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Denis
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MessageSujet: Re: prostate    Jeu 5 Juil 2018 - 19:57

Using high energy ultrasound beams to destroy prostate cancer tumours may be as effective as surgery or radiotherapy, but with fewer side effects.

A new study, carried out at six hospitals across the UK, tracked 625 men with prostate cancer who received a type of treatment called high-intensity focused ultrasound (HIFU).

The research, published in the journal European Urology, is the largest ever study of HIFU treatment used to target prostate tumours. The treatment is similar to a 'lumpectomy' for other cancers -- where doctors remove only tumour cells, leaving as much healthy tissue as possible.

The findings, from a number of institutions including Imperial College London and University College London, found that after five years the cancer survival rate from HIFU was 100 per cent. Approximately, 1 in 10 men needed further treatment. The cancer survival rate from surgery and radiotherapy is also 100 per cent at five years.

The research also showed the risk of side effects of HIFU, such as urinary incontinence and erectile dysfunction, were lower than other treatment options, at 2 per cent and 15 per cent respectively.

The study was funded by the Medical Research Council and SonaCare Inc., who manufacture the ultrasound equipment used in the procedure.

Professor Hashim Ahmed, lead author from the department of Surgery and Cancer at Imperial, said: "Although prostate cancer survival rates are now very good, the side effects of surgery or radiotherapy can be life-changing. Some patients are left requiring multiple incontinence pads every day, or with severe erectile dysfunction."

He added: "We need to now focus on improving the quality of life for these men following treatment. This latest trial of focal HIFU -- which is the largest and longest study of the treatment to date -- suggests we may be able to tackle the cancer with fewer side effects."

Prostate cancer is the most common cancer in men in the UK, with around 47,000 cases every year.

Treatments include surgery to remove the gland, or radiotherapy, which uses radiation to the entire prostate. However, these treatments can cause collateral damage to surrounding sensitive tissues like nerves, muscles, urine passage, bladder and rectum. The prostate is roughly the size of a walnut and sits between the bladder and the penis.

Surgery and radiotherapy to the entire prostate are effective treatments but can lead to long term risk of urinary problems, like incontinence, of between 5-30 per cent. They also carry a risk of erectile dysfunction of between 30-60 per cent. Radiotherapy can also cause rectal problems like bleeding, diarrhea and discomfort in 5 per cent of patients.

HIFU is a newer treatment, performed under general anaesthetic, which delivers beams of high energy ultrasound directly into the prostate gland, via a probe inserted up the back passage. This allows a surgeon to precisely target tumour cells within the gland to millimetre accuracy, with less risk of damage to surrounding tissues. There are no needles or cuts to skin.

In the new HIFU study, conducted on men with an average age of 65 and whose cancer hadn't spread, the risk of urine incontinence (defined as requiring pad use) at five years after the treatment was 2 per cent, and the risk of erectile dysfunction 15 per cent. The team say the results include patients with medium to high risk cancer.

The scientists also tracked the number of patients who needed further treatment following HIFU, (such as surgery or radiotherapy), to treat any cancer cells that had returned. They found 10 per cent of patients needed further treatment by five years, which is comparable to number of patients needing further treatment after surgery or radiotherapy (5-15 per cent).

The team add that prostate cancer patients should talk through all possible treatments with their healthcare team, so they can consider their options fully.

Further follow-up trials are needed to track progress of the patients after ten years, as well as trials that directly compare HIFU with surgery and radiotherapy.

Anthony Murland underwent HIFU treatment in November last year to treat his prostate cancer. "I first heard of the treatment from a friend, who had the procedure a few months before. My GP hadn't heard of HIFU, but was very interested, so I ended up educating him about it. He then referred me for the treatment on the NHS," explained the 67-year-old from Suffolk.

"I liked the sound of the treatment as it seemed the least invasive option, with low risk. The treatment was over in a day -- I went in first thing in the morning and was out by the evening. I didn't have any pain, but needed a catheter for five days, which was a bit uncomfortable. "I'm closely monitored by my GP, and so far the cancer has not returned."

The work was funded by the Medical Research Council and SonaCare Inc.


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L'utilisation de faisceaux d'ultrasons de haute énergie pour détruire les tumeurs cancéreuses de la prostate peut être aussi efficace que la chirurgie ou la radiothérapie, mais avec moins d'effets secondaires.

Une nouvelle étude, menée dans six hôpitaux du Royaume-Uni, a suivi 625 hommes atteints d'un cancer de la prostate qui ont reçu un type de traitement appelé ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU).

La recherche, publiée dans la revue European Urology, est la plus grande étude jamais réalisée sur le traitement HIFU utilisé pour cibler les tumeurs de la prostate. Le traitement est similaire à une «tumorectomie» pour d'autres cancers - où les médecins enlèvent seulement les cellules tumorales, laissant autant de tissus sains que possible.

Les résultats, provenant d'un certain nombre d'institutions, y compris l'Imperial College de Londres et l'University College de Londres, ont révélé qu'après cinq ans, le taux de survie au cancer de HIFU était de 100%. Environ 1 homme sur 10 a besoin d'un traitement supplémentaire. Le taux de survie au cancer de la chirurgie et de la radiothérapie est également de 100% à cinq ans.

La recherche a également montré que le risque d'effets secondaires de HIFU, tels que l'incontinence urinaire et la dysfonction érectile, était inférieur à d'autres options de traitement, à 2% et 15% respectivement.

L'étude a été financée par le Medical Research Council et SonaCare Inc., qui fabriquent l'équipement à ultrasons utilisé dans la procédure.

Le professeur Hashim Ahmed, auteur principal du département de chirurgie et de cancer à l'Impériale, a déclaré: «Bien que les taux de survie au cancer de la prostate soient maintenant très bons, les effets secondaires de la chirurgie ou de la radiothérapie peuvent changer la vie. tous les jours, ou avec un dysfonctionnement érectile sévère. "

Il a ajouté: "Nous devons maintenant nous concentrer sur l'amélioration de la qualité de vie de ces hommes après le traitement.Ce dernier essai de focalisation HIFU - qui est l'étude la plus longue et la plus longue du traitement à ce jour - suggère que nous pourrions nous attaquer le cancer avec moins d'effets secondaires. "

Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent chez les hommes au Royaume-Uni, avec environ 47 000 cas chaque année.

Les traitements comprennent la chirurgie pour enlever la glande, ou la radiothérapie, qui utilise le rayonnement de la prostate entière. Cependant, ces traitements peuvent causer des dommages collatéraux aux tissus sensibles environnants comme les nerfs, les muscles, le passage d'urine, la vessie et le rectum. La prostate a à peu près la taille d'une noix et se situe entre la vessie et le pénis.

La chirurgie et la radiothérapie pour l'ensemble de la prostate sont des traitements efficaces, mais peuvent conduire à un risque à long terme de problèmes urinaires, comme l'incontinence, entre 5 et 30%. Ils comportent également un risque de dysfonction érectile de 30 à 60%. La radiothérapie peut également causer des problèmes rectaux comme des saignements, de la diarrhée et de l'inconfort chez 5% des patients.

HIFU est un traitement plus récent, réalisé sous anesthésie générale, qui délivre des faisceaux d'ultrasons de haute énergie directement dans la glande de la prostate, via une sonde insérée dans le passage arrière. Cela permet au chirurgien de cibler avec précision les cellules tumorales dans la glande au millimètre près, avec moins de risque d'endommager les tissus environnants. Il n'y a pas d'aiguilles ou de coupures à la peau.

Dans la nouvelle étude HIFU, menée sur des hommes d'un âge moyen de 65 ans et dont le cancer ne s'était pas propagé, le risque d'incontinence urinaire (défini comme nécessitant un coussinet) à 5 ans après le traitement était de 2% et le risque de dysfonction érectile 15 pour cent. L'équipe indique que les résultats incluent des patients avec un cancer à risque moyen à élevé.

Les scientifiques ont également suivi le nombre de patients qui avaient besoin d'un traitement supplémentaire suite à HIFU, (comme la chirurgie ou la radiothérapie), pour traiter les cellules cancéreuses qui étaient retournées. Ils ont trouvé que 10% des patients avaient besoin d'un traitement supplémentaire de cinq ans, ce qui est comparable au nombre de patients nécessitant un traitement supplémentaire après une chirurgie ou une radiothérapie (5-15%).

L'équipe ajoute que les patients atteints de cancer de la prostate devraient parler de tous les traitements possibles avec leur équipe de soins de santé, afin qu'ils puissent examiner leurs options pleinement.

D'autres essais de suivi sont nécessaires pour suivre les progrès des patients après dix ans, ainsi que des essais qui comparent directement HIFU avec la chirurgie et la radiothérapie.

Anthony Murland a subi un traitement HIFU en Novembre l'année dernière pour traiter son cancer de la prostate. "J'ai d'abord entendu parler du traitement d'un ami, qui avait eu la procédure quelques mois auparavant, mais mon médecin généraliste n'avait pas entendu parler de HIFU, mais il était très intéressé, alors j'ai fini par l'éduquer à ce sujet. sur le NHS ", a expliqué le 67-ans de Suffolk.

"J'ai aimé le traitement aux ultrasons car il semblait l'option la moins invasive, avec un risque faible.Le traitement était terminé en un jour - je suis allé à la première heure le matin et était sorti le soir. Je n'avais pas de douleur, mais j,ai eu besoin d'un cathéter pendant cinq jours, ce qui était un peu inconfortable. "Je suis étroitement surveillé par mon médecin généraliste, et jusqu'à présent, le cancer n'est pas revenu."

Le travail a été financé par le Medical Research Council et SonaCare Inc.

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MessageSujet: Re: prostate    Ven 29 Juin 2018 - 17:36

Researchers at the Johns Hopkins Kimmel Cancer Center and the Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy (BKI) released a study investigating the use of combination checkpoint immunotherapy in the treatment of a lethal form of advanced prostate cancer. The study suggested a genetic subset of prostate cancer may benefit from this form of immunotherapy.

The study targeted AR-V7+ prostate cancer with a combination of two checkpoint blockers, ipilimumab and nivolumab, in 15 patients with this aggressive variant, first discovered at Johns Hopkins in 2014.

This is the first clinical trial to target this specific form of prostate cancer, which can kill patients in only six to nine months and has inadequate treatment options. It is the first reported study of combination immunotherapy using both ipilimumab and nivolumab in prostate cancer.

The study was published by Oncotarget on June 19, 2018.

"This is the first prostate cancer study to be supported by the Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy since the institute was launched and provides the first evidence that immunotherapy can indeed benefit some patients with prostate cancer, a cancer type previously thought to be completely immunotherapy resistant," said Drew Pardoll, M.D., Ph.D., director of the BKI.

Patients on the trial received treatment by IV infusion consisting of 3 milligrams per kilogram of nivolumab plus 1 milligram per kilogram of ipilimumab every three weeks for four doses, followed by a maintenance regimen of 3 milligrams per kilogram of nivolumab alone every two weeks thereafter. The patients were enrolled between December 2016 and October 2017.

The data showed two out of the 15 men (13 percent) experienced a decrease in the level of prostate-specific antigen (PSA) of at least 50 percent. More encouragingly, one-quarter of patients achieved an objective response, meaning that their tumors shrank partially or completely with combination immunotherapy. These responses were typically lasted at least nine months. At least two of the patients remain alive for more than 18 months, which is much longer than expected for men with AR-V7+ prostate cancer.

Six of 15 patients (40 percent) had a genetic subtype of prostate cancer that harbored somatic and/or germline mutations in one DNA-repair genes involved in the BRCA pathway, first shown to predispose women to breast and ovarian cancer. In these six men, gene mutations of BRCA2, ATM, and ERCC4 were individually detected in those patients.

"Remarkably, all of the benefit from ipilimumab plus nivolumab appeared to occur in patients who had one of these gene mutations, particularly in two men with BRCA2 mutations," said Emmanuel Antonarakis, M.B.B.Ch., senior author of the study.

"This finding is important, because BRCA2 is not a gene that was previously thought to sensitize patients to immune checkpoint inhibitors and, if true, will have profound implications for other diseases, such as breast and ovarian cancers where these genes are frequently mutated," said Antonarakis. "In the setting of prostate cancer, about 20-25 percent of patients have mutations in BRCA2 and related genes, which are involved in a DNA-repair process called homologous recombination. This study suggests that these gene mutations may be even more common in men with the AR-V7+ type of prostate cancer."

While prostate cancer is generally regarded as a low-mutation-burden tumor and immune-checkpoint blockade has resulted in only rare clinical regressions when used as a monotherapy, the data suggested AR-V7+ prostate cancers may be associated with a greater number of DNA-repair gene mutations and a higher mutation load and could be further exploited by using combination immunotherapy.

"If these findings are confirmed, this could offer some hope to these patients with AR-V7+ disease who have few, if any, good treatment options," said Antonarakis.

The study showed the combination of nivolumab plus ipilimumab demonstrated acceptable safety and tolerability in men with AR-V7+ advanced prostate cancer. Based on the encouraging preliminary findings, Antonarakis said he will expand his study to involve a greater number of patients. The expanded study is open to enrollment and actively seeking new patients.

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Des chercheurs du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center et de l'Institut Bloomberg ~ Kimmel pour l'immunothérapie du cancer (BKI) ont publié une étude portant sur l'utilisation de l'immunothérapie combinée dans le traitement d'une forme létale de cancer avancé de la prostate. L'étude a suggéré qu'un sous-ensemble génétique du cancer de la prostate pourrait bénéficier de cette forme d'immunothérapie.

L'étude visait le cancer de la prostate AR-V7 + avec une combinaison de deux bloqueurs de points de contrôle, l'ipilimumab et le nivolumab, chez 15 patients atteints de ce variant agressif, découvert pour la première fois à Johns Hopkins en 2014.

C'est le premier essai clinique à cibler cette forme spécifique du cancer de la prostate, qui peut tuer les patients en seulement six à neuf mois et qui ne dispose pas d'options de traitement adéquates. Il s'agit de la première étude sur l'immunothérapie combinée utilisant à la fois l'ipilimumab et le nivolumab dans le cancer de la prostate.

L'étude a été publiée par Oncotarget le 19 juin 2018.

"C'est la première étude sur le cancer de la prostate soutenue par l'Institut Bloomberg-Kimmel pour l'immunothérapie contre le cancer depuis son lancement et elle apporte la première preuve que l'immunothérapie peut effectivement bénéficier à certains patients atteints de cancer de la prostate. résistant », a déclaré Drew Pardoll, MD, Ph.D., directeur du BKI.

Les patients de l'essai ont reçu un traitement par perfusion intraveineuse de 3 milligrammes par kilogramme de nivolumab plus 1 milligramme par kilogramme d'ipilimumab toutes les trois semaines pour quatre doses, suivi d'un régime d'entretien de 3 milligrammes par kilogramme de nivolumab seul toutes les deux semaines par la suite. Les patients ont été inscrits entre décembre 2016 et octobre 2017.

Les données ont montré que deux des 15 hommes (13 pour cent) présentaient une diminution du taux d'antigène prostatique spécifique (APS) d'au moins 50 pour cent. Plus encourageant, un quart des patients ont obtenu une réponse objective, ce qui signifie que leurs tumeurs se sont rétrécies partiellement ou complètement avec l'immunothérapie combinée. Ces réponses duraient généralement au moins neuf mois. Au moins deux des patients restent en vie pendant plus de 18 mois, ce qui est beaucoup plus long que prévu pour les hommes atteints du cancer de la prostate AR-V7 +.

Six des 15 patients (40%) avaient un sous-type génétique de cancer de la prostate qui contenait des mutations somatiques et / ou germinales dans un gène de réparation de l'ADN impliqué dans la voie BRCA, prédisposant les femmes au cancer du sein et de l'ovaire. Chez ces six hommes, des mutations génétiques de BRCA2, ATM et ERCC4 ont été détectées individuellement chez ces patients.

"Remarquablement, tous les avantages de l'ipilimumab plus nivolumab semblent se produire chez les patients qui ont eu l'une de ces mutations génétiques, en particulier chez deux hommes avec des mutations BRCA2", a déclaré Emmanuel Antonarakis, M.B.B.Ch., auteur principal de l'étude.

"Cette découverte est importante, car BRCA2 n'est pas un gène qui était auparavant censé sensibiliser les patients aux inhibiteurs du point de contrôle immunitaire mais si cela était avéré, cela aurait des implications profondes pour d'autres maladies, telles que les cancers du sein et de l'ovaire. dit Antonarakis. "Dans le cadre du cancer de la prostate, environ 20-25% des patients ont des mutations dans BRCA2 et des gènes apparentés impliqués dans un processus de réparation de l'ADN appelé recombinaison homologue. Cette étude suggère que ces mutations génétiques sont encore plus fréquentes chez les hommes avec le type de cancer de la prostate AR-V7 +. "

Alors que le cancer de la prostate est généralement considéré comme une tumeur à faible mutation et que le blocage des points de contrôle immunitaire n'a entraîné que de rares régressions cliniques en monothérapie, les données suggèrent que les cancers de la prostate AR-V7 + peuvent être associés à un plus grand nombre de réparations d'ADN et un plus grand nombre de mutations génétiques locales et une charge de mutation plus élevée et cela pourrait être davantage exploité en utilisant une immunothérapie combinée.

"Si ces résultats sont confirmés, cela pourrait donner un peu d'espoir à ces patients atteints de la maladie AR-V7 + qui ont peu, voire pas, de bonnes options de traitement", a déclaré Antonarakis.

L'étude a montré que l'association de nivolumab et d'ipilimumab présentait une innocuité et une tolérabilité acceptables chez les hommes atteints d'un cancer avancé de la prostate AR-V7 +. Basé sur les résultats préliminaires encourageants, Antonarakis a dit qu'il étendra son étude pour impliquer un plus grand nombre de patients. L'étude élargie est ouverte à l'inscription et recherche activement de nouveaux patients.

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MessageSujet: Re: prostate    Dim 24 Juin 2018 - 17:02

Dans le cancer de la prostate, quand il n’est pas accessible à un traitement curatif, chirurgical ou en radiothérapie, et qu’il n’est pas encore métastasé, le traitement repose sur la castration chirurgicale ou chimique. Certains malades sont cependant résistants, secondairement ou d’emblée, mais l’objectif est de retarder l’apparition de métastases.

Chez les hommes souffrant d'un cancer de la prostate non métastatique, mais résistant à la castration, l’apalutamide réduit de 72 % le risque de métastases ou de décès.

Ces données suggèrent que l’apalutamide pourrait être un nouveau standard de traitement chez les hommes résistant à la castration et à haut risque de métastases, métastases qui sont les principales pourvoyeuses de souffrances et de réduction de l’espérance de vie.

L’apalutamide est un inhibiteur compétitif de nouvelle génération qui se fixe directement sur le récepteur aux androgènes. Il est en cours de développement pour le traitement des hommes atteints de cancer de la prostate non encore métastasé. Il empêche la liaison des androgènes aux récepteurs aux androgènes sur les cellules cancéreuses et l’activation de ces cellules (transcription de l'ADN médiée par le récepteur androgène).

La médiane de survie sans métastase fait plus que doubler puisqu’elle est de 40,5 mois dans le bras apalutamide contre 16,2 mois dans le bras placebo (HR, 0,28, IC 95%, 0,23-0,35, P <0,0001). Sur la base de ces données, la FDA a accordé un examen prioritaire à l'apalutamide pour prescription dans ce contexte.

L'essai SPARTAN a évalué l'innocuité et l'efficacité de l'apalutamide par rapport au placebo chez 1207 patients atteints de cancer de la prostate à haut risque, résistant à la castration, et non encore métastatique : tous ces malades avaient un taux d'antigène prostatique spécifique en augmentation rapide, malgré une suppression androgénique en continu. Les malades devaient donc avoir un temps de doublement du PSA ≤ 10 mois, car des données antérieures ont montré que ce sont les patients les plus à risque de développer des métastases et de mourir.

80 % des hommes sous placebo ayant progressé et 56 % des patients sous apalutamide ont été traités ultérieurement pour leur cancer de la prostate. Les chercheurs ont noté que la survie sans progression est plus longue chez les patients traités par apalutamide. « Les résultats de cette étude suggèrent qu'il pourrait enfin y avoir un traitement prometteur pour prolonger leur qualité et leur espérance de vie », a déclaré le Professeur Sumanta K. Pal.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

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MessageSujet: Re: prostate    Lun 28 Mai 2018 - 16:00

The dark matter of the human genome may shed light on how the hormone androgen impacts prostate cancer.

Researchers at the University of Michigan Rogel Cancer Center identified a novel gene they named ARLNC1 that controls signals from the androgen receptor, a key player in prostate cancer. Knocking down this long non-coding RNA in mice led to cancer cell death, suggesting this may be a key target for future therapies. The study is published in Nature Genetics.

Current prostate cancer treatments aim to block the androgen receptor to stop cancer growth. But most patients become resistance to androgen-specific therapies, developing a challenging form of the disease called metastatic castration-resistant prostate cancer.

"The androgen receptor is an important target in prostate cancer. Understanding that target is important. This study identifies a feedback loop that we could potentially disrupt as an alternative to blocking the androgen receptor directly," says study senior author Arul Chinnaiyan, M.D., Ph.D., director of the Michigan Center for Translational Pathology.

Chinnaiyan's lab identified thousands of lncRNAs in a 2015 paper. Long non-coding RNAs are considered the dark matter of the genome because so little is known about them.

While searching for lncRNAs that might play a role in prostate cancer, the team discovered that ARLNC1 is elevated in prostate cancer relative to benign prostate tissue, which suggests a role in cancer development. And it was associated with androgen receptor signaling, which made it more intriguing.

The researchers found that the androgen receptor actually induces ARLNC1 expression. Then ARLNC1 binds to the androgen receptor messenger RNA transcript. This stabilizes the level of androgen receptor, which then feeds back to sustain ARLNC1.

"At the end of the day, you're creating or stabilizing more androgen receptor signaling in general and driving this oncogenic pathway forward. We're envisioning a potential therapy against ARLNC1 in combination with therapy to block the androgen receptor -- which would hit the target and also this positive feedback loop," Chinnaiyan says.

When researchers blocked ARLNC1 in cell lines expressing androgen receptor, it led to cancer cell death and prevented tumor growth. In mouse models, elevating ARLNC1 caused large tumors to form. Knocking down ARLNC1 in mice caused tumors to shrink.

Researchers plan to continue studying the biology of ARLNC1 to understand how it's involved in prostate cancer progression and androgen receptor signaling.

"We want to further characterize the dark matter of the genome," Chinnaiyan says. "There are a number of these lncRNAs that we don't understand how they functionally work. Some of them will certainly be very useful as cancer biomarkers and we think a subset are important in biological processes."

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La matière noire du génome humain peut faire la lumière sur la façon dont l'hormone androgène affecte le cancer de la prostate.

Les chercheurs de l'Université du Michigan Rogel Cancer Center ont identifié un nouveau gène appelé ARLNC1 qui contrôle les signaux du récepteur aux androgènes, un acteur clé du cancer de la prostate. Abattre ce long ARN non codant chez la souris a conduit à la mort des cellules cancéreuses, suggérant que cela pourrait être une cible clé pour de futures thérapies. L'étude est publiée dans Nature Genetics.

Les traitements actuels contre le cancer de la prostate visent à bloquer le récepteur des androgènes pour stopper la croissance du cancer. Mais la plupart des patients deviennent résistants aux thérapies spécifiques aux androgènes, développant une forme difficile de la maladie appelée cancer de la prostate métastatique résistant à la castration.

"Le récepteur des androgènes est une cible importante dans le cancer de la prostate.Cette étude identifie une boucle de rétroaction que nous pourrions potentiellement perturber comme une alternative au blocage du récepteur androgène directement", explique Arul Chinnaiyan, MD, Ph. .D., Directeur du Michigan Center for Translational Pathology.

Le laboratoire de Chinnaiyan a identifié des milliers de lncRNA dans un article de 2015. Les longs ARN non codants sont considérés comme la matière noire du génome, car on en sait si peu à leur sujet.

En cherchant des ARNnc qui pourraient jouer un rôle dans le cancer de la prostate, l'équipe a découvert que ARLNC1 est élevé dans le cancer de la prostate par rapport au tissu prostatique bénin, ce qui suggère un rôle dans le développement du cancer. Et il était associé à la signalisation des récepteurs aux androgènes, ce qui le rendait plus intrigant.

Les chercheurs ont découvert que le récepteur des androgènes induit effectivement l'expression de ARLNC1. Puis ARLNC1 se lie au transcrit d'ARN messager du récepteur des androgènes. Cela stabilise le niveau de récepteur des androgènes, qui se nourrit ensuite pour soutenir ARLNC1.

"En fin de compte, vous créez ou stabilisez plus de signalisation des récepteurs aux androgènes en général et vous dirigez cette voie oncogène vers l'avant.Nous envisageons une thérapie potentielle contre ARLNC1 en combinaison avec la thérapie pour bloquer le récepteur des androgènes - ce qui frapperait la cible et aussi cette boucle de rétroaction positive ", dit Chinnaiyan.

Lorsque les chercheurs ont bloqué ARLNC1 dans des lignées cellulaires exprimant le récepteur des androgènes, cela a entraîné la mort des cellules cancéreuses et empêché la croissance des tumeurs. Dans les modèles de souris, l'élévation de ARLNC1 a provoqué la formation de grandes tumeurs. Abattre ARLNC1 chez la souris a causé le rétrécissement des tumeurs.

Les chercheurs prévoient continuer à étudier la biologie de ARLNC1 pour comprendre comment il est impliqué dans la progression du cancer de la prostate et la signalisation des récepteurs d'androgènes.

"Nous voulons caractériser davantage la matière noire du génome", dit Chinnaiyan. "Il y a un certain nombre de ces ARNnc que nous ne comprenons pas comment ils fonctionnent.Certains d'entre eux seront certainement très utiles en tant que biomarqueurs du cancer et nous pensons qu'un sous-ensemble est important dans les processus biologiques."

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MessageSujet: Re: prostate    Mer 2 Mai 2018 - 18:55

UC San Francisco researchers have discovered a promising new line of attack against lethal, treatment-resistant prostate cancer. Analysis of hundreds of human prostate tumors revealed that the most aggressive cancers depend on a built-in cellular stress response to put a brake on their own hot-wired physiology. Experiments in mice and with human cells showed that blocking this stress response with an experimental drug -- previously shown to enhance cognition and restore memory after brain damage in rodents -- causes treatment-resistant cancer cells to self-destruct while leaving normal cells unaffected.

The new study was published online May 2, 2018 in Science Translational Medicine.

"We have learned that cancer cells become 'addicted' to protein synthesis to fuel their need for high-speed growth, but this dependence is also a liability: too much protein synthesis can become toxic," said senior author Davide Ruggero, PhD, the Helen Diller Family Chair in Basic Cancer Research and a professor of urology and cellular and molecular pharmacology at UCSF. "We have discovered the molecular restraints that let cancer cells keep their addiction under control and showed that if we remove these restraints they quickly burn out under the pressure of their own greed for protein."

"This is beautiful scientific work that could lead to urgently needed novel treatment strategies for men with very advanced prostate cancer," added UCSF Health prostate cancer surgeon Peter Carroll, MD, MPH, who is chair of the Department of Urology at UCSF and was a co-author on the new paper.

Prostate cancer is the second leading cause of cancer death for men in the United States: More than one man in ten will be diagnosed in his lifetime, and one in forty-one will die of the disease, according to data from the American Cancer Society. Tumors that recur or fail to respond to surgery or radiation therapy are typically treated with hormonal therapies that target the cancer's dependence on testosterone. Unfortunately, most cancers eventually develop resistance to hormone therapy, and become even more aggressive, leading to what is known as "castration-resistant" disease, which is nearly always fatal.

As part of a "growth first" strategy, many cancers contain gene mutations that drive them to produce proteins at such a high rate that they risk triggering cells' built-in self-destruct mechanisms, according to studies previously conducted by Ruggero and colleagues. But aggressive, treatment-resistant prostate cancers typically contain multiple such mutations, which led Ruggero and his team at the UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center to wonder how such cancers sustain themselves under the pressure of so much protein production.

Deadliest Cancers Throttle Excess Protein Synthesis

To explore this question, Ruggero's team genetically engineered mice to develop prostate tumors containing a pair of mutations seen in nearly 50 percent of patients with castration-resistant prostate cancer: one that causes overexpression of the cancer-driving MYC gene, and one that disables the tumor suppressor gene PTEN. They were surprised to discover that the highly aggressive cancers associated with these mutations actually had lower rates of protein synthesis compared to milder cancers with only a single mutation.

"I spent six months trying to understand if this was actually occurring, because it's not at all what we expected," said Crystal Conn, PhD, a postdoctoral researcher in the Ruggero lab and one of the paper's two lead authors. But she saw the same effects again and again in experiments in mouse and human cancer cell lines as well as in 3-dimensional "organoid" models of the prostate that could be studied and manipulated in lab dishes.

Conn's experiments eventually revealed that the combination of MYC and PTEN mutations trigger part of a cellular quality control system called the unfolded protein response (UPR), which reacts to cellular stress by reducing levels of protein synthesis throughout the cell. Specifically, these mutations alter the activity of a protein called eIF2a (eukaryotic translation initiation factor 2a) key regulator of protein synthesis, by turning it into an alternate form, P-eIF2a, which tunes down cellular protein production.

To assess whether levels of P-eIF2a in patient tumors could be used to predict the development of aggressive, treatment-resistant disease, Conn collaborated with Carroll, who holds the Ken and Donna Derr-Chevron Distinguished Professorship in Urology, and Hao Nguyen, MD, PhD, an assistant professor of urology, to examine 422 tumors surgically extracted from UCSF prostate cancer patients. They used a technique called tissue microarray to measure the levels of PTEN, Myc, and P-eIF2a proteins in these tumors, then asked how these biomarkers predicted patient outcomes using 10 years of clinical follow-up data.

They found that P-eIF2a levels were a powerful predictor of worse outcomes in patients with PTEN-mutant tumors: Only 4 percent of such tumors with low P-eIF2a continued to spread following surgery, while 19 percent of patients with high P-eIF2a went on to develop metastases, and many eventually died. In fact, the presence of PTEN mutations and high P-eIF2a levels in prostate tumors outperformed a current standard test (CAPRA-S) used to assess risk of cancer progression following surgery.

ISRIB Selectively Kills Aggressive Prostate Cancers

Next, the researchers examined whether blocking P-eIF2a's suppression of protein synthesis might effectively kill aggressive prostate cancers, said Nguyen, who was co-lead author on the new paper: "Once we realized that these cancers are activating part of the UPR to put the brakes on their own protein synthesis, we began to ask what happens to the cancer if you remove the brakes."

The researchers collaborated with UCSF biochemist Peter Walter, PhD, whose lab recently identified a molecule called ISRIB that reverses the effects of P-eIF2a activity. (Walter and UCSF neuroscientist Susanna Rosi, PhD, have shown that ISRIB can boost cognition and restore memory after severe brain damage in rodents -- likely by restoring the production of proteins needed for learning in injured brain cells.)

Conn tested ISRIB on mice with prostate tumors and in human cancer cell lines and discovered that the drug exposed aggressive cancer cells carrying combined PTEN/MYC mutations to their full drive for protein synthesis, causing them to self-destruct. Intriguingly, she found that the drug had little effect on normal tissue or even on less-aggressive cancers lacking the MYC mutation. In mice, PTEN/MYC prostate tumors began to shrink within 3 weeks of ISRIB treatment, and had not regrown after 6 weeks of treatment, while in contrast, PTEN-only tumors had expanded by 40 percent.

To further investigate the potential use of ISRIB against aggressive human prostate cancer, Nguyen implanted samples of human prostate cancer into mice, a research technique called "patient-derived xenografts" (PDX) that has historically been unsuccessful in studies of prostate cancer.

In one experiment, the researchers transplanted different groups of mice with cells from two tumors extracted from the same prostate cancer patient: one set of cells from the patient's primary prostate tumor and another from a nearby metastatic colony in the patient's lymph node. They found that mice implanted with cells from the metastatic sample -- which exhibited the expected "aggressive" proteomic profile of high MYC, low PTEN, and high P-eIF2a levels -- experienced dramatic tumor shrinkage and extended survival when treated with ISRIB, while mice implanted with cells from the less-aggressive primary prostate tumor experienced only a temporary slowing of tumor growth.

The authors used a third PDX model of metastatic prostate cancer to assess whether blocking the UPR could effectively treat advanced castration-resistant disease: they showed that transplanted tumors, which typically spread and kill mice within 10 days, were significantly reduced and the animals' lives significantly extended under ISRIB treatment.

"Together these experiments show that blocking P-eIF2? signaling with ISRIB both slows down tumor progression and also kills off the cells that have already progressed or metastasized to become more aggressive," Conn said. "This is very exciting because finding new treatments for castration-resistant prostate cancer is a pressing and unmet clinical need."

The researchers hope that this discovery will quickly lead to clinical trials for ISRIB or related drugs for patients with advanced, aggressive prostate cancer. "Most molecules that kill cancer also kill normal cells," Ruggero said. "But with ISRIB we've discovered a beautiful therapeutic window: normal cells are unaffected because they aren't using this aspect of the UPR to control their protein synthesis but aggressive cancer cells are toast without it."

"The only side effect we're aware of," Conn added, "is that this drug might make you smarter."

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Des chercheurs de l'UC San Francisco ont découvert une nouvelle ligne d'attaque prometteuse contre le cancer de la prostate létal et résistant au traitement. L'analyse de centaines de tumeurs humaines de la prostate a révélé que les cancers les plus agressifs dépendent d'une réponse de stress cellulaire intégrée pour freiner leur propre physiologie à fil chaud. Des expériences sur des souris et sur des cellules humaines ont montré que le blocage de cette réponse au stress avec un médicament expérimental - précédemment démontré pour améliorer la cognition et restaurer la mémoire après une lésion cérébrale chez les rongeurs - provoque l'autodestruction des cellules cancéreuses résistantes au traitement sans affecter les cellules normales.

La nouvelle étude a été publiée en ligne le 2 mai 2018 dans Science Translational Medicine.

"Nous avons appris que les cellules cancéreuses deviennent dépendantes de la synthèse des protéines pour alimenter leur besoin de croissance à haute vitesse, mais cette dépendance est aussi un handicap: trop de synthèse protéique peut devenir toxique", a déclaré l'auteur principal Davide Ruggero, Ph.D. Chaire familiale Helen Diller en recherche fondamentale sur le cancer et professeur d'urologie et de pharmacologie cellulaire et moléculaire à l'UCSF. «Nous avons découvert les contraintes moléculaires qui permettent aux cellules cancéreuses de maîtriser leur dépendance et montré que si nous supprimons ces contraintes, elles brûlent rapidement sous la pression de leur propre avidité en protéines.

"C'est un beau travail scientifique qui pourrait déboucher sur de nouvelles stratégies thérapeutiques urgentes pour les hommes atteints d'un cancer de la prostate très avancé", a ajouté Peter Carroll, MD, MPH, chirurgien du cancer de la prostate de l'UCSF Santé et président du département d'urologie. co-auteur sur le nouveau papier.

Le cancer de la prostate est la deuxième cause de décès par cancer chez les hommes aux États-Unis: plus d'un homme sur dix sera diagnostiqué dans sa vie et un sur quarante et un mourra de la maladie, selon les données de l'American Cancer Society . Les tumeurs qui réapparaissent ou ne répondent pas à la chirurgie ou à la radiothérapie sont généralement traitées avec des thérapies hormonales qui ciblent la dépendance du cancer à la testostérone. Malheureusement, la plupart des cancers finissent par développer une résistance à l'hormonothérapie et deviennent encore plus agressifs, conduisant à ce que l'on appelle la «maladie résistante à la castration», qui est presque toujours fatale.

Dans le cadre d'une stratégie de «croissance d'abord», de nombreux cancers contiennent des mutations génétiques qui les poussent à produire des protéines à un rythme tel qu'ils risquent de déclencher des mécanismes d'autodestruction intégrés aux cellules, selon des études antérieures menées par Ruggero et ses collègues. Mais les cancers de la prostate agressifs et résistants au traitement contiennent généralement plusieurs mutations de ce type, ce qui a conduit Ruggero et son équipe du Centre de cancérologie de la famille Helen Diller de l'UCSF à se demander comment ces cancers se maintiennent sous la pression de la production de protéines.

Les plus meurtriers Cancers Throttle Excess Synthèse de Protéines

Pour explorer cette question, l'équipe de Ruggero a conçu des souris génétiquement modifiées pour développer des tumeurs de la prostate contenant une paire de mutations observées chez près de 50% des patients atteints de cancer de la prostate résistant à la castration: celle qui cause la surexpresseion du gène MYC, et celle qui rend inefficace le supresseur de tumeur PTEN. Ils ont été surpris de découvrir que les cancers très agressifs associés à ces mutations présentaient en réalité des taux de synthèse protéique plus faibles que les cancers plus légers avec une seule mutation.

"J'ai passé six mois à essayer de comprendre si cela se produisait réellement, car ce n'est pas du tout ce que nous attendions", a déclaré Crystal Conn, PhD, chercheur postdoctoral au laboratoire de Ruggero et l'un des deux auteurs principaux du journal. Mais elle a vu les mêmes effets encore et encore dans des expériences dans des lignées de cellules cancéreuses humaines et murines ainsi que dans des modèles «organoïdes» tridimensionnels de la prostate qui pourraient être étudiés et manipulés dans des boîtes de laboratoire.

Les expériences de Conn ont finalement révélé que la combinaison des mutations MYC et PTEN déclenche une partie d'un système de contrôle de qualité cellulaire appelé la réponse protéique dépliée (UPR), qui réagit au stress cellulaire en réduisant les niveaux de synthèse protéique dans la cellule. Plus précisément, ces mutations modifient l'activité d'une protéine appelée eIF2a (facteur d'initiation de la traduction eucaryote 2a) régulateur clé de la synthèse protéique, en la transformant en une forme alternative, P-eIF2a, qui atténue la production de protéines cellulaires.

Pour évaluer si les niveaux de P-eIF2a dans les tumeurs des patients pourraient être utilisés pour prédire le développement d'une maladie agressive et résistante au traitement, Conn a collaboré avec Carroll, titulaire de la chaire Donna Derr-Chevron en urologie, et Hao Nguyen, MD , PhD, professeur adjoint d'urologie, pour examiner 422 tumeurs extraites chirurgicalement de patients atteints de cancer de la prostate UCSF. Ils ont utilisé une technique appelée microréseau tissulaire pour mesurer les niveaux de protéines PTEN, Myc et P-eIF2a dans ces tumeurs, puis ont demandé comment ces biomarqueurs prédisaient les résultats des patients en utilisant 10 ans de données cliniques de suivi.

Ils ont trouvé que les niveaux de P-eIF2a étaient un puissant prédicteur de plus mauvais résultats chez les patients avec des tumeurs PTEN-mutantes: Seulement 4% de ces tumeurs avec faible P-eIF2a ont continué à se propager après la chirurgie, tandis que 19% des patients avec P-eIF2a sur pour développer des métastases, et beaucoup sont finalement morts. En fait, la présence de mutations de PTEN et de niveaux élevés de P-eIF2a dans les tumeurs de la prostate a surpassé un test standard actuel (CAPRA-S) utilisé pour évaluer le risque de progression du cancer après une intervention chirurgicale.

L'ISRIB élimine sélectivement les cancers de la prostate agressifs

Ensuite, les chercheurs ont examiné si bloquer la suppression de la synthèse protéique de P-eIF2a pourrait effectivement tuer les cancers de la prostate agressifs, a déclaré Nguyen, co-auteur principal du document: "Une fois que nous avons réalisé que ces cancers activent une partie de l'UPR pour mettre les freins sur leur propre synthèse de protéines, nous avons commencé à demander ce qui arrive au cancer si vous supprimez les freins. "

Les chercheurs ont collaboré avec le biochimiste de l'UCSF, Peter Walter, PhD, dont le laboratoire a récemment identifié une molécule appelée ISRIB qui inverse les effets de l'activité P-eIF2a. (Walter et Susanna Rosi, neuroscientifique de l'UCSF, ont montré que l'ISRIB peut stimuler la cognition et restaurer la mémoire après de graves lésions cérébrales chez les rongeurs - probablement en rétablissant la production de protéines nécessaires à l'apprentissage des cellules cérébrales lésées.)

Conn a testé ISRIB sur des souris atteintes de tumeurs de la prostate et sur des lignées cellulaires cancéreuses humaines et a découvert que le médicament exposait des cellules cancéreuses agressives portant des mutations combinées PTEN / MYC à leur motivation complète pour la synthèse protéique, provoquant leur autodestruction. Curieusement, elle a découvert que le médicament avait peu d'effet sur les tissus normaux ou même sur les cancers moins agressifs dépourvus de la mutation MYC. Chez les souris, les tumeurs de la prostate PTEN / MYC ont commencé à rétrécir dans les 3 semaines suivant le traitement par ISRIB et n'avaient pas repoussé après 6 semaines de traitement, tandis que les tumeurs seulement PTEN avaient augmenté de 40%.

Nguyen a implanté des échantillons de cancer de la prostate humain chez la souris, une technique de recherche appelée «xénogreffe dérivée du patient» (PDX) qui a toujours échoué dans les études sur le cancer de la prostate.

Dans une expérience, les chercheurs ont transplanté différents groupes de souris avec des cellules provenant de deux tumeurs extraites du même patient atteint de cancer de la prostate: une série de cellules de la tumeur primaire de la prostate et une métastase voisine du ganglion lymphatique du patient. Ils ont découvert que les souris implantées avec des cellules de l'échantillon métastatique - qui présentaient le profil protéomique agressif attendu de MYC élevé, de faible PTEN et de niveaux élevés de P-eIF2a - ont connu un rétrécissement tumoral dramatique et une survie prolongée lorsqu'elles ont été traitées par ISRIB. les souris implantées avec des cellules provenant de la tumeur prostatique primaire moins agressive ont connu seulement un ralentissement temporaire de la croissance tumorale.

Les auteurs ont utilisé un troisième modèle PDX de cancer de la prostate métastatique pour évaluer si le blocage de l'UPR pouvait traiter efficacement une maladie avancée résistante à la castration: ils montraient que les tumeurs transplantées, qui se propageaient généralement et détruisaient les souris en 10 jours, étaient significativement réduites significativement étendu sous traitement ISRIB.

"Ensemble, ces expériences montrent que le blocage de la signalisation P-eIF2 ™ avec ISRIB ralentit la progression tumorale et tue aussi les cellules qui ont déjà progressé ou métastasé pour devenir plus agressives", a déclaré Conn. "C'est très excitant parce que trouver de nouveaux traitements pour le cancer de la prostate résistant à la castration est un besoin clinique pressant et non satisfait."

Les chercheurs espèrent que cette découverte mènera rapidement à des essais cliniques pour l'ISRIB ou des médicaments apparentés pour les patients atteints d'un cancer de la prostate avancé et agressif. "La plupart des molécules qui tuent le cancer tuent aussi les cellules normales", a déclaré Ruggero. "Mais avec ISRIB, nous avons découvert une belle fenêtre thérapeutique: les cellules normales ne sont pas affectées car elles n'utilisent pas cet aspect de l'UPR pour contrôler leur synthèse protéique, mais les cellules cancéreuses agressives sont grillées sans elle."

"Le seul effet secondaire que nous connaissons," a ajouté Conn, "c'est que ce médicament pourrait vous rendre plus intelligent."

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MessageSujet: Re: prostate    Lun 26 Fév 2018 - 20:41

Deux études – PROSPER et SPARTAN – qui ont été présentées à l’occasion du congrès Genitourinary Cancers Symposium (GUSC) 2018, ont montré que les inhibiteurs des récepteurs aux androgènes pourraient enfin permettre de proposer une prise en charge active chez les patients traités de façon radicale (chirurgie ou radiothérapie) pour un cancer de la prostate mais qui présentent un échappement biologique (doublement du PSA en moins de 10 mois) en dépit d’une castration chimique.

Les études PROSPER et SPARTAN ont évalué l’intérêt de deux molécules de la famille des inhibiteurs de la voie de signalisation aux androgènes utilisables par voie orale. La première, PROSPER, était fondée sur l’utilisation de l’enzalutamide, molécule qui a déjà obtenu l’AMM en France en 2015 dans une indication précise : les cancers métastatiques de la prostate résistant à la castration chez des patients asymptomatiques.

La seconde évaluait l’intérêt d’un nouveau venu dans cette classe thérapeutique, l’apalutamide. Les résultats des deux essais sont concordants : les anti-androgènes peuvent être utilisés bien plus tôt dans le cours de la maladie que ce qui était recommandé jusqu’à présent.

En effet, ils permettent une réduction du risque relatif de développement de métastases à distance ou de décès de plus de 70 %, et améliorent la survie sans métastases d’au moins 20 mois, en comparaison du placebo. Les deux essais ont été suspendus prématurément après l’analyse des résultats préliminaires en raison du bénéfice spectaculaire obtenu dans les bras traitement actif. Les anti-androgènes peuvent être utilisés bien plus tôt dans le cours de la maladie que ce qui était recommandé jusqu’à présent.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

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MessageSujet: Re: prostate    Sam 10 Fév 2018 - 8:32

Treatment with an investigational androgen receptor inhibitor significantly delayed the development of metastasis in patients with prostate cancer that had become resistant to standard androgen-deprivation therapy. The results of a multi-institutional, phase 3 clinical trial of apalutamide -- led by investigators from Massachusetts General Hospital (MGH) and University of California, San Francisco (UCSF) -- are receiving early release publication in the New England Journal of Medicine to coincide with a presentation today at the American Society for Clinical Oncology Genitourinary Cancers (ASCO-GU) Symposium.

"Our study found that apalutamide treatment markedly improved metastasis-free survival and other clinical outcomes in men with castration-resistant prostate cancers and no detectable metastases," says Matthew Smith, MD, PhD, of the MGH Cancer Center, corresponding author of the NEJM report. "At this time, there are no approved treatments for men in that situation, so we need to wait until their disease progresses to add the standard therapies that have been approved for metastatic disease."

Senior author Eric Small, MD, deputy director of the Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center at UCSF, who presented the data at the ASCO-GU Symposium, says, "This trial's results suggest that the availability of apalutamide should offer men with nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer a treatment that can delay or prevent the development of metastases and other complications associated with disease progression."

Androgen-deprivation therapy, either through surgical removal of the testicles or the use of drugs that suppress testosterone production, is standard treatment for men with metastatic prostate cancer and is also used for nonmetastatic cancer. Unfortunately, androgen deprivation stops working for almost all patients, leading to what is called castration-resistant disease. In such patients whose cancer has not yet spread, a rapid rise in prostate-specific antigen (PSA) levels warns of the near-term development of metastases, the major cause of complications and death from prostate cancer.

Apalutamide binds to the androgen receptor, blocking its activation by testosterone and other androgens. Apalutamide is being developed by The Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson, which sponsored this study. A previous phase 2 clinical trial of apalutamide for men with nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer at high risk of progression showed that the drug was well tolerated and achieved responses in most patients.

The current trial was conducted at 322 sites in 26 countries in North American, Europe and the Asia-Pacific. More than 1,200 patients enrolled in the trial between October 2013 and December 2016. All participants had nonmetastatic prostate cancer that had stopped responding to androgen-deprivation therapy and a rapid PSA doubling time, indicating an elevated risk for metastasis. Participants were randomized to receive a daily oral dose of either apalutamide or a placebo and were evaluated every 16 weeks for signs of disease progression.

The NEJM study reports results based on data gathered by May 19, 2017. The average progression-free survival -- the time from randomization to the first evidence of metastasis -- was 40.5 months for participants receiving apalutamide, compared with 16.2 months for those taking a placebo. Taking apalutamide also reduced other signs of disease progression -- including development of imaging-confirmed metastasis or symptoms such as bone pain -- and death from any cause. Members of the apalutamide group who continued to benefit from the drug were able to continue treatment, and members of the placebo group could begin receiving apalutamide on an open-label basis.

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Le traitement avec un inhibiteur expérimental des récepteurs aux androgènes retarde significativement le développement de métastases chez les patients atteints d'un cancer de la prostate devenus résistants à la thérapie standard de privation androgénique. Les résultats d'un essai clinique multi-institutionnel de phase 3 sur l'apalutamide mené par des chercheurs du Massachusetts General Hospital (MGH) et de l'Université de Californie à San Francisco (UCSF) font l'objet d'une publication anticipée dans le New England Journal of Medicine coïncidant avec une présentation aujourd'hui au symposium de l'American Society for Clinical Oncology Genitourinary Cancers (ASCO-GU).

«Notre étude a montré que le traitement par apalutamide améliorait nettement la survie sans métastases et d'autres résultats cliniques chez les hommes atteints de cancers de la prostate résistants à la castration et sans métastases détectables», explique Matthew Smith, MD, Ph.D., MGH Cancer Center, auteur correspondant du NEJM. rapport. "Pour le moment, il n'y a pas de traitement approuvé pour les hommes dans cette situation, nous devons donc attendre que la maladie progresse pour ajouter les thérapies standard qui ont été approuvées pour la maladie métastatique."

L'auteur principal Eric Small, MD, directeur adjoint du Centre de cancérologie de la famille Helen Diller de l'UCSF, a déclaré: «Les résultats de cette étude suggèrent que la disponibilité de l'apalutamide devrait offrir aux hommes un traitement du cancer de la prostate non métastatique, un traitement qui peut retarder ou prévenir le développement de métastases et d'autres complications associées à la progression de la maladie. "

La thérapie de privation d'androgènes, soit par l'ablation chirurgicale des testicules ou l'utilisation de médicaments qui suppriment la production de testostérone, est un traitement standard pour les hommes atteints de cancer de la prostate métastatique et est également utilisé pour le cancer non métastatique. Malheureusement, la privation d'androgènes cesse de fonctionner pour presque tous les patients, ce qui conduit à ce qu'on appelle une maladie résistante à la castration. Chez les patients dont le cancer ne s'est pas encore propagé, une augmentation rapide des taux d'antigène prostatique spécifique (APS) met en garde contre le développement à court terme de métastases, principale cause de complications et de décès par cancer de la prostate.

L'apalutamide se lie au récepteur des androgènes, bloquant son activation par la testostérone et d'autres androgènes. Apalutamide est développé par The Janssen Pharmaceutical Companies de Johnson & Johnson, qui a parrainé cette étude. Un essai clinique de phase 2 sur l'apalutamide chez des hommes atteints d'un cancer de la prostate non métastatique et résistant à la castration et à haut risque de progression a montré que le médicament était bien toléré et permettait d'obtenir des réponses chez la plupart des patients.

L'essai en cours a été mené sur 322 sites dans 26 pays d'Amérique du Nord, d'Europe et d'Asie-Pacifique. Plus de 1 200 patients se sont inscrits à l'étude entre octobre 2013 et décembre 2016. Tous les participants avaient un cancer de la prostate non métastatique qui avait cessé de répondre au traitement de privation androgénique et un délai de doublement rapide du PSA, indiquant un risque élevé de métastases. Les participants ont été randomisés pour recevoir une dose orale quotidienne d'apalutamide ou d'un placebo et ont été évalués toutes les 16 semaines pour des signes de progression de la maladie.

L'étude NEJM rapporte des résultats basés sur les données recueillies avant le 19 mai 2017. La survie sans progression moyenne - le temps de randomisation à la première preuve de métastase - était de 40,5 mois pour les participants recevant l'apalutamide, comparé à 16,2 mois pour ceux prenant un placebo. La prise d'apalutamide a également réduit les autres signes de progression de la maladie - y compris le développement de métastases confirmées par imagerie ou de symptômes tels que la douleur osseuse - et la mort quelle qu'en soit la cause. Les membres du groupe apalutamide qui ont continué à bénéficier du médicament ont pu continuer le traitement, et les membres du groupe placebo pourraient commencer à recevoir l'apalutamide en mode ouvert.

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MessageSujet: Re: prostate    Mar 30 Jan 2018 - 12:11

Intratumoral androgen biosynthesis has been recognized as an essential factor of castration resistant prostate cancer. The present study investigated the effects of curcumin on the inhibition of intracrine androgen synthesis in prostate cancer. Human prostate cancer cell lines, LNCaP and 22Rv1 cells were incubated with or without curcumin after which cell proliferation was measured at 0 h, 24 h, 48 h, and 72 h, respectively. Prostate tissues from the transgenic adenocarcinoma of the mouse prostate (TRAMP) model were obtained after 1-month oral administration of 200 mg/kg/day curcumin. Testosterone and dihydrotestosterone concentrations in LNCaP prostate cancer cells were determined through LC-MS/MS assay. Curcumin inhibited cell proliferation and induced apoptosis of prostate cancer cells in a dose-dependent manner. Curcumin decreased the expression of steroidogenic acute regulatory proteins, CYP11A1 and HSD3B2 in prostate cancer cell lines, supporting the decrease of testosterone production. After one-month oral administration of curcumin, Aldo-Keto reductase 1C2 (AKR1C2) expression was elevated. Simultaneously, decreased testosterone levels in the prostate tissues were observed in the TRAMP mice. Meanwhile, curcumin treatments considerably increased the expression of AKR1C2 in prostate cancer cell lines, supporting the decrease of dihydrotestosterone. Taken together, these results suggest that curcumin's natural bioactive compounds could have potent anticancer properties due to suppression of androgen production, and this could have therapeutic effects on prostate cancer.

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La biosynthèse intratumorale des androgènes a été reconnue comme un facteur essentiel du cancer de la prostate résistant à la castration. La présente étude a étudié les effets de la curcumine sur l'inhibition de la synthèse d'androgènes intracrines dans le cancer de la .

Les lignées cellulaires du cancer de la prostate humain, les cellules LNCaP et 22Rv1 ont été incubées avec ou sans curcumine après quoi la prolifération cellulaire a été mesurée à 0 h, 24 h, 48 h et 72 h, respectivement. Les tissus de la prostate provenant du modèle de l'adénocarcinome transgénique de la prostate chez la souris (TRAMP) ont été obtenus après l'administration par voie orale pendant 1 mois de 200 mg / kg / jour de curcumine. Les concentrations de testostérone et de dihydrotestostérone dans les cellules cancéreuses prostatiques LNCaP ont été déterminées par un test LC-MS / MS.

La curcumine a inhibé la prolifération cellulaire et induit l'apoptose des cellules cancéreuses de la prostate d'une manière dose-dépendante. La curcumine a diminué l'expression des protéines régulatrices aiguës stéroïdogéniques, CYP11A1 et HSD3B2, dans les lignées cellulaires du cancer de la prostate, ce qui favorise la diminution de la production de testostérone.

Après l'administration orale d'un mois de curcumine, l'expression d'Aldo-Keto réductase 1C2 (AKR1C2) était élevée. Simultanément, des niveaux réduits de testostérone dans les tissus de la prostate ont été observés chez les souris TRAMP.
Pendant ce temps, les traitements à base de curcumine ont considérablement augmenté l'expression d'AKR1C2 dans les lignées cellulaires du cancer de la prostate, ce qui favorise la diminution de la dihydrotestostérone.

Pris ensemble, ces résultats suggèrent que les composés bioactifs naturels de la curcumine pourraient avoir des propriétés anticancéreuses puissantes en raison de la suppression de la production d'androgènes, et cela pourrait avoir des effets thérapeutiques sur le cancer de la prostate.


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MessageSujet: Re: prostate    Mer 17 Jan 2018 - 21:39

Le cancer de la prostate est aujourd’hui la troisième cause de décès par cancer chez l’homme dans le monde. En France, il arrive au premier rang des cancers avec 71 000 nouveaux cas chaque année et est responsable de 9 000 décès par an. Les options thérapeutiques actuelles restent limitées par le manque de technologies de précision permettant de cibler directement la tumeur dans la prostate.

Pour répondre aux besoins médicaux non satisfaits dans le cancer de la prostate, KOELIS, une société grenobloise spécialiste de la chirurgie urologique assistée par ordinateur, a lancé en septembre l’étude FOSTINE, un essai pilote mené dans 2 centres en France et en Belgique sur 10 patients pendant 12 mois, dont l’objectif est de valider le traitement non chirurgical de la tumeur directement au sein de la prostate.

Le traitement s’effectue via l’insertion d’une fine aiguille guidée par imagerie médicale jusqu’à la cible thérapeutique dans la prostate pour y délivrer des ondes et détruire la tumeur. Cette approche très peu invasive pourrait présenter l'avantage de traiter les tumeurs de petite taille, de façon rapide et reproductible, tout en réduisant significativement le risque de complications.

Avec l’étude clinique FOSTINE, KOELIS entend proposer aux patients une solution thérapeutique précise, indolore et efficace. Un premier patient a d’ores et déjà été traité en première mondiale dans le cadre de cette étude par l’équipe du Professeur Nicolas Barry-Delongchamps, du service d’urologie de l’hôpital APHP Cochin.

Ce traitement ciblé du cancer de la prostate par micro-onde est aujourd’hui rendu possible par la technologie d’imagerie médicale de KOELIS qui permet, sur la base d’une cartographie 3D personnalisée, de guider précisément une aiguille dans toutes les zones de la prostate.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

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MessageSujet: Re: prostate    Ven 22 Déc 2017 - 14:34

Hokkaido University researchers have uncovered a cellular protein that stabilizes a tumor promoting signaling pathway, suggesting a new target to treat prostate cancer.

The drug Gefitinib is used to treat breast, lung, and other cancers by inhibiting epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling, but it has only a limited effect on prostate cancer. EGFR, present on the cell membrane, is involved in cell proliferation and the development of dermis, lung, and digestive tissues. When a mutation causes its over-activation, it can lead to increased cell proliferation and tumor formation.

Tadashi Matsuda of Hokkaido University and his colleagues in Japan investigated human prostate cancer cells to determine if there is an unknown up-regulation mechanism in the EGFR pathway.

When EGFR is attached to a small protein called ubiquitin, it is given "the kiss of death" and tagged for degradation inside the cell. This tagging process is facilitated by a protein called c-CBL. The degradation of EGFR leads to less signaling from the receptor and reduced cell proliferation.

Matsuda and his team found that signal-transducing adaptor protein-2 (STAP-2) stabilizes EGFR by inhibiting its c-CBL-mediated ubiquitination. Furthermore, when the team suppressed STAP-2, the prostate cancer cells showed reduced proliferation and did not form a tumor when transplanted into mice.

"STAP-2 inhibitors could play a role in treating Gefitinib-resistant prostate cancers. Further studies on STAP-2 will provide new insights into cancer physiology and support the development of anticancer therapies," says Tadashi Matsuda. The study was published in the Journal of Biological Chemistry.

---

Des chercheurs de l'Université de Hokkaido ont découvert une protéine cellulaire qui stabilise une voie de signalisation favorisant la tumeur, ce qui suggère une nouvelle cible pour traiter le cancer de la prostate.

Le médicament Gefitinibest utilisé pour traiter les cancers du sein, du poumon et autres en inhibant la signalisation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), mais il n'a qu'un effet limité sur le cancer de la prostate. L'EGFR, présent sur la membrane cellulaire, est impliqué dans la prolifération cellulaire et le développement du derme, du poumon et des tissus digestifs. Lorsqu'une mutation provoque sa suractivation, elle peut entraîner une prolifération cellulaire accrue et la formation de tumeurs.

Tadashi Matsuda de l'Université de Hokkaido et ses collègues au Japon ont étudié les cellules cancéreuses de la prostate humaine pour déterminer s'il existe un mécanisme de régulation à la hausse inconnu dans la voie de l'EGFR.

Lorsque l'egfr est attaché à une petite protéine appelée ubiquitine, il reçoit «le baiser de la mort» et est étiqueté pour la dégradation à l'intérieur de la cellule. Ce processus de marquage est facilité par une protéine appelée c-CBL. La dégradation de l'EGFR entraîne une diminution de la signalisation du récepteur et une réduction de la prolifération cellulaire.

Matsuda et son équipe ont découvert que la protéine adaptatrice de transduction de signal-2 (STAP-2) stabilise l'EGFR en inhibant son ubiquitination médiée par c-CBL. En outre, lorsque l'équipe a supprimé STAP-2, les cellules cancéreuses de la prostate ont montré une prolifération réduite et n'ont pas formé de tumeur lorsqu'elles ont été transplantées chez la souris.

"Les inhibiteurs de la STAP-2 pourraient jouer un rôle dans le traitement des cancers de la prostate résistants au géfitinib, d'autres études sur le STAP-2 apporteront de nouvelles informations sur la physiologie du cancer et soutiendront le développement de thérapies anticancéreuses", explique Tadashi Matsuda. L'étude a été publiée dans le Journal of Biological Chemistry.

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MessageSujet: Re: prostate    Mer 13 Déc 2017 - 13:57

In most cases, prostate cancer is cured by surgical removal of the tumour and/or by radiotherapy. However, 20% of patients will need treatment to remove tumour cells but this treatment ceases to be effective after two or three years and the cancer develops further. Once this stage of the disease has been reached, there is no cure. A team headed by Xavier Salvatella, ICREA researcher at the Institute for Research in Biomedicine (IRB Barcelona), has discovered a new avenue through which to attack prostrate cancer cells that have developed drug-resistance. Published in the journal Structure, part of the Cell group, the study opens up new therapeutic avenues against a disease that causes 75,000 deaths a year in Europe alone (source: European Science Hub, 2015).

A clear target and new sites of attack

The survival and proliferation of prostate tumour cells calls for highly active androgen receptor protein. The drug used to remove tumour cells interferes with this protein by binding to a specific region of the receptor and blocking its activity. "Over time, the protein accumulates alterations and mutates, and there comes a point where it is futile to target this region with drugs because, in fact, it is no longer there," says Salvatella.

The Molecular Biophysics Laboratory, headed by Salvatella, studies the tridimensional structure and atomic movements of the androgen receptor, with the aim to find new binding sites. It has been known for some years that the protein has a small region, spanning only 20 amino acids, that is important for tumour cell survival. The study now describes for the first time that this region -- usually without a structure and therefore a priori disregarded as a drug target -- has a helix shape. Upon gaining this helix -- it is not known how the helix occurs -- , another protein, called TFIIF, binds to it. The study reveals that this interaction stimulates the activity of the androgen receptor and, consequently, facilitates the survival and multiplication of tumour cells.

To this 20-residue motif in the androgen receptor the IRB Barcelona teams now adds the protein TFIIF as a potential therapeutic target for prostate cancer. "The fact that TFIIF is a folded protein with a more defined structure makes it easier to search for drugs that can interfere with its interaction with the motif. For prostate tumour cells that have become resistant to treatment, we believe that this interaction could be their last mechanism through which to survive and proliferate," explains Salvatella.

"Using cells in vitro, we have seen that if we remove this region, the TFIIF protein can't bind to the androgen receptor. So if the interaction does not occur, the androgen receptor loses activity, which is what we are interested in achieving," says Elzbieta Maria Szulc, "la Caixa" PhD student at IRB Barcelona and co-first author of the study with Eva de Mol, a former "la Caixa" PhD student in the same lab who started this line of research.

In collaboration with experts in computational modelling, the scientists are searching for drugs that interfere with TFIIF. "We don't know whether such drugs will have a positive effect on cells, but the data available is promising," says Salvatella.

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Dans la plupart des cas, le cancer de la prostate est guéri par une ablation chirurgicale de la tumeur et / ou par radiothérapie. Cependant, 20% des patients auront besoin d'un traitement pour enlever les cellules tumorales mais ce traitement cesse d'être efficace après deux ou trois ans et le cancer se développe davantage. Une fois ce stade de la maladie atteint, il n'y a pas de remède. Une équipe dirigée par Xavier Salvatella, chercheur de l'ICREA à l'Institut de Recherche en Biomédecine (IRB Barcelone), a découvert une nouvelle voie pour attaquer les cellules cancéreuses de la prostate qui ont développé une résistance aux médicaments. Publié dans la revue Structure, qui fait partie du groupe Cell, l'étude ouvre de nouvelles voies thérapeutiques contre une maladie qui cause 75 000 décès par an rien qu'en Europe (source: European Science Hub, 2015).

Une cible claire et de nouveaux sites d'attaque

La survie et la prolifération des cellules tumorales de la prostate nécessite une protéine réactive aux androgènes hautement active. Le médicament utilisé pour éliminer les cellules tumorales interfère avec cette protéine en se liant à une région spécifique du récepteur et en bloquant son activité. «Au fil du temps, la protéine accumule des altérations et des mutations, et il arrive un moment où il est futile de cibler cette région avec des médicaments parce que, en fait, elle n'est plus là», explique Salvatella.

Le Laboratoire de Biophysique Moléculaire, dirigé par Salvatella, étudie la structure tridimensionnelle et les mouvements atomiques du récepteur des androgènes, dans le but de trouver de nouveaux sites de liaison. Il est connu depuis quelques années que la protéine a une petite région, couvrant seulement 20 acides aminés, ce qui est important pour la survie des cellules tumorales. L'étude décrit maintenant pour la première fois que cette région - généralement sans structure et donc a priori négligée comme cible de médicament - a une forme d'hélice. En obtenant cette hélice - on ne sait pas comment l'hélice se produit -, une autre protéine, appelée TFIIF, se lie à elle. L'étude révèle que cette interaction stimule l'activité du récepteur des androgènes et, par conséquent, facilite la survie et la multiplication des cellules tumorales.

À ce motif de 20 résidus dans le récepteur des androgènes, les équipes de l'IRB de Barcelone ajoutent maintenant la protéine TFIIF comme cible thérapeutique potentielle pour le cancer de la prostate. "Le fait que TFIIF soit une protéine repliée avec une structure plus définie facilite la recherche de médicaments qui peuvent interférer avec son interaction avec le motif.Pour les cellules tumorales de la prostate qui sont devenues résistantes au traitement, nous pensons que cette interaction pourrait être leur dernier mécanisme à travers lequel survivre et proliférer », explique Salvatella.

"En utilisant des cellules in vitro, nous avons vu que si nous supprimons cette région, la protéine TFIIF ne peut pas se lier au récepteur des androgènes, donc si l'interaction ne se produit pas, le récepteur des androgènes perd son activité, ce qui nous intéresse. », explique Elzbieta Maria Szulc, doctorante« la Caixa »à l'IRB de Barcelone et co-première auteur de l'étude avec Eva de Mol, ancienne doctorante« la Caixa »du même laboratoire qui a débuté cette recherche.

En collaboration avec des experts en modélisation computationnelle, les scientifiques recherchent des médicaments qui interfèrent avec TFIIF. "Nous ne savons pas si de tels médicaments auront un effet positif sur les cellules, mais les données disponibles sont prometteuses", explique Salvatella.

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MessageSujet: Re: prostate    Jeu 7 Déc 2017 - 22:21

The retinoblastoma (RB) susceptibility gene was the first gatekeeper gene discovered for cancer. When it was removed, or damaged, cancers thrived. Over the years, researchers discovered many methods to experimentally remove the RB gene in order to study it, but just how the gene's loss made cancers more aggressive in patients was poorly understood. By studying patient samples, researchers at Thomas Jefferson University and colleagues found how one type of RB removal, but not another, caused large-scale genetic changes that could make cancer both resistant to treatment and more likely to spread.

"RB loss causes a major reprogramming of gene expression, allowing induction of pathways that promote features that induce characteristics of lethal disease," said senior author Karen Knudsen, PhD, Director of the Sidney Kimmel Cancer Center (SKCC) at Thomas Jefferson University. The study is the first to identify the molecular consequences of RB loss and illustrate the clinical relevance of RB-loss-induced transcriptional rewiring.

The work involved a multinational collaboration between SKCC investigators at Thomas Jefferson University and other US-based laboratories, as well as clinical and basic science researchers in the UK, Italy, Belgium, Finland and Sweden. It was published online December 4th in The Journal of Clinical Investigation.

Spearheaded by first author Christopher McNair, PhD, a graduate student in the laboratory of Dr. Knudsen, the study undertook an extensive analysis of tumor samples and cell-free DNA samples from patients with advanced, lethal-stage prostate cancer. Although there are several ways to remove RB from the cellular machinery, the group found that complete loss, rather than inactivation, of the RB gene was associated with changes in gene-networks closely linked to aggressive disease. Surprisingly, the cancer-promoting program that RB-loss unleashed was distinct from the cell-cycle control genes that RB is best known for controlling.

The new findings hold great promise for further clinical development and application. First, the research demonstrates that RB status can be tracked using cell-free DNA samples, an approach referred to as "liquid biopsy," in prostate cancer patient samples. This method will facilitate the analysis of patient tumors and the selection of the most appropriate therapy based on the individualized features of each patient's cancer subtype. Multiple clinical trials are now underway in Philadelphia that will determine the impact of RB status as a means to guide more precise cancer therapy. "Unlike breast cancer, all prostate cancers are currently treated in an identical fashion. This discovery, and the clinical trials we have underway, suggest that RB status might be used as means to stratify patients into more effective treatment regimens," said William Kevin Kelly, leader of the Prostate Cancer Program at SKCC.

In addition to Drs. McNair and Knudsen, SKCC investigator Benjamin Leiby, PhD, also contributed to the study. The SKCC is one of only eight National Cancer Institute (NCI)-designated Cancer Centers with a Program in Excellence in Prostate Cancer.

The research was funded by the National Cancer Institute CA159945, CA217329, and CA176401 to KEK, 4R00CA178199, the Cancer Prevention Research Institute of Texas RR140072, the Sidney Kimmel Cancer Center Support Grant 5P30CA056036-17 and the Biostatistics Shared Resource, the Prostate Cancer Foundation Challenge Award, the European Research Council ERCCoG648670, and, in part, the Pennsylvania Department of Health. The Department specifically disclaims responsibility for any analyses, interpretations, or conclusions. The authors report no conflicts of interest.


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Le gène de susceptibilité au rétinoblastome (RB) était le premier gène gardien découvert pour le cancer. Quand il est enlevé ou endommagé, les cancers prospérent.

Au fil des années, les chercheurs ont découvert de nombreuses méthodes pour éliminer expérimentalement le gène RB afin de l'étudier, mais la façon dont la perte du gène rendait les cancers plus agressifs chez les patients était mal comprise.

En étudiant des échantillons de patients, des chercheurs de l'Université Thomas Jefferson et leurs collègues ont découvert comment un type de RB, mais pas un autre, provoquait des changements génétiques à grande échelle qui pouvaient rendre le cancer résistant au traitement et plus susceptible de se propager.

"La perte de RB provoque une reprogrammation majeure de l'expression génique, permettant l'induction de voies qui favorisent les caractéristiques de la maladie létale", a déclaré Karen Knudsen, PhD, directrice du Sidney Kimmel Cancer Center (SKCC) à l'Université Thomas Jefferson. L'étude est la première à identifier les conséquences moléculaires de la perte de RB et à illustrer la pertinence clinique du recâblage transcriptionnel induit par la perte de RB.

Le travail impliquait une collaboration multinationale entre les chercheurs du SKCC à l'Université Thomas Jefferson et d'autres laboratoires américains, ainsi que des chercheurs en sciences cliniques et fondamentales au Royaume-Uni, en Italie, en Belgique, en Finlande et en Suède. Il a été publié en ligne le 4 décembre dans The Journal of Clinical Investigation.

Dirigée par le premier auteur Christopher McNair, PhD, un étudiant diplômé dans le laboratoire du Dr Knudsen, l'étude a entrepris une analyse approfondie des échantillons de tumeurs et des échantillons d'ADN sans cellules provenant de patients atteints d'un cancer avancé de la prostate au stade létal. Bien qu'il existe plusieurs façons d'éliminer le RB de la machinerie cellulaire, le groupe a constaté que la perte complète, plutôt que l'inactivation, du gène RB était associée à des changements dans les réseaux de gènes étroitement liés à une maladie agressive. Étonnamment, le programme de promotion du cancer que la perte de RB a déclenché était distinct des gènes de contrôle du cycle cellulaire que RB est mieux connu pour contrôler.

Les nouveaux résultats sont très prometteurs pour le développement clinique et l'application. Premièrement, la recherche démontre que le statut RB peut être suivi en utilisant des échantillons d'ADN sans cellule, une approche appelée «biopsie liquide», dans des échantillons de patients atteints de cancer de la prostate. Cette méthode facilitera l'analyse des tumeurs du patient et la sélection de la thérapie la plus appropriée en fonction des caractéristiques individualisées du sous-type de cancer de chaque patient.

Plusieurs essais cliniques sont actuellement en cours à Philadelphie, qui détermineront l'impact du statut de RB comme un moyen d'orienter une thérapie anticancéreuse plus précise. "Contrairement au cancer du sein, tous les cancers de la prostate sont actuellement traités de la même manière.

Cette découverte, ainsi que les essais cliniques en cours, suggèrent que le statut RB pourrait être utilisé pour stratifier les patients en traitements plus efficaces", a déclaré William Kevin Kelly. , chef du programme sur le cancer de la prostate à SKCC.


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MessageSujet: Re: prostate    Ven 17 Nov 2017 - 8:47

Premier cancer en importance chez les hommes, le cancer de la prostate touche un Canadien sur sept. Le professeur Robert Day et son équipe viennent de découvrir un mécanisme biochimique majeur qui pourrait être au cœur de la progression de cette maladie. La percée, publiée dans Cancer Research, apparaît si prometteuse que l’équipe planche déjà sur des applications diagnostiques et thérapeutiques.

Le groupe de la Faculté de médecine et des sciences de la santé (FMSS) avait déjà identifié l’enzyme PACE4, une protéine qui est surexprimée chez les individus atteints. L’inhibition de la protéine PACE4 a pour effet de bloquer la progression du cancer de la prostate. Il n’en demeure pas moins que le mécanisme d’action de cette protéine restait mal compris… du moins jusqu’à aujourd’hui.

Professeur-chercheur au Département de chirurgie – service d’urologie de la FMSS et au Centre de recherche clinique du CHUS, Robert Day et son équipe ont fait une trouvaille tout à fait inattendue. Ils ont découvert que l’enzyme PACE4 a en fait une petite jumelle, sous une forme alternative. Appelée PACE4 alternative, cette protéine isoforme résulte d’une transformation interne de sa grande sœur, PACE4. Contrairement à PACE4, qui se retrouve dans toutes les cellules du corps, la PACE4 alternative se situe uniquement dans les cellules cancéreuses.

« Tous nos efforts de recherche se sont concentrés sur la protéine PACE4 dans le cancer de la prostate, alors de retrouver une forme alternative fut une grande surprise, révèle le professeur Day. Cette découverte fortuite s’avère très importante, car nous savons aujourd’hui que c’est la forme alternative qui joue un rôle important dans la progression des cellules cancéreuses. » La PACE4 alternative se retrouve également dans d’autres cancers tels que le cancer de la thyroïde, du et des .

Membre de l’équipe de recherche et premier auteur de l’article paru dans Cancer Research, l’étudiant au doctorat en biochimie Frédéric Couture est tout aussi épaté par cette avancée. « La découverte va rendre le développement de cibles thérapeutiques plus optimal, c’est un espoir de taille pour les patients atteints du cancer de la prostate. Ça ouvre également la voie à de nouvelles avenues sur le plan du diagnostic et de la thérapie plus personnalisée. Il y a de quoi espérer pour la suite des choses! »

Majoritairement supportés par la Fondation Movember/Cancer de la prostate Canada, ces travaux n’auraient pu voir le jour sans la précieuse collaboration du chirurgien et urologue Robert Sabbagh. Professeur-chercheur à la FMSS et au Centre de recherche clinique du CHUS, Dr Sabbagh suit et opère de nombreux patients atteints du cancer de la prostate en plus de piloter plusieurs travaux de recherche sur le sujet. Contributeur actif de la banque d'échantillons biologiques et de données aux fins de recherche sur le cancer de la prostate, Dr Sabbagh est un complice de la première heure des travaux du professeur Day. Ce précieux mélange des expertises scientifique et clinique offre une perspective incomparable sur la réalité des patients et de la recherche.

« Nous sommes enchantés, à Cancer de la Prostate Canada, tout comme notre partenaire en santé masculine, la Fondation Movember, des travaux incroyables réalisés par le Pr Robert Day, et son équipe, d éclare Stuart Edmonds, Ph. D., vice-président de la Recherche, de la Promotion de la santé et du Soutien aux survivants à Cancer de la Prostate Canada. Cette publication dans une revue aussi prestigieuse représente une grande avancée dans les efforts que nous déployons collectivement pour trouver des cibles thérapeutiques qui non seulement soigneront les hommes atteints d’un cancer avancé de la prostate, mais serviront également à soigner d’autres formes de cancer en général. Au nom du Canadien sur sept qui aura un cancer de la prostate au cours de sa vie et de sa famille, nous remercions les Canadiennes et les Canadiens généreux qui, en participant à Movember et en donnant régulièrement à notre organisme de bienfaisance, rendent possibles des recherches aussi novatrices. »

À mes yeux, dit Pr Robert Day, la découverte de la PACE4 alternative et de son fonctionnement dans le cancer de la prostate est une percée importante. Les prochaines étapes seront critiques pour neutraliser efficacement cette protéine, essentielle à la progression tumorale. Nous sommes sur la bonne piste !

Cette recherche des professeurs Day et Sabbagh est soutenue également par la Société canadienne du cancer et La Fondation Mon Étoile pour la recherche sur le cancer.

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MessageSujet: Re: prostate    Ven 20 Oct 2017 - 17:59

In a study in today's issue of Science, researchers at Albert Einstein College of Medicine, part of Montefiore Medicine, report that certain nerves sustain prostate cancer growth by triggering a switch that causes tumor vessels to proliferate. Their earlier research -- which first implicated nerves in fueling prostate cancer -- has prompted Montefiore-Einstein to conduct a pilot study testing whether beta blockers (commonly used for treating hypertension) can kill cancer cells in tumors of men diagnosed with prostate cancer.

"Solid tumors depend on an expanding blood supply to thrive," says study leader Paul Frenette, M.D., professor of medicine and of cell biology and director of the Ruth L. and David S. Gottesman Institute for Stem Cell and Regenerative Medicine Research at Einstein and a member of the NCI-designated Albert Einstein Cancer Center. "Here we show that nerves stimulate the new blood vessels that encourage prostate tumor growth -- and that we can short-circuit nerve stimulation to prevent new vessels from forming. This opens up an entirely new strategy for treating prostate cancer -- one that we may be able to pursue using existing drugs."

Prostate cancer is second to skin cancer as the most common cancer in men. The National Cancer Institute estimates that 161,360 new cases of prostate cancer will be diagnosed in 2017, and 26,730 men will die from the disease, accounting for 4.4 percent of all cancer deaths.

In a 2013 paper, also in Science, Dr. Frenette and colleagues showed that nerves play a critical role in helping prostate tumors develop and spread. More specifically, the researchers found that nerves of the sympathetic nervous system, (responsible for activating the "fight or flight" response,) promote tumor growth by producing norepinephrine, which encourages tumor growth by binding to and stimulating receptors on tumor connective- tissue cells.

In the current study, the researchers used a mouse model of prostate cancer to determine precisely how nerves within connective tissue drive tumor growth. After being released by nerve fibers, norepinephrine binds to receptors on endothelial cells that line the inner surface of blood vessels. The researchers found that the binding of norepinephrine to those receptors triggers an "angio-metabolic switch" that changes how cells metabolize glucose. To make new blood vessels, the endothelial cells -- which ordinarily use oxidative phosphorylation to obtain energy from glucose -- were now relying almost exclusively on glycolysis. Using glycolysis to metabolize glucose is a phenomenon that had previously been observed in cancer cells.

To confirm norepinephrine's role in triggering this metabolic switch, the researchers deleted a gene in their animal model that codes for norepinephrine's receptor on vessel cells, thereby eliminating norepinephrine's binding target. They then observed that cells lacking the receptor were using oxidative phosphorylation rather than glycolysis. As a result, the formation of new vessels was inhibited.

"Oxidative phosphorylation generates more energy than glycolysis," says Dr. Frenette. "It may seem counter-intuitive, but this energy boost provided by oxidative phosphorylation diminishes endothelial cell function and inhibits angiogenesis -- the formation of new blood vessels that sustains tumor growth." In Dr. Frenette's mouse model of prostate cancer, stimulation from norepinephrine released by nerves had allowed endothelial cells to maintain use of glycolysis, enabling the rapid progression of prostate cancer from a low-grade precancerous stage to a high-grade malignant stage.

"While we need to learn more about the role that norepinephrine-releasing nerves play in prostate cancer, it's certainly worth exploring whether beta-blockers can improve disease outcomes," says Dr. Frenette, noting that beta-blockers work by blocking the effects of norepinephrine and similar compounds. Retrospective epidemiological studies, he says, have found that use of these drugs by men with prostate cancer was associated with reduced metastasis and increased survival.

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Dans une étude publiée dans le numéro de Science d'aujourd'hui, des chercheurs du Collège Albert Einstein de Montefiore Medicine rapportent que certains nerfs entretiennent la croissance du cancer de la prostate en déclenchant un changement qui fait proliférer les vaisseaux tumoraux. Leurs recherches antérieures - qui impliquaient d'abord les nerfs dans le cancer de la prostate - ont incité Montefiore-Einstein à mener une étude pilote pour déterminer si les bêta-bloquants (couramment utilisés pour traiter l'hypertension) peuvent tuer les cellules cancéreuses des hommes atteints de cancer de la prostate.

"Les tumeurs solides dépendent d'un approvisionnement en sang en expansion pour prospérer", explique Paul Frenette, MD, professeur de médecine et de biologie cellulaire et directeur de l'Institut Ruth L. et David S. Gottesman pour la recherche sur les cellules souches et régénératrices à Einstein. et un membre du Centre de cancérologie Albert Einstein désigné par le NCI. «Nous montrons ici que les nerfs stimulent les nouveaux vaisseaux sanguins qui favorisent la croissance des tumeurs de la prostate et que nous pouvons court-circuiter la stimulation nerveuse pour empêcher la formation de nouveaux vaisseaux, ce qui ouvre une toute nouvelle stratégie pour traiter le cancer de la prostate. peut être en mesure de poursuivre en utilisant des médicaments existants. "

Le cancer de la prostate est le deuxième cancer de la peau en tant que cancer le plus commun chez les hommes. Le National Cancer Institute estime que 161 360 nouveaux cas de cancer de la prostate seront diagnostiqués en 2017, et 26 730 hommes mourront de la maladie, ce qui représente 4,4 pour cent de tous les décès par cancer.

Dans un article de 2013, également en Science, le Dr Frenette et ses collègues ont montré que les nerfs jouent un rôle essentiel dans le développement et la propagation des tumeurs de la prostate. Plus spécifiquement, les chercheurs ont découvert que les nerfs du système nerveux sympathique (responsable de l'activation de la réponse «combat ou fuite») favorisent la croissance tumorale en produisant de la norépinéphrine, qui favorise la croissance tumorale en se liant aux récepteurs des cellules tumorales. .

Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé un modèle murin de cancer de la prostate pour déterminer précisément comment les nerfs dans le tissu conjonctif stimulent la croissance tumorale. Après avoir été libérée par les fibres nerveuses, la noradrénaline se lie aux récepteurs des cellules endothéliales qui tapissent la surface interne des vaisseaux sanguins. Les chercheurs ont découvert que la liaison de la norépinéphrine à ces récepteurs déclenche un «changement angio-métabolique» qui modifie la façon dont les cellules métabolisent le glucose. Pour fabriquer de nouveaux vaisseaux sanguins, les cellules endothéliales - qui utilisent habituellement la phosphorylation oxydative pour obtenir de l'énergie à partir du glucose - dépendaient maintenant presque exclusivement de la glycolyse. L'utilisation de la glycolyse pour métaboliser le glucose est un phénomène qui avait déjà été observé dans les cellules cancéreuses.

Pour confirmer le rôle de la norépinéphrine dans le déclenchement de ce changement métabolique, les chercheurs ont supprimé un gène dans leur modèle animal qui code pour le récepteur de la norépinéphrine sur les cellules des vaisseaux, éliminant ainsi la cible de liaison de la noradrénaline. Ils ont ensuite observé que les cellules dépourvues du récepteur utilisaient la phosphorylation oxydative plutôt que la glycolyse. En conséquence, la formation de nouveaux vaisseaux a été inhibée.

«La phosphorylation oxydative génère plus d'énergie que la glycolyse», explique le Dr Frenette. "Cela peut sembler contre-intuitif, mais cet apport d'énergie fourni par la phosphorylation oxydative diminue la fonction des cellules endothéliales et inhibe l'angiogenèse - la formation de nouveaux vaisseaux sanguins qui soutiennent la croissance tumorale." Dans le modèle murin du cancer de la prostate du Dr Frenette, la stimulation de la noradrénaline libérée par les nerfs avait permis aux cellules endothéliales de conserver la glycolyse, permettant ainsi la progression rapide du cancer de la prostate d'un stade précancéreux de bas grade vers un stade malin de haut grade.

«Bien que nous ayons besoin d'en savoir plus sur le rôle des nerfs libérant de la norépinéphrine dans le cancer de la prostate, il vaut la peine d'examiner si les bêta-bloquants peuvent améliorer les résultats de la maladie», explique le Dr Frenette. norépinéphrine et composés similaires. Selon lui, des études épidémiologiques rétrospectives ont montré que l'utilisation de ces médicaments par les hommes atteints d'un cancer de la prostate était associée à une réduction des métastases et à une augmentation de la survie.

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MessageSujet: Re: prostate    Lun 16 Oct 2017 - 13:59

Back-to-back discoveries from Cleveland Clinic demonstrate for the first time how a testosterone-related genetic abnormality can help predict individual patient responses to specific prostate cancer therapies.

The studies, published in the October 12 issue of JAMA Oncology, suggest that men who inherit this variant would benefit from a personalized treatment plan that targets specific hormonal pathways.

The research teams, led by Nima Sharifi, M.D., of the Cleveland Clinic Lerner Research Institute, studied the role of the HSD3B1(1245C) genetic variant in two different prostate cancer patient populations, following androgen deprivation therapy (ADT). ADT works by blocking prostate cancer's supply of male hormones in the testes. It is a cornerstone treatment for recurrent prostate cancer, but it often stops working, allowing cancer to progress and spread. In 2013, Dr. Sharifi discovered that prostate cancer cells with the genetic abnormality survive ADT by producing their own androgens.

In the first new study, Dr. Sharifi and colleagues from Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Harvard/Dana-Farber Cancer Institute and University of Michigan Comprehensive Cancer Center analyzed 213 men whose prostate cancer recurred after radiation therapy and underwent ADT. They found for the first time that following radiation and ADT, prostate cancer was much more likely to spread -- and spread rapidly -- in men who had the HSD3B1(1245C) variant.

The second study, performed in collaboration with researchers at University of California San Francisco, examined a group of 90 men with metastatic cancer that had become resistant to ADT. These patients were subsequently treated with the drug ketoconazole, which blocks the production of androgens outside of the testes (e.g., those developed by prostate cancer cells that are evading ADT treatment).

Surprisingly, men with the genetic anomaly fared better on ketoconazole than men without the variant. This finding raises the possibility that targeting variant tumors' backup androgen supply (outside of the testes) could be a successful strategy when ADT fails.

"We hypothesized that HSD3B1(1245C) variant tumors become resistant to ADT because they have a backup supply of androgens," said Dr. Sharifi. "However, relying on these extra-gonadal androgens makes them more sensitive to ketoconazole."

These discoveries complement earlier studies and support the use of HSD3B1(1245C) as a predictive biomarker to help guide critical treatment decisions. While the outlook of patients with this gene variant is poor, these studies offer hope for a new treatment strategy for these men, and more studies are needed using next-generation androgen inhibitors, such as abiraterone and enzalutamide.

"We are hopeful that these findings will lead to more personalized and effective treatments for prostate cancer," said Dr. Sharifi. "If men carry a specific testosterone-related genetic abnormality we may be able to personalize their therapy and treat specific patients more aggressively."

Dr. Sharifi is also a member of the Glickman Urological and Kidney Institute and Taussig Cancer Institute of Cleveland Clinic. He holds the Kendrick Family Chair for Prostate Cancer Research at Cleveland Clinic and co-directs Cleveland Clinic's Center of Excellence for Prostate Cancer Research. In 2017 he received a Top Ten Clinical Research Achievement award from the Clinical Research Forum for his landmark discovery that men who carry the HSD3B1(1245C) variant are more likely to die from their disease.

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Les découvertes consécutives de la clinique de Cleveland démontrent pour la première fois comment une anomalie génétique liée à la testostérone peut aider à prédire les réponses individuelles des patients à des traitements spécifiques contre le cancer de la prostate.

Les études, publiées dans le numéro du 12 octobre de JAMA Oncology, suggèrent que les hommes qui héritent de cette variante bénéficieraient d'un plan de traitement personnalisé ciblant des voies hormonales spécifiques.

Les équipes de recherche, dirigées par Nima Sharifi, M.D., de l'Institut de recherche Lerner de la Cleveland Clinic, ont étudié le rôle de la variante génétique HSD3B1 (1245C) chez deux populations différentes de patients atteints de cancer de la prostate. L'ADT agit en bloquant l'apport d'hormones mâles dans les testicules. C'est un traitement fondamental pour le cancer récurrent de la prostate, mais il cesse souvent de fonctionner, ce qui permet au cancer de progresser et de se propager. En 2013, le Dr Sharifi a découvert que les cellules cancéreuses de la prostate présentant une anomalie génétique survivent à l'ADT en produisant leurs propres androgènes.

Dans la première nouvelle étude, le Dr Sharifi et ses collègues du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, du Harvard / Dana-Farber Cancer Institute et de l'Université du Michigan Comprehensive Cancer Center ont analysé 213 hommes dont le cancer de la prostate a réapparu après une radiothérapie. Ils ont découvert pour la première fois que le cancer de la prostate était plus susceptible de se propager et de se propager rapidement chez les hommes qui avaient la variante HSD3B1 (1245C).

La deuxième étude, réalisée en collaboration avec des chercheurs de l'Université de Californie à San Francisco, a examiné un groupe de 90 hommes atteints d'un cancer métastatique devenu résistant à l'ADT. Ces patients ont ensuite été traités avec le médicament kétoconazole, qui bloque la production d'androgènes en dehors des testicules (par exemple, ceux développés par les cellules cancéreuses de la prostate qui se soustraient au traitement ADT).

Étonnamment, les hommes présentant une anomalie génétique ont mieux résisté sur le kétoconazole que les hommes sans la variante. Cette découverte soulève la possibilité que le ciblage de l'approvisionnement en androgènes substitutifs des tumeurs (en dehors des testicules) pourrait être une stratégie réussie lorsque l'ADT échoue.

"Nous avons émis l'hypothèse que les tumeurs variantes HSD3B1 (1245C) deviennent résistantes à l'ADT parce qu'ils ont une réserve d'androgènes", a déclaré le Dr Sharifi. "Cependant, en s'appuyant sur ces androgènes extra-gonadiques, ces variantes sont plus sensibles au kétoconazole."

Ces découvertes complètent les études antérieures et soutiennent l'utilisation de HSD3B1 (1245C) en tant que biomarqueur prédictif pour aider à guider les décisions critiques de traitement. Bien que les perspectives des patients présentant cette variante génétique soient médiocres, ces études offrent l'espoir d'une nouvelle stratégie de traitement pour ces hommes et d'autres études sont nécessaires en utilisant des inhibiteurs d'androgènes de nouvelle génération tels que l'abiratérone et l'enzalutamide.

"Nous espérons que ces résultats mèneront à des traitements plus personnalisés et efficaces pour le cancer de la prostate", a déclaré le Dr Sharifi. "Si les hommes portent une anomalie génétique spécifique liée à la testostérone , nous pourrions être en mesure de personnaliser leur thérapie et traiter des patients spécifiques de manière plus agressive."

Le Dr Sharifi est également membre de l'Institut urologique et du rein Glickman et de l'Institut du cancer Taussig de la Cleveland Clinic. Il est titulaire de la Chaire de la famille Kendrick pour la recherche sur le cancer de la prostate à la Cleveland Clinic et codirige le Centre d'excellence pour la recherche sur le cancer de la prostate de la Cleveland Clinic. En 2017, il a reçu un prix du Top Ten Clinical Research Achievement du Forum de recherche clinique pour sa découverte historique que les hommes qui portent la variante HSD3B1 (1245C) sont plus susceptibles de mourir de leur maladie.

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MessageSujet: Re: prostate    Mar 3 Oct 2017 - 17:09

Therapy options are limited for men with advanced-stage, metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC), but a new treatment protocol offers hope. In the featured article of The Journal of Nuclear Medicine's October issue, German researchers report on their recent clinical experience, which establishes a dosing regimen for actinium-225 (225Ac)-labeled targeted alpha therapy of patients with prostate specific membrane antigen (PSMA)-positive tumors. The protocol balances treatment response with toxicity concerns to provide the most effective therapy with the least side effects.

"The idea of targeted alpha therapy is not completely novel," explains Clemens Kratochwil, MD, University Hospital Heidelberg in Germany. "However, in contrast to hundreds of preclinical research reports, the clinical experience is still very limited. Our current results present a milestone with regard to clinical translation, because we could demonstrate how preclinical knowledge can be applied to human beings."

Salvage therapy results show treatment with 100kBq/kg 225Ac-PSMA-617 is tolerated by patients and demonstrates promising anti-tumor response. In addition, it was determined that repeated treatments in intervals of eight weeks may lead to continuing tumor control.

"We developed a treatment protocol that presents a promising trade-off between toxicity and anti-tumor activity of PSMA-directed targeted alpha therapy," says Kratochwil. "However, our current results present only a starting-dose that, on the one hand, has still to be optimized and, on the other hand, needs further studies to evaluate its efficacy. Ultimately, there could be a new treatment modality to improve symptomatic patients and/or prolong survival."

Looking ahead, Kratochwil states, "If PSMA-targeted alpha therapy keeps its promise, it may earn a significant place in therapeutic nuclear medicine. However, it is the nature of all molecular targeting therapies that they can only be effective if the target is sufficiently expressed in the tumors. Thus, molecular imaging by means of PSMA-PET/CT also has an important role as a stratification criterion, and the 'theranostic' concept [combining diagnostic imaging of a biomarker with precise therapy] may be an additional motivation to establish PSMA-PET/CT as a routinely available imaging modality."

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Les options de thérapie sont limitées pour les hommes atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration métastatique et avancé (mCRPC), mais un nouveau protocole de traitement offre de l'espoir. Dans l'article en vedette du numéro d'octobre du Journal of Nuclear Medicine, les chercheurs allemands rapportent leur expérience clinique récente, qui établit un schéma de dosage pour la thérapie alpha ciblée par actinium-225 (225Ac) de patients atteints de tumeurs positives à l'antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA) . Le protocole équilibre la réponse au traitement avec des problèmes de toxicité pour fournir le traitement le plus efficace avec le moins d'effets secondaires.

«L'idée d'une thérapie alpha ciblée n'est pas complètement novatrice», explique Clemens Kratochwil, MD, hôpital universitaire d'Heidelberg en Allemagne. "Cependant, contrairement à des centaines de rapports de recherche précliniques, l'expérience clinique est encore très limitée. Nos résultats actuels représentent une étape importante en ce qui concerne la traduction clinique, car nous pouvons démontrer comment les connaissances précliniques peuvent être appliquées aux êtres humains".

Les résultats de la thérapie de sauvetage montrent un traitement avec 100kBq / kg 225Ac-PSMA-617 est toléré par les patients et démontre une réponse antitumorale prometteuse. En outre, il a été déterminé que les traitements répétés en intervalles de huit semaines peuvent entraîner un contrôle continu des tumeurs.

«Nous avons développé un protocole de traitement qui présente un compromis prometteur entre la toxicité et l'activité antitumorale de la thérapie ciblée alpha dirigée par la PSMA», explique Kratochwil. "Cependant, nos résultats actuels ne présentent qu'une dose de départ qui, d'une part, doit encore être optimisée et, d'autre part, nécessite d'autres études pour évaluer son efficacité. En fin de compte, il pourrait y avoir une nouvelle modalité de traitement pour améliorer les symptomes des patients et / ou prolonger la survie ".

Dans l'avenir, Kratochwil déclare: «Si la thérapie alpha ciblée par PSMA continue de promettre, elle peut gagner une place importante dans la médecine nucléaire thérapeutique. Cependant, c'est la nature de toutes les thérapies de ciblage moléculaire qu'elles ne peuvent être efficaces que si la cible est suffisamment exprimé dans les tumeurs. Ainsi, l'imagerie moléculaire au moyen de PSMA-PET / CT a également un rôle important en tant que critère de stratification, et le concept «theranostic» [combinant l'imagerie diagnostique d'un biomarqueur avec une thérapie précise] peut être une motivation supplémentaire pour établissez PSMA-PET / CT comme une modalité d'imagerie habituellement disponible. "

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MessageSujet: Re: prostate    Sam 9 Sep 2017 - 23:29

Ground breaking research could reduce the recurrence of prostate cancer in males, a new study in the journal Nature Communications reports.

Une recherche révolutionnaire pourrait réduire la récurrence du cancer de la prostate chez les hommes, selon une nouvelle étude dans le journal Nature Communications.


During this in depth study, an international team of researchers led by British scientists investigated the impact of anti-hormone therapy on samples taken from patients with prostate cancer.

Anti-hormone therapy is a commonly prescribed treatment for cancer of the prostate, which helps to reduce the levels of male hormones -- that stimulate cancer cells to grow -- in the gland.

Researchers discovered that an inadvertent consequence of anti-hormone therapy treatment is the activation of the DNA repair enzyme, PARP.

The triggering of PARP enables cancer cells to withstand anti-hormone therapy treatment, causing cells to cultivate and develop into a more aggressive form.

To be effective and reduce recurrence of cancer in the prostate, researchers found that prescribing PARP inhibitors, a drug commonly used in breast cancer, alongside anti-hormone therapy treatment may benefit men with prostate cancer. PARP inhibitors prevent DNA repair causing cancer cells to die rather than repair.

Lead author Dr Mohammad Asim from the University of Surrey, said:

"Prostate cancer is a devastating illness with a high death rate. Our exciting discovery will help remedy this and increase chances of survival for the thousands of men who contract the disease every year.

"Our research shows that anti-hormone treatment could be combined with PARP inhibitor to prevent the progression of the disease."

Dr Catherine Pickworth from Cancer Research UK, said: "This early stage study adds to the growing evidence that some men with prostate cancer could benefit from being given PARP inhibitors alongside hormone deprivation treatment.

"The next step is to carry out clinical trials to test if this treatment combination is safe to use in patients and if it helps more men survive the disease."

Prostate cancer is the most common form of cancer in males with over 40,000 cases reported every year in the UK with 25 per cent of cases resulting in death. Latest figures from Prostate Cancer UK has found that 1 in 8 men will get prostate cancer in their lifetime showing the widespread prevalence of the disease.

This exciting new discovery offers hope to thousands of males and will limit the recurrence of prostate cancer.

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Une recherche révolutionnaire pourrait réduire la récurrence du cancer de la prostate chez les hommes, selon une nouvelle étude dans le journal Nature Communications.

Au cours de cette étude approfondie, une équipe internationale de chercheurs dirigée par des scientifiques britanniques a étudié l'impact de la thérapie anti-hormone sur des échantillons prélevés chez des patients atteints de cancer de la prostate.

La thérapie anti-hormone est un traitement couramment prescrit pour le cancer de la prostate, ce qui aide à réduire les taux d'hormones mâles - qui stimulent les cellules cancéreuses à cultiver - dans la glande.

Les chercheurs ont découvert qu'une conséquence par inadvertance du traitement anti-hormone thérapeutique est l'activation de l'enzyme de réparation d'ADN, PARP.

Le déclenchement de PARP permet aux cellules cancéreuses de résister à un traitement anti-hormone thérapeutique, ce qui provoque des cultures et se développent sous une forme plus agressive.

Pour être efficace et réduire la récurrence du cancer dans la prostate, les chercheurs ont constaté que prescrire des inhibiteurs de PARP, un médicament couramment utilisé dans le cancer du sein, aux côtés d'un traitement anti-hormone thérapeutique pourrait bénéficier aux hommes atteints de cancer de la prostate. Les inhibiteurs de PARP empêchent la réparation de l'ADN, ce qui entraîne la mort de cellules cancéreuses plutôt que la réparation.

L'auteur principal, le Dr Mohammad Asim de l'Université de Surrey, a déclaré:

«Le cancer de la prostate est une maladie dévastatrice avec un taux de mortalité élevé. Notre découverte passionnante aidera à remédier à cela et augmentera les chances de survie pour les milliers d'hommes qui contractent la maladie chaque année.

"Notre recherche montre que le traitement anti-hormone pourrait être combiné avec un inhibiteur de PARP pour prévenir la progression de la maladie".

Dr Catherine Pickworth, de Cancer Research UK, a déclaré: «Cette étude de stade précoce ajoute à la preuve croissante que certains hommes atteints de cancer de la prostate pourraient bénéficier d'inhibiteurs de PARP aux côtés d'un traitement de privation d'hormone.

"La prochaine étape consiste à effectuer des essais cliniques pour tester si cette combinaison de traitement est sûre d'utiliser chez les patients et si cela aide plus d'hommes à survivre à la maladie".

Le cancer de la prostate est la forme de cancer la plus fréquente chez les hommes, avec plus de 40 000 cas rapportés chaque année au Royaume-Uni, avec 25% des cas entraînant la mort. Les derniers chiffres de Prostate Cancer UK ont révélé que 1 homme sur 8 recevrait un cancer de la prostate au cours de sa vie montrant la prévalence généralisée de la maladie.

Cette nouvelle découverte passionnante offre de l'espoir à des milliers d'hommes et limitera la récurrence du cancer de la prostate.

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MessageSujet: Re: prostate    Sam 2 Sep 2017 - 12:45



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-J'ai fait une conférence sur le fait d'utiliser l'immuno-thétapie contre le cancer de la prostate.
-J'ai parlé au début du pourquoi je pensais que l'immuno-thérpaie ne marcherait pas.
-Les tumeurs de la prostate n'ont pas beaucoup de cellules immunitaires et de mutations.
-Il y a eu un vaccin accepté par la FDA et un article écrit par Julie Graft sur le fait que donner des anti-PD1 en même temps que de l'hormono-thérapie pour la première fois faisait reculer le PSA et avoir des réponses objectives.
-Un autre concept dont nous avons parlé c'est que les cancers de la prostate n'ont pas beaucoup de cellules immunitaires, nous appelons ça être immunoligiquement "cold".
-Nous avons parlé un peu de comment rendre les "colds cancers" hots. On peut utiliser un vaccin pour avoir plus de cellules immunitaires, des cellules T et les loger dans la tumeur. Deux vaccins sont actuellement en cours d'essais.
-Nous avons aussi parler de résistance à ces traitements. Il y a de l'interféron qui vient dans la tumeur mais les tumeurs sont intelligentes et résistent à cela en augmentant le nombre de molécules PDL1. Aussi les vaccins doivent être utilisés avec des anti-PD1 ou anti-PDL1.
-Nous avons parler d'une couple d'autres moyens pour rendre les tumeurs de la prostate "hot" incluant la radiation, le médicament (je n'ai pas compris le nom) RAD3 ? actuellement en essais..
-Nous avons parler aussi d'une étrange idée qui est de geler la tumeur.
-Nous avons parler aussi de donner de l'immuno-thérapie avant la chirurgie. Même que ça peut guérir les métastases à distance.

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MessageSujet: Re: prostate    Jeu 22 Juin 2017 - 15:10

Cleveland Clinic researchers have shown for the first time how a class of advanced prostate cancer drugs are processed in the body and how their anti-tumor activity might change depending on how they are metabolized. Their pre-clinical findings, just published in Cell Chemical Biology, may lay the foundation for improving therapies for treatment-resistant, aggressive prostate cancer.

Next-generation anti-androgens are potent drugs that work by cutting off the prostate tumor's supply of androgens (male hormones), which fuel prostate cancer. The drugs, used in patients whose cancer has become resistant to hormone deprivation therapy, have been shown to improve survival in men with metastatic disease. Unfortunately, prostate tumors eventually become resistant to these drugs, highlighting the need for new therapies.

"Despite an array of improved treatment options that have become available over the past decade, prostate cancer remains the second leading cause of cancer mortality in men in the United States. There are few therapeutic options for men whose cancer has become resistant to all therapies," said Nima Sharifi, M.D., lead author on the study. "Our goal is to improve the use and role of these existing drugs and hopefully design new therapies that work better and longer."

Galeterone is a steroidal anti-androgen that was recently studied in a clinical trial. Dr. Sharifi's team in the Cleveland Clinic Lerner Research Institute's Department of Cancer Biology has shown that when galeterone is metabolized, it is converted to the intermediate molecule D4G, which blocks androgen synthesis and reduces the amount of androgens available to cancer cells. A pitfall is that galeterone is also converted to another molecule that may stimulate the tumor.

Dr. Sharifi previously found that another steroidal anti-androgen drug, abiraterone, is metabolized in a similar manner. He went on to show in landmark studies that abiraterone's metabolite D4A has greater anti-tumor activity than abiraterone alone and that other molecules stimulate tumor growth, suggesting that the drug should be fine-tuned to improve efficacy.

Dr. Sharifi's new findings suggest that effective steroidal anti-androgens share common metabolic activities and that their metabolites should be closely examined for their effects on tumor survival. The findings may also guide medical decision making in the use of steroidal vs. nonsteroidal drugs for advanced prostate cancer.

"New agents and a clearer understanding of drug mechanisms are both urgently required to improve outcomes for treatment-resistant advanced prostate cancer," said Dr. Sharifi. "This work provides an important foundation that hopefully will lead to better treatment strategies for this disease."

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Les chercheurs de Cleveland Clinic ont montré pour la première fois comment une classe de médicaments contre le cancer avancé de la prostate sont traités dans le corps et comment leur activité antitumorale pourrait changer en fonction de leur métabolisation. Les résultats précliniques, récemment publiés dans Cell Chemical Biology, peuvent jeter les bases d'une amélioration des thérapies pour un cancer de la prostate résistant au traitement et agressif.

Les anti-androgènes de la génération suivante sont des médicaments puissants qui fonctionnent en coupant l'approvisionnement en androgènes de la tumeur prostatique (hormones masculines), qui alimentent le cancer de la prostate. Les médicaments, utilisés chez les patients dont le cancer est devenu résistant à la dépression hormonale, ont montré qu'ils améliorent la survie chez les hommes atteints de maladie métastatique. Malheureusement, les tumeurs de la prostate deviennent éventuellement résistantes à ces médicaments, soulignant la nécessité de nouvelles thérapies.

"En dépit d'une gamme d'options de traitement améliorées qui sont devenues disponibles au cours de la dernière décennie, le cancer de la prostate reste la deuxième cause de mortalité par cancer chez les hommes aux États-Unis. Il existe peu d'options thérapeutiques pour les hommes dont le cancer est devenu résistant à toutes les thérapies, "A déclaré Nima Sharifi, MD, auteur principal de l'étude. «Notre objectif est d'améliorer l'utilisation et le rôle de ces médicaments existants et, espérons-le, concevoir de nouvelles thérapies qui fonctionnent mieux et plus longtemps».

La galeterone est un anti-androgène stéroïdien récemment étudié dans un essai clinique. L'équipe du Dr Sharifi dans le Département de cancérologie du Cleveland Clinic Lerner Research Institute a montré que lorsque la galeterone est métabolisée, elle est convertie en la molécule intermédiaire D4G, qui bloque la synthèse des androgènes et réduit la quantité d'androgènes disponibles pour les cellules cancéreuses. Un piège est que la galeterone est également convertie en une autre molécule qui peut stimuler la tumeur.

Le Dr Sharifi a déjà constaté qu'un autre médicament stéroïdien anti-androgène, l'abiratérone, est métabolisé d'une manière similaire. Il a poursuivi en montrant dans les études marquantes que le métabolite d'abiratte D4A a une plus grande activité antitumorale que l'abiratérone seule et que d'autres molécules stimulent la croissance de la tumeur, ce qui suggère que le médicament devrait être affiné pour améliorer l'efficacité.

Les nouveaux résultats du Dr Sharifi suggèrent que les anti-androgènes stéroïdiens efficaces partagent des activités métaboliques courantes et que leurs métabolites devraient être examinés de près pour leurs effets sur la survie des tumeurs. Les résultats peuvent également guider la prise de décision médicale dans l'utilisation de médicaments stéroïdiens versus non stéroïdiens pour le cancer avancé de la prostate.

«De nouveaux agents et une compréhension plus claire des mécanismes des médicaments sont tous deux urgents pour améliorer les résultats du cancer avancé de la prostate résistant au traitement», a déclaré le Dr Sharifi. "Ce travail fournit un fondement important qui, espérons-le, conduira à de meilleures stratégies de traitement pour cette maladie".

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MessageSujet: Re: prostate    Lun 19 Juin 2017 - 15:11

Scientists have developed a three-in-one blood test that could transform treatment of advanced prostate cancer through use of precision drugs designed to target mutations in the BRCA genes.

By testing cancer DNA in the bloodstream, researchers found they could pick out which men with advanced prostate cancer were likely to benefit from treatment with exciting new drugs called PARP inhibitors.

They also used the test to analyse DNA in the blood after treatment had started, so people who were not responding could be identified and switched to alternative therapy in as little as four to eight weeks.

And finally, they used the test to monitor a patient's blood throughout treatment, quickly picking up signs that the cancer was evolving genetically and might be becoming resistant to the drugs.

The researchers, at The Institute of Cancer Research, London, and The Royal Marsden NHS Foundation Trust, say their test is the first developed for a precision prostate cancer therapy targeted at specific genetic faults within tumours.

It could in future allow the PARP inhibitor olaparib to become a standard treatment for advanced prostate cancer, by targeting the drug at the men most likely to benefit, picking up early signs that it might not be working, and monitoring for the later development of resistance.

The study is published in the journal Cancer Discovery. It was funded by the Prostate Cancer Foundation, Prostate Cancer UK, Movember, Cancer Research UK and the National Institute for Health Research (NIHR) via the Experimental Cancer Medicine Centre network, and the NIHR Biomedical Research Centre at The Royal Marsden and The Institute of Cancer Research (ICR).

The test could help to extend or save lives, by targeting treatment more effectively, while also reducing the side-effects of treatment and ensuring patients don't receive drugs that are unlikely to do them any good.

The new study is also the first to identify which genetic mutations prostate cancers use to resist treatment with olaparib. The test could potentially be adapted to monitor treatment with PARP inhibitors for other cancers.

Researchers at the ICR and The Royal Marsden collected blood samples from 49 men at The Royal Marsden with advanced prostate cancer enrolled in the TOPARP-A phase II clinical trial of olaparib.

Olaparib is good at killing cancer cells that have errors in genes that have a role in repairing damaged DNA such as BRCA1 or BRCA2. Some patients respond to the drug for years, but in other patients, the treatment either fails early, or the cancer evolves resistance.

Looking at the levels of cancer DNA circulating in the blood, the researchers found that patients who responded to the drug had a median drop in the levels of circulating DNA of 49.6 per cent after only eight weeks of treatment, whereas cancer DNA levels rose by a median of 2.1 per cent in patients who did not respond.

Men whose blood levels of DNA had decreased at eight weeks after treatment survived an average of 17 months, compared with only 10.1 months for men whose cancer DNA levels remained high.

The researchers also performed a detailed examination of the genetic changes that occurred in cancer DNA from patients who had stopped responding to olaparib. They found that cancer cells had acquired new genetic changes that cancelled out the original errors in DNA repair -- particularly in the genes BRCA2 and PALB2 -- that had made the cancer susceptible to olaparib in the first place.

The research puts into action the central aim of the ICR's and The Royal Marsden's research strategy, which is to overcome cancer's adaptability, evolution and drug resistance.

Professor Johann de Bono, Regius Professor of Cancer Research at The Institute of Cancer Research, London, and Consultant Medical Oncologist at The Royal Marsden NHS Foundation Trust, said, "Our study identifies, for the first time, genetic changes that allow prostate cancer cells to become resistant to the precision medicine olaparib.

"From these findings, we were able to develop a powerful, three-in-one test that could in future be used to help doctors select treatment, check whether it is working and monitor the cancer in the longer term. We think it could be used to make clinical decisions about whether a PARP inhibitor is working within as little as four to eight weeks of starting therapy.

"Not only could the test have a major impact on treatment of prostate cancer, but it could also be adapted to open up the possibility of precision medicine to patients with other types of cancer as well."

Professor Paul Workman, Chief Executive of The Institute of Cancer Research, London, said, "Blood tests for cancer promise to be truly revolutionary. They are cheap and simple to use, but most importantly, because they aren't invasive, they can be employed or applied to routinely monitor patients to spot early if treatment is failing -- offering patients the best chance of surviving their disease.

"This test is particularly exciting because it is multi-purpose, designed for use both before and after treatment, and using both the absolute amounts of cancer DNA in the bloodstream and also a readout of the specific mutations within that genetic material. We believe it can usher in a new era of precision medicine for prostate cancer."

Professor David Cunningham, Director of Clinical Research at The Royal Marsden NHS Foundation Trust, said, "This is another important example where liquid biopsies -- a simple blood test as opposed to an invasive tissue biopsy -- can be used to direct and improve the treatment of patients with cancer."

Dr Matthew Hobbs, Deputy Director of Research at Prostate Cancer UK said, "To greatly improve the survival chances of the 47,000 men diagnosed with prostate cancer each year, it's clear that we need to move away from the current one-size-fits-all approach to much more targeted treatment methods. The results from this study and others like it are crucial as they give an important understanding of the factors that drive certain prostate cancers, or make them vulnerable to specific treatments.

"However, there is still much more to understand before the potentially huge benefits of widespread precision treatment for prostate cancer will reach men in clinics across the UK. That is why Prostate Cancer UK is investing so heavily in this area, including supporting this research released today."


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Les scientifiques ont développé un test de sang trois-en-un qui pourrait transformer le traitement du cancer avancé de la prostate par l'utilisation de médicaments de précision conçus pour cibler les mutations dans les gènes BRCA.

En testant l'ADN du cancer dans le sang, les chercheurs ont constaté qu'ils pouvaient choisir quels hommes atteints de cancer de la prostate avancé étaient susceptibles de bénéficier d'un traitement avec de nouveaux médicaments passionnants appelés inhibiteurs de PARP.

Ils ont également utilisé le test pour analyser l'ADN dans le sang après le début du traitement, de sorte que les personnes qui ne répondent pas pourraient être identifiées et passées à une thérapie alternative aussi petite que quatre à huit semaines.

Et enfin, ils ont utilisé le test pour surveiller le sang d'un patient tout au long du traitement, en prenant rapidement des signes selon lesquels le cancer évoluait génétiquement et pourrait devenir résistant aux médicaments.

Les chercheurs, à l'Institute of Cancer Research, à Londres, et The Royal Marsden NHS Foundation Trust, disent que leur test est le premier développé pour une thérapie de cancer de la prostate de précision ciblant des fautes génétiques spécifiques au sein des tumeurs.

À l'avenir, il pourrait permettre à l'inhibiteur de PARP de l'olaparib de devenir un traitement standard pour le cancer de la prostate avancé, en ciblant le médicament chez les hommes les plus susceptibles de bénéficier, en prenant des signes précoces qu'il pourrait ne pas fonctionner et en surveillant le développement ultérieur de la résistance .

L'étude est publiée dans la revue Cancer Discovery. Il a été financé par la Prostate Cancer Foundation, Prostate Cancer UK, Movember, Cancer Research UK et l'Institut national de la recherche en santé (NIHR) par le biais du réseau expérimental Cancer Centre de médecine et le Centre de recherche biomédicale NIHR à The Royal Marsden et The Institute of Cancer Research (ICR).

Le test pourrait aider à prolonger ou à sauver des vies, en ciblant plus efficacement le traitement, tout en réduisant les effets secondaires du traitement et en veillant à ce que les patients ne reçoivent pas de médicaments qui ne sont pas susceptibles de leur faire du bien.

La nouvelle étude est également la première à identifier les mutations génétiques que les cancers de la prostate utilisent pour résister au traitement par l'olaparib. Le test pourrait être adapté pour surveiller le traitement avec des inhibiteurs de PARP pour d'autres cancers.

Les chercheurs de l'ICR et The Royal Marsden ont recueilli des échantillons de sang de 49 hommes chez The Royal Marsden avec un cancer de la prostate avancé inscrit dans l'essai clinique de l'étape 2 de l'ASPARAR de TOPARP-A.

Olaparib est bon pour tuer les cellules cancéreuses qui ont des erreurs dans les gènes qui ont un rôle dans la réparation de l'ADN endommagé comme BRCA1 ou BRCA2. Certains patients répondent au médicament pendant des années, mais chez d'autres patients, le traitement échoue tôt ou le cancer évolue.

En examinant les niveaux d'ADN cancéreux circulant dans le sang, les chercheurs ont constaté que les patients qui ont répondu au médicament ont eu une baisse médiane des taux d'ADN circulant de 49,6% après seulement huit semaines de traitement, alors que les taux d'ADN du cancer ont augmenté Médiane de 2,1% chez les patients qui n'ont pas répondu.

Les hommes dont les taux sanguins d'ADN avaient diminué à huit semaines après le traitement ont survécu en moyenne à 17 mois, contre seulement 10,1 mois chez les hommes dont le taux d'ADN cancéreux est demeuré élevé.

Les chercheurs ont également effectué un examen détaillé des changements génétiques qui se sont produits dans l'ADN du cancer des patients qui avaient cessé de répondre à l'olaparib. Ils ont constaté que les cellules cancéreuses avaient acquis de nouveaux changements génétiques qui ont annulé les erreurs initiales dans la réparation de l'ADN - en particulier dans les gènes BRCA2 et PALB2 - qui avaient rendu le cancer sensible à l'olaparib en premier lieu.

La recherche met en œuvre l'objectif central de la stratégie de recherche de l'ICR et du Royal Marsden, qui consiste à surmonter l'adaptabilité, l'évolution et la résistance aux médicaments du cancer.

Le professeur Johann de Bono, Professeur Regius de recherche sur le cancer à l'Institut de recherche sur le cancer de Londres et Consultant en cancérologie médicale chez The Royal Marsden NHS Foundation Trust, a déclaré: «Notre étude identifie, pour la première fois, des changements génétiques qui permettent aux cellules cancéreuses de la prostate de devenir résistantes à la médecine de précision olaparib.

"À partir de ces résultats, nous avons pu développer un puissant test trois-en-un qui pourrait être utilisé pour aider les médecins à choisir le traitement, vérifier s'il fonctionne et surveiller le cancer à plus long terme. Nous pensons qu'il pourrait être utilisé pour prendre des décisions cliniques quant à savoir si un inhibiteur de PARP fonctionne en moins de quatre à huit semaines en début de traitement.

"Non seulement le test pourrait avoir un impact majeur sur le traitement du cancer de la prostate, mais il pourrait également être adapté pour ouvrir la possibilité de médicaments de précision aux patients ayant d'autres types de cancer".

Le professeur Paul Workman, directeur général de The Institute of Cancer Research, à Londres, a déclaré: «Les analyses de sang pour le cancer promettent d'être vraiment révolutionnaires. Elles sont peu coûteuses et simples à utiliser, mais surtout parce qu'elles ne sont pas invasives, elles peuvent être Utilisé ou appliqué pour surveiller systématiquement les patients pour repérer tôt si le traitement échoue - offrant aux patients la meilleure chance de survivre à leur maladie.


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MessageSujet: Re: prostate    Jeu 25 Mai 2017 - 17:15

Two drugs taken together can sometimes lead to outcomes that largely deviate from the effect of the separated compounds -- a fact well known from warnings on patient information leaflets. However, while doctors strongly advice against unsupervised mixing of drugs, the synergy of two combined pharmaceuticals assessed in an experimental setting can reveal completely new therapeutic options. Nevertheless, finding a novel combination of drugs for a given disease within the more than 30,000 drug products approved by the regulatory agencies was hitherto a big challenge for scientists.

To facilitate systematic screening for synergistic interactions of drugs, CeMM PI Stefan Kubicek and his colleagues established a collection of 308 compounds (CeMM Library of Unique Drugs, CLOUD) that effectively represent the diversity of structures and molecular targets of all FDA-approved chemical entities. Moreover, the scientists proved the potential of the CLOUD with CeMM´s highly automated chemical screening platform by identifying a novel synergistic effect of two drugs (flutamide and phenprocoumon (PPC)) on prostate cancer cells. The results of Kubicek´s team with Marco Licciardello as first author were published in Nature Chemical Biology.

For the establishment of the CLOUD, a clever series of condensation steps was necessary: the CeMM scientists first determined and extracted 2171 unique active pharmaceutical ingredients from the database, discarding all products with identical compounds. Next, they removed large macromolecules like antibodies as well as salt fragments, and discarded all molecules that exert their biological effects through mechanisms other than protein-ligand interactions, are not used to treat diseases or are found only in topical products.

With the remaining 954 systemically active small molecules (STEAM collection), the work had just begun: in order to create a comprehensive collection of compounds that fits on a standard 384-well screening plate, the researchers appended biological activities to all drugs with known molecular targets and grouped them into 176 classes of similar structure and activity. With a sophisticated clustering algorithm, 239 representative drugs were selected from those classes. Combined with 34 drugs with unknown target and 35 active forms of prodrugs (that otherwise need to be metabolized to become active), 308 compounds were selected in total for the CLOUD -- the world´s first library representing all FDA-approved chemical entities including the active form of prodrugs.

To put the combinatorial screen with the CLOUD to the test, Kubicek's group investigated the effect of pairwise combinations of CLOUD compounds on the viability on KBM7 leukemia cells, a cell line well suited for drug experiments. Using a dose chosen for each compound individually based on the clinically relevant maximum plasma concentration, the scientists found a strong synergistic interaction between flutamide, a drug approved for the treatment of prostate cancer, and phenprocoumon (PPC), an anti-thrombosis compound. In combination, flutamide and PPC efficiently killed the cancer cells.

After identifying the androgen receptor (AR) as molecular target of the synergistic interaction, the scientists tried the drug combination on prostate cancer cells known to be hard to treat -- and hit the bulls eye. "The combination induced massive cell death in prostate cancer cells. We then went back to the entire approved drug list, and indeed, we could show that all drugs from the clusters that flutamide and phenprocoumon represent synergize. Thereby we validated the reductionist concept underlying the CLOUD library," Stefan Kubicek explains.

With their experiments, Kubicek´s team in collaboration with scientists from the Medical University of Vienna, the Uppsala University, Enamine Kiev and the Max Planck Institute for Informatics in Saarbrücken proved that the CLOUD is the ideal set of compounds to develop screening assays and discover new applications for approved active ingredients. At CeMM, a number of key discoveries on new applications for approved drugs have already been made with the CLOUD. Furthermore, as shown in the current issue of Nature Chemical Biology, the CLOUD is ideal for finding new drug combinations. "In view of these successes, I would predict that this set of compounds will become world standard for all screening campaigns," Stefan Kubicek emphasizes.

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Deux médicaments pris ensemble peuvent parfois conduire à des résultats qui s'écartent largement de l'effet des composés séparés - un fait bien connu des avertissements sur les brochures d'information du patient. Cependant, bien que les médecins conseillent fortement contre le mélange sans surveillance de médicaments, la synergie de deux produits pharmaceutiques combinés évalués dans un contexte expérimental peut révéler des options thérapeutiques totalement nouvelles. Néanmoins, trouver une nouvelle combinaison de médicaments pour une maladie donnée dans les plus de 30 000 produits pharmaceutiques approuvés par les organismes de réglementation était jusqu'ici un grand défi pour les scientifiques.

Pour faciliter le dépistage systématique des interactions synergiques des médicaments, Stefan Kubicek et ses collègues ont établi une collection de 308 composés (CeMM Library of Unique Drugs, CLOUD) qui représentent efficacement la diversité des structures et des cibles moléculaires de toutes les entités chimiques approuvées par la FDA. En outre, les scientifiques ont prouvé le potentiel du CLOUD avec la plate-forme de dépistage chimique hautement automatisée de CeMM en identifiant un effet synergique synonyme de deux médicaments (flutamide et phenprocoumon (PPC)) sur les cellules cancéreuses de la . Les résultats de l'équipe de Kubicek avec Marco Licciardello en tant que premier auteur ont été publiés dans Nature Chemical Biology.

Pour la création du CLOUD, une série intelligente d'étapes de condensation était nécessaire: les scientifiques de CeMM ont d'abord déterminé et extrait 2171 ingrédients pharmaceutiques actifs uniques de la base de données, éliminant tous les produits avec des composés identiques. Ensuite, ils ont éliminé les grandes macromolécules comme les anticorps ainsi que les fragments de sel, et ont éliminé toutes les molécules qui exercent leurs effets biologiques à travers des mécanismes autres que les interactions protéine-ligand, qui ne sont pas utilisées pour traiter des maladies ou ne se retrouvent que dans des produits topiques.

Avec les 954 petites molécules actives systémiquement (collection STEAM), le travail vient de commencer: afin de créer une collection complète de composés qui correspond à une plaque de dépistage standard de 384 molécules, les chercheurs ont ajouté des activités biologiques à tous les médicaments à base de molécules moléculaires connues comme cibles et les ont regroupé en 176 classes de structure et d'activité similaires. Avec un algorithme de clustering sophistiqué, 239 médicaments représentatifs ont été choisis parmi ces classes. Combinés avec 34 médicaments sur une cible inconnue et 35 formes actives de promédicaments (qui doivent par ailleurs être métabolisés pour devenir actifs), 308 composés ont été sélectionnés au total pour le CLOUD - la première bibliothèque du monde représentant toutes les entités chimiques approuvées par la FDA, y compris La forme active des promédicaments.

Pour mettre l'écran combinatoire avec le CLOUD à l'épreuve, le groupe de Kubicek a étudié l'effet de combinaisons par paires de composés CLOUD sur la viabilité sur les cellules de leucémie KBM7, une lignée cellulaire bien adaptée aux expériences de médicament. En utilisant une dose choisie pour chaque composé individuellement en fonction de la concentration plasmatique maximale cliniquement pertinente, les scientifiques ont trouvé une forte interaction synergique entre le flutamide, un médicament approuvé pour le traitement du cancer de la et le phenprocoumon (PPC), un composé anti-thrombose. En combinaison, le flutamide et le PPC ont efficacement tué les cellules cancéreuses.

Après avoir identifié le récepteur des androgènes (AR) comme cible moléculaire de l'interaction synergique, les scientifiques ont essayé la combinaison de médicaments sur les cellules cancéreuses de la prostate connues pour être difficiles à traiter - et ont touché la cible. "La combinaison a induit une mort cellulaire massive dans les cellules cancéreuses de la prostate. Nous sommes ensuite retournés à l'ensemble de la liste des médicaments approuvés, et en effet, nous pourrions montrer que tous les médicaments des mêmes grappes que le flutamide et le phenprocoumon représentent une synergie. Ainsi, nous avons validé le concept réductionniste sous-jacent à la Bibliothèque CLOUD ", explique Stefan Kubicek.

Avec leurs expériences, l'équipe de Kubicek en collaboration avec des scientifiques de l'Université médicale de Vienne, de l'Université d'Uppsala, d'Enamine Kiev et de l'Institut Max Planck d'informatique de Saarbrücken a prouvé que le CLOUD est l'ensemble idéal de composés pour développer des tests de dépistage et découvrir Nouvelles applications pour les ingrédients actifs approuvés. Chez CeMM, un certain nombre de découvertes clés sur les nouvelles applications pour les médicaments approuvés ont déjà été réalisées avec le CLOUD. En outre, comme le montre le numéro actuel de Nature Chemical Biology, le CLOUD est idéal pour trouver de nouvelles combinaisons de médicaments. "Compte tenu de ces succès, je prévois que cet ensemble de composés deviendra une norme mondiale pour toutes les campagnes de dépistage", souligne Stefan Kubicek.

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MessageSujet: Re: prostate    Lun 15 Mai 2017 - 16:28

Patients with castration resistant prostate cancer (CRPC) usually have a poor prognosis. In part, this is due to the cancer's ability to resist anti-androgen therapy. A University of Colorado Cancer Center study published in Oncotarget shows that combining a CPT1A inhibitors with anti-androgen therapy increases the cancer's sensitivity to the anti-androgen drug enzalutamide.

"This is a huge development for men with CRPC that previously did not have many options," says Isabel Schlaepfer, PhD, CU Cancer Center member, assistant professor in the Division of Medical Oncology and senior author of the study. "There is a critical need for improved therapies for this specific cancer type."

Most cells use the energy of glucose (sugar). Some prostate cancers evolve to use energy from lipids (fat). Previous work shows that metabolizing lipids helps prostate cancer escape anti-androgen therapy. However, there are many steps involved in lipid metabolism and researchers have been working to break prostate cancer's ability to harness this energy source. In this study the researchers focused on the CPT1A enzyme. CPT1A helps facilitate the entry of long chain fatty acids into the cell's mitochondria for oxidation. This oxidation is vital to lipid metabolism and has been shown to aid cancer cell survival, resistance to radiation, oxidative stress, and activation of oncogenic signaling pathways.

"We had to find a way to block this pathway so that the cancer would not be able to burn lipid in the mitochondria to acquire energy to resist therapy," explains Schlaepfer.

In fact, we are already able to block the action of the CPT1A enzyme. The drug ranolazine is a fat oxidation inhibitor that earned FDA approval in 2006 to treat angina. When Schlaepfer and colleagues experimented with fat burning inhibitors and anti-androgens in cancer cell lines, they found that the addition of ranolazine to anti-androgen therapy made tumors more sensitivity to the anti-androgen drug enzalutamide.

"This finding may have a huge impact on patients with CRPC that had very few options before," says Schlaepfer. "Since the drugs are clinically safe, a clinical trial can be designed in patients for whom enzalutamide is prescribed."

---

Les patients atteints de cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC) ont généralement un mauvais pronostic. En partie, cela est dû à la capacité du cancer à résister à la thérapie anti-androgène. Une étude du Centre de cancérologie de l'Université du Colorado publiée dans Oncotarget montre que la combinaison d'un inhibiteur de CPT1A avec une thérapie anti-androgène augmente la sensibilité du cancer au médicament anti-androgène enzalutamide.

«Il s'agit d'un développement énorme pour les hommes avec CRPC qui n'avait pas encore beaucoup d'options», déclare Isabel Schlaepfer, Ph.D., membre du Centre de cancérologie de la CU, professeur adjoint à la Division de l'oncologie médicale et auteur principal de l'étude. "Il existe un besoin critique d'améliorer les thérapies pour ce type de cancer spécifique".

La plupart des cellules utilisent l'énergie du glucose (sucre). Certains cancers de la prostate évoluent pour utiliser de l'énergie à partir de lipides (graisse). Les travaux antérieurs montrent que le métabolisme des lipides aide le cancer de la prostate à échapper à la thérapie anti-androgènes. Cependant, il existe de nombreuses étapes dans le métabolisme des lipides et les chercheurs ont travaillé pour casser la capacité du cancer de la prostate à exploiter cette source d'énergie. Dans cette étude, les chercheurs se sont concentrés sur l'enzyme CPT1A. CPT1A aide à faciliter l'entrée d'acides gras à longue chaîne dans les mitochondries de la cellule pour l'oxydation. Cette oxydation est vitale pour le métabolisme lipidique et a démontré qu'elle favorise la survie des cellules cancéreuses, la résistance aux rayonnements, le stress oxydatif et l'activation des voies de signalisation oncogénique.

"Nous devions trouver un moyen de bloquer cette voie afin que le cancer ne soit pas capable de brûler des lipides dans les mitochondries pour acquérir de l'énergie pour résister à la thérapie", explique Schlaepfer.

En fait, nous sommes déjà en mesure de bloquer l'action de l'enzyme CPT1A. Le médicament ranolazine est un inhibiteur d'oxydation des graisses qui a obtenu l'approbation de la FDA en 2006 pour traiter l'angine d'angine. Lorsque Schlaepfer et ses collègues ont expérimenté des inhibiteurs de la combustion des graisses et des anti-androgènes dans les lignées cellulaires cancéreuses, ils ont constaté que l'addition de la ranolazine à la thérapie anti-androgène rendait les tumeurs plus sensibles au médicament anti-androgène enzalutamide.

"Cette découverte peut avoir un impact énorme sur les patients atteints de CRPC qui avaient très peu d'options avant", explique Schlaepfer. "Étant donné que les médicaments sont cliniquement sûrs, un essai clinique peut être conçu chez les patients pour lesquels l'enzalutamide est prescrit".

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MessageSujet: Re: prostate    Lun 15 Mai 2017 - 16:28

Patients with castration resistant prostate cancer (CRPC) usually have a poor prognosis. In part, this is due to the cancer's ability to resist anti-androgen therapy. A University of Colorado Cancer Center study published in Oncotarget shows that combining a CPT1A inhibitors with anti-androgen therapy increases the cancer's sensitivity to the anti-androgen drug enzalutamide.

"This is a huge development for men with CRPC that previously did not have many options," says Isabel Schlaepfer, PhD, CU Cancer Center member, assistant professor in the Division of Medical Oncology and senior author of the study. "There is a critical need for improved therapies for this specific cancer type."

Most cells use the energy of glucose (sugar). Some prostate cancers evolve to use energy from lipids (fat). Previous work shows that metabolizing lipids helps prostate cancer escape anti-androgen therapy. However, there are many steps involved in lipid metabolism and researchers have been working to break prostate cancer's ability to harness this energy source. In this study the researchers focused on the CPT1A enzyme. CPT1A helps facilitate the entry of long chain fatty acids into the cell's mitochondria for oxidation. This oxidation is vital to lipid metabolism and has been shown to aid cancer cell survival, resistance to radiation, oxidative stress, and activation of oncogenic signaling pathways.

"We had to find a way to block this pathway so that the cancer would not be able to burn lipid in the mitochondria to acquire energy to resist therapy," explains Schlaepfer.

In fact, we are already able to block the action of the CPT1A enzyme. The drug ranolazine is a fat oxidation inhibitor that earned FDA approval in 2006 to treat angina. When Schlaepfer and colleagues experimented with fat burning inhibitors and anti-androgens in cancer cell lines, they found that the addition of ranolazine to anti-androgen therapy made tumors more sensitivity to the anti-androgen drug enzalutamide.

"This finding may have a huge impact on patients with CRPC that had very few options before," says Schlaepfer. "Since the drugs are clinically safe, a clinical trial can be designed in patients for whom enzalutamide is prescribed."

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Les patients atteints de cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC) ont généralement un mauvais pronostic. En partie, cela est dû à la capacité du cancer à résister à la thérapie anti-androgène. Une étude du Centre de cancérologie de l'Université du Colorado publiée dans Oncotarget montre que la combinaison d'un inhibiteur de CPT1A avec une thérapie anti-androgène augmente la sensibilité du cancer au médicament anti-androgène enzalutamide.

«Il s'agit d'un développement énorme pour les hommes avec CRPC qui n'avait pas encore beaucoup d'options», déclare Isabel Schlaepfer, Ph.D., membre du Centre de cancérologie de la CU, professeur adjoint à la Division de l'oncologie médicale et auteur principal de l'étude. "Il existe un besoin critique d'améliorer les thérapies pour ce type de cancer spécifique".

La plupart des cellules utilisent l'énergie du glucose (sucre). Certains cancers de la prostate évoluent pour utiliser de l'énergie à partir de lipides (graisse). Les travaux antérieurs montrent que le métabolisme des lipides aide le cancer de la prostate à échapper à la thérapie anti-androgènes. Cependant, il existe de nombreuses étapes dans le métabolisme des lipides et les chercheurs ont travaillé pour casser la capacité du cancer de la prostate à exploiter cette source d'énergie. Dans cette étude, les chercheurs se sont concentrés sur l'enzyme CPT1A. CPT1A aide à faciliter l'entrée d'acides gras à longue chaîne dans les mitochondries de la cellule pour l'oxydation. Cette oxydation est vitale pour le métabolisme lipidique et a démontré qu'elle favorise la survie des cellules cancéreuses, la résistance aux rayonnements, le stress oxydatif et l'activation des voies de signalisation oncogénique.

"Nous devions trouver un moyen de bloquer cette voie afin que le cancer ne soit pas capable de brûler des lipides dans les mitochondries pour acquérir de l'énergie pour résister à la thérapie", explique Schlaepfer.

En fait, nous sommes déjà en mesure de bloquer l'action de l'enzyme CPT1A. Le médicament ranolazine est un inhibiteur d'oxydation des graisses qui a obtenu l'approbation de la FDA en 2006 pour traiter l'angine d'angine. Lorsque Schlaepfer et ses collègues ont expérimenté des inhibiteurs de la combustion des graisses et des anti-androgènes dans les lignées cellulaires cancéreuses, ils ont constaté que l'addition de la ranolazine à la thérapie anti-androgène rendait les tumeurs plus sensibles au médicament anti-androgène enzalutamide.

"Cette découverte peut avoir un impact énorme sur les patients atteints de CRPC qui avaient très peu d'options avant", explique Schlaepfer. "Étant donné que les médicaments sont cliniquement sûrs, un essai clinique peut être conçu chez les patients pour lesquels l'enzingutamide est prescrit".

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MessageSujet: Re: prostate    Jeu 4 Mai 2017 - 17:41

A new blood test could predict which men with advanced prostate cancer will respond to new targeted treatments for the disease.

Researchers were able to detect tumour DNA in men's blood and pick out cancers with multiple copies of the androgen receptor gene, which many prostate cancers rely on to grow.

Men with multiple copies of the gene responded much less well than otherwise to the targeted therapies abiraterone and enzalutamide -- now standard treatment for advanced prostate cancer.

These men could be spared treatments that are unlikely to work for them, and doctors could offer them alternative options instead.

The test will have to be assessed further in clinical trials, but the researchers say it costs less than £50 and could be used in clinical practice to personalise treatment.

A team at The Institute of Cancer Research, London, and The Royal Marsden NHS Foundation Trust, along with colleagues in Europe, analysed blood samples from 265 men with advanced prostate cancer who were being treated with abiraterone or enzalutamide, either before or after docetaxel chemotherapy.

The study is published in the journal Annals of Oncology, and was funded by Prostate Cancer UK with support from the Movember Foundation, Cancer Research UK, and the NIHR Biomedical Research Centre at The Royal Marsden NHS Foundation Trust and The Institute of Cancer Research (ICR).

Researchers took samples from patients on three different clinical trials, both before receiving abiraterone or enzalutamide, and again after their disease began to progress.

In the primary trial of 171 patients, men in whom a blood test detected multiple copies of the gene that carries the instructions for making the androgen receptor were four times more likely to die over the course of the study than those who did not. The study included both patients who had previously received chemotherapy and those who did not.

The findings were confirmed in a second group of 94 patients where men with multiple copies had an eight-fold shorter response to treatment than men with one or two copies of the gene.

The androgen receptor is known to play an important role in helping cancers to become resistant to treatment with abiraterone and enzalutamide, which are standard treatments for men whose cancer is resistant to traditional hormone blocking therapy and has spread round the body.

Dr Gerhardt Attard, Team Leader in the Centre for Evolution and Cancer at The Institute of Cancer Research, London, and Consultant Medical Oncologist at The Royal Marsden NHS Foundation Trust, said:

"Abiraterone and enzalutamide are excellent treatments for advanced prostate cancer and some men can take these drugs for years without seeing a return of their cancer. But in other men, these drugs do not work well and the disease rapidly returns. Currently there is no approved test to help doctors choose whether these are the best treatments for an individual.

"We have developed a robust test that can be used in the clinic to pick out which men with advanced prostate cancer are likely to respond to abiraterone and enzalutamide, and which men might need alternative treatments.

"Our method costs less than £50, is quick to provide results, and can be implemented in hospital laboratories across the NHS. We are now looking to assess our test in prospective clinical trials and would hope it can become part of standard patient care."

Dr Iain Frame, Director of Research at Prostate Cancer UK said, "A man with incurable prostate cancer does not have time to waste taking drugs that will not work for him. To stop prostate cancer from being a killer, we need to move away from a one-size-fits-all approach to treatment. This test could be a significant step towards that and we'll be watching its development very closely. Thanks to our supporters, we are ramping up investment in prostate cancer research to get the right drug for the right man at the right time."

Dr Emma Smith, science information manager at Cancer Research UK, said, "Developing tests that help doctors predict how likely a treatment is to work will prevent patients from suffering unnecessary side effects from treatments that are unlikely to benefit them. If further studies confirm this test is reliable, it could also help doctors choose better options for men whose prostate cancer is unlikely to respond to standard treatments."

Professor Paul Workman, Chief Executive of The Institute of Cancer Research, London, said, "Drug resistance is the single biggest obstacle we face in treating cancer. We need to be able to assess a patient's disease individually so we know which therapies have the best chance of success, and which are unlikely to be effective.

"The test our researchers have developed is exactly what we need to tailor therapy to individual patients, so we can offer patients the treatment that is most likely to work for them. It's an important step towards further personalisation of cancer treatment."

---

Un nouvel examen sanguin pourrait prédire quels hommes atteints de cancer de la prostate avancé répondront à de nouveaux traitements ciblés pour la maladie.

Les chercheurs ont pu détecter l'ADN de la tumeur dans le sang des hommes et choisir des cancers avec
de multiples copies du gène du récepteur des androgènes, sur lequel beaucoup de cancer de la prostate comptent pour se développer.

Les hommes avec des copies multiples du gène ont répondu beaucoup moins bien qu'autrement aux thérapies ciblées abiratérone et à l'enzalutamide - maintenant un traitement standard pour le cancer avancé de la prostate.

Ces hommes pourraient être épargnés de traitements qui ne devraient pas fonctionner pour eux, et les médecins pourraient leur proposer d'autres options.

Le test devra être évalué plus avant dans les essais cliniques, mais les chercheurs disent que cela coûte moins de £ 50 et pourrait être utilisé dans la pratique clinique pour personnaliser le traitement.

Une équipe de The Institute of Cancer Research, Londres et The Royal Marsden NHS Foundation Trust, ainsi que des collègues en Europe, ont analysé des échantillons de sang de 265 hommes atteints de cancer de la prostate avancé qui étaient traités par abiratérone ou enzalutamide, avant ou après la chimiothérapie au docétaxel .

L'étude est publiée dans la revue Annals of Oncology et a été financée par Prostate Cancer UK avec le soutien de la Fondation Movember, Cancer Research UK et le Centre de recherche biomédicale NIHR à The Royal Marsden NHS Foundation Trust et The Institute of Cancer Research (ICR ).

Les chercheurs ont pris des échantillons de patients de trois essais cliniques différents, avant de recevoir l'abiratérone ou l'enzalutamide, et encore une fois lorsque leur maladie a recommencé à progresser.

Dans l'essai primaire de 171 patients, les hommes dans lesquels un test sanguin a détecté plusieurs copies du gène qui contient les instructions pour la prise du récepteur des androgènes étaient quatre fois plus susceptibles de mourir au cours de l'étude que ceux qui n'en ont pas. L'étude comprenait à la fois des patients qui avaient déjà reçu une chimiothérapie et ceux qui n'en avaient pas.

Les résultats ont été confirmés dans un deuxième groupe de 94 patients où les hommes ayant des copies multiples avaient une réponse plus courte au traitement que les hommes avec une ou deux copies du gène.

On sait que le récepteur des androgènes joue un rôle important en aidant les cancers à devenir résistants au traitement par l'abiratérone et l'enzalutamide, qui sont des traitements standard pour les hommes dont le cancer est résistant à la thérapie hormonale traditionnelle et s'est propagé autour du corps.

Le Dr Gerhardt Attard, chef d'équipe du Centre pour l'évolution et le cancer de l'Institut de recherche sur le cancer de Londres et Consultant en oncologue médical chez The Royal Marsden NHS Foundation Trust, a déclaré:

"Abiraterone et enzalutamide sont d'excellents traitements pour le cancer de la prostate avancé et certains hommes peuvent prendre ces médicaments pendant des années sans voir leur cancer revenir. Mais chez d'autres hommes, ces médicaments ne fonctionnent pas bien et la maladie revient rapidement. Actuellement, il n'y a pas de test pour aider les médecins à choisir si ce sont les meilleurs traitements pour un individu.

«Nous avons développé un test robuste qui peut être utilisé dans la clinique pour déterminer quels hommes atteints d'un cancer de la prostate avancé sont susceptibles de répondre à l'abiratérone et à l'enzalutamide et quels hommes ont peut-être besoin de traitements alternatifs.

"Notre méthode coûte moins de £ 50, est rapide pour fournir des résultats et peut être implémentée dans des laboratoires d'hôpitaux à travers le NHS. Nous cherchons maintenant à évaluer notre test dans les essais cliniques prospectifs et espérons qu'il pourrait faire partie des soins de santé standard. "

Le Dr Iain Frame, directeur de la recherche chez Prostate Cancer UK, a déclaré: «Un homme atteinte d'un cancer de la prostate incurable n'a pas le temps de perdre de prendre des médicaments qui ne fonctionneront pas pour lui. Pour empêcher le cancer de la prostate d'être un tueur, il faut évoluer plus loin qu'une approche unique du traitement. Ce test pourrait constituer un pas important vers cela et nous surveillerons très attentivement son développement. Grâce à nos partisans, nous augmentons les investissements dans la recherche sur le cancer de la prostate pour obtenir le bon médicament pour le bon homme au bon moment. "

Le Dr Emma Smith, responsable de l'information scientifique chez Cancer Research UK, a déclaré: "Développer des tests qui aident les médecins à prédire la probabilité d'un traitement efficace empêchera les patients de subir des effets secondaires inutiles des traitements qui ne devraient pas leurs bénéficier. Si d'autres études confirment ceci le test sera fiable, il pourrait également aider les médecins à choisir de meilleures options pour les hommes dont le cancer de la prostate ne devrait pas répondre aux traitements standard ".

Le professeur Paul Workman, directeur général de The Institute of Cancer Research, à Londres, a déclaré: «La résistance aux médicaments est le plus grand obstacle auquel nous sommes confrontés dans le traitement du cancer. Nous devons être en mesure d'évaluer individuellement la maladie d'un patient afin de savoir quelles sont les meilleures thérapies La chance de réussir, et ce qui ne devrait pas être efficace.

«Le test que nos chercheurs ont développé est exactement ce dont nous avons besoin pour adapter le traitement aux patients individuels, afin que nous puissions offrir aux patients le traitement le plus susceptible de travailler pour eux. C'est une étape importante vers une plus grande personnalisation du traitement du cancer».

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MessageSujet: Re: prostate    Mer 26 Avr 2017 - 17:29

Prostate cancer has lagged behind breast cancer in the identification of predictive and prognostic biomarkers, but the field is catching up. Researchers have identified a molecular signature that can distinguish aggressive prostate cancer that is androgen-indifferent and will have a better response to platinum-based therapy than to androgen receptor–based therapy. These aggressive variants include cancers with clinical features of small cell prostate cancer.

    Prostate cancer is a heterogeneous disease, and there is even heterogeneity within risk groups. This work is a first step in defining clinically relevant subsets based on molecular characteristics.
    — Ana Aparicio, MD

“We are interested in androgen-indifferent tumors—that is, tumors that don’t respond to androgen-directed therapy. These aggressive tumors do respond to platinum-based therapy, so our work is important in selecting patients for the right therapy,” explained Ana Aparicio, MD, of The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston. “This discovery is critical, not only for our daily practice, but it should also make our clinical trials more effective by enriching patient selection for clinical trials.”

The molecular signature was identified in patients with castrate-resistant prostate cancer who have clinical features, but not morphologic features, of aggressive prostate cancer.

In routine practice, seven clinical features have been defined for aggressive variants of prostate cancer, Dr. Aparicio explained. They include predominantly lytic bone lesions, exclusive visceral metastases, low prostate-specific antigen (PSA) level relative to tumor burden, presence of neuroendocrine markers plus elevated carcinoembryonic antigen or lactate dehydrogenase level, < 6 months of response to androgen-deprivation therapy, bulky primary tumor > 5 cm, and small cell prostate cancer on biopsy.

“We have learned that patients may present with clinical features of small cell prostate cancer, but biopsy reveals a range of morphologies. We were interested in whether clinical features of aggressive prostate cancer alone can suggest response to therapy,” she continued. “When we studied this, we found that the answer is yes.”

Study Details

Dr. Aparicio and co-investigators conducted a phase II trial of patients with castrate-resistant prostate cancer and clinical features (as distinct from morphologic features) of small cell prostate cancer.1 “The study demonstrated that, in fact, if you selected men with clinical features of small cell prostate cancer, the response to platinum-based chemotherapy was high—as high as you would expect if patients had morphologic features of small cell prostate cancer,” she said.
Tailoring Treatment for Prostate Cancer

    Researchers have identified a molecular signature for aggressive prostate cancer variants that are likely to be androgen-indifferent.
    The signature was found in men with castrate-resistant prostate cancer.
    The signature can be used to identify patients who should be treated with platinum-based therapy instead of androgen-directed therapy.

Next, they identified molecular features of small cell prostate cancer and then looked at clinically defined aggressive variants of prostate cancer to determine whether these variants had the same molecular signature. “The answer was yes,” she emphasized.

The molecular signature comprises genetic alterations in RB1, PTEN, and TP53—all related to tumor suppression. If a patient had two or more of these features, the cancer was defined as aggressive.

After validating the molecular signature in aggressive variants of prostate cancer, they conducted a trial of 160 unselected patients with metastatic prostate cancer randomized to cabazitaxel (Jevtana) vs cabazitaxel plus carboplatin (unpublished data). Patients were stratified for the presence or absence of features of the molecular signature. Again, they found that patients with the molecular signature (ie, abnormalities in at least two of the key genes) all had a good response to platinum-based therapy.

How Common Is Aggressive Prostate Cancer?

An older series of patients with castrate-resistant disease found small cell prostate cancer histology and gene expression in 8% of all tumors, combined genetic defects in 2 or more of these markers in 20%, and primary resistance to androgen receptor–signaling inhibitors in 20%. Among newly diagnosed patients, < 1% have small cell histology, 10% have combined genetic defects, and 10% have primary resistance to androgen receptor signaling.

“There is a spectrum of morphologic features that overlap with the genetic signature, and these cancers are platinum sensitive,” she emphasized.

She and her colleagues have mounted the ongoing DynaMO trial, which will enroll 265 men with castrate-resistant prostate cancer treated with abiraterone (Zytiga) and apalutamide (an investigational nonsteroidal antiandrogen) for 8 weeks. Serum markers will be measured at 8 weeks, and if there is a satisfactory decline in serum PSA level, patients will continue on chemotherapy with or without ipilimumab (Yervoy); if there is no satisfactory decline, patients will continue on abiraterone plus apalutamide with the addition of platinum-based chemotherapy with cabazitaxel and carboplatin. The expectation is that patients with an unsatisfactory response to the first 8 weeks of therapy will have aggressive cancers.

At the time of Dr. Aparicio’s presentation, 56 patients were accrued. In the first 35 evaluable patients, about one-third did not have a satisfactory decline in markers at 8 weeks and were allocated to chemotherapy.

“We believe that an understanding of genetic markers can categorize patients with prostate cancer into at least two major types: androgen-sensitive and androgen-indifferent. We have gone from morphologic features (ie, to define small cell prostate cancer) to clinical features that define aggressive variants, and now we have a molecular signature for these androgen-indifferent aggressive tumors. We hope that this will lead to improved outcomes in our patients,” she stated.

Translation to Clinical Practice

In routine clinical practice, oncologists can look for the seven criteria for aggressive variants of prostate cancer. Then the tumor can be sent out for genomic sequencing to look for alterations in RB1, PTEN, and/or TP53. These findings will inform treatment selection. Platinum-based therapy would be recommended for the androgen-indifferent tumors, she said.

“Prostate cancer is a heterogeneous disease, and there is even heterogeneity within risk groups. This work is a first step in defining clinically relevant subsets based on molecular characteristics,” Dr. Aparicio said.

The next study she and her colleagues are planning will enroll 160 patients with de novo metastatic disease and the presence of a bulky tumor (one of the clinical features of aggressive variants) to evaluate whether there is any benefit of removing the primary tumor surgically. Patients will get 6 months of systemic therapy, and then they will be randomized to undergo surgical excision of the primary tumor or not. “We will look for the molecular signature in these patients,” she noted. ■

---

Le cancer de la prostate est en retard par rapport au cancer du sein dans l'identification des biomarqueurs prédictifs et pronostiques, mais le retard se rattrape. Les chercheurs ont identifié une signature moléculaire qui peut distinguer un cancer de la prostate agressif qui est indifférent aux androgènes et aura une meilleure réponse à la thérapie à base de platine qu'au traitement basé sur les récepteurs des androgènes. Ces variantes agressives comprennent les cancers présentant des caractéristiques cliniques du cancer de la prostate à petites cellules.

   

Citation :
Le cancer de la prostate est une maladie hétérogène, et il existe même une hétérogénéité dans les groupes à risque. Ce travail est une première étape dans la définition de sous-ensembles cliniquement pertinents basés sur des caractéristiques moléculaires.
    - Ana Aparicio, MD


«Nous sommes intéressés par les tumeurs indifférentes aux androgènes, c'est-à-dire les tumeurs qui ne répondent pas à la thérapie dirigée sur les androgènes. Ces tumeurs agressives répondent à la thérapie à base de platine, de sorte que notre travail est important dans la sélection des patients pour la bonne thérapie ", a expliqué Ana Aparicio, MD, du University of Texas MD Anderson Cancer Center à Houston. "Cette découverte est essentielle, non seulement pour notre pratique quotidienne, mais elle devrait aussi rendre nos essais cliniques plus efficaces en enrichissant la sélection des patients pour les essais cliniques".

La signature moléculaire a été identifiée chez les patients atteints de cancer de la prostate résistant à la castration qui ont les caractéristiques cliniques, mais pas les caractéristiques morphologiques, d'un cancer agressif de la prostate.

Dans la pratique courante, sept caractéristiques cliniques ont été définies pour les variantes agressives du cancer de la prostate, a déclaré M. Aparicio. Ils incluent principalement des lésions osseuses lytiques, des métastases viscérales exclusives, un faible taux d'antigène prostatique (PSA) par rapport au fardeau tumoral, la présence de marqueurs neuroendocrines plus l'antigène carcino-embryonnaire élevé ou le taux de lactate déshydrogénase, <6 mois de réponse au traitement de privation d'androgènes, volumineux Tumeur primaire> 5 cm et cancer de la prostate à petite cellule lors d'une biopsie.

"Nous avons appris que les patients peuvent présenter des caractéristiques cliniques du cancer de la prostate à petites cellules, mais la biopsie révèle une gamme de morphologies. Nous étions intéressés à savoir si les caractéristiques cliniques du cancer de la prostate agressif seules peuvent suggérer une réponse au traitement ", at-elle poursuivi. "Lorsque nous avons étudié cela, nous avons constaté que la réponse est oui".

Détails de l'étude

Le Dr Aparicio et les co-chercheurs ont mené un essai de phase II de patients atteints de cancer de la prostate résistant à la castration et des caractéristiques cliniques (à la différence des caractéristiques morphologiques) du cancer de la prostate à petites cellules. L'étude a démontré que, en fait, si vous avez sélectionné des hommes avec des caractéristiques cliniques du cancer de la prostate à petites cellules, la réponse à la chimiothérapie à base de platine était élevée, comme on peut s'y attendre si les patients avaient des caractéristiques morphologiques du cancer de la prostate à petites cellules ", a-t-elle déclaré.

Traitement sur mesure pour le cancer de la prostate

   

Citation :
Les chercheurs ont identifié une signature moléculaire pour des variantes agressives du cancer de la prostate susceptibles d'être indifférentes aux androgènes.
    La signature a été trouvée chez les hommes atteints de cancer de la prostate résistant à la castration.
    La signature peut être utilisée pour identifier les patients qui devraient être traités avec une thérapie à base de platine au lieu de la thérapie dirigée contre les androgènes.



Ensuite, ils ont identifié des caractéristiques moléculaires du cancer de la prostate à petites cellules et ont ensuite examiné des variantes agressives cliniquement définies du cancer de la prostate pour déterminer si ces variantes avaient la même signature moléculaire. "La réponse était oui", a-t-elle souligné.

La signature moléculaire comprend des modifications génétiques dans RB1, PTEN et TP53 - tous liés à la suppression tumorale. Si un patient avait deux ou plusieurs de ces caractéristiques, le cancer était défini comme agressif.

Après avoir validé la signature moléculaire dans des variantes agressives du cancer de la prostate, ils ont mené un essai de 160 patients non sélectionnés avec un cancer de la prostate métastatique randomisé au cabazitaxel (Jevtana) contre le cabazitaxel plus le carboplatine (données non publiées). Les patients ont été stratifiés pour la présence ou l'absence de caractéristiques de la signature moléculaire. Encore une fois, ils ont constaté que les patients atteints de la signature moléculaire (c.-à-d. Des anomalies dans au moins deux des gènes clés) avaient tous une bonne réponse à la thérapie à base de platine.

Quelle est la fréquence du cancer de la prostate agressif?

Une série plus ancienne de patients atteints d'une maladie résistante à la castration a trouvé une histologie du cancer de la prostate à petites cellules et une expression génique dans 8% de toutes les tumeurs, des anomalies génétiques combinées dans 2 ou plus de ces marqueurs chez 20% et une résistance primaire aux inhibiteurs de la signalisation des récepteurs des androgènes de 20%. Parmi les patients nouvellement diagnostiqués, <1% ont une histologie de petites cellules, 10% ont des défauts génétiques combinés et 10% ont une résistance primaire à la signalisation des récepteurs androgènes.

"Il existe une gamme de caractéristiques morphologiques qui se chevauchent avec la signature génétique, et ces cancers sont sensibles au platine", a-t-elle souligné.

Elle et ses collègues ont monté l'essai DynaMO en cours, qui regroupera 265 hommes avec un cancer de la prostate résistant à la castration traités avec l'abiratérone (Zytiga) et l'apalutamide (un antiandrogène non stéroïdien expérimental) pendant 8 semaines. Les marqueurs de sérum seront mesurés à 8 semaines, Et s'il existe un déclin satisfaisant du taux de PSA sérique, les patients continueront à subir une chimiothérapie avec ou sans ipilimumab (Yervoy); S'il n'y a pas de déclin satisfaisant, les patients continueront à utiliser l'abiratérone plus l'apalutamide avec l'addition de la chimiothérapie à base de platine avec le cabazitaxel et le
carboplatine. On s'attend à ce que les patients ayant une réponse insatisfaisante aux 8 premières semaines de traitement auront des cancers agressifs.

Au moment de la présentation du docteur Aparicio, 56 expériences de patients ont été accumulés. Dans les 35 premiers patients évaluables, environ un tiers n'avaient pas de baisse satisfaisante des marqueurs à 8 semaines et ont continué avec la chimiothérapie.

«Nous croyons qu'une compréhension des marqueurs génétiques peut classer les patients atteints de cancer de la prostate en au moins deux types majeurs: les sensibles aux androgènes et les indifférents aux androgènes. Nous sommes passés de caractéristiques morphologiques (c'est-à-dire pour définir le cancer de la prostate à petites cellules) à des caractéristiques cliniques qui définissent des variantes agressives, et maintenant nous avons une signature moléculaire pour ces tumeurs agressives indigènes androgènes. Nous espérons que cela entraînera des résultats améliorés chez nos patients ", a-t-elle déclaré.

Traduction à la pratique clinique

Dans la pratique clinique de routine, les oncologues peuvent rechercher les sept critères pour les variantes agressives du cancer de la prostate. Ensuite, la tumeur peut être envoyée pour le séquençage génomique pour rechercher des altérations dans RB1, PTEN et / ou TP53. Ces résultats éclaireront la sélection du traitement. Une thérapie à base de platine serait recommandée pour les tumeurs indifférentes aux androgènes, at-elle déclaré.

«Le cancer de la prostate est une maladie hétérogène, et il existe même une hétérogénéité dans les groupes à risque. Ce travail est une première étape dans la définition de sous-ensembles cliniquement pertinents basés sur des caractéristiques moléculaires ", a déclaré M. Aparicio.

La prochaine étude menée par elle et ses collègues permettra d'inscrire 160 patients atteints d'une maladie métastatique nouvelle et la présence d'une tumeur volumineuse (une des caractéristiques cliniques des variantes agressives) afin d'évaluer s'il existe un avantage à éliminer chirurgicalement la tumeur primaire. Les patients recevront 6 mois de thérapie systémique, puis ils seront randomisés pour subir une excision chirurgicale de la tumeur primaire ou non. "Nous allons chercher la signature moléculaire chez ces patients", at-elle noté. ■


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