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 Plus au sujet du EGFR.

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MessageSujet: Re: Plus au sujet du EGFR.   Lun 7 Nov 2016 - 15:20

In the fight against cancer, doctors dish out combination-blows of surgery, chemotherapy and other drugs to beat back a merciless foe. Now, scientists have taken early steps toward adding a stinging punch to clinicians' repertoire.

A novel targeted therapy using nanoparticles has enabled researchers at the Georgia Institute of Technology to purge ovarian tumors in limited, in vivo tests in mice. "The dramatic effect we see is the massive reduction or complete eradication of the tumor, when the 'nanohydrogel' treatment is given in combination with existing chemotherapy," said chief researcher John McDonald.

That nanohydrogel is a minute gel pellet that honed in on malignant cells with a payload of an RNA strand. The RNA entered the cell, where it knocked down a protein gone awry that is involved in many forms of cancer.

In trials on mice, it put the brakes on ovarian cancer growth and broke down resistance to chemotherapy. That allowed a common chemotherapy drug, cisplatin, to drastically reduce or eliminate large carcinomas, with very similar speed and manner. The successful results treating four mice with the combination of siRNA and cisplatin showed little variance.

Chink in the armor

The therapeutic short interfering RNA (siRNA) developed by McDonald and Georgia Tech researchers Minati Satpathy and Roman Mezencev, thwarted cancer-causing overproduction of cell structures called epidermal growth factor receptors (EGFRs), which extend out of the wall of certain cell types. EGFR overproduction is associated with aggressive cancers.

The researchers from Georgia Tech's School of Biological Sciences published their results in the journal Scientific Reports. Research was funded by the National Institutes of Health's IMAT Program, the Ovarian Cancer Institute, the Deborah Nash Endowment Fund, the Curci Foundation and the Markel Foundation.

The new treatment has not been tested on humans, and research would be required by science and by law to demonstrate consistent results -- efficacy -- among other things, before preliminary human trials could become possible.

The current in vivo success strengthens the idea that knocking out EGFR at the RNA level may be a worthy goal to explore in the fight against carcinomas in general. The same patented nanohydrogel packed with other types of therapeutic RNA is currently being tested for the treatment of other types cancers.

Helper turned killer

EGFRs are receptors found in epithelial cells, which line organs throughout the body: Lungs, mouth, throat, intestines and others. In women, it also lines reproductive organs: Ovaries, uterus and cervix.

They are long proteins that poke through the cell membrane, connecting the cell's interior with the outside. They look like squiggly worms with tiny mouths on the outside that take up a messenger protein.

In a healthy cell, those messenger molecules cause EGFRs to trigger long chains of biochemical reactions that lead to the activation of genes involved in a variety of cellular functions. In carcinoma cells, the number of EGFRs present typically skyrockets.

"In many cancers, EGFR is overexpressed," McDonald said. "The problem is that because of this overexpression, many cellular functions, including cell replication and resistance to certain chemotherapy drugs, are dramatically cranked up."

The cell goes haywire, metabolizes too much sugar, divides too much, and resists chemotherapy. The cancer grows into a tumor and can spread through the body.

An overabundance of EGFRs found in a biopsy is usually a sign the cancer is aggressive, and that patient prognosis is poor. "In 70 percent of ovarian cancer patients, EGFR is overexpressed at very high levels," McDonald said.

Cell suicide: apoptosis

EGFR overexpression also makes cancer cells resistant to chemotherapy by thwarting a natural defense mechanism.

"The platinum-based chemotherapies used to treat ovarian cancers cause DNA damage, which switches on apoptosis," McDonald said. Apoptosis is cell suicide. When cells can't repair DNA damage, they're programmed to kill themselves to keep the damaged cells from spreading.

The primary chemotherapy used to treat ovarian cancer works by coaxing cancer cells to trigger the suicide program, but having too many epidermal growth factor receptors gets in the way.

"EGFR overexpression hinders apoptosis; they won't die. By knocking down EGRF, we make the cell hypersensitive to the drug. Apoptosis is reactivated," McDonald said.

Existing EGFR targeted drugs called tyrosine-kinase inhibitors disrupt an EGFR function, but their success in treating ovarian cancer has been limited. "Clinicians have tried EGFR inhibitors to treat ovarian cancers for some years, and they only get about 20% of patients responding to it," McDonald said. "Apparently, the particular EGFR function inhibited by these drugs is not critical to ovarian cancer."

Guided brass knuckles

The short interfering (si) RNA designed by the Georgia Tech researchers attacks the cancer much closer to its root.

To make the protein for EGFR, RNA has to transfer its genetic code from DNA. The researchers' siRNA binds to the cell's RNA and stops it from working.

"We're knocking down EGFR at the RNA level," he said. "Since EGFR is multi-functional, it's not exactly clear which malfunctions contribute to ovarian cancer growth. By completely knocking out its production in ovarian cancer cells, all EGFR functions are blocked."

The nanohydrogel that delivers the siRNA to the cancer cells is a colloid ball of a common, compact organic molecule and about 98 percent water. Another molecule is added to the surface of the nanohydrogel as a guide. It makes the pellets adhere to the cancer cells like sticky cluster bombs.

Cancerous tissue may also be aiding the nanohydrogel in targeting it. "When you get into a tumor, there are a lot of blood vessels, and many are broken," McDonald said. "This may help the nanoparticles get passively trapped in the neighborhood of tumorous tissues."

In the in vivo trials, the siRNA, which contained a fluorescent tag, allowed researchers to observe nanoparticles successfully honing in on the cancer cells.

Fortuitous victory

"We originally selected to target the EGFR gene because its activity is easily measured, and we wanted to use it simply as an indicator that our nanoparticle siRNA delivery system was working," McDonald said. "The fact that the EGFR knockdown so dramatically sensitized the cells to standard chemotherapy came as a bit of a surprise."

At first, his team observed how the tumors responded to chemotherapy alone. Then they combined it with the nanoparticle treatment.

"When we gave the chemotherapy alone, the response was moderate, but with the addition of the nanoparticles, the tumor was either significantly reduced or completely gone," McDonald said.

But he tempered enthusiasm with caution. "Further work will be required to see if the treatment completely destroyed every trace of cancer cells in the tumors that disappeared, or if future recurrence is possible."

If the researchers' continuing studies further prove to be consistent, the combination of the nanohydrogel with other therapeutic RNAs could represent a significant advancement in the treatment of a wide spectrum of cancers.


Dans la lutte contre le cancer, les médecins prennent des combinaisons de coups de chirurgie, de chimiothérapie et d'autres médicaments pour vaincre un ennemi impitoyable. Maintenant, les scientifiques ont pris les premières mesures pour ajouter un punch vicieux au répertoire des cliniciens.

Une nouvelle thérapie ciblée utilisant des nanoparticules a permis aux chercheurs de l'Institut de technologie de la Géorgie de purger les tumeurs ovariennes dans des tests in vivo, limités chez la souris. «L'effet dramatique que nous voyons est la réduction massive ou l'éradication complète de la tumeur, lorsque le traitement de « nanohydrogel » est administré en combinaison avec la chimiothérapie existante», a déclaré le chercheur en chef John McDonald.

Ce nanohydrogel est une pastille minuscule de gel qui se fixe sur les cellules malignes avec une charge utile d'un brin d'ARN. L'ARN entre dans la cellule, où il détourne une protéine mal tournée qui est impliqué dans de nombreuses formes de cancer.

Dans les essais sur les souris, il a mis les freins sur la croissance du cancer de l'ovaire et a rompu la résistance à la chimiothérapie. Cela permettait à un médicament chimiothérapique commun, le cisplatine, de réduire ou d'éliminer considérablement les gros carcinomes, avec une vitesse et une manière très similaires. Les résultats réussis traitant quatre souris avec la combinaison de siRNA et de cisplatine ont montré peu de variance.

Dans l'armure

L'ARN interférant court thérapeutique (siARN) développé par McDonald et Georgia Tech chercheurs Minati Satpathy et Mezencev romaine, a entravé la surproduction cancéreuse de structures cellulaires appelé récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR), qui s'étendent à partir de la paroi de certains types de cellules. La surproduction d'EGFR est associée à des cancers agressifs.

Les chercheurs de l'École des sciences biologiques de Georgia Tech ont publié leurs résultats dans la revue Scientific Reports. La recherche a été financée par le Programme IMAT de l'Institut national des soins de santé, l'Institut du cancer de l'ovaire, le Fonds de dotation Deborah Nash, la Fondation Curci et la Fondation Markel.

Le nouveau traitement n'a pas été testé sur les humains et la recherche devrait être menée par des scientifiques et par la loi pour démontrer des résultats cohérents sur son efficacité - entre autres, avant que des essais préliminaires chez l'humain ne soient possibles.

Le succès actuel in vivo renforce l'idée que le knock out EGFR au niveau de l'ARN peut être un objectif digne d'explorer dans la lutte contre les carcinomes en général. Le même nanohydrogel breveté emballé avec d'autres types d'ARN thérapeutique est actuellement testé pour le traitement d'autres types de cancers.

Aide rendue au tueur

Les EGFRs sont des récepteurs présents dans les cellules épithéliales, qui recouvrent les organes de tout le corps: les poumons, la bouche, la gorge, les intestins et autres. Chez les femmes, elle recouvre également les organes reproducteurs: les ovaires, l'utérus et le col.

Ils sont de longues protéines qui percent à travers la membrane cellulaire, reliant l'intérieur de la cellule avec l'extérieur. Ils ressemblent à des vers tournants avec minuscules bouches à l'extérieur qui rendent un message d'une protéine.

Dans une cellule saine, ces messagers de molécules provoquent les EGFRs à déclencher de longues chaînes de réactions biochimiques qui conduisent à l'activation des gènes impliqués dans une variété de fonctions cellulaires. Dans les cellules de carcinome, le nombre d'EGFRs présents monte généralement en flèche.

"Dans de nombreux cancers, EGFR est surexprimé", a déclaré McDonald. "Le problème est que, en raison de cette surexpression, de nombreuses fonctions cellulaires, y compris la réplication cellulaire et la résistance à certains médicaments de chimiothérapie, sont radicalement déchainées."

La cellule se déchaîne, métabolise trop de sucre, divise trop et résiste à la chimiothérapie. Le cancer se développe en une tumeur et peut se propager à travers le corps.

Une surabondance d'EGFRs trouvée dans une biopsie est habituellement un signe que le cancer est agressif, et que le pronostic du patient est pauvre. "Chez 70% des patients atteints de cancer de l'ovaire, l'EGFR est surexprimé à des niveaux très élevés", a déclaré McDonald.

Suicide cellulaire: apoptose

La surexpression EGFR rend aussi les cellules cancéreuses résistantes à la chimiothérapie en déjouant un mécanisme de défense naturelle.

"Les chimiothérapies à base de platine utilisées pour traiter les cancers de l' provoquent des lésions de l'ADN, ce qui provoque l'apoptose", a déclaré McDonald. L'apoptose est le suicide cellulaire. Lorsque les cellules ne peuvent pas réparer les dommages de l'ADN, elles sont programmées pour se tuer pour empêcher les cellules endommagées de se propager.

La chimiothérapie primaire utilisée pour traiter le cancer de l'ovaire fonctionne en incitant les cellules cancéreuses à déclencher le programme de suicide, mais avoir trop de récepteurs du facteur de croissance épidermique empêche ce résultat.

"La surexpression de EGFR entrave l'apoptose, les cellules ne vont pas mourir." En renversant EGRF, nous rendons la cellule hypersensible à la drogue. L'apoptose est réactivé ", a déclaré McDonald.

Les médicaments ciblés par l'EGFR, appelés inhibiteurs de la tyrosine-kinase, perturbent la fonction de l'EGFR, mais leur succès dans le traitement du cancer de l'ovaire a été limité. "Les cliniciens ont essayé les inhibiteurs d'EGFR pour traiter les cancers de l'ovaire pendant quelques années, et ils ne reçoivent environ 20% des patients qui y répondent", a déclaré McDonald. "Apparemment, la fonction EGFR particulière inhibée par ces médicaments n'est pas critique pour le cancer de l'ovaire."

L'ARN interférant court (si) conçu par les chercheurs de Georgia Tech attaque le cancer beaucoup plus près de sa racine.

Pour fabriquer la protéine pour l'EGFR, l'ARN doit transférer son code génétique de l'ADN. Le siRNA des chercheurs se lie à l'ARN de la cellule et l'empêche de travailler.

"Nous renversons l'EGFR au niveau de l'ARN", at-il déclaré. «Étant donné que l'EGFR est multi-fonctionnel, il n'est pas évident que les dysfonctionnements contribuent à la croissance du cancer de l'ovaire. En éliminant complètement sa production dans les cellules cancéreuses de l'ovaire, toutes les fonctions de l'EGFR sont bloquées.

Le nanohydrogel qui délivre l'ARNsi aux cellules cancéreuses est une boule colloïde d'une molécule organique commune et compacte et d'environ 98 pour cent d'eau. Une autre molécule est ajoutée à la surface du nanohydrogel comme guide. Il fait adhérer les pastilles aux cellules cancéreuses comme des bombes à fragmentation collantes.

Le tissu cancéreux peut aussi aider le nanohydrogel à le cibler. «Quand vous entrez dans une tumeur, il y a beaucoup de vaisseaux sanguins, et beaucoup sont brisés», a déclaré McDonald. "Cela peut aider les nanoparticules à se piéger passivement dans le voisinage de tissus tumoraux."

Dans les essais in vivo, le siRNA, qui contenait une étiquette fluorescente, a permis aux chercheurs d'observer les nanoparticules avec succès se collant sur les cellules cancéreuses.

Victoire fortuite

"Nous avons initialement choisi de cibler le gène EGFR parce que son activité est facilement mesurée, et nous voulions l'utiliser simplement comme un indicateur que notre système de délivrance de siARN de nanoparticules fonctionnait", a déclaré McDonald. "Le fait que le renversement EGFR a tellement sensibilisé les cellules à la chimiothérapie standard est venu comme un peu une surprise."

Au début, son équipe a observé comment les tumeurs ont répondu à la chimiothérapie seule. Ensuite, ils ont combiné avec le traitement des nanoparticules.

"Lorsque nous avons administré la chimiothérapie seule, la réponse était modérée, mais avec l'ajout des nanoparticules, la tumeur était significativement réduite ou complètement disparu", a déclaré McDonald.

Mais il a tempéré l'enthousiasme avec prudence. "Des travaux supplémentaires seront nécessaires pour voir si le traitement a complètement détruit toutes les traces de cellules cancéreuses dans les tumeurs qui ont disparu, ou si la récurrence future est possible."

Si les études des chercheurs continuent de se révèler de plus en plus cohérentes, la combinaison du nanohydrogel avec d'autres ARN thérapeutiques pourrait représenter un progrès significatif dans le traitement d'un large éventail de cancers.

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MessageSujet: Re: Plus au sujet du EGFR.   Jeu 23 Juin 2016 - 19:50

A Yale-led study describes how a known cancer gene, EGFR, silences genes that typically suppress tumors. The finding, published in Cell Reports, may lead to the development of more effective, individualized treatment for patients with lung cancer and other cancer types.

Mutations in the EGFR gene are linked to multiple cancer types, including cancers of the lung, brain, and breast. Yet scientists did not know precisely how EGFR represses genes that prevent cancers. The Yale team conducted multiple experiments and found that EGFR silences tumor suppressor genes in lung cancer and glioblastoma, a type of brain cancer.

"EGFR can target multiple unrelated tumor suppressor genes in different cancer types using a common mechanism," said senior author Narendra Wajapayee, assistant professor of pathology and a member of Yale Cancer Center. EGFR silences these genes by negatively regulating a protein called TET1, which is required to suppress tumors, he noted.

The finding informs the future direction of research and treatment of patients who don't respond or develop resistance to drugs that inhibit EGFR, he said. "It will also help determine how effective cancer therapies will be against different EGFR mutations."


Une étude de Yale décrit comment un gène du cancer connu, EGFR, réduit au silence les gènes qui suppriment généralement les tumeurs. La découverte, publiée dans Cell Reports, peut conduire à l'élaboration d'un traitement plus efficace, individualisé pour les patients atteints de cancer du poumon et d'autres types de cancer.

Des mutations dans le gène de l'EGFR sont liés à plusieurs types de cancer, y compris les cancers du , du et du . Pourtant, les scientifiques ne savent pas précisément comment EGFR refoule les gènes qui empêchent les cancers. L'équipe de Yale a mené plusieurs expériences et a constaté que l'EGFR fait taire les gènes suppresseurs de tumeurs dans le cancer du poumon et le glioblastome, un type de cancer du .

"EGFR peut cibler plusieurs gènes de suppresseurs de tumeurs non-reliés dans différents types de cancer en utilisant un mécanisme commun», a déclaré l'auteur principal Narendra Wajapayee, professeur adjoint de pathologie et membre du Yale Cancer Center. EGFR taire ces gènes en régulant négativement une protéine appelée TET1, qui est nécessaire pour supprimer les tumeurs, a-t-il noté.

La découverte informe l'orientation future de la recherche et le traitement des patients qui ne répondent pas ou développent une résistance aux médicaments qui inhibent l'EGFR, dit-il. "Il pourra également aider à déterminer le degré d'efficacité des thérapies du cancer contre les différentes mutations de l'EGFR."

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MessageSujet: Re: Plus au sujet du EGFR.   Lun 17 Aoû 2015 - 15:39

Scientists know that activation of growth factor receptors like epidermal growth factor receptors (EGFR) promote tumor progression in many types of cancer.

Scientists at The University of Texas MD Anderson Cancer Center have shown that EGFR may be shut down with the help of a cytokine known as MIF (macrophage migration inhibitory factor). It's a finding they believe could signal a new way to look at treating tumors.

Their study results, which focused on brain, breast, and prostate cancer, are published in the Aug. 17, 2015 issue of Nature Cell Biology.

Exactly how EGFR activation is regulated in the tumor microenvironment has not been understood, nor do human cells have an external antagonist that regulates EGFR. The tumor microenvironment is the cellular landscape in which a tumor exists, including surrounding blood vessels, immune cells, fibroblasts and other cells and structures. It's increasingly being recognized as a key factor in disease progression.

MIF appears to be vital to regulation of EGFR activation in tumor cells' extracellular or external environment.

"MIF can be secreted from both tumor and immune cells," said Zhimin Lu, M.D., Ph.D., professor of Neuro-Oncology. "Importantly, secreted MIF is modified by an attached sugar group which allows MIF to gain a specific new function compared to its non-modified form."

Lu's team discovered that the modified MIF binds to EGFR. This inhibits EGFR by blocking the epidermal growth factor to bind to EGFR in cancer cells.

"Cancer cells secret MMP13, an enzyme involved in many phases of cancer progression," said Lu. "MMP13 degrades extracellular MIF impacting EGFR in such a way that it promotes EGFR activation, tumor cell invasion, and finally, forms brain tumors."

The team's findings demonstrate an important mechanism underlying amplified EGFR activation in tumors. This is mediated by downregulation of its antagonist, MIF, in the tumor microenvironment.

Lu said that understanding the synergies between EGFR and MIF provide an "instrumental insight" into tumor progression and could open up new approaches to treating cancer by intervening in this self-regulating loop.


Les scientifiques savent que l'activation des récepteurs de facteurs de croissance tels que les récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR) promeuvent la progression de la tumeur dans de nombreux types de cancer.

Les scientifiques de l'Université du Texas MD Anderson Cancer Center ont montré que l'EGFR peut être fermé à l'aide d'une cytokine appelée MIF (migration des macrophages facteur d'inhibition). C'est un constat qui croient-ils pourrait signaler une nouvelle façon de regarder le traitement des tumeurs.

Leurs résultats de l'étude, qui a porté sur le cancer du , du et le cancer de la , sont publiés dans le 17 août 2015 numéro de Nature Cell Biology.

Exactement comment l'activation de l'EGFR est réglementée dans le microenvironnement de la tumeur n'a pas été compris, ni que des cellules humaines ont un antagoniste externe qui régule l'EGFR. Le micro-environnement de la tumeur est le paysage cellulaire dans une tumeur qui existe, y compris autour des vaisseaux sanguins, les cellules immunitaires, les fibroblastes et d'autres cellules et des structures. Il est de plus en plus reconnue comme un facteur clé dans la progression de la maladie.

MIF semble être essentielle à la régulation de l'activation de l'EGFR dans un environnement extracellulaire ou externe de cellules tumorales.

"MIF peut être sécrété à la fois par la tumeur et par les cellules immunitaires», a déclaré Lu Zhimin, MD, Ph.D., professeur de neuro-oncologie. "Il est important de noter que le MIF sécrété est modifié par un groupe sucre lié qui permet MIF pour gagner une nouvelle fonction spécifique par rapport à sa forme non modifiée."

L'équipe de Lu a découvert que la MIF modifiée se lie à l'EGFR. Cela inhibe l'EGFR en bloquant le facteur de croissance épidermique à se lier à l'EGFR dans les cellules cancéreuses.

"Les cellules cancéreuses secrète MMP13, une enzyme impliquée dans de nombreuses phases de la progression du cancer", a déclaré Lu. "MMP13 dégrade le MIF extracellulaire impactant l'EGFR de telle sorte qu'il favorise l'activation de l'EGFR, l'invasion des cellules tumorales, et enfin, qu'il forme des tumeurs cérébrales."

Les conclusions de l'équipe démontrent un mécanisme important qui sous-tend l'activation de l'EGFR amplifié dans les tumeurs. Ceci est médiée par régulation à la baisse de son antagoniste, MIF, dans le microenvironnement tumoral.

Lu a dit que la compréhension des synergies entre MIF et EGFR fournit un «aperçu instrumentale» dans la progression tumorale et pourrait ouvrir de nouvelles approches pour le traitement du cancer en intervenant dans cette boucle d'auto-régulation.

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MessageSujet: Re: Plus au sujet du EGFR.   Mer 18 Mar 2015 - 16:39


Researchers at the San Diego Supercomputer Center (SDSC) and the Moores Cancer Center at the University of California, San Diego, have described for the first time the molecular mechanism of cancer development caused by well-known "resistance" mutations in the gene called epidermal growth factor receptor (EGFR).

While these mutations were known for quite a long time, the question as to why they cause cancer or make some drugs ineffective was still not answered.

The study, called "Molecular Determinants of Drug-Specific Sensitivity for Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Exon 19 and 20 Mutants in Non-Small Cell Lung Cancer," and published online in the journal Oncotarget, demonstrates how computer modeling of EGFR mutations found in lung cancer can elucidate their molecular mechanism of action and consequently optimize the selection of therapeutic agents to treat patients.

On the basis of structural analysis of this protein, scientists demonstrated that specific mutations within the EGFR gene increase electrostatic interactions between the two dimer subunits of EGFR, stabilizing it in an "active" state, leading to cancer. Such a finding suggested that the treatment of EGFR-related lung cancers with the usual small molecule inhibitory drugs would not be successful (patients harboring these mutations are typically resistant to these drugs), while antibodies that interfere with dimerization of EGFR would be effective.

"The mutations are substitutions of one amino acid to another, or a set of neighboring amino acids to a different set of them," said lead author Igor F. Tsigelny, a research scientist with the SDSC as well as the UC San Diego Moores Cancer Center and the Department of Neurosciences. "The proteins have mechanisms of adaptations for possible mutations, and in many cases the proteins survive and can fulfill some of their function. At the same time, some important changes can happen. For example, the protein can became permanently active, and such activity would lead to overgrowth of cells and eventually to cancer."

Tsigelny added: "The clinical treatments that do not take into consideration the specific mutations in genes, but rather treat all mutations within a specific gene such as EGFR as the same, are a 'hit-or-miss' game because they are based solely on observational data on how other patients previously have reacted to drug therapies."

This study is also important because it explains why some new mutations in EGFR -- which are acquired during the course of treatment of lung cancer with small molecule EGFR inhibitors such as erlotinib -- lead to drug resistance and patient death.

"The body doesn't recognize tumors as harmful, but instead treats them like normal organs that need protection," said Tsigelny. "This drives the development of mutations that cause drug resistance."

Ready-Made Treatments

Moreover, new drugs are being developed to treat the resistant mutations, but the specific ones studied in this paper have not been amenable to therapy with these new drugs. Instead, the study showed that an existing drug (an antibody that targets EGFR) could be used, indicating that there may be a ready-made treatment available.

The modeling predictions are consistent with the clinical results. Two patients with the specific resistance mutation analyzed achieved partial remissions when treated with a regimen that included the EGFR antibody cetuximab, as predicted by the computer-based structural modeling. One patient continues to do well more than 3.5 years later.

"These studies form a proof-of-principle demonstration of the ability of computer modeling to be used to choose therapy for individuals," said Razelle Kurzrock, senior deputy director (clinical science) and director of the Center for Personalized Cancer Therapy at UCSD Moores Cancer Center, and senior author of this paper. "Further investigation in larger patient groups is needed."

Both Tsigelny and Kurzrock agreed that this finding is an excellent example of the power of collaboration between SDSC and the Moores Cancer Center, and that such modeling needed to be studied across tumors and with multiple different genes involved in cancer.


Des chercheurs du Centre de San Diego Supercomputer (SDSC) et du Moores Cancer Center de l'Université de Californie, San Diego, ont décrit pour la première fois le mécanisme moléculaire du développement du cancer causé par des mutations connues "résistance" dans le géne du facteur épidermique appelé récepteur de facteur de croissance (EGFR).

Bien que ces mutations étaient connues depuis longtemps, la question de savoir pourquoi ils causent le cancer ou rendent certains médicaments inefficaces n'était toujours pas résolue.

L'étude, intitulée "Déterminants moléculaires de la sensibilité aux médicaments spécifiques pour épidermique Growth Factor Receptor (EGFR) Exon 19 et 20 mutants à non-petites cellules du cancer du », et publiée en ligne dans la revue Oncotarget, montre comment la modélisation informatique des mutations de l'EGFR trouvé dans le cancer du poumon peut élucider leur mécanisme d'action moléculaire et par conséquent optimiser la sélection d'agents thérapeutiques pour traiter les patients.

Sur la base de l'analyse structurale de cette protéine, les scientifiques ont démontré que des mutations spécifiques au sein des interactions électrostatiques d'augmentation de gène d'EGFR entre les deux sous-unités dimères de l'EGFR, le stabilise dans un état "actif", ce qui conduit à un cancer. Une telle constatation suggère que le traitement des cancers du poumon liés à l'EGFR avec les petites molécules inhibitrices habituelles ne réussira pas (les patients porteurs de ces mutations sont généralement résistantes à ces médicaments), tandis que les anticorps qui interfèrent avec la dimérisation de l'EGFR seraient efficaces.

"Les mutations sont des substitutions d'un acide aminé à un autre, ou d'un ensemble d'acides aminés voisins à un ensemble différent », a déclaré le principal auteur Igor F. Tsigelny, un chercheur avec le SDSC : "Les protéines ont des mécanismes d'adaptations pour des mutations possibles, et dans de nombreux cas, les protéines peuvent survivre et remplir certaines de leur fonction. Dans le même temps, des changements importants peuvent se produire. Par exemple, la protéine peut devenir active en permanence, et cette activité conduirait à une prolifération des cellules et finalement au cancer ".

Tsigelny ajoute: "Les traitements cliniques qui ne prennent pas en considération les mutations dans les gènes spécifiques, mais plutôt traitent toutes les mutations dans un gène spécifique comme si EGFR était pareil, sont un jeu de "frappe ou manque", car ils sont basés uniquement sur des données d'observation sur la façon dont d'autres patients précédent ont réagi aux traitements médicamenteux ".

Cette étude est aussi importante car elle explique pourquoi certaines nouvelles mutations dans EGFR - qui sont acquis au cours du traitement du cancer du poumon avec des petites molécules inhibiteurs EGFR tels que l'erlotinib - conduisent à la résistance aux médicaments et de la mort du patient.

"Le corps ne reconnaît pas les tumeurs comme nuisible, mais les traite comme des organes  normales qui ont besoin de protection», a déclaré Tsigelny. "Cela conduit au développement de mutations qui provoquent la résistance aux médicaments».

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MessageSujet: Re: Plus au sujet du EGFR.   Mer 7 Aoû 2013 - 8:16

Aug. 6, 2013 — Cancer drugs known as ErbB inhibitors have shown great success in treating many patients with lung, breast, colon and other types of cancer. However, ErbB drug resistance means that many other patients do not respond, and even among those who do, tumors commonly come back.

A new study from MIT reveals that much of this resistance develops because a protein called AXL helps cancer cells to circumvent the effects of ErbB inhibitors, allowing them to grow unchecked. The findings suggest that combining drugs that target AXL and ErbB receptors could offer a better way to fight tumors, says Doug Lauffenburger, the Ford Professor of Bioengineering, head of MIT's Department of Biological Engineering and an affiliate member of MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research.

"Drug resistance is the major challenge in cancer these days. People are coming up with a lot of targeted therapies for particular genes and identifying drugs that work against them, but resistance is just invariably the issue," says Lauffenburger, the senior author of a paper describing the findings in the Aug. 6 issue of Science Signaling.

ErbBs, a family of epithelial growth factor receptors (EGFRs), are proteins that are often overactive in cancer cells, causing them to grow and divide uncontrollably. The drug Iressa is used to treat lung cancer patients whose tumors overexpress one type of ErbB mutant, and Herceptin targets another ErbB family member that is found in certain types of breast cancer.

"There are a lot of excellent drugs that target EGFR itself or other members of that family, yet they have these limitations," Lauffenburger says.

Systems analysis

In the new study, Lauffenburger and colleagues set out to identify factors that help tumor cells become resistant to EGFR and other ErbB inhibitors. To do this, they developed a new computer model and applied it to a large dataset called the Cancer Cell Line Encyclopedia, which includes information on about 1,000 human cancer lines and their responses to different drugs.

Led by biological engineering graduate student Aaron Meyer, lead author of the paper, the researchers created a machine learning program that can sift through the data and look for pairs of overexpressed proteins that make tumor cells resistant to EGFR inhibitors. In this case, they searched for the EGFR protein in combination with every other possible protein in the database, one pair at a time.

Through this analysis, the researchers found that EGFR paired with the AXL receptor appears to be the strongest marker for EGFR inhibitor resistance. They found this pattern across many types of cancer, including lung, breast and pancreatic.

A few previous studies have shown that overexpression of AXL is associated with resistance to EGFR inhibitors in a particular tumor, but this is the first systematic study to demonstrate the correlation, Lauffenburger says. This "systems biology" approach, which focuses on complex interactions within biological systems, is critical for finding new drugs that work together to knock out cancer's defense mechanisms, he says.

"It's now well known that when you look for a single pathway, you won't get to an effective therapeutic. You will end up with resistance," Lauffenburger says. "You've got to look at pathways in combination, you've got to look at whole interacting networks. That's the only way."

Clues to a mystery

Then, in experiments on cancer cells grown in the lab, the researchers found that the AXL protein tends to cluster with EGFR on cell surfaces, so when EGFR is activated, AXL also becomes active. AXL then not only stimulates further much of the same cellular machinery targeted by EGFR, but also additional pathways provoking cell growth and division. AXL also helps cells become more motile, allowing cancer to spread through the body.

The researchers also showed that other members of the ErbB family beyond EGFR similarly cluster with AXL. This suggests that AXL inhibition may also be effective for treating breast cancers dependent on ErbB2 or ovarian cancers that overexpress ErbB3, Lauffenburger says.

The study sheds light on the complicated interactions between EGFR and other proteins that help tumors re-emerge after initial treatment with EGFR inhibitors, and could help researchers develop improved treatments, says Trever Bivona, an assistant professor of medicine at the University of California at San Francisco.

"The implication that emerges from the findings is that the way receptor kinases interact to undermine sensitivity to treatment is quite complex," says Bivona, who was not part of the research team.

High levels of AXL have previously been found in triple-negative breast cancer cells, which lack the three most common breast cancer markers -- estrogen receptors, progesterone receptors and HER2 receptors. The new finding may explain why EGFR inhibitors fail to work on these tumors even though they have high EGFR levels, Lauffenburger says.

"Triple-negative breast cancer cells were a special interest of ours mainly because it's always been such a mystery why they have not responded to EGFR inhibitors," he says.

The new study suggests that AXL inhibitors, either alone or in combination with EGFR inhibitors, might be an effective treatment for triple-negative breast cancer, which is now treated with chemotherapy drugs that have severe side effects. A handful of clinical trials are currently testing AXL inhibitors against different types of cancer, and Lauffenburger is now planning studies in mice to investigate the effects of combining AXL and EGFR pathway inhibitors.

Biological engineering graduate student Miles Miller and Frank Gertler, a professor of biology and member of the Koch Institute, are also co-authors of the paper. The research was funded by the National Cancer Institute Integrative Cancer Biology Program, the Department of Defense Breast Cancer Research Program, and the Koch Institute Frontier Research Program.


6 août 2013 - Les médicaments anticancéreux connus comme inhibiteurs ErbB ont montré un grand succès dans le traitement de nombreux patients avec , du , du et d'autres types de cancer. Cependant, la résistance aux médicaments ErbB signifie que de nombreux autres patients ne répondent pas, et même parmi ceux qui le font, les tumeurs reviennent souvent.

Une nouvelle étude du MIT révèle qu'une grande partie de cette résistance se développe en raison d'une protéine appelée AXL qui permet aux cellules cancéreuses de contourner les effets des inhibiteurs de ErbB, leur permettant de se développer sans contrôle. Les résultats suggèrent que la combinaison de médicaments qui ciblent les récepteurs AXL et ErbB pourraient offrir une meilleure façon de combattre les tumeurs, explique Doug Lauffenburger.

"La résistance aux médicaments est le défi majeur dans le cancer de nos jours. Des gens arrivent avec beaucoup de thérapies ciblées pour des gènes particuliers, mais la résistance est juste invariablement la question», dit-Lauffenburger, l'auteur principal d'un document décrivant les résultats dans le numéro de Science Signaling du 6 août.

Les ErbBs, une famille de récepteurs de facteurs de croissance épithéliaux (EGFR), sont des protéines qui sont souvent hyperactive dans les cellules cancéreuses, les obligeant à croîte et se diviser de façon incontrôlable. L'Iressa est un médicament utilisé pour traiter les patients atteints de cancer du dont les tumeurs surexpriment un type de ErbB mutant, et l'Herceptin qui cible un autre membre de la famille ErbB que l'on trouve dans certains types de cancer du .

«Il ya beaucoup d'excellents médicaments qui cible EGFR lui-même ou d'autres membres de cette famille, mais ils ont ces limitations», dit Lauffenburger.

L'analyse des systèmes

Dans la nouvelle étude, Lauffenburger et ses collègues ont cherché à identifier les facteurs qui aident les cellules tumorales à devenir résistantes à l'EGFR et d'autres inhibiteurs d'ErbB. Pour ce faire, ils ont développé un nouveau modèle d'ordinateur et l'ont appliqué à un grand ensemble de données appelé l'Encyclopédie de la lignée cellulaire du cancer, qui contient des informations sur environ 1.000 lignées cancéreuses humaines et leurs réponses aux différentes médicament.

Mené par l'étudiant diplômé en génie biologique Aaron Meyer, auteur principal de l'étude, les chercheurs ont créé un programme d'apprentissage de la machine qui peuvt passer au crible les données et chercher des paires de protéines surexprimées qui rendent les cellules tumorales résistantes aux inhibiteurs de l'EGFR. Dans ce cas, ils ont recherché la protéine EGFR en combinaison avec toutes les autres protéines possible dans la base de données, une paire à la fois.

Grâce à cette analyse, les chercheurs ont constaté que l'EGFR jumelé avec le récepteur AXL semble être le plus fort marqueur de résistance aux inhibiteurs de l'EGFR. Ils ont trouvé ce modèle dans de nombreux types de cancer, notamment du , du et du .

Quelques études antérieures ont montré que la surexpression de AXL est associée à la résistance aux inhibiteurs de l'EGFR dans une tumeur particulière, mais c'est la première étude à démontrer la corrélation systématique, selon Lauffenburger. Cette approche selon les «systèmes de biologie", qui met l'accent sur les interactions complexes au sein des systèmes biologiques, est essentiel pour trouver de nouveaux médicaments qui travaillent ensemble pour assommer les mécanismes de défense de cancer, dit-il.

«Il est maintenant bien connu que quand vous regardez pour une seule voie, vous n'obtiendrez pas une thérapeutique efficace. Vous allez vous retrouver avec une résistance», dit Lauffenburger. «Vous avez à regarder les voies en combinaison, vous avez à regarder les réseaux qui interagissent ensemble. C'est le seul moyen."

Des indices sur un mystère

Puis, lors d'expériences sur des cellules cancéreuses cultivées en laboratoire, les chercheurs ont découvert que la protéine AXL tendance à se regrouper avec l'EGFR à la surface cellulaire, alors quand EGFR est activé, AXL devient aussi active. AXL alors non seulement stimule une plus grande partie de la même machinerie cellulaire ciblé par EGFR, mais aussi des voies supplémentaires provoquant la croissance et la division cellulaire. AXL aide également les cellules qui deviennent plus mobiles, ce qui permet au cancer de se propager à travers le corps.

Les chercheurs ont également montré que d'autres membres de la famille ErbB au-delà d'EGFR se regroupe avec Axl. Ceci suggère que l'inhibition AXL peut aussi être efficace pour traiter les cancers du ou de l' dépendants de ErbB2 qui surexpriment erbB3 selon Lauffenburger.

L'étude met en lumière les interactions complexes entre l'EGFR et d'autres protéines qui aident les tumeurs à réapparaitre après le traitement initial avec les inhibiteurs de l'EGFR, et pourrait aider les chercheurs à développer des traitements améliorés, dit Trever Bivona, un professeur adjoint de médecine à l'Université de Californie à San Francisco.

"L'implication qui se dégage des résultats est que la façon dont récepteurs kinases interagissent pour saper la sensibilité au traitement est très complexe», dit Bivona, qui ne faisait pas partie de l'équipe de recherche.

Des niveaux élevés de AXL ont déjà été trouvés dans les cellules du cancer du sein triple-négatifs, qui n'ont pas les trois marqueurs les plus communs du cancer du sein - récepteurs des œstrogènes, les récepteurs de la progestérone et des récepteurs HER2. La nouvelle découverte pourrait expliquer pourquoi les inhibiteurs de l'EGFR ne parviennent pas à travailler sur ces tumeurs, même si elles ont des niveaux élevés de l'EGFR, selon Lauffenburger.

«On s'intéressait particulièrement aux cellules de cancer du sein triple-négatifs, principalement parce qu'il a toujours été un tel mystère pourquoi n'ont-elles pas répondu aux inhibiteurs de l'EGFR ?" dit-il.

La nouvelle étude suggère que les inhibiteurs AXL, seul ou en combinaison avec des inhibiteurs de l'EGFR, pourrait être un traitement efficace pour le cancer du sein triple négatif, qui est maintenant traitée avec des médicaments de chimiothérapie qui ont des effets secondaires graves. Une poignée d'essais cliniques testent actuellement des inhibiteurs AXL contre différents types de cancer, et Lauffenburger envisage maintenant des études chez la souris pour étudier les effets de la combinaison inhibiteurs de la voie EGFR avec inhibiteurs d'axl.

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MessageSujet: Re: Plus au sujet du EGFR.   Ven 26 Oct 2012 - 23:54

Je mets à jour ce fil vieux de 6 ans.

MISSISSAUGA, ON, le 14 août 2012 /CNW/ - Roche Canada a annoncé aujourd'hui que Santé Canada a autorisé une indication additionnelle pour TARCEVA® (erlotinib), un inhibiteur de la tyrosine kinase (TK) utilisé dans le traitement du cancer du non à petites cellules métastatique (CPNPCm).

La nouvelle indication approuvée de TARCEVA comme traitement de première intention chez les patients atteints de CPNPCm et présentant des cellules porteuses de mutations du facteur de croissance épidermique (EGFR) s'ajoute aux indications existantes de TARCEVA comme traitement d'entretien de première intention et dans les schémas thérapeutiques de deuxième et de troisième intention du CPNPCm, quel que soit le statut mutationnel.

À propos de l'EGFR en présence de cancer du poumon

L'EGFR est une protéine présente dans la membrane cellulaire. Le facteur de croissance épidermique (EGF) se lie à la partie de la protéine EGFR qui se trouve à l'extérieur de la cellulevi. La liaison entraîne l'activation de la protéine EGFR, ce qui déclenche une cascade complexe de signalisation à l'intérieur de la cellule menant à une série d'événements, dont une croissance et une division cellulaires accélérées, ainsi que le développement de métastases (croissance tumorale et propagation à d'autres parties du corps)vii,viii. Certaines tumeurs associées au CPNPC présentent des cellules porteuses de mutations du gène de l'EGFR, lesquelles modifient la structure des protéines EGFR et en augmentent l'activité.


Les médicaments comme Tarceva ou iressa marcheraient bien au début mais 50% des patients développent une résistantes aussi ils sont en train de tester des mécicaments pour vaincre la résistannce comme :

AP26113 is a small-molecule targeted cancer therapy, developed by ARIAD Pharmaceuticals, Inc. AP26113 has exhibited activity as a potent dual inhibitor of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and epidermal growth factor receptor (EGFR). This compound targets a unique genetic feature of cancer cells and ARIAD has begun a Phase 1/2 clinical trial of AP26113 based on patients’ molecular diagnoses in September 2011.

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MessageSujet: Plus au sujet du EGFR.   Mer 5 Juil 2006 - 11:11

Pour comprendre le rôle du kinase récepteur du facteur de croissance épidermique ( hEGFR) et de ses mutations dansle cancer du poumon et répondre avec des thérapies qui vise ce "EGFR", nous avons produit des souris bitransgénique qui produisent le cancer du poumon humain. Les deux lignes de mutation de gènes aboutissent au cancer du poumon en produisant une mutation de hEGFR. Des taitements avec des petites molécules inhibitrices (erlotinib ou HK1-272) aussi bien que des traitements prolongés avec un anticorps humanizé (cetuximab) conduisent à une régression spectaculaire des tumeurs. Ces données suggèrent que la persistance du signal est requise pour que la tumeur continue à se maintenir dans le cancer du poumon exprimant une mutation de EGFR.

Dernière édition par Denis le Lun 7 Nov 2016 - 15:24, édité 3 fois
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