MPDL3280A pour le cancer de la vessie (le atezolizumab ) anti-PD-L1

FDA grants priority review to MPDL3280A for treatment of advanced, metastatic urothelial carcinoma
March 15, 2016

The FDA granted priority review to the anti–PD-L1 therapy atezolizumab for the treatment of patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma.

The designation relates to use of atezolizumab (MPDL3280A, Genentech) for patients who progressed during or after platinum-based chemotherapy in the metastatic setting, or for those whose disease worsened within 12 months of platinum based neoadjuvant or adjuvant chemotherapy.

The FDA granted breakthrough therapy designation to atezolizumab in May 2014 for the treatment of PD-L1–positive metastatic bladder cancer.

The FDA awarded priority review based on results of the phase 2 IMvigor 210 study, an open-label, multicenter, single-arm study that evaluated the safety and efficacy of atezolizumab in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma, regardless of PD-L1 expression.

The analysis included 311 patients whose disease progressed during or after treatment with platinum-based chemotherapy. Patients received atezolizumab 1,200 mg via IV on day 1 of each 21-day cycle. Treatment continued until the loss of clinical benefit.

Objective response rate by independent review served as the primary endpoint. Secondary endpoints included duration of response, OS, PFS and safety.

Median follow-up was 11.7 months. Results showed atezolizumab shrunk tumors in 15% (95% CI, 11-19) of study participants evaluable for efficacy and safety, as well as in 26% (95% CI, 18-36) of patients whose disease had medium or high levels of PD-L1 expression.

Median duration of response had not been reached at the time of analysis; however, 84% of participants demonstrated an ongoing response.

The most common grade 3 to grade 4 treatment-related adverse events were fatigue, decreased appetite, fever, anemia, increases in aspartate transaminase and alanine transaminase levels, joint pain, difficulty breathing, inflammation of the lung wall, inflammation of the lining of the colon, hypertension and hypotension. No treatment-related grade 5 adverse events occurred.

“The treatment options available for advanced bladder cancer are very limited, and we are committed to working with the FDA to bring the first anti–PD-L1 cancer immunotherapy to people with this disease as quickly as possible,” Sandra Horning, MD, chief medical officer and head of global product development at Genentech, said in a press release.

The ongoing phase 3 IMvigor 211 study is designed to compare atezolizumab vs. chemotherapy in patients whose bladder cancer progressed on at least one prior platinum-containing regimen.

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MPDL3280A pour le traitement du carcinome urothélial avancé, métastatique
15 mars 2016

La revue prioritaire de la FDA est accordée à la thérapie anti-PD-L1 atezolizumab pour le traitement des patients atteints de carcinome urothélial localement avancé ou métastatique.

La désignation concerne l'utilisation de atezolizumab (MPDL3280A, Genentech) pour les patients qui ont progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de platine dans le cadre métastatique, ou pour ceux dont la maladie est aggravée dans les 12 mois de platine néoadjuvante à base ou une chimiothérapie adjuvante.

La FDA a accordé la désignation de thérapie révolutionnaire pour atezolizumab en mai 2014 pour le traitement PD-L1-du cancer métastatique de la .

L'examen de la priorité accordée par la FDA en fonction des résultats de la phase 2 IMvigor 210 étude, un open-label, une étude multicentrique, à bras unique qui a évalué l'innocuité et l'efficacité du atezolizumab chez les patients atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique, indépendamment de l'expression de PD-L1.

L'analyse a inclus 311 patients dont la maladie a progressé pendant ou après le traitement avec une chimiothérapie à base de platine. Les patients ont reçu atezolizumab 1200 mg par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cycle de 21 jours. Le traitement a continué jusqu'à ce que la perte de bénéfice clinique.

Le taux de réponse objective par examen indépendant a servi de critère d'évaluation principal. Les critères secondaires comprenaient la durée de la réponse, OS, PFS et sécurité.

Le suivi médian était de 11,7 mois. Les résultats ont démontré atezolizumab rétrécis tumeurs dans 15% (IC 95%, 11-19) des participants à l'étude évaluables pour l'efficacité et la sécurité, ainsi que dans 26% (IC 95%, 18-36) des patients dont la maladie avaient des niveaux moyens ou élevés d'expression de PD-L1.

La durée médiane de la réponse n'a pas été atteint au moment de l'analyse; cependant, 84% des participants ont démontré une réponse en cours.

La note la plus courante des événements indésirables liés au traitement était de grade 3 à grade 4 et comprenait la fatigue, la diminution de l'appétit, de la fièvre, de l'anémie, de l'augmentation de l'aspartate aminotransférase et les niveaux d'alanine transaminase, des douleurs articulaires, de la difficulté à respirer, de l'inflammation de la paroi pulmonaire, une inflammation de la muqueuse du colon, de l'hypertension et l'hypotension. Pas de note de 5 événements indésirables liés au traitement sont survenus.

"Les options de traitement disponibles pour le cancer avancé de la vessie sont très limitées, et nous sommes engagés à travailler avec la FDA pour mettre le premier traitement d'immunothérapie anti-PD-L1 aux personnes atteintes de cette maladie le plus rapidement possible»,a déclaré Sandra Horning, MD, chef médecin et responsable du développement mondial des produits chez Genentech dans un communiqué de presse.

L'étude de phase 3 en cours IMvigor211 est conçue pour comparer la chimiothérapie atezolizumab chez les patients dont le cancer de la a progressé antérieurement sur au moins un régime contenant du platine.

Early data in a preliminary human study show that an experimental immune system drug is generally safe and well tolerated in women with metastatic, triple-negative breast cancer, a persistently difficult form of the disease to treat.

Results of the early-phase clinical trial of the therapy, called MPDL3280A, which aims to restore the immune system's ability to recognize and attack cancer cells, are expected to be presented at the American Association for Cancer Research's 2015 Annual Meeting in Philadelphia from April 18-22. Triple-negative breast cancer cells lack expression of estrogen receptor, progesterone receptor and HER2 protein, the established targets for breast cancer therapies.

The small study was conducted on 54 patients treated at the Johns Hopkins Kimmel Cancer Center and several other institutions.

"Early data in this trial show that the drug is generally safe and well-tolerated, and it appears to be able to control disease in some of these patients," says Leisha Emens, M.D., Ph.D., an associate professor of oncology at the Johns Hopkins University School of Medicine. "Now we'll need to test it further in more patients and compare it with standard therapies to establish its therapeutic value."

Specifically, the researchers say the drug is designed to disrupt a pathway that hides tumor cells from immune system cells capable of attacking cancer cells. Among the components of the pathway are two proteins called programmed death-1 (PD-1), expressed on the surface of immune cells, and programmed death ligand-1 (PD-L1), expressed on cancer cells and some immune cells. When the two proteins bind together, the biochemical pairing decreases the activity of the immune system, disarming its ability to attack cancer cells. Cancer is characterized by cells that get around the normal cell death process that is programmed into living cells. MPDL3280A binds to the PD-L1 protein and disrupts the connection with PD-1 proteins on immune cells.

Of the 54 patients with triple-negative breast cancer evaluated, 37 had evidence of PD-L1 proteins on at least 5 percent of immune cells found within samples of the patients' tumors. Most of the patients in the trial experienced at least one low-grade side effect, such as nausea, diarrhea, fatigue, fever and decreased appetite. Six patients experienced more severe side effects, including vomiting, anemia and low white cell counts. No deaths among the patients have been connected to side effects of the drug thus far, the researchers say, although two deaths in the group are being evaluated.

Of the 37 PD-L1-positive patients, 21 underwent evaluation to assess the possible impact of the drug on disease control. Six patients survived at least 24 weeks without progression of their breast cancer, a finding not typical of most patients with metastatic, triple-negative disease, according to Emens. Two of those patients had complete responses, indicating their tumors shrunk completely, and another two had partial responses. Patients in the trial have been followed for an average of 40 weeks.

"Identifying a way to predict ahead of treatment which patients are more likely to respond is also important. There are ongoing efforts to identify biomarkers for cancer patients who are more likely to respond to this therapy," says Emens.

Patients with triple-negative breast cancer generally have worse prognosis than other breast cancer patients, according to Emens. Besides surgery and radiation, drug treatments have been limited to standard chemotherapy agents.

The investigators say they chose to test this type of immunotherapy in this patient group because other studies have shown that patients' triple-negative breast tumors may contain more PD-L1 proteins and certain cancer-fighting immune cells within them than other breast cancer subtypes. Triple-negative breast cancers also mutate at a higher rate than other cancers, she says, which increases the likelihood that cancer cells will create abnormal proteins foreign to the immune system and raise the alarm for destruction by the immune system.

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Les premières données dans une étude préliminaire humaine montre qu'un médicament expérimental du système immunitaire est généralement sûr et bien toléré chez les femmes avec le cancer du sein triple négatif métastatique, une forme de la maladie toujours difficile à traiter.

Les résultats de l'essai en début de phase clinique de la thérapie, appelé MPDL3280A, qui vise à restaurer la capacité du système immunitaire à reconnaître et le cancer d'attaque cellules, devraient être présentés à l'American Association for Cancer Research assemblée annuelle 2015 à Philadelphie du 18 Avril -22. Les cellules du cancer du sein triple négatif n'ont pas d'expression de récepteur des oestrogènes, ni de récepteur de la progestérone et n'ont pas non plus la protéine HER2, les objectifs fixés pour les thérapies du cancer du sein.

La petite étude a été menée sur 54 patients traités à la Johns Hopkins Kimmel Cancer Center et plusieurs autres institutions.
"Les premières données de cette étude montrent que le médicament est généralement sûr et bien toléré, et il semble être en mesure de contrôler la maladie chez certains de ces patientes», dit Leisha Emens, MD, Ph.D., professeur agrégé de l'oncologie à l'École de médecine de l'Université Johns Hopkins. "Maintenant nous avons besoin de le tester plus encore dans plus de patientes et la comparer avec des thérapies standard pour établir sa valeur thérapeutique."

Plus précisément, les chercheurs affirment que le médicament est conçu pour perturber un chemin qui cache les cellules tumorales à partir de cellules du système immunitaire capables d'attaquer les cellules cancéreuses. Parmi les composants de la voie sont deux protéines appelées mort programmée-1 (PD-1), exprimée sur la surface des cellules immunitaires, et la mort programmée ligand-1 (PD-L1), exprimées sur les cellules cancéreuses et certaines cellules immunitaires. Lorsque les deux protéines se lient en même temps, le couplage diminue l'activité biochimique du système immunitaire, désarmant son aptitude à attaquer les cellules cancéreuses. Le cancer se caractérise par des cellules qui échappent au processus de mort cellulaire normale qui est programmée dans des cellules vivantes. MPDL3280A se lie à la protéine PD-L1 et perturbe la liaison de PD-1 avec des protéines sur les cellules immunitaires.

Sur les 54 patientes ayant un cancer du sein triple négatif évaluées, 37 présentaient des signes de protéines PD-L1 sur au moins 5 pour cent des cellules immunitaires trouvées dans des échantillons de tumeurs des patientes. La plupart des patientes de l'essai ont présenté au moins un effet secondaire de bas grade, tels que des nausées, diarrhée, fatigue, fièvre et perte d'appétit. Six patients ont présenté des effets secondaires plus graves, notamment des vomissements, l'anémie et un faible nombre de globules blancs. Les chercheurs affirment que, bien que deux décès dans le groupe sont en cours d'évaluation, aucun décès parmi les patientes n'a été connecté aux effets secondaires du médicament à ce jour, .

Sur les 37 patients PD-L1-positifs, 21 ont subi une évaluation pour évaluer l'impact possible du médicament sur le contrôle de la maladie. Six patients ont survécu au moins 24 semaines sans progression de leur cancer du sein, une constatation pas typique de la plupart des patients atteints de métastases, et du cancer triple négatif, selon Emens. Deux de ces patientes avaient des réponses complètes, indiquant leurs tumeurs complètement rétrécies, et deux autres avaient des réponses partielles. Les patientes de l'essai ont été suivis pendant une moyenne de 40 semaines.

«Identifier un moyen de prédire à l'avance le traitement auquel les patientes sont plus susceptibles de répondre est également important. Il y a des efforts en cours pour identifier des biomarqueurs pour les patients atteints de cancer qui sont plus susceptibles de répondre à cette thérapie», dit Emens.
Les patients atteints de cancer du sein triple négatif ont généralement un moins bon pronostic que les autres patients atteints de cancer du , selon Emens. Outre la chirurgie et la radiothérapie, les traitements médicamenteux ont été limitées aux agents de chimiothérapie standard.

Les enquêteurs disent qu'ils ont choisi de tester ce type d'immunothérapie dans ce groupe de patientes parce que d'autres études ont montré que les tumeurs du sein triple négatif des patientes peuvent contenir plus de protéines PD-L1 et certaines cellules immunitaires luttent contre le cancer en leur sein plus que les autres sous-types de cancer du sein. Les cancers du sein triple négatif mutent également à un taux plus élevé que les autres cancers, dit-elle, ce qui augmente la probabilité que les cellules cancéreuses créent des protéines anormales étrangères au système immunitaire et augmentent l'alarme pour la destruction par le système immunitaire.

mise à jour 1 décembre 2014

Les biologistes savent depuis longtemps que les cellules cancéreuses expriment des signaux chimiques très puissants, qui interdisent aux différents agents du système immunitaire de les détruire. Au niveau moléculaire, on assiste à d'interminables pourparlers chimiques, qui aboutissent presque toujours au même résultat : les armes déployées par l'organisme sont déposées aux pieds de l'ennemi, qui poursuit son expansion sans être inquiété.

Ces dernières années, de nombreux laboratoires de par le monde cherchent à identifier des molécules qui empêchent, à un niveau ou un autre, la communication entre les cellules malades et les agents de l'immunité.

Ces stratégies d'immunothérapie ne cessent de démontrer leur potentiel pour le traitement de nombreuses formes de cancer (mélanome, utérus…). En juin dernier, une équipe internationale avait annoncé au 50ème congrès de l'ASCO(2) qu'un essai clinique destiné à évaluer la tolérance d'une telle molécule "anti-communication" chez des patients atteints de cancers métastasés de la vessie s'était soldé par la régression des tumeurs chez un nombre important de patients. Six mois plus tard, les chercheurs publient le détail de leur travail dans la prestigieuse revue Nature, confirmant les résultats avancés.

Chez 30 des 68 participants à l'essai, les cellules cancéreuses présentaient à leur surface une grande quantité de protéines PD-L1 (dont la fonction est, là aussi, d'interdire toute agression par le système immunitaire). Ces malades se sont vus administrer une molécule inhibitrice du nom de MPDL3280A (développée par les laboratoires Roche®). Les tumeurs ont soit cessé leur progression, soit régressé, chez treize patients (suivis à douze semaines). Celles-ci étant même indétectables à l'examen radiologique chez deux malades.

La molécule MPDL3280A apparaît relativement bien tolérée par les patients. Les chercheurs soulignent son absence de toxicité pour les reins, alors même que les patients atteints de cancers de la vessie "sont souvent âgés, et ont une incidence élevée d'insuffisance rénale".

"[Nos] résultats suggèrent que MPDL3280A peut avoir un rôle important dans le traitement du cancer urothélial métastatique de la vessie", concluent les chercheurs, se réjouissant du fait que la Food and Drug Administration (FDA) étasunienne ait accordé à cette molécule un statut particulier à l'issue de l'ASCO 2014 – ce statut permettant d'accélérer le financement de la recherche et de rendre prioritaire les essais cliniques associés.

EOquin est un médicament activé par une enzyme surexprimé dans le cancer de la vessie et qui forme à ce contact un agent alcalin.

Le cancer de la vessie a un haut niveau de l'enzyme DT-diaphorase, une enzyme qui active Eoquin.



La phase I des essais de l'EOquin est complété et les résultats suggèrent que l'EOquin a une activité contre le cancer de la vessie.
8 des 12 patients ont eu une disparition complète de leurs tumeurs.
2 patients ont été suivis 2 ans sans rechute
1 rechute

EOquin est bien toléré
 

Phase 2 study: l'admission complété en déc 2004

Phase 3 en préparation