▶Des inhibiteurs de c-Fos / Dusp1 (2 protéines) et l'imatinib sembent guérir des cancers.

Scientists identify two signaling proteins in cancer cells that make them resistant to chemotherapy, and show that blocking the proteins along with chemotherapy eliminate human leukemia in mouse models.

Reporting results March 20 in Nature Medicine, researchers at Cincinnati Children's Hospital Medical Center suggest that blocking the signaling proteins c-Fos and Dusp1 as part of combination therapy might cure several types of kinase-driven, treatment-resistant leukemia and solid tumor cancers.

These include acute myeloid leukemia (AML) fueled by the gene FLT3, lung cancers fueled by genes EGFR and PDGFR, HER2-driven breast cancers, and BCR-ABL-fueled chronic myeloid leukemia (CML), according to Mohammad Azam, PhD, lead investigator and a member of the Division of Experimental Hematology and Cancer Biology.

"We think that within the next five years our data will change the way people think about cancer development and targeted therapy," Azam says. "This study identifies a potential Achilles heel of kinase-driven cancers and what we propose is intended to be curative, not just treatment."

The weak spot is a common point of passage in cells (a signaling node) that appears to be required to generate cancer cells in both leukemia and solid tumors. The node is formed by the signaling proteins c-Fos and Dusp1, according to study authors. The researchers identified c-Fos and Dusp1 by conducting global gene expression analysis of mouse leukemia cells and human chronic myeloid leukemia (CML) cells donated by patients.

CML is a blood cancer driven by an enzyme called tyrosine kinase, which is formed by the fusion gene BCR-ABL. This fusion gene is the product of translocated chromosomes involving genes BCR (chromosome 22) and ABL (chromosome 9). Analysis of human CML cells revealed extremely high levels of c-FOS and DUSP1 in BCR-ABL-positive chemotherapy resistant cells.

Cancer sleeper cells

Cancer cells often become addicted to the mutated gene that causes them, such as BCR-ABL in kinase-driven chronic myeloid leukemia. Most chemotherapies work by blocking molecular pathways affected by the gene to shut down the disease process. In the case of CML, a chemotherapy called imatinib is used to block tyrosine kinase, which initially stops the disease. Unfortunately the therapeutic benefit is temporary and the leukemia comes back.

Azam and colleagues show in their CML models that signaling from tyrosine kinase -- and growth factor proteins that support cell expansion (like interleukins IL3, IL6, etc.) -- converge to dramatically elevate c-Fos and Dusp1 levels in the cancer cells.

Working together these molecules maintain the survival of cancer stem cells and minimal residual disease. The dormant cells wait around under the radar screen to rekindle the disease by acquiring additional genetic mutations after initially effective chemotherapy.

Azam says Dusp1 and c-Fos support the survival of cancer stem cells by increasing the toxic threshold needed to kill them. This means conventional imatinib chemotherapy will not eliminate the residual disease stem cells. Doctors can't just increase the dose of chemotherapy because it doesn't target the Dusp1 and c-Fos proteins that regulate toxic threshold.

Targeting c-Fos and Dusp1

After identifying c-Fos and Dusp1, the authors tested different treatment combinations on mouse models of CML, human CML cells, and mice transplanted with human leukemia cells. They also tested treatments on B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL).

The treatment combinations included: 1) solo therapy with just the tyrosine kinase inhibitor, imatinib; 2) solo treatment with just inhibitors of c-Fos and Dusp1; 3) treatment with all three combined -- imatinib along with molecular inhibitors of c-Fos and Dusp1.

As suspected, treatment with imatinib alone initially stopped CML progression but the leukemia relapsed with the continued presence of residual disease cells. Treatment with c-Fos and Dusp1 inhibitors alone significantly slowed CML progression and prolonged survival in a majority of mice but wasn't curative. Treatment for one month with c-Fos/Dusp1 inhibitors and imatinib cured 90 percent of mice with CML, with no signs of residual disease cells.

Azam and his colleagues also point to an interesting finding involving solo treatment with just the deletion of c-Fos and Dusp1. This eliminated expression of the signaling proteins and was sufficient to block B-ALL development, eradicating the disease in mouse models.

Next steps

The authors stress that because the study was conducted in laboratory mouse models, additional research is needed before the therapeutic strategy can be tested in clinical trials. They are following up the current study by testing c-Fos and Dusp1as treatment targets for different kinase-fueled cancers, including certain types of lung cancer, breast cancers and acute forms of leukemia.

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Les scientifiques identifient deux protéines de signalisation dans les cellules cancéreuses qui les rendent résistantes à la chimiothérapie et montrent que le blocage des protéines ainsi que la chimiothérapie éliminent la leucémie humaine chez les souris modèles.

Selon les chercheurs du Cincinnati Children's Hospital Medical Center, le fait de bloquer les protéines de signalisation c-Fos et Dusp1 dans le cadre d'une thérapie combinée pourrait guérir plusieurs types de leucémie résistante au traitement et de cancer des tumeurs solides.

Il s'agit de la leucémie myéloïde aiguë (AML) alimentée par le gène FLT3, les cancers du alimentés par les gènes EGFR et PDGFR, les cancers du HER2 et la leucémie myéloïde chronique chronique (CML) BCR-ABL, selon Mohammad Azam, PhD, Chercheur et membre de la Division de l'hématologie expérimentale et de la biologie du cancer.

"Nous pensons qu'au cours des cinq prochaines années nos données vont changer la façon dont les gens pensent sur le développement du cancer et de la thérapie ciblée", dit Azam. «Cette étude identifie un talon d'Achille potentiel de cancer de conduit par la kinase et ce que nous proposons est destiné à être curatif, pas seulement un traitement.

Le point faible est un point commun de passage dans les cellules (un noeud de signalisation) qui semble être nécessaire pour générer des cellules cancéreuses à la fois dans la leucémie et les tumeurs solides. Le nœud est formé par les protéines de signalisation c-Fos et Dusp1, selon les auteurs de l'étude. Les chercheurs ont identifié c-Fos et Dusp1 en menant une analyse d'expression génique globale de cellules de leucémie de souris et de cellules de leucémie myéloïde chronique humaine (CML) données par des patients.

La LMC est un cancer du sang entraîné par une enzyme appelée tyrosine kinase, qui est formée par le gène de fusion BCR-ABL. Ce gène de fusion est le produit de chromosomes translocés impliquant les gènes BCR (chromosome 22) et ABL (chromosome 9). L'analyse des cellules CML humaines a révélé des taux extrêmement élevés de c-FOS et DUSP1 dans des cellules résistantes à la chimiothérapie BCR-ABL-positive.

Les cellules dormantes de cancer

Les cellules cancéreuses deviennent souvent dépendantes du gène muté qui les cause, comme BCR-ABL dans la leucémie myéloïde chronique conduite par la kinase. La plupart des chimiothérapies fonctionnent en bloquant les voies moléculaires affectées par le gène pour arrêter le processus de la maladie. Dans le cas de la LMC, une chimiothérapie appelée imatinib est utilisée pour bloquer la tyrosine kinase, qui arrête initialement la maladie. Malheureusement, le bénéfice thérapeutique est temporaire et la leucémie revient.

Azam et ses collègues montrent dans leurs modèles CML que la signalisation de la tyrosine kinase - et les protéines du facteur de croissance qui soutiennent l'expansion cellulaire (comme les interleukines IL3, IL6, etc.) - convergent pour élever de façon spectaculaire les niveaux de c-Fos et Dusp1 dans les cellules cancéreuses.

En travaillant ensemble, ces molécules maintiennent la survie des cellules souches cancéreuses et une maladie résiduelle minimale. Les cellules dormantes attendent sous l'écran radar pour raviver la maladie en acquérant des mutations génétiques supplémentaires après la chimiothérapie initialement efficace.

Azam dit que Dusp1 et c-Fos soutiennent la survie des cellules souches cancéreuses en augmentant le seuil toxique nécessaire pour les tuer. Cela signifie que la chimiothérapie conventionnelle par l'imatinib n'éliminera pas les cellules souches résiduelles. Les médecins ne peuvent pas simplement augmenter la dose de chimiothérapie parce qu'elle ne cible pas les protéines Dusp1 et c-Fos qui régulent le seuil toxique.

Ciblage c-Fos et Dusp1

Après avoir identifié c-Fos et Dusp1, les auteurs ont testé différentes combinaisons de traitement sur des modèles murins de CML, des cellules CML humaines et des souris transplantées avec des cellules de leucémie humaine. Ils ont également testé les traitements sur la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B (B-ALL).

Les combinaisons de traitement comprenaient: 1) une thérapie solo avec seulement l'inhibiteur de la tyrosine kinase, l'imatinib; 2) traitement en solo avec seulement des inhibiteurs de c-Fos et Dusp1; 3) traitement avec les trois combinés - imatinib avec les inhibiteurs moléculaires de c-Fos et Dusp1.

Comme suspecté, le traitement par l'imatinib seul a initialement arrêté la progression de la LMC, mais la leucémie a reculé avec la présence continue de cellules de la maladie résiduelle. Le traitement par des inhibiteurs de c-Fos et Dusp1 seul a significativement ralenti la progression de la LMC et une survie prolongée chez une majorité de souris, mais n'était pas curatif. Le traitement pendant un mois avec les inhibiteurs de c-Fos / Dusp1 et l'imatinib a guéri 90 pour cent des souris avec la LMC, sans signes de cellules de la maladie résiduelle.

Azam et ses collègues soulignent également une découverte intéressante impliquant un traitement en solo avec juste la suppression de c-Fos et Dusp1. Ceci a éliminé l'expression des protéines de signalisation et était suffisante pour bloquer le développement de B-ALL, éradiquant la maladie dans des modèles de souris.

Prochaines étapes

Les auteurs soulignent que, parce que l'étude a été réalisée dans des modèles de souris de laboratoire, des recherches supplémentaires sont nécessaires avant que la stratégie thérapeutique puisse être testée dans les essais cliniques. Ils suivent la présente étude en testant c-Fos et Dusp1 comme  cibles de traitement pour différents cancers alimentés par kinases, y compris certains types de cancer du poumon, les cancers du sein et les formes aiguës de leucémie.

Feb. 24, 2013 — Cancer is characterized by uncontrolled cell division and growth. In order to identify new therapeutic targets through which to tackle the disease, scientists seek to clarify the mechanisms that control the expression of genes that favor the development of tumors, in processes such as uncontrolled cell division. Nature has just published a paper by the lab headed by Raúl Méndez, ICREA professor at the Institute for Research in Biomedicine (IRB Barcelona). The study describes a mechanism controlled by the CPEB1 protein that affects more than 200 genes related to cell proliferation and tumor progression. The mechanism, which was discovered using Hodgkin lymphoma cells, has been proposed as a general regulatory system that enhances the spread of cancer.

Le cancer se caractérise par une division et une croissance cellulaire incontrôlées. Afin d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques à travers lesquels faire face à la maladie, les scientifiques cherchent à mieux comprendre les mécanismes qui contrôlent l'expression des gènes qui favorisent le développement de tumeurs, dans des processus tels que la division cellulaire incontrôlée. Nature vient de publier un document rédigé par le laboratoire dirigé par Raúl Méndez, professeur ICREA à l'Institut de recherche en biomédecine (IRB Barcelona). L'étude décrit un mécanisme contrôlé par la protéine CPEB1 qui affecte plus de 200 gènes liés à la prolifération cellulaire et la progression tumorale. Ce mécanisme, qui a été découvert en utilisant des cellules de lymphome de Hodgkin, a été proposé comme un système général de réglementation qui favorise la propagation du cancer.

The researchers describe that CPEB1 shortens a highly specific region of RNAs (RNAs are the molecules that carry gene information for protein synthesis). This region holds most of the signals that determine whether an RNA molecule is made into a protein or not. "CPEB1 "takes off the brakes" for hundreds of RNAs that stimulate cell desdifferentiation and proliferation, allowing them to be made into proteins; however, in addition to removing the brakes in the nucleus, this protein accompanies RNA to the cytoplasm, where it speeds up the production of these proteins," explains the senior author of the paper Raúl Méndez, head of the "Translational control of cell cycle and differentiation" group at IRB Barcelona.

Les chercheurs décrivent que CPEB1 raccourcit une région très spécifique des ARN (ARN sont les molécules qui transportent l'information génétique pour la synthèse des protéines). Cette région contient la plupart des signaux qui déterminent si une molécule d'ARN s'est réalisée en une protéine ou non. "CPEB1« décolle les freins "pour des centaines d'ARN qui stimulent des differentiations et la prolifération cellulaire, leur permettant ainsi d'être transformés en protéines, mais, en plus d'éliminer les freins dans le noyau, cette protéine accompagne l'ARN dans le cytoplasme, où il accélère la production de ces protéines »

Raúl Méndez is an expert on the CPBE protein family, a type of RNA-binding protein that has a positive and crucial role in early embryo development. "CPEB proteins are necessary during development and also during tissue regeneration via stem cells in adults, but if the programme governed by CPEBs is continually switched on, cells divide when they are not supposed to and form a tumor," explains Méndez. The CPEB family comprises four proteins, which compensate each other's normal function but which have specific activities in diseased states. "This finding is positive from a therapeutic viewpoint because it means that if you remove CPEB1 from healthy cells, its function can be taken over by any other CPEB protein. In contrast, in tumors only CPEB1 has the capacity to shorten these regions, thus affecting only tumor cells," states Italian researcher Felice Alessio Bava, first author of the paper, and post-doctoral fellow with Méndez's group who, this year, has obtained his doctorate degree through the "la Caixa" International Fellowship Programme. This study provides further evidence of the potential of CPEB proteins as therapeutic targets. In 2011, in a study published in Nature Medicine, Méndez identified that CPEB4 "switches on" hundreds of genes linked to tumor growth. This new study explains that the overexpression of CPEB4 in tumors is because CPEB1 has also "released its brakes." "The fact that these proteins control each other is also advantageous from a therapeutic point of view," asserts Méndez, "because partial inhibition, by a drug, would be amplified, thus allowing tumor cell reprogramming. The amplification should make it easier to find a viable compound."

Raúl Méndez est un expert sur la famille des protéines CPBE, un type d'ARN-protéine de liaison qui a un rôle positif et crucial dans le développement précoce de l'embryon. "Les protéines CPBE sont nécessaires lors du développement et également au cours de la régénération des tissus par des cellules souches chez les adultes, mais si le programme régi par CPEBs est continuellement sous tension, les cellules se divisent quand ils ne sont pas censés et forment une tumeur», explique Méndez. La famille comprend quatre protéines CPBE, qui se compensent mutuellement dans le fonctionnement normal mais qui ont des activités spécifiques dans les états pathologiques. «Ce constat est positif du point de vue thérapeutique, car cela signifie que si vous supprimez CPEB1 des cellules saines, sa fonction peut être repris par n'importe quelle autre protéine CPEB . En revanche, dans les tumeurs seul CPEB1 a la capacité de réduire ces régions, ce qui affecte seulement les cellules tumorales », affirme le chercheur italien Felice Alessio Bava. Cette étude fournit une preuve supplémentaire du potentiel des protéines CPEB comme cibles thérapeutiques. En 2011, dans une étude publiée dans Nature Medicine, Méndez a identifié que les commutateurs CPEB4 mettaient à "on" des centaines de gènes liés à la croissance de la tumeur. Cette nouvelle étude explique que la surexpression de CPEB4 dans les tumeurs se produit parce CPEB1 a également "libéré de ses freins." «Le fait que ces protéines se contrôlent les uns les autres est également avantageux d'un point de vue thérapeutique», affirme Méndez, «parce que l'inhibition partielle, par un médicament, serait amplifié, ce qui permet une reprogrammation des cellules tumorales. L'amplification devrait rendre plus facile le fait de trouver un composé viable. "

The lab has developed a system to screen therapeutic molecules for a drug that can inhibit the action of CPEB in tumors while having few secondary effects on healthy cells. "There is no drug currently available that influences the regulation of gene expression at this level. Our findings open up a pioneering therapeutic window. We are optimistic about the potential of CPEB proteins as targets," says Méndez.

Le laboratoire a mis au point un système permettant de cribler des molécules thérapeutiques d'un médicament capable d'inhiber l'action de CPEB dans les tumeurs tout en ayant peu d'effets secondaires sur les cellules saines. «Il n'existe pas de médicament actuellement disponible qui influence la régulation de l'expression des gènes à ce niveau. Nos résultats ouvrent une fenêtre thérapeutique. Nous sommes optimistes quant au potentiel des protéines CPEB en tant que cibles», a déclaré Méndez.

The action of CPEB proteins should be considered in the design of other therapeutic strategies

L'action des protéines CPEB doit être pris en compte dans la conception d'autres stratégies thérapeutiques

The study published in Nature includes a meticulous genomic analysis of RNA molecules that are processed in different ways depending on whether CPBE1 is present. The study provides a list of between 200 and 300 of such genes, that is to say, those that would have the region holding regulatory signals removed. This is precisely the region where microRNAs -- small molecules regulating the translation of this RNA to protein -- bind. "Many antitumor therapies attempt to interfere with microRNA binding, but we have now revealed that CPEB proteins remove these regions beforehand. The pharmaceutical companies that are developing such compounds will be able to predict whether their targets are suitable approaches or not," explains the scientist.

L'étude publiée dans la revue Nature comprend une analyse minutieuse de molécules d'ARN génomique qui sont traitées de manière différente selon que CPBE1 est présent. L'étude fournit une liste de 200 à 300 de ces gènes, c'est-à-dire, ceux qui auraient la région avec des signaux réglementaires retirés. C'est précisément la région où les microARN - petites molécules régulant la traduction de cet ARN se lient à la protéine -. "Beaucoup de thérapies antitumorales tenter d'interférer avec la liaison de microARN, mais nous avons maintenant révélé que les protéines CPEB suppriment ces régions à l'avance. Les compagnies pharmaceutiques qui développent de tels composés seront en mesure de prédire si leurs objectifs sont des approches appropriées ou non», explique le scientifique .

Une protéine qui cause le cancer peur guérir une colonne vertébrale ou des cellules du cerveau endommagée. Des chercheurs ont trouvé qu'une prétéine connue pour favoriser la croissance du cancer joue aussi un rôle surprenant pour restaurer la capacité des cellules du cerveau à se regénérer, ça en fait une cible importante pour restaurer une colonne vertébrale endommagée ou pour cibler une maladie neurologique comme l'Alzheimer.


"Notre découverte suggère que c'est le même procédé que cette protéine utilise pour faire proliférer le cancer ou pour regénérer les "axons" qui sont endommagés dans la colonne vertébrale ou les maladies neurologiques." dit Antionio Iavarone


Les protéines connues comme les protéines Id sont abondantes dans les cellules de différents types de cancer, incluant les cellules du cerveau, le cancer du sein et les tumeurs pédiatriques, elles étaient connues jusqu'ici pour aider la croissance du cancer et le processus de métastases.

Pendant qu'ils cherchaient des moyens d'attaquer les propriétés qui aident au cancer le Docteur Iavarone et son assistante ont découvert la surprenante propriété de guérir les neurone de ces protéines Id.


La découverte est significative en termes de thérapies anti-cancer. Les chercheurs ont découvert que l'enzyme dans les cellules normales - appelé APC - dégrade habituellement les protéines Id aussitot après qu'elles sont produites mais les cellulles cancéreuses montrent un haut niveau de ces protéine Id. Cela suggère que réintroduire l'enzyme APC dans les cellules cancéreuses  pourraient éliminer les protéines et arrêter la croissance des tumeurs cancéreuses quelque chose que les chercheurs vont investiguer.

Spurring Neuronal Regrowth

Among neurons, however, Dr. Iavarone and Dr. Lasorella examined the Id protein potential for promoting growth, rather than arresting it. The researchers wanted to use the power of Id proteins to stimulate growth of axons - the structures on neurons responsible for transmitting electrical signals in the brain and spinal cord. But to do that they needed to overcome the problem of the APC enzyme, which degrades the protein in normal cells. So they constructed a "super" Id protein that would resist degradation from the APC enzyme, allowing it to promote axonal growth.

Normally neurons cannot regenerate damaged axons because of the presence of myelin, a substance that surrounds the axons, but the degradation-resistant "super" Id protein was able to promote axon growth even in the presence of myelin.

Dr. Iavarone added that there is no chance that such a therapy would cause cancer in the brain or spinal cord. "Neurons have completely lost the ability to create new cells so there's no danger of creating a tumor. The only growth they're capable of is regeneration of their axons," he said.