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 Une nouvelle classe de médicaments anti-angiogénique.

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Denis
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MessageSujet: Re: Une nouvelle classe de médicaments anti-angiogénique.   Lun 17 Avr 2017 - 13:57

University of California and the Swiss Institute for Experimental Cancer Research have demonstrated that, anti-angiogenic therapy can improve immune boosting treatments. The successful combination of these two therapies results in the growth of specialized vessels that deliver cancer-fighting immune cells to the tumor, potentially leading to more effective treatments and longer survival periods. The results of the study are published in the peer-reviewed academic journal Science Translational Medicine.

Sustained angiogenesis, the growth of new blood vessels, and the suppression of the immune system are hallmarks of cancer, with an increasing amount of evidence demonstrating that these two activities are interrelated. Therapies that prevent tumor blood vessel growth are often used in clinics to fight cancer -- but they are only effective in a particular subset of patients. Similarly, the recent successes to directly stimulate the immune system with inhibitors of negative immune checkpoint regulators -- such as antibodies against programmed cell death protein 1 (PD-1) or its ligand PD-1 -- has led to many clinical trials. However, only a minority of treated patients have responded to these immunotherapies, emphasizing the need to identify strategies that will increase response rates in patients. Dr. Elizabeth Allen and colleagues from the group of Prof. Dr. Gabriele Bergers at the VIB-KU Leuven Center for Cancer Biology provide evidence that anti-PD-L1 therapy can sensitize and prolong efficacy of anti-angiogenic therapy, and conversely, anti-angiogenic therapy can improve anti-PD-L1 treatment specifically when intratumoral HEVs are generated that facilitate enhanced whire cell infiltration, activity and tumor cell destruction.

Blood vessels help regulate immunity

To avoid being targeted by their hosts' immune systems, tumors maintain an immunosuppressive environment by manipulating the characteristics of the immune and vascular system. Increased blood supply and decreased immune activity are necessary for malignant cells to multiply.

Prof. Dr. Gabriele Bergers (VIB-KU Leuven): "The network of blood vessels itself is an important regulator of immunity because it controls white blood cell traffic. By preventing the infiltration of white blood cells, the cancer is able to evade the host's immune system."

A counterintuitive outcome

Interestingly, the team showed that combining anti-angiogenic and immune-stimulating therapies in the treatment of tumors in mouse models resulted in better therapeutic outcomes by providing white blood cell gates through which they can infiltrate cancers.

Dr. Elizabeth Allen (VIB-KU Leuven): "It was interesting to observe that this combination of immune system-activating and anti-angiogenic antibodies causes a positive feedback loop. The result is the growth of specific blood vessels that deliver cancer-fighting immune cells into the tumor. These high endothelial venules (HEVs) are normally found in lymphoid organs such as lymph nodes, where they help transport white blood cells. For the first time, we showed that the growth of HEVs can be therapeutically induced in tumors."

Describing the process

The results of the study indicate that the two therapies stimulated significant growth of HEVs in pancreatic and mammary tumors, leading to malignant cell death and tumor shrinkage. The next step in this research involves investigating how intratumoral HEVs are formed and maintained.

Prof. Gabriele Bergers (VIB-KU Leuven): "Understanding the underlying mechanisms of the process will contribute to the overarching goal of developing new therapeutic approaches to boosting the immune system in tumors."

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Les scientifiques de VIB et KU Leuven, ainsi que des collègues de l'Université de Californie et de l'Institut suisse pour la recherche expérimentale sur le cancer, ont démontré que la thérapie anti-angiogénique peut améliorer les traitements immunitaires. La combinaison réussie de ces deux thérapies aboutit à la croissance de vaisseaux spécialisés qui délivrent des cellules immunitaires contre le cancer à la tumeur, entraînant potentiellement des traitements plus efficaces et des périodes de survie plus longues. Les résultats de l'étude sont publiés dans le journal académique Science Translational Medicine.

L'angiogenèse soutenue, la croissance des nouveaux vaisseaux sanguins et la suppression du système immunitaire sont des signes distinctifs du cancer, avec une quantité croissante de preuves démontrant que ces deux activités sont interdépendantes. Les thérapies qui empêchent la croissance des vaisseaux sanguins tumoraux sont souvent utilisées dans les cliniques pour lutter contre le cancer, mais elles ne sont efficaces que dans un sous-ensemble particulier de patients. De même, les succès récents pour stimuler directement le système immunitaire avec des inhibiteurs de régulateurs de points de contrôle immunitaires négatifs - tels que les anticorps contre la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) ou son ligand PD-1 - ont conduit à de nombreux essais cliniques. Cependant, seule une minorité de patients traités ont répondu à ces immunothérapies, soulignant la nécessité d'identifier des stratégies qui augmenteront les taux de réponse chez les patients. La Dre Elizabeth Allen et ses collègues du groupe Prof. Dr. Gabriele Bergers au Centre VIB-KU Leuven pour la Biologie du Cancer prouvent que la thérapie anti-PD-L1 peut sensibiliser et prolonger l'efficacité du traitement anti-angiogénique, et inversement, anti- La thérapie anangiogénique peut améliorer le traitement anti-PD-L1 spécifiquement lorsque des VHEs intratumoraux sont générés qui facilitent l'infiltration, l'activité et la destruction des cellules tumorales.

Les vaisseaux sanguins contribuent à réguler l'immunité

Pour éviter d'être ciblés par le système immunitaire de leurs hôtes, les tumeurs maintiennent un environnement immunosuppresseur en manipulant les caractéristiques du système immunitaire et vasculaire. Une augmentation de l'apport sanguin et une diminution de l'activité immunitaire sont nécessaires pour que les cellules malignes se multiplient.

Prof. Dr. Gabriele Bergers (VIB-KU Leuven): "Le réseau des vaisseaux sanguins est un régulateur important de l'immunité car il contrôle le trafic de globules blancs. En empêchant l'infiltration des globules blancs, le cancer est capable de se soustraire au système immunitaire de l'hôte ".

Un résultat contradictoire

Fait intéressant, l'équipe a montré que la combinaison de thérapies anti-angiogéniques et stimulatrices de l'immunité dans le traitement des tumeurs dans les modèles de souris a entraîné de meilleurs résultats thérapeutiques en fournissant des cellules de globules blancs à travers lesquelles ils peuvent infiltrer les cancers.

Dr. Elizabeth Allen (VIB-KU Leuven): "Il était intéressant d'observer que cette combinaison d'anticorps anti-angiogéniques activant le système immunitaire provoque une boucle de rétroaction positive. Le résultat est la croissance de vaisseaux sanguins spécifiques qui livrent les cellules immunitaires combattant le cancer. Ces vénules endothéliaux élevés (HEV) se retrouvent normalement dans les organes lymphoïdes tels que les ganglions lymphatiques, où ils aident à transporter les globules blancs. Pour la première fois, nous avons montré que la croissance des VHEs peut être induite par voie thérapeutique dans les tumeurs . "

Décrire le processus

Les résultats de l'étude indiquent que les deux thérapies ont stimulé une croissance significative des VHE dans les tumeurs pancréatiques et mammaires , conduisant à la mort des cellules malignes et au retrait de la tumeur. La prochaine étape dans cette recherche consiste à déterminer comment les VHE intratumoraux sont formés et maintenus.

Le prof. Gabriele Bergers (VIB-KU Leuven): "Comprendre les mécanismes sous-jacents du processus contribuera à l'objectif primordial de développer de nouvelles approches thérapeutiques pour stimuler le système immunitaire chez les tumeurs".

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MessageSujet: Re: Une nouvelle classe de médicaments anti-angiogénique.   Dim 28 Oct 2012 - 9:03

Je mets à jour ce fil. Les médicaments qui avaient suscité beaucoup d'espoir à l'époque n'ont pas livré la marchandise. On pensait presque pouvoir vaincre le cancer en lui coupant les vivres et en s'attaquant à l'angiogenèse c'est-à-dire à la capacité du corps de susciter la vascularisation des tumeurs ce qui les nourrit. Le cancer a résisté mais la bataille contre l'angiogenèse n'est pas perdue, on a de nouvelles cibles et peut-être réussira-ton cette fois....


26 mars 2012

Le vaisseau tumoral : une cible de choix...
Vers les stratégies thérapeutiques de demain

Par Christian GARBAY et Jean-Daniel BRION
26 mars 2012

(...)

La voie de signalisation Delta/Jagged-Notch

La résistance clinique observée lors des traitements anti-VEGF a incité à rechercher, en vue de les inhiber, d’autres voies de signalisation conduisant à l’angiogenèse tumorale. Le ciblage de la voie de signalisation Delta/Jagged-Notch apparaît la plus prometteuse. En effet, si la voie Notch participe à la différenciation, à la prolifération cellulaires et à la survie cellulaire, son rôle dans l’angiogenèse embryonnaire ou tumorale est maintenant démontré.

Les ligands DSL (delta-like (Dll1,3,4)et Jagged1 et 2) ont la particularité d’être fixés à la membrane cellulaire ; leur liaison au domaine extracellulaire du récepteur transmembranaire Notch d’une autre cellule favorise les interactions cellule-cellule et induit la réponse biologique. En effet, la liaison du ligand Dll à son récepteur Notch s’accompagne d’une activation protéolytique via une métalloprotéase, suivi par un clivage à l’aide du complexe gamma-sécrétase ; il en résulte la libération de la partie intracytoplasmique de Notch qui, en gagnant le noyau, y jouera le rôle de facteur de transcription.

La voie Dll4-Notch joue le rôle de régulateur négatif de l’angiogenèse tumorale. Son blocage s’accompagne d’une angiogenèse exagérée se traduisant par plus de néo-vaisseaux mais non fonctionnels, sans flux sanguin directionnel, aboutissant donc à une réduction de la perfusion vasculaire et à l’hypoxie tumorale ; l’ensemble concourt à l’inhibition de la croissance de la tumeur.

Le blocage de la voie Dll4-Notch est réalisé, en préclinique, par l’administration d’anticorps anti-Dll4 (anti-ligand) ou anti-Notch (anti-récepteur), et de protéines solubles qui fusionnent soit Dll-4, soit Notch à la fraction Fc d’une immunoglobuline G1, mais aussi par celle d’inhibiteurs de gamma-sécrétase. L’intérêt des anticorps et des protéines de fusion réside dans leur spécificité, leur permettant de préserver les voies de signalisation autres que Dll4, au contraire des inhibiteurs actuels de gamma-sécrétase, non spécifiques et donc générateurs d’effets toxiques. Ceci justifie que les anticorps anti-Dll4 soient récemment entrés en phase clinique dans le traitement de diverses tumeurs solides.

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MessageSujet: Re: Une nouvelle classe de médicaments anti-angiogénique.   Lun 10 Juil 2006 - 21:24

2006-07-10

Cancers : vers une prise en charge plus précoce ?

"L'angiogénèse concerne tous les cancers. C'est donc une cible très attractive", précise le Pr Michel Marty, cancérologue à Paris. L'arrivée de médicaments qui contrôlent la "pousse" des vaisseaux, donc des tumeurs, révolutionne les traitements.

"La cancérologie a connu ces dernières années d'importantes avancées thérapeutiques. Les molécules dont nous disposons sont vraiment prometteuses. Elles agissent sur un processus - l'angiogénèse n.d.l.r.- à la base du développement de la tumeur", nous a-t-il expliqué à l'occasion du Congrès Eurocancer qui vient de s'achever à Paris.

"L'époque du tout chimiothérapie est révolue. Nous avons observé que les inhibiteurs de l'angiogénèse, combinés à la chimiothérapie, amplifient considérablement les résultats positifs du traitement". Et ce en étouffant en quelque sorte la tumeur. "Nous ne pouvons pas encore parler de prévention en matière de cancer, mais l'étape suivante consistera à maîtriser la progression de la maladie". Et après ? "Il est difficile de se projeter dans l'avenir. Mais il est évident que nous aimerions pouvoir détecter les tumeurs de moins d'un millimètre". Un objectif ambitieux, sachant que ce type de tumeur est difficilement dépistable à ce jour, même avec les dernières techniques d'imagerie.
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MessageSujet: Une nouvelle classe de médicaments anti-angiogénique.   Mer 5 Juil 2006 - 21:55

Les chercheurs de l'université du Minnesota ont développé de nouveaux médicaments anti-cancer pour traiter les tumeurs solides.

Ces "petites molécules" appartiennent à une classe d'agents pharmaceutiques appelés anti-angiogénique. Les nouveaux médicaments sont une forme raffinés de médicaments qui réduisent effectivement le courant sanguin vers les tumeurs et dès lors inhibent leurs croissances. Les résultats apparaissent dans le journal du 5 juillet de l'institut National du Cancer.

"C'est une nouvelle classe de médicaments qui augmente le potentiel de médicaments efficace pour les patients avec des tumeurs cancéreuses" dit le docteur Mayo

C'est un agent anti-angiogénique protéinique approuvé par le FDA pour l'usage clinique. Ces nouvelles molécules ont été pensées pour imiter la partie fonctionnelle d'une protéine anti-angiogénique. Mais, parce que ces molécules ne sont pas des protéines elle-mêmes, elle ont la possibilité d'être mises sous forme de pilules et d'être moins cher à produire.

Dans les études avec les souris, les molécules ont inhibé les tumeurs jusqu'à 80% et en combinaison avec la chimio les tumeurs disparaissent pour l'essentiel. Même si les molécules se montrent eficaces contre les tumeurs solides, les chercheurs croient qu'elles ont la capacité de traités les tumeurs liquides également, comme dans le cas des leucémies et des autres types de cancer du

"Notre prochaine étape est de traiter des gens avec les médicaments approuvés par la FDA dans des essais cliniques.
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