), et le tositumomab (Bexxar) ont déja été approuvé par la FDA pour le traitement du lymphome des cellules B.


Dernière édition par Denis le Mar 28 Fév 2017 - 16:46, édité 3 fois
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