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 Le cancer de l'estomac

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Denis
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MessageSujet: Re: Le cancer de l'estomac    Mer 9 Nov 2016 - 15:51

The introduction of cancer chemotherapy was a revolution for the treatment of this disease in those cases in which the cure is no longer possible only with the mere extirpation of the tumor. Chemotherapy has been shown to be effective in a wide range of patients, but one of its main problems is the emergence of resistance against the anti-tumor drug used. However, it has been known for decades that there are tumors that display cross-resistance against different drugs since its inception, when they have not yet been treated.

"We have found that 10% of colon and stomach tumors present the loss of a molecule called TP53TG1, whose function in healthy cells is to prevent activation of YBX1 protein. Without surveillance of TP53TG1 in these gastrointestinal tumors, YBX1 goes to the nucleus of the cell and is responsible for the activation of hundreds of oncogenes that will prevent the death of malignant cells that antitumor drugs induce," says Dr. Manel Esteller.

The spectrum of resistances induced by this mechanism is extensive and includes drugs commonly used in the treatment of these cancers, such as as 5-fluorouracil, oxyplatinum or irinotecan, but also drugs targeting recent molecular targets such as kinase inhibitors.

After publishing their results in PNAS, Dr. Esteller explains, "we want to study if there is any drug that escapes this mechanism of multiple chemoresistance and also to explore whether returning the activity of the molecule TP53TG1 would mean regaining the sensitivity of these tumors to the drugs analyzed, which would represent a clinical benefit for these patients."

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L'introduction de la chimiothérapie anticancéreuse a été une révolution pour le traitement de cette maladie dans les cas où la guérison n'est plus seulement possible avec la simple extirpation de la tumeur. La chimiothérapie s'est montrée efficace chez un large éventail de patients, mais l'un de ses principaux problèmes est l'émergence d'une résistance contre le médicament antitumoral utilisé. Cependant, on sait depuis des décennies qu'il existe des tumeurs qui présentent une résistance croisée contre différents médicaments, alors qu'elles n'ont pas encore été traitées.

"Nous avons découvert que 10% des tumeurs du et de l'estomac présentaient la perte d'une molécule appelée TP53TG1, dont la fonction dans les cellules saines est d'empêcher l'activation de la protéine YBX1. Sans surveillance de TP53TG1 dans ces tumeurs gastro-intestinales, YBX1 va au noyau du Cellule et est responsable de l'activation de centaines d'oncogènes qui empêchent la mort des cellules malignes que les médicaments antitumoraux induire », explique le Dr Manel Esteller.

Le spectre de résistances induit par ce mécanisme est étendu et inclut des médicaments couramment utilisés dans le traitement de ces cancers, tels que le 5-fluorouracile, l'oxyplatine ou l'irinotécan, mais également des médicaments ciblant des cibles moléculaires récentes telles que des inhibiteurs de kinase.

Après avoir publié leurs résultats dans PNAS, Le dr. Esteller explique, «nous voulons étudier s'il y a un médicament qui échappe à ce mécanisme de chimiorésistance multiple et aussi d'explorer si le retour de l'activité de la molécule TP53TG1 signifierait retrouver la sensibilité de ces tumeurs à Les médicaments analysés, ce qui représenterait un bénéfice clinique pour ces patients. "

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MessageSujet: Re: Le cancer de l'estomac    Mar 13 Sep 2016 - 14:11

A team of researchers from the Cancer Science Institute of Singapore (CSI Singapore) at the National University of Singapore (NUS) has found that changes in ribonucleic acid (RNA) sequences play a major role in the development of gastric cancer. Further research into this novel driving force for gastric cancer may potentially contribute towards early detection of gastric cancer and better treatment of the deadly disease.

Specifically, the research team discovered that proteins ADAR1 and ADAR2, which are involved in the editing of RNA, could potentially be used as a biomarkers to detect disorder leading to gastric cancer. The study also suggested that measuring the editing levels in patient gastric samples, which can be obtained through a simple biopsy, particularly at the pre-malignant stage, may help in identifying individuals at risk for subsequent gastric cancer development.

Findings of the study, which was led by Assistant Professor Polly Chen and Professor Patrick Tan from CSI Singapore, were first published in scientific journal Gastroenterology in June 2016.

Uncovering the role of RNA editing in gastric cancer

RNA is an intermediate product between deoxyribonucleic acid (DNA) and the protein coded by DNA. During RNA's involvement as a messenger, it is subjected to a multitude of changes -- also known as RNA editing -- resulting in haywire transmission of information from DNA, and leading to an altered gene product with cancer-causing qualities.

"Currently, most molecular studies on gastric cancer have focused on the alterations in DNA sequences. Despite recent discoveries that shed light on the cancer-causing role of RNA in cancer progression, the alterations in these RNA sequences and its contribution to the development of gastric cancer have not been well studied. Our team is the first to conduct a comprehensive analysis demonstrating that changes in RNA sequences, which are caused by the differentially expressed RNA editing enzymes ADAR1 and ADAR2 in gastric tumours, may serve as a novel driving force for gastric cancer," said Asst Prof Chen.

ADAR1 and ADAR2 are two upstream regulators fine-tuning the editing of RNAs and have opposing effects on gastric cancer development. ADAR1 functions as a cancer-promoting gene while ADAR2 functions as a cancer suppressor.

The team had compared editing levels at different stages of gastric lesions along the normal to cancer continuum and observed increasing levels of RNA editing disorder. The researchers also found that patients with developed gastric cancer demonstrated the highest levels of ADAR imbalance, predicting the poorest clinical prognosis.

Unlike DNA alterations, which usually occur at the advanced stages of cancer, RNA editing occurs more frequently and can be steadily detected in precancerous or premalignant samples at early stages of the disease. Hence, the team's finding suggests that measuring the ratio of the amount of ADAR1 and ADAR2 present in patients, especially at the early stages, could be significant in ascribing prognosis for gastric cancer patients.

"The utmost value of this discovery stems from its potential to translate into molecular therapy, given that gastric cancer is prevalent in Asia and is one of the most common and deadliest cancers worldwide. Moving forward, we will further investigate the key RNA editing events driving gastric cancer development and explore safe and efficient methods to correct this process. We are currently looking into designing small molecules such as specific peptide nucleic acids, which are stable and can be easily delivered to block the cancer-driven RNA editing process," said Prof Tan, who is also from the Duke-NUS Medical School and Genome Institute of Singapore (GIS).

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Une équipe de chercheurs de l'Institut du cancer des sciences de Singapour (CSI Singapour) à l'Université nationale de Singapour (NUS) a constaté que les changements dans des séquences de l'acide ribonucléique (ARN)  jouent un rôle majeur dans le développement du cancer gastrique. D'autres recherches dans cette nouvelle  force motrice pour le cancer gastrique peut potentiellement contribuer à la détection précoce du cancer gastrique et un meilleur traitement de la maladie mortelle.

Plus précisément, l'équipe de recherche a découvert que les protéines ADAR1 et ADAR2, qui sont impliqués dans l'édition de l'ARN, pourraient potentiellement être utilisés comme biomarqueurs pour détecter les troubles conduisant à un cancer gastrique. L'étude a également suggéré que la mesure des niveaux d'édition dans les échantillons gastriques des patients, qui peuvent être obtenus grâce à une simple biopsie, en particulier au stade de la pré-malignité, peut aider à identifier les personnes à risque pour le développement ultérieur du cancer gastrique.

Les résultats de l'étude, qui a été dirigée par le professeur adjoint Polly Chen et le professeur Patrick Tan de CSI Singapour, ont d'abord été publiés dans la revue scientifique Gastroenterology en Juin ici 2016.


Dévoiler le rôle de l'édition de l'ARN dans le cancer gastrique


L'ARN est un produit intermédiaire entre l'acide désoxyribonucléique (ADN) et la protéine codée par l'ADN. Au cours de l'implication de l'ARN comme un messager, il est soumis à une multitude de changements - également connu comme l'édition de l'ARN - résultant dans le détraquement de la  transmission de l'information à partir de l'ADN, et conduisant à un produit de gène modifié avec des qualités cancérigènes.

"Actuellement, la plupart des études moléculaires sur le cancer gastrique ont mis l'accent sur les altérations de séquences d'ADN. Malgré les découvertes récentes qui mettent en lumière le rôle cancérigène de l'ARN dans la progression du cancer, les altérations de ces séquences d'ARN et leur contribution au développement deu cancer de  l'estomac n'a pas été bien étudiée. Notre équipe est la première à effectuer une analyse complète démontrant que les changements dans les séquences d'ARN, qui sont causées par la  différentialisation exprimée dans modification des enzymes ADAR1 et ADAR2 dans les tumeurs gastriques, peuvent servir comme un regain de  vigueur pour la conduite le cancer gastrique », a déclaré Asst Prof Chen.

ADAR1 et ADAR2 sont deux régulateurs en amont affinant l'édition des ARNs et ont des effets opposés sur le développement du cancer gastrique. ADAR1 fonctionne en tant que gène favorisant le cancer tandis qu'ADAR2 fonctionne en tant que suppresseur de cancer.

L'équipe a comparé les niveaux d'édition à différents stades de lésions gastriques le long du continuum du cancer et a observé des niveaux croissants de désordre dans l'édition de l'ARN . Les chercheurs ont également constaté que les patients atteints de cancer gastrique ont développé les plus hauts niveaux de déséquilibre ADAR, prédisant le pronostic clinique les plus mauvais.

A la différence des altérations de l'ADN, qui se produisent généralement au niveau des stades avancés de cancer, l'édition d'ARN se produit plus fréquemment et peut être détecté régulièrement dans des échantillons précancéreux ou à des stades précancéreux précoces de la maladie. Par conséquent, la constatation de l'équipe suggère que la mesure du rapport de la quantité de ADAR1 et ADAR2 présente chez les patients, en particulier dans les premières étapes, pourrait être important pour attribuer le pronostic pour les patients atteints de cancer gastrique.

"La plus grande valeur de cette découverte découle de sa capacité à se traduire en thérapie moléculaire, étant donné que le cancer gastrique est très répandue en Asie et est l'un des plus communs et les cancers les plus meurtriers dans le monde entier. À l'avenir, nous allons continuer à enquêter sur les événements clés d'édition de l'ARN qui  conduit le développement du cancer de l'estomac et d'explorer des méthodes sûres et efficaces pour corriger ce processus. Nous sommes présentement à la recherche dans la conception de petites molécules telles que des acides nucléiques peptidiques spécifiques, qui sont stables et peuvent être facilement livrés pour bloquer le processus d'édition de l'ARN qui conduit au cancer ", a déclaré le professeur Tan, qui est également de l'Institut Medical School et Génome Duke-NUS de Singapour (GIS).


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MessageSujet: Re: Le cancer de l'estomac    Dim 5 Juin 2016 - 19:47

Findings from the European phase II FAST study showed that the novel, first-in-class antibody IMAB362 can significantly extend median survival when added to standard chemotherapy (13.2 vs 8.4 months) for patients with advanced gastric cancer. This therapy targets a protein called claudin-18 splice variant 2 (CLDN18.2), and patients in the study with the highest levels of CLDN18.2 had an even longer median overall survival (16.7 months).

The study by Al-Batran et al was presented in a press briefing today at the 2016 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting (Abstract LBA4001).

“As CLDN18.2 is abundant in gastric tumors, we estimate that half of all patients with advanced gastric cancer may be candidates for this new treatment,” said lead study author Salah-Eddin Al-Batran, MD, a medical oncologist and Director at the Institute of Clinical Cancer Research, Nordwest Hospital in Frankfurt am Main, Germany. “In addition, this unique target is not present in any healthy tissues except the lining of the stomach, thereby minimizing treatment side effects.”

A Novel Cancer Target

Besides gastric cancer, CLDN18.2 is found in a variety of other tumors, including pancreatic, lung, esophageal, and ovarian. CLDN18.2 belongs to a family of proteins that make tight junctions, which control the flow of molecules between cells in a layer. In tumors, however, tight junctions become disrupted and claudin proteins lose their primary role.

IMAB362 is the first antibody to target CLDN18.2. When the antibodies attach to CLDN18.2 on the surface of cancer cells, various types of cellular and soluble immune effectors respond by killing the cancer cells that are coated with antibodies. These processes are known as antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity and complement-dependent cytotoxicity.

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Les résultats de l'étude européenne de phase II FAST ont montré que le nouvel anticorps IMAB362 peut prolonger de manière significative la médiane de survie lorsqu'il est ajouté à une chimiothérapie standard (13,2 vs 8,4 mois) pour les patients atteints de cancer gastrique avancé. Cette thérapie vise une protéine appelée claudine-18 variant d'épissage 2 (CLDN18.2), et les patients de l'étude avec les plus hauts niveaux de CLDN18.2 eu une survie encore plus longtemps médiane globale (16,7 mois).

L'étude menée par Al-Batran et al a été présenté dans une conférence de presse aujourd'hui à 2016 de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) réunion annuelle (Abstract LBA4001).

"Comme CLDN18.2 est abondant dans les tumeurs gastriques, nous estimons que la moitié de tous les patients atteints de cancer gastrique avancé peuvent être candidats à ce nouveau traitement", a déclaré l'auteur Salah-Eddin Al-Batran, MD, oncologue médical et directeur au l'Institut de recherche sur le cancer clinique, Hôpital Nordwest de Frankfurt am Main, Allemagne. "En outre, cet objectif unique est présent dans aucun des tissus sains, à l'exception de la muqueuse de l'estomac, ce qui minimise les effets secondaires du traitement."

Une nouvelle cible

En dehors du cancer gastrique, CLDN18.2 se trouve dans une variété d'autres tumeurs, y compris du , du , de l'œsophage et de l' . CLDN18.2 appartient à une famille de protéines qui forment des jonctions serrées, qui contrôlent le flux de molécules entre les cellules dans une couche. Dans les tumeurs, cependant, les jonctions serrées deviennent perturbés et les protéines Claudin perdent leur rôle principal.

IMAB362 est le premier anticorps pour cibler CLDN18.2. Quand les anticorps se fixent à CLDN18.2 sur la surface des cellules cancéreuses, les différents types d'effecteurs immunitaires cellulaires et solubles réagissent en tuant les cellules cancéreuses qui sont revêtues d'anticorps. Ces procédés sont connus en tant que cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps et  cytotoxicité dépendante du complément.

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MessageSujet: Re: Le cancer de l'estomac    Mar 11 Aoû 2015 - 19:13

A study in The Journal of Cell Biology reveals that the microRNA miR-7 suppresses gastric (stomach) cancer by inhibiting a key signaling pathway, and that this protective mechanism is compromised by the cancer-causing bacterium H. pylori. Finding drugs capable of inducing miR-7 could therefore prove to be an effective treatment against the progression of gastric cancer.

Gastric cancer is the fourth most common cancer and the third leading cause of cancer-related deaths worldwide, according to the National Institutes of Health. miR-7, which is frequently decreased in gastric cancers, can stop the cancer cells from spreading to other tissues by inhibiting a particular growth factor receptor (called IGF1R). Whether miR-7 also suppresses earlier stages of gastric cancer is unknown, however, so researchers in China screened for new targets of the microRNA.

Dai-Ming Fan and colleagues found that miR-7 directly targets the genes RELA and FOS, which encode proteins involved in the pro-oncogenic NF-κB and AP-1 signaling pathways, respectively. In human gastric cancer samples, low miR-7 levels correlated with elevated levels of RELA and FOS proteins and poor patient survival. Increasing levels of miR-7 reduced RELA and FOS levels and inhibited tumor growth in mice.

The researchers found that, as well as directly suppressing RELA expression, miR-7 could control the protein's activation by targeting its upstream kinase (IKKε) in the NF-κB pathway. Yet, this same pathway was itself able to repress miR-7 expression, indicating that miR-7 would be unable to restrain RELA's activity if the NF-κB pathway were strongly activated.

Chronic H. pylori infection is a major risk factor for gastric cancer, in part because the bacterium can hyperactivate the NF-κB pathway. Accordingly, Fan and colleagues found that culturing H. pylori with gastric cells activated IKKε and RELA, and reduced the expression of miR-7, a potentially key step in the transformation of healthy gastric cells into malignant ones.

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Une étude publiée dans The Journal of Cell Biology révèle que le microARN miR-7 supprime le cancer gastrique (estomac) en inhibant une voie de signalisation importante, et que ce mécanisme de protection est compromise par la bactérie H. pylori qui cause le cancer. Trouver des médicaments capables d'induire miR-7 peut donc se révéler être un traitement efficace contre la progression d'un cancer gastrique.

Le cancer gastrique est le quatrième cancer le plus fréquent et la troisième principale cause de décès liés au cancer dans le monde, selon les National Institutes of Health. miR-7, qui est fréquemment diminué dans les cancers gastriques, peut arrêter les cellules cancéreuses de se propager à d'autres tissus en inhibant un récepteur de facteur de croissance particulier (appelé IGF1R). À savoir si MiR-7 supprime également les premiers stades de cancer gastrique est inconnue, cependant, les chercheurs en Chine dépiste de nouvelles cibles de la microARN.

Dai-Ming Fan et ses collègues ont découvert que miR-7 vise directement les gènes RELA et FOS, qui codent pour des protéines impliquées dans les voies NF-kB et AP-1 de signalisation pro-oncogéniques, respectivement. Dans les échantillons de cancer gastrique humaines, de bas niveaux de Mir-7 corrélés avec des niveaux élevés de RELA et FOS protéines est un mauvais signe pour la survie. L'augmentation des niveaux de miR-7 niveaux réduit ceux de RELA et de Fos et inhibe la croissance tumorale chez la souris.

Les chercheurs ont découvert que, ainsi que la suppression de l'expression directement deRELA, miR-7 peut contrôler l'activation de la protéine kinase en ciblant son amont (IKKε) dans la voie NF-kB. Cependant, cette même voie a été elle-même capable de réprimer l'expression de miR-7, ce qui indique que miR-7 serait incapable de retenir l'activité de RELA si la voie NF-kB avait été fortement activée.

L'infection chronique à H. pylori est un facteur de risque majeur de cancer gastrique, en partie parce que la bactérie peut hyperactiver la voie NF-kB. En conséquence, Fan et ses collègues ont constaté que la culture de H. pylori avec des cellules gastriques active IKKε et RELA et réduit l'expression de miR-7, une étape potentiellement clé dans la transformation de cellules gastriques sains en cellules malignes.

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MessageSujet: Le cancer de l'estomac    Ven 7 Juil 2006 - 11:10

PARIS (AP) -- Les patients atteints de cancer de l'estomac vivent plus longtemps s'ils bénéficient d'une chimiothérapie avant et après avoir été opérés.
Selon une étude britannique publiée jeudi dans le New England Journal of Medicine, la chimiothérapie diminue du quart le risque de décès, comparé à la seule chirurgie. Elle permet aussi de réduire le volume des tumeurs et de retarder la récidive.
La chirurgie qui consiste à retirer une partie ou la totalité de l'estomac constitue le traitement standard de ce type de cancer. Les chances de guérison sont importantes si les patients sont rapidement opérés mais le cancer de l'estomac est généralement découvert à un stade avancé.


Dernière édition par Denis le Mar 11 Aoû 2015 - 19:13, édité 1 fois
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