thérapie cellulaire adoptive (ACT)

La thérapie cellulaire promet d'être de plus en plus efficace pour traiter des cancers métastatiques, en particulier les mélanomes (cancers de la ). Le Centre de recherche du CHUM mise gros sur une nouvelle technique qui permettra de sélectionner les cellules immunitaires les plus efficientes à l'intérieur d'une tumeur, de les multiplier jusqu'à atteindre 1 milliard et de les réinjecter dans le patient.
Explications.


LES LYMPHOCYTES T À LA RESCOUSSE

Les thérapies cellulaires existent sous différentes formes depuis le début des années 2000, nous rappelle le Dr Simon Turcotte, chirurgien oncologue et chercheur en immunologie du cancer au CHUM. Le principe de base ? « On transfuse au patient des cellules immunitaires qui s'appellent des lymphocytes T. Ce sont des cellules qui reconnaissent les infections, mais on a découvert depuis une quinzaine d'années qu'elles pouvaient aussi reconnaître des cellules cancéreuses », explique-t-il. Depuis, les recherches en immunothérapie progressent extrêmement vite, notamment pour traiter des cancers du .

EFFICACITÉ LIMITÉE

« La thérapie cellulaire actuelle - qui vise plutôt des cancers solides - consiste à prendre tous les lymphocytes T que l'on retrouve dans une tumeur cancéreuse, d'en faire un produit de transfusion et de le redonner au patient, résume le Dr Turcotte. Mais il n'y a aucune sélection, précise-t-il. On croise les doigts pour que les bons lymphocytes T s'y trouvent. Dans des cas de cancers de la peau, un patient sur deux répond bien à cette thérapie. Un patient sur cinq a une réponse complète et durable, ce qui est déjà encourageant. »

SAUVÉ PAR LA THÉRAPIE CELLULAIRE

Frédéric Tremblay est de ceux qui ont bien réagi à cette thérapie cellulaire. Le jeune homme de 38 ans a un mélanome de stade 4 depuis 2013. Après deux traitements infructueux aux immuno-modulateurs, il a reçu ce traitement de thérapie cellulaire à Toronto (au Princess Margaret Cancer Centre). C'était en 2015. Sa maladie n'a pas progressé depuis. « Sans ce traitement, on ne serait pas ici aujourd'hui », nous a dit son oncologue, la Dre Rahima Jamal. Frédéric Tremblay, qui attend un garçon, recommencera à travailler en juillet après un arrêt de travail qui aura duré quatre ans.

DES CELLULES PLUS COMBATIVES

Pour augmenter l'efficacité de la thérapie cellulaire, les chercheurs ont misé sur la sélection des lymphocytes T les plus combatifs. « On a appris depuis quatre ou cinq ans qu'à peine 5 % des lymphocytes T reconnaissent vraiment la tumeur et sont utiles pour combattre un cancer. Les autres sont attirées sur place par l'inflammation, mais 95 % d'entre elles ne font pas grand-chose, on les appelle des cellules "bystanders" [spectatrices]. L'objectif est d'obtenir un concentré de lymphocytes T efficaces. » En les combinant à un traitement aux immuno-modulateurs, les chercheurs sont convaincus de pouvoir freiner la maladie.

UN PREMIER APPAREIL AU QUÉBEC

Le trieur cellulaire, premier appareil du genre au Québec, permet justement d'identifier les 5 % de lymphocytes T anti-tumoraux. « Concrètement, on enlève la tumeur du patient, on la transforme en forme liquide, on marque les cellules avec des anticorps en les couplant à une molécule fluorescente et on met la soupe dans le trieur cellulaire pour aller chercher les lymphocytes T qui nous intéressent, énumère le Dr Turcotte. Il y a trois lasers du trieur qui interrogent les cellules une à une. Les cellules qui ne fluorescent pas sont bloquées, les autres poursuivent leur chemin grâce à une valve qui s'ouvre 30 000 fois par seconde. »

LA MULTIPLICATION DES CELLULES

Grâce à cette technique, il est possible de prélever environ « 500 000 cellules anti-tumorales », détaille le Dr Turcotte. Mais ce n'est pas suffisant. D'où la chambre blanche, inaugurée récemment au CHUM, qui permettra de faire proliférer les lymphocytes T dans un incubateur. « C'est un processus qui dure environ 14 jours, poursuit-il. On arrive à les multiplier à plus de 1 milliard ! On espère pouvoir traiter des patients avec cette technique d'ici environ un an et demi. » Si le cancer de Frédéric Tremblay devait réapparaître, cette nouvelle technique de thérapie cellulaire serait certainement une « option intéressante », croit la Dre Jamal. Une avenue qui pourrait un jour être utilisée pour des cancers du ou du , espère-t-elle.

A novel approach to immunotherapy developed by researchers at the National Cancer Institute (NCI) has led to the complete regression of breast cancer in a patient who was unresponsive to all other treatments. This patient received the treatment in a clinical trial led by Steven A. Rosenberg, M.D., Ph.D., chief of the Surgery Branch at NCI's Center for Cancer Research (CCR), and the findings were published June 4, 2018 in Nature Medicine. NCI is part of the National Institutes of Health.

"We've developed a high-throughput method to identify mutations present in a cancer that are recognized by the immune system," Dr. Rosenberg said. "This research is experimental right now. But because this new approach to immunotherapy is dependent on mutations, not on cancer type, it is in a sense a blueprint we can use for the treatment of many types of cancer."

The new immunotherapy approach is a modified form of adoptive cell transfer (ACT). ACT has been effective in treating melanoma, which has high levels of somatic, or acquired, mutations. However, it has been less effective with some common epithelial cancers, or cancers that start in the lining of organs, that have lower levels of mutations, such as stomach, esophageal, ovarian, and breast cancers.

In an ongoing phase 2 clinical trial, the investigators are developing a form of ACT that uses tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) that specifically target tumor cell mutations to see if they can shrink tumors in patients with these common epithelial cancers. As with other forms of ACT, the selected TILs are grown to large numbers in the laboratory and are then infused back into the patient (who has in the meantime undergone treatment to deplete remaining lymphocytes) to create a stronger immune response against the tumor.

A patient with metastatic breast cancer came to the trial after receiving multiple treatments, including several chemotherapy and hormonal treatments, that had not stopped her cancer from progressing. To treat her, the researchers sequenced DNA and RNA from one of her tumors, as well as normal tissue to see which mutations were unique to her cancer, and identified 62 different mutations in her tumor cells.

The researchers then tested different TILs from the patient to find those that recognized one or more of these mutated proteins. TILs recognized four of the mutant proteins, and the TILs then were expanded and infused back into the patient. She was also given the checkpoint inhibitor pembrolizumab to prevent the possible inactivation of the infused T cells by factors in the tumor microenvironment. After the treatment, all of this patient's cancer disappeared and has not returned more than 22 months later.

"This is an illustrative case report that highlights, once again, the power of immunotherapy," said Tom Misteli, Ph.D., director of CCR at NCI. "If confirmed in a larger study, it promises to further extend the reach of this T-cell therapy to a broader spectrum of cancers."

Investigators have seen similar results using mutation-targeted TIL treatment for patients in the same trial with other epithelial cancers, includingliver cancerandcolorectal cancer. Dr. Rosenberg explained that results like this in patients with solid epithelial tumors are important because ACT has not been as successful with these kinds of cancers as with other types that have more mutations.

He said the "big picture" here is this kind of treatment is not cancer-type specific. "All cancers have mutations, and that's what we're attacking with this immunotherapy," he said. "It is ironic that the very mutations that cause the cancer may prove to be the best targets to treat the cancer."

The research team includes Nikolaos Zacharakis, Ph.D.; Steven A. Feldman, Ph.D.; and Stephanie L. Goff, M.D.

For more on the clinical trial, see:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01174121


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Une nouvelle approche de l'immunothérapie développée par des chercheurs du National Cancer Institute (NCI) a conduit à la régression complète du cancer du chez une patiente qui ne répondait pas à tous les autres traitements. Cette patiente a reçu le traitement dans un essai clinique dirigé par Steven A. Rosenberg, MD, Ph.D., chef de la branche de chirurgie au Centre de recherche sur le cancer du NCI (CCR), et les résultats ont été publiés le 4 juin 2018 dans Nature Medicine . NCI fait partie des National Institutes of Health.

"Nous avons développé une méthode à haut débit pour identifier les mutations présentes dans un cancer qui sont reconnues par le système immunitaire", a déclaré le Dr Rosenberg. "Cette recherche est expérimentale en ce moment, mais parce que cette nouvelle approche de l'immunothérapie dépend de mutations, pas de type de cancer, c'est en quelque sorte un modèle que nous pouvons utiliser pour le traitement de nombreux types de cancer."

La nouvelle approche d'immunothérapie est une forme modifiée du transfert cellulaire adoptif (ACT). ACT a été efficace dans le traitement du mélanome, qui a des niveaux élevés de mutations somatiques ou acquises. Cependant, il a été moins efficace avec certains cancers épithéliaux communs, ou les cancers qui commencent dans la paroi des organes, qui ont des niveaux inférieurs de mutations, tels que les cancers de l'estomac, de l'œsophage, de l'ovaire et du sein.

Dans un essai clinique de phase 2 en cours, les chercheurs ont développé une forme d'ACT qui utilise des lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL) qui ciblent spécifiquement les mutations des cellules tumorales pour voir s'ils peuvent rétrécir les tumeurs chez ces patients atteints de cancers épithéliaux courants. Comme avec d'autres formes d'ACT, les TIL sélectionnés sont cultivés en grand nombre en laboratoire et sont ensuite réinjectés dans le patient (qui a entre-temps subi un traitement pour épuiser les lymphocytes restants) pour créer une réponse immunitaire plus forte contre la tumeur.

Une patiente atteinte d'un cancer du métastatique est venue à l'essai après avoir reçu plusieurs traitements, dont plusieurs chimiothérapies et traitements hormonaux, qui n'avaient pas empêché son cancer de progresser. Pour la traiter, les chercheurs ont séquencé l'ADN et l'ARN de l'une de ses tumeurs, ainsi que le tissu normal pour voir quelles mutations étaient uniques à son cancer, et identifié 62 mutations différentes dans ses cellules tumorales.

Les chercheurs ont ensuite testé différents TIL du patient pour trouver ceux qui reconnaissaient une ou plusieurs de ces protéines mutées. Les TIL ont reconnu quatre des protéines mutantes, et les TIL ont ensuite été expansées et réinjectées dans le patient. On lui a également donné l'inhibiteur de point de contrôle pembrolizumab pour empêcher l'inactivation possible des lymphocytes T perfusés par des facteurs dans le microenvironnement tumoral. Après le traitement, tout le cancer de cette patiente a disparu et n'est pas revenu plus de 22 mois plus tard.

"Ceci est un exemple de rapport de cas qui souligne, encore une fois, le pouvoir de l'immunothérapie", a déclaré Tom Misteli, Ph.D., directeur du CCR à NCI. "Si confirmé dans une étude plus large, il promet d'étendre davantage la portée de cette thérapie des cellules T à un plus large spectre de cancers."

Les chercheurs ont observé des résultats similaires en utilisant un traitement TIL ciblé par mutation chez des patients dans le même essai avec d'autres cancers épithéliaux, y compris le cancer du . Le Dr Rosenberg a expliqué que les résultats de ce type chez les patients atteints de tumeurs épithéliales solides sont importants parce que l'ACT n'a pas eu autant de succès avec ces types de cancers qu'avec d'autres types qui ont plus de mutations.

Il a dit que la "grande image" ici est que ce type de traitement n'est pas spécifique au cancer. "Tous les cancers ont des mutations, et c'est ce que nous attaquons avec cette immunothérapie", a-t-il dit. "Il est ironique que les mutations mêmes qui causent le cancer peuvent s'avérer être les meilleures cibles pour traiter le cancer."

L'équipe de recherche comprend Nikolaos Zacharakis, Ph.D .; Steven A. Feldman, Ph.D .; et Stephanie L. Goff, M.D.

Pour plus d'informations sur l'essai clinique, voir: https: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01174121

T cells play a key role in the body's immune response against pathogens. As a new class of therapeutic approaches, T cells are being harnessed to fight cancer, promising more precise, longer-lasting mitigation than traditional, chemical-based approaches. These "living drugs" are poised to transform medicine, with a growing number of cellular therapies receiving FDA-approval.

A current bottleneck in these approaches and other Adoptive T-cell Therapies (ACTs) is the production of sufficient numbers of high quality T cells. As a starting material, cells are isolated from the patient and then modified and grown outside the body in a bioreactor. This is still a new manufacturing challenge in medicine, and lack of a therapeutic number of cells is a frequent point of failure in ACT. In addition to technical challenges faced in consistent production of cells, T cells from patients undergoing treatment for cancer often show reduced function due to the disease, and are particularly difficult to grow.

A Columbia Engineering team has developed a new method for improving T-cell manufacture by focusing on the materials involved in this process. The team is a collaboration between Biomedical Engineering faculty Lance C. Kam and Helen H. Lu, whose research programs include immune engineering and smart biomaterial design. Their study, which is published today in Advanced Biosystems, uses a polymer mesh to activate the T cells, a critical step for their production. This approach simplifies processing compared to systems in use today. In addition, making the fibers out of a mechanically soft material improved T-cell growth, outperforming the current gold standard on several fronts.

"Our report shows that this soft mesh material increases the number of functional cells that can be produced in a single step," Kam says. "In fact, our system provided nearly an order of magnitude more cells in a single process. What's especially exciting is that we've been able to expand cells isolated from patients undergoing treatment for leukemia. These cells are often very difficult to activate and expand, and this has been a barrier to using cellular immunotherapy for the people who need it."

In testing the effect of a softer material on T-cell production, the team was inspired by the field of mechanobiology. Researchers have known that other cell types can sense the mechanical stiffness of a material. For example, the rigidity of a material used to culture stem cells can direct differentiation, with a softer material promoting production of neuron while a stiffer substrate encourages bone cell differentiation. This effect can be as strong as the chemicals normally used to direct differentiation. However, a similar effect was unexpected in T cells for activation.

"This makes sense for cells normally involved in force-related activities, like muscle cells or fibroblasts that are involved in wound closure and healing. Our group was one of the first to explore this possibility for T cells, which are not associated with such functions," Kam notes. These early experiments, involving his Microscale Biocomplexity Laboratory group, discovered that T-cells can sense the mechanical rigidity of the materials commonly used in the laboratory. To turn this into a clinically useful system, his group partnered with Lu's Biomaterials and Interface Tissue Engineering Laboratory to create a microfiber-based platform.

Beyond simplifying the process of cell expansion and improving T-cells expansion, Kam and Lu envision that the mesh platform will have applications beyond immunotherapy. They are refining their platform and exploring how T cells from cancer patients respond to their materials. Says Lu, "It is truly exciting to see how these bioinspired matrices can direct cell function and be successfully used for T-cell therapy."

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Les cellules T jouent un rôle clé dans la réponse immunitaire du corps contre les agents pathogènes. En tant que nouvelle classe d'approches thérapeutiques, les cellules T sont utilisées pour lutter contre le cancer, promettant une atténuation plus précise et plus durable que les approches chimiques traditionnelles. Ces «médicaments vivants» sont prêts à transformer la médecine, avec un nombre croissant de thérapies cellulaires recevant l'approbation de la FDA.

Un goulot d'étranglement actuel dans ces approches et d'autres thérapies adoptives à cellules T (ACT) est la production d'un nombre suffisant de cellules T de haute qualité. Comme matériau de départ, les cellules sont isolées du patient puis modifiées et cultivées à l'extérieur du corps dans un bioréacteur. C'est encore un nouveau défi de fabrication en médecine, et l'absence d'un nombre thérapeutique de cellules est un point d'échec fréquent en ACT. En plus des défis techniques rencontrés dans la production constante de cellules, les cellules T provenant de patients subissant un traitement contre le cancer présentent souvent une fonction réduite due à la maladie, et sont particulièrement difficiles à cultiver.

Une équipe d'ingénierie de Columbia a développé une nouvelle méthode pour améliorer la fabrication des cellules T en se concentrant sur les matériaux impliqués dans ce processus. L'équipe est une collaboration entre Lance C. Kam, professeur de génie biomédical, et Helen H. Lu, dont les programmes de recherche comprennent l'ingénierie immunitaire et la conception de biomatériaux intelligents. Leur étude, publiée aujourd'hui dans Advanced Biosystems, utilise un maillage polymère pour activer les cellules T, une étape critique pour leur production. Cette approche simplifie le traitement par rapport aux systèmes utilisés aujourd'hui. En outre, la fabrication des fibres à partir d'un matériau mécaniquement mou a amélioré la croissance des lymphocytes T, surpassant l'étalon-or actuel sur plusieurs fronts.

"Notre rapport montre que ce matériau à mailles souples augmente le nombre de cellules fonctionnelles qui peuvent être produites en une seule étape", explique Kam. «En fait, notre système a fourni presque un plus grand nombre de cellules en un seul processus, ce qui est particulièrement excitant, car nous avons été en mesure d'élargir le nombre des cellules isolées des patients traités pour leucémie. Ces cellules sont souvent difficiles à activer et faire croitre et cela a été un obstacle à l'utilisation de l'immunothérapie cellulaire pour les personnes qui en ont besoin. "

En testant l'effet d'un matériau plus mou sur la production de lymphocytes T, l'équipe s'est inspirée du domaine de la mécanobiologie. Les chercheurs ont su que d'autres types de cellules peuvent détecter la rigidité mécanique d'un matériau. Par exemple, la rigidité d'un matériau utilisé pour cultiver des cellules souches peut diriger la différenciation, avec un matériau plus doux favorisant la production de neurones tandis qu'un substrat plus rigide favorise la différenciation des cellules osseuses. Cet effet peut être aussi fort que les produits chimiques normalement utilisés pour diriger la différenciation. Cependant, un effet similaire était inattendu dans les cellules T pour l'activation.

«Cela a du sens pour les cellules normalement impliquées dans des activités liées à la force, comme les cellules musculaires ou les fibroblastes impliqués dans la cicatrisation et la cicatrisation.C'est notre groupe qui a été l'un des premiers à explorer cette possibilité. ", Note Kam. Ces premières expériences, impliquant son groupe Microscale Biocomplexity Laboratory, ont découvert que les cellules T peuvent détecter la rigidité mécanique des matériaux couramment utilisés dans le laboratoire. Pour en faire un système cliniquement utile, son groupe s'est associé avec Biomaterials et Interface Tissue Engineering Laboratory de Lu pour créer une plate-forme basée sur les microfibres.

Au-delà de la simplification du processus d'expansion cellulaire et de l'amélioration de l'expansion des cellules T, Kam et Lu envisagent que la plate-forme maillée aura des applications au-delà de l'immunothérapie. Ils affinent leur plate-forme et explorent comment les lymphocytes T des patients cancéreux réagissent à leurs matériaux. Lu, "C'est vraiment excitant de voir comment ces matrices bioinspirées peuvent diriger la fonction cellulaire et être utilisées avec succès pour la thérapie des cellules T."

The latest generation of cancer treatments spring from the discovery that the human immune system is able to beat the disease. Like Dorothy in "The Wizard of Oz," what research teams around the world have spent decades searching for was right in their own backyard all along.

Adoptive cell transfer, or ACT, is one of these new immune-based treatments. For ACT, doctors draw a sample of blood from a cancer patient, sift out naturally occurring immune system T cells and re-engineer them in a laboratory, turning them into super-charged, cancer fighters. Then, billions of these killer T cells are put back into the patient's bloodstream, where they hunt down and destroy the cancer.

ACT is now one of the most effective treatments for melanoma and many blood-based cancers. Unfortunately, it is not very effective against aggressive solid tumors, such as pancreatic cancer. The problem is there are hundreds of types of T cells in the body, and not all of them make good cancer fighters. It is very difficult to identify and sift out the exact T cells needed to fight highly malignant tumors. The T cells must be able to both navigate their way to the tumor and survive long enough in the harsh cancer environment to kill all of the cancer.

Luckily, identifying these resilient, cancer-killing T cells just got a lot easier, thanks to a team of Hollings Cancer Center researchers at the Medical University of South Carolina (MUSC), led by Chrystal Paulos, Ph.D., associate professor of Microbiology and Immunology and the Cecilia and Vincent Peng Endowed Chair in Melanoma and Cutaneous Oncology. Their breakthrough discovery, published in the December 2017 issue of Nature Communications, finds that T cells with a protein called CD26 on their surface have the best cancer-fighting potential.

The road to this discovery began when the team started looking at a group of T cells that are not widely used for ACT. There are many different T cell 'families,' and most ACT treatments use T cells from the CD8 family. But the Paulos team chose to focus on the CD4 family.

Stefanie Bailey, a graduate student on Paulos' team and lead author on the article, explains. "CD4 T cells get overlooked in cancer immunotherapy. There's a bias in the field to study CD8 T cells, because they're known to have strong anti-cancer abilities," she says. "CD4 T cells are mostly known for helping other cells function -- in fact, CD4 T cells are called 'T-helper cells.' But studies show that CD4 T cells can also clear cancer."

Last spring, the team discovered that a particular type of CD4 T cells, called Th17 cells, were highly effective against aggressive solid tumors. But they needed a way to identify Th17 cells in a blood sample, so they could sift them out and use them for ACT therapy. Then, a new study caught Bailey's attention. It showed that T cells with a protein called CD26 on their surface carried markers for Th17.

"We were looking for a way to get Th17 cells directly from patients' blood to get around having to generate them in the lab, which is a very complex process," says Bailey. "We needed a simple way to identify Th17 cells. So, when we saw that Th17 cells express high levels of CD26, we wanted to explore it. CD26 is a multi-functional protein that's on the surface of the cell. It's actually pretty well-known in the immunology field."

Although CD26 was well known, Paulos' team was the first to study its role in fighting cancer. The first thing they found was that all CD4 T cells did not have the same amount of CD26 on the surface. Some had little or no CD26, some had intermediate levels and others had high CD26. In addition, these three T cell groups had very different abilities to fight cancer.

The team expected T cells with high CD26 levels to perform worst against cancer, because initial tests showed that high-CD26 T cells had many hallmarks of being weak immune cells. To their surprise, closer study showed quite the opposite.

"We were really shocked to see that these cells could not only kill multiple solid tumors but also could survive for a long time in the patient," says Bailey. "When you look at high-CD26 T cells, they look exhausted. They appear incapable of mounting a long-term response to cancer. They don't look at all like the kind of T cells we would want for therapy," she explains.

Despite their appearance, high-CD26 T cells had two critical characteristics the other two types lacked. First, they could resist apoptosis (processes that lead to cell death) and survive in the hostile tumor environment. Second, they had stem cell-like properties, allowing them to repopulate and keep growing after being infused into the patient.

"One of the beauties of ACT is that it's a living therapy," says Bailey. "After the T cells kill the tumor, they keep living inside the patient. So, if the tumor comes back, you already have T cells there that can kill it again." Theoretically, ACT-infused T cells can last a lifetime. Viable, re-infused T cells have been found over twenty years later in ACT patients.

The team's discovery that T cells with high levels of CD26 are excellent cancer fighters will help advance the use of T cell-based immunotherapies for cancer and other autoimmune diseases. Until now, researchers looked for multiple markers to identify the best T cells for ACT. This breakthrough suggests that the long list of markers can be shortened to just one: CD26.

"There are two really exciting things here," says Bailey. "First, you can identify T cells with superior therapeutic potential by how much CD26 they have. So, you can maximize the chance that ACT will succeed in killing the cancer. Second, in the solid tumors we looked at, having T cells with CD26 at the tumor site produced a better therapeutic response, suggesting that having CD26 expression on tumor-infiltrating T cells directly correlates with the patient's response."

The study specifically looked at melanoma, mesothelioma and pancreatic cancer. Animal models bearing these types of tumors experienced a better treatment outcome when a heightened percentage of CD26 donor T cells infiltrated the tumor. There was a 50 percent curative rate in melanoma and 95 percent for mesothelioma. There was not a curative response for pancreatic cancer, but it did reduce tumor size by two-thirds and extend survival in the preclinical model. These findings suggest that it may work well in combination therapies, she says.

"We're excited about the broader clinical implications of this discovery," adds Paulos. "Targeting T cells with CD26 will not only benefit ACT therapy but will also help bolster the effectiveness of other cancer immunotherapies, such as checkpoint modulators, vaccines and cytokine therapies." Paulos explained that human CD4 T cells expressing various amounts of CD26 could also be manipulated in treating patients with infectious diseases and autoimmune manifestations.

Now the Paulos laboratory is collaborating with investigators at MUSC and around the world to further explore the role of CD4 T cells with different CD26 levels in different types of cancer and autoimmune diseases. Beyond providing more effective treatments, it also offers other benefits. "If you get the right types of cells, maybe you don't need as many. It could cut down on a lot of expenses and the time patients would need to get the treatment" says Paulos.

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La dernière génération de traitements contre le cancer provient de la découverte que le système immunitaire humain est capable de vaincre la maladie. Comme Dorothy dans "Le Magicien d'Oz", ce que les équipes de recherche du monde entier ont passé des décennies à chercher ce qui était dans leur propre cour tout ce temps.

Le transfert cellulaire adoptif, ou ACT, est l'un de ces nouveaux traitements à base immunitaire. Pour ACT, les médecins prélèvent un échantillon de sang d'un patient cancéreux, passent au crible les cellules T du système immunitaire naturel et les réorganisent dans un laboratoire, les transformant en combattants du cancer super-chargés. Ensuite, des milliards de ces lymphocytes T tueurs sont remis dans la circulation sanguine du patient, où ils traquent et détruisent le cancer.

L'ACT est maintenant l'un des traitements les plus efficaces pour le mélanome et de nombreux cancers du . Malheureusement, il n'est pas très efficace contre les tumeurs solides agressives, telles que le cancer du . Le problème est qu'il existe des centaines de types de lymphocytes T dans le corps, et tous ne font pas de bons combattants contre le cancer. Il est très difficile d'identifier et de trier les cellules T nécessaires pour combattre les tumeurs hautement malignes. Les lymphocytes T doivent être capables à la fois de se frayer un chemin vers la tumeur et de survivre assez longtemps dans l'environnement de cancer sévère pour tuer tout le cancer.

Heureusement, l'identification de ces lymphocytes T résistants et cancérigènes est devenue beaucoup plus facile, grâce à une équipe de chercheurs du Hollings Cancer Center de l'Université de médecine de Caroline du Sud (MUSC), dirigée par Chrystal Paulos, Ph.D., professeur agrégé de Microbiologie et immunologie et Chaire Cecilia et Vincent Peng en mélanome et en oncologie cutanée. Leur découverte révolutionnaire, publiée dans le numéro de Décembre 2017 de Nature Communications, trouve que les cellules T avec une protéine appelée CD26 sur leur surface ont le meilleur potentiel de lutte contre le cancer.

La route vers cette découverte a commencé lorsque l'équipe a commencé à regarder un groupe de cellules T qui ne sont pas largement utilisées pour ACT. Il existe de nombreuses familles de cellules T, et la plupart des traitements ACT utilisent des lymphocytes T de la famille CD8. Mais l'équipe de Paulos a choisi de se concentrer sur la famille CD4.

Stefanie Bailey, une étudiante diplômée de l'équipe de Paulos et auteur principal de l'article, explique. "Les lymphocytes T CD4 sont négligés dans l'immunothérapie du cancer, il y a un biais dans le domaine pour étudier les lymphocytes T CD8, car ils sont connus pour avoir de fortes capacités anticancéreuses", dit-elle. "Les lymphocytes T CD4 sont surtout connus pour aider les autres cellules à fonctionner - en fait, les cellules T CD4 sont appelées" cellules auxiliaires T ". Mais les études montrent que les lymphocytes T CD4 peuvent également éliminer le cancer. "

Au printemps dernier, l'équipe a découvert qu'un type particulier de cellules T CD4, appelées cellules Th17, était très efficace contre les tumeurs solides agressives. Mais ils avaient besoin d'un moyen d'identifier les cellules Th17 dans un échantillon de sang, afin qu'ils puissent les dépister et les utiliser pour la thérapie ACT. Ensuite, une nouvelle étude a attiré l'attention de Bailey. Il a montré que les cellules T avec une protéine appelée CD26 sur leur surface portaient des marqueurs pour Th17.

«Nous cherchions un moyen de faire en sorte que les cellules Th17 proviennent directement du sang des patients pour pouvoir les générer en laboratoire, ce qui est un processus très complexe», explique Bailey. «Nous avions besoin d'un moyen simple d'identifier les cellules Th17, alors quand nous avons vu que les cellules Th17 exprimaient des niveaux élevés de CD26, nous voulions l'explorer, car CD26 est une protéine multifonctionnelle qui se trouve à la surface de la cellule. -connus dans le domaine de l'immunologie. "

Bien que le CD26 soit bien connu, l'équipe de Paulos fut la première à étudier son rôle dans la lutte contre le cancer. La première chose qu'ils ont trouvée était que toutes les cellules T CD4 n'avaient pas la même quantité de CD26 sur la surface. Certains avaient peu ou pas de CD26, certains avaient des niveaux intermédiaires et d'autres avaient des CD26 élevés. En outre, ces trois groupes de cellules T avaient des capacités très différentes pour lutter contre le cancer.

L'équipe s'attendait à ce que les lymphocytes T avec des niveaux élevés de CD26 soient les plus efficaces contre le cancer, car les tests initiaux ont montré que les lymphocytes T à CD26 élevé présentaient de nombreuses caractéristiques de faiblesse des cellules immunitaires. À leur grande surprise, une étude plus approfondie a montré tout le contraire.

«Nous étions vraiment choqués de voir que ces cellules pouvaient non seulement tuer plusieurs tumeurs solides, mais qu'elles pouvaient également survivre longtemps chez le patient», explique Bailey. «Quand on regarde les lymphocytes T à forte teneur en CD26, ils ont l'air épuisés, ils semblent incapables d'apporter une réponse à long terme au cancer, ils ne ressemblent pas du tout au type de lymphocytes T avec lesquels l'on voudrait traiter», explique-t-elle. .

En dépit de leur apparence, les cellules T à CD26 élevé présentaient deux caractéristiques critiques dont les deux autres types manquaient. Premièrement, ils pourraient résister à l'apoptose (processus qui mènent à la mort cellulaire) et survivre dans l'environnement tumoral hostile. Deuxièmement, ils avaient des propriétés similaires à celles des cellules souches, leur permettant de se repeupler et de continuer à croître après avoir été perfusés dans le patient.

"L'une des beautés d'ACT est que c'est une thérapie vivante", explique Bailey. "Après que les lymphocytes T ont tué la tumeur, ils continuent à vivre à l'intérieur du patient, donc si la tumeur revient, vous avez déjà des cellules T qui peuvent la tuer à nouveau."

Théoriquement, les cellules T infusées par ACT peuvent durer toute une vie. Des cellules ont été retrouvées plus de vingt ans plus tard chez des patients ACT. La découverte de l'équipe que les cellules T avec des niveaux élevés de CD26 sont d'excellents combattants contre le cancer aidera à faire progresser l'utilisation des immunothérapies à base de cellules T pour le cancer et d'autres maladies auto-immunes.

Jusqu'à présent, les chercheurs ont cherché plusieurs marqueurs pour identifier les meilleures cellules T pour ACT. Cette percée suggère que la longue liste de marqueurs peut être raccourcie à une seule: CD26. "Il y a deux choses vraiment excitantes ici", dit Bailey. «D'abord, vous pouvez identifier les lymphocytes T ayant un potentiel thérapeutique supérieur en fonction du nombre de CD26 qu'ils ont, afin de maximiser les chances qu'ACT réussisse à tuer le cancer, et ensuite, dans les tumeurs solides que nous avons examinées. au site tumoral a produit une meilleure réponse thérapeutique, ce qui suggère que l'expression de CD26 sur les cellules T infiltrant la tumeur est directement corrélée avec la réponse du patient. " L'étude a spécifiquement examiné le mélanome , le mésothéliome et le cancer du . Les modèles animaux portant ces types de tumeurs ont connu un meilleur résultat thérapeutique lorsqu'un pourcentage accru de cellules T donneuses de CD26 a infiltré la tumeur.

Il y avait un taux de guérison de 50 pour cent dans le mélanome et de 95 pour cent pour le mésothéliome. Il n'y avait pas de réponse curative pour le cancer du pancréas, mais il a réduit la taille de la tumeur des deux tiers et prolonger la survie dans le modèle préclinique.
Ces résultats suggèrent que cela peut bien fonctionner dans les thérapies combinées, dit-elle. "Nous sommes ravis des implications cliniques plus larges de cette découverte", ajoute Paulos. «Cibler les cellules T avec CD26 ne sera pas seulement bénéfique pour la thérapie ACT, mais contribuera également à renforcer l'efficacité d'autres immunothérapies anticancéreuses, telles que les modulateurs de point de contrôle, les vaccins et les thérapies aux cytokines.

Paulos a expliqué que les lymphocytes T CD4 humains exprimant diverses quantités de CD26 pouvaient également être manipulés dans le traitement de patients atteints de maladies infectieuses et de manifestations auto-immunes.

Maintenant, le laboratoire Paulos collabore avec des chercheurs de MUSC et du monde entier pour explorer plus avant le rôle des cellules T CD4 avec différents niveaux de CD26 dans différents types de cancer et de maladies auto-immunes. Au-delà de fournir des traitements plus efficaces, il offre également d'autres avantages. «Si vous obtenez les bons types de cellules, vous n'en aurez peut-être pas besoin d'un aussi grand nombre, car cela pourrait réduire les dépenses et le temps que les patients auraient besoin pour recevoir le traitement», explique Paulos.

In recent years, the search for new cancer treatments has increasingly focused on immunotherapies that harness the body's own defenses to fight tumors. Adoptive cell therapy (ACT) is a powerful immunotherapeutic strategy that can effectively control some cancers but that also has drawbacks. To administer ACT, T cells are withdrawn from a patient and cultivated in a laboratory (ex vivo) for weeks or months, until a massive number of cells are available to be injected back into the patient. During ex vivo cultivation, the T cells often lose potency and life span.

A great deal of research has been aimed at improving ACT effectiveness by enhancing anti-tumor T-cell strength and persistence. While researchers have made incremental progress by changing components of the laboratory culture, it has been difficult to create a T cell that incorporates both desirable anti-tumor attributes (i.e., long-term survival and high cancer-fighting efficacy) -- until now.

Shikhar Mehrotra, PhD, associate professor of surgery and co-scientific director of the Center for Cellular Therapy at the Medical University of South Carolina (MUSC), led a team of investigators to develop a culture protocol that successfully merged the strong effector traits of Th1 cells with the durability of Th17 cells, which have a highly stem-like phenotype. The result was a hybrid Th1/17 T cell that has the best anti-cancer characteristics of both parent cells.

"We've known about how T cells can fight tumors for more than three decades. However, for a long time the focus was on Th1 cells because they seemed to be most important. They secrete interferon-gamma, which can directly kill the tumor and also draw in other cells to help fight the cancer," explains Mehrotra. "But in the past ten years we've realized that it's more important to have a T cell with long-lasting function. Th17 cells survive longer than Th1 cells because they have a more stem-like phenotype. So, we wanted to integrate both the robust interferon gamma phenotype of Th1 cells with the long-lasting phenotype of Th17 cells. But it took us some time to figure out how to put them together in a manner that they can also keep their useful traits when injected into the patient. We had to use different cytokines in the laboratory culture and combine them in new ways-it took us a while to get the right recipe."

Because Th1/17 cells are a new cell type, the team extensively investigated their properties using transcriptomic and metabolic profiling and a series of confirmatory experiments. Comparative Illumina microarray analysis showed that 589 genes were exclusively expressed in hybrid Th1/17 cells, which have unique metabolic and T-cell signaling pathway gene expression. Furthermore, comparative studies in a mouse melanoma model demonstrated that adoptive transfer of hybrid Th1/17 cells provided more effective tumor control than Th1 or Th17 cells (reported earlier by this group). Importantly, when tumor-free mice were later re-challenged with the same tumor, there was no tumor growth through 150 days (the last observed time point).

After demonstrating that these novel hybrid Th1/17 cells could persist long-term in the body (in vivo) while maintaining their effectiveness, the researchers next set out to determine what specific cellular mechanisms supported these characteristics. A comprehensive evaluation of principal metabolites showed that the metabolite signature of hybrid Th1/17 cells was intermediate between the original Th1 and Th17 cells. Intriguingly, Th1/17 cell levels of the metabolite nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) were 34 times higher than in Th17 cells. Furthermore, they discovered that these high NAD+ levels were sustained via glutaminolysis instead of glycolysis-making Th1/17 cells metabolically unique. This is important because metabolic commitment plays an important role in the function and survival of T cells in the tumor microenvironment.

Further experiments found that their enhanced anti-tumor properties were attributable to increased NAD+ mediated histone deacetylase Sirt1 activity. The team showed that pharmacologic or genetic inhibition of either NAD+ or Sirt1 impaired the anti-tumor activity and confirmed that elevated NAD+ levels are required to maintain the anti-tumor activity and in vivo viability of Th1/17 cells.

While these were all important findings, they simply laid the groundwork for what was to be the most important result of their work. Experiments revealed that inhibiting CD38, a NAD+ hydrolase that inversely correlates to NAD+ levels and co-expresses with cell exhaustion marker PD1, led to vastly improved tumor control. In other words, cells with reduced surface expression of NADase CD38 had intrinsically higher NAD+ levels and were much stronger cancer fighters.

The inverse relationship between intrinsic NAD+ levels and TGF-beta-induced CD38 expression may explain how the CD38-NAD+ axis regulates T-cell function in the tumor microenvironment. Results also suggested that, since CD38 and PD1 are tightly co-expressed, CD38 plays a central role in regulating 'metabolic exhaustion' by moderating NAD+ levels in PD1+ exhausted T cells. Most impressively, the team found that blocking CD38 expression resulted in improved tumor control even in unpolarized anti-tumor T-cells. The team treated mice with established melanoma using Th0 cells derived from CD38-KO (knockout) mice. Results showed that these Th0 T cells could efficiently control tumor growth without ex vivo programming. Thus, strategies targeting the CD38-NAD+ axis could increase the efficacy of ACT.

"We've known about NAD+ for almost 100 years, so, for me, the best part was when we realized that this intrinsic factor was responsible for the cells' strength," says Mehrotra. "That we could pick out one molecule, CD38, and produce this robust anti-tumor phenotype just by knocking it down was a big surprise. I actually thought that it wouldn't work-that we wouldn't get robust tumor control with the CD38 knockout cells. But it turns out that its ability to regulate the important cofactor NAD+ is so vital, that just by inhibiting it we could make the T cells work better."

The MUSC team also used similar ex vivo cultivation conditions to those that produced the hybrid Th1/17 cells to program CD8+ T-cells into a Tc1/17 hybrid phenotype, which also showed potent and durable anti-tumor properties. This finding may have immediate translational value since, unlike Th17 cells, Tc1 cells are known to have better anti-tumor activity despite Tc17 cells' ability to persist longer in vivo. "Using the hybrid programming protocol, we can now use both Th and Tc cells together for ACT," explains Mehrotra.

Overall, the team's experiments suggest that increasing NAD+ may be the key to improving the functionality of any T cell subset, and ex vivo programming to a hybrid phenotype with high NAD+ equates to the intrinsic NAD+ levels achieved by CD38 down-regulation. Better tumor response due to CD38 inhibition that concomitantly increases intracellular NAD+ in T cells (or other immune cells) could contribute to broader use of ACT.

Dr. Shikhar Mehrotra and Dr. Shilpak Chatterjee are inventors on a provisional patent application covering CD38-mediated metabolic axis in anti-tumor T cell immunotherapy owned by the MUSC Foundation for Research Development.

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Au cours des dernières années, la recherche de nouveaux traitements contre le cancer s'est de plus en plus concentrée sur les immunothérapies qui exploitent les défenses de l'organisme pour combattre les tumeurs. La thérapie cellulaire adoptive (ACT) est une stratégie immunothérapeutique puissante qui peut contrôler efficacement certains cancers mais qui présente également des inconvénients. Pour administrer l'ACT, les cellules T sont retirées d'un patient et cultivées dans un laboratoire (ex vivo) pendant des semaines ou des mois, jusqu'à ce qu'un nombre massif de cellules soit disponible pour être réinjecté dans le patient. Pendant la culture ex vivo, les cellules T perdent souvent leur puissance et leur durée de vie.

De nombreuses recherches ont visé à améliorer l'efficacité de l'ACT en améliorant la force et la persistance des cellules T anti-tumorales. Alors que les chercheurs ont progressé graduellement en changeant les composants de la culture de laboratoire, il a été difficile de créer une cellule T qui incorpore à la fois les attributs anti-tumoraux souhaitables (survie à long terme et efficacité anticancéreuse élevée).

Shikhar Mehrotra, Ph.D., professeur agrégé de chirurgie et co-directeur scientifique du Centre for Cellular Therapy à l'Université de médecine de Caroline du Sud (MUSC), a dirigé une équipe de chercheurs pour développer un protocole de culture qui a fusionné avec succès avec la durabilité des cellules Th17, qui ont un phénotype fortement de souche. Le résultat a été une cellule hybride Th1 / 17 T qui a les meilleures caractéristiques anticancéreuses des deux cellules parentes.

«Nous savons comment les lymphocytes T peuvent combattre les tumeurs pendant plus de trois décennies, mais ils se sont longtemps concentrés sur les cellules Th1 parce qu'elles semblaient être les plus importantes: elles sécrètent l'interféron gamma, qui peut tuer directement la tumeur. et aussi dessiner dans d'autres cellules pour aider à combattre le cancer ", explique Mehrotra. "Mais au cours des dix dernières années, nous avons réalisé qu'il est plus important d'avoir un lymphocyte T avec une fonction durable: les cellules Th17 survivent plus longtemps que les cellules Th1 car elles ont un phénotype plus proche de la souche. le phénotype interféron gamma robuste des cellules Th1 avec le phénotype de longue durée des cellules Th17, mais il nous a fallu un certain temps pour trouver comment les assembler de manière à pouvoir garder leurs traits utiles lorsqu'ils sont injectés dans le patient. Nous avons dû utiliser des cytokines différentes dans la culture de laboratoire et les combiner de nouvelles façons - il nous a fallu un certain temps pour obtenir la bonne recette. "

Parce que les cellules Th1 / 17 sont un nouveau type de cellule, l'équipe a étudié de manière approfondie leurs propriétés en utilisant le profilage transcriptomique et métabolique et une série d'expériences de confirmation. L'analyse comparative des puces à ADN Illumina a montré que 589 gènes étaient exclusivement exprimés dans des cellules Th1 / 17 hybrides, qui ont une expression unique du métabolisme et de la voie de signalisation des lymphocytes T. De plus, des études comparatives dans un modèle de mélanome de souris ont démontré que le transfert adoptif de cellules Th1 / 17 hybrides fournissait un contrôle tumoral plus efficace que les cellules Th1 ou Th17 (rapportées précédemment par ce groupe). Fait important, lorsque des souris sans tumeur ont été re-provoqué par la même tumeur, il n'y a pas eu de croissance tumorale pendant 150 jours (le dernier moment observé).

Après avoir démontré que ces nouvelles cellules hybrides Th1 / 17 pouvaient persister à long terme dans le corps (in vivo) tout en maintenant leur efficacité, les chercheurs ont ensuite entrepris de déterminer quels mécanismes cellulaires spécifiques supportaient ces caractéristiques. Une évaluation complète des principaux métabolites a montré que la signature du métabolite des cellules Th1 / 17 hybrides était intermédiaire entre les cellules Th1 et Th17 originales. Curieusement, les niveaux de cellules Th1 / 17 du métabolite nicotinamide adénine dinucléotide (NAD +) étaient 34 fois plus élevés que dans les cellules Th17. En outre, ils ont découvert que ces niveaux élevés de NAD + étaient maintenus par glutaminolyse au lieu de la glycolyse, rendant les cellules Th1 / 17 métaboliquement uniques. Ceci est important car l'engagement métabolique joue un rôle important dans la fonction et la survie des cellules T dans le microenvironnement tumoral.

D'autres expériences ont montré que leurs propriétés antitumorales améliorées étaient attribuables à une augmentation de l'activité Sirt1 de l'histone déacétylase à médiation par NAD +. L'équipe a montré que l'inhibition pharmacologique ou génétique de NAD + ou de Sirt1 altérait l'activité antitumorale et confirmait que des niveaux élevés de NAD + sont nécessaires pour maintenir l'activité antitumorale et la viabilité in vivo des cellules Th1 / 17.

Bien que toutes ces conclusions soient importantes, elles ont simplement jeté les bases de ce qui allait être le résultat le plus important de leur travail. Les expériences ont révélé qu'en inhibant CD38, une hydrolase NAD + qui est inversement corrélée aux taux de NAD + et co-exprime avec le marqueur d'épuisement cellulaire PD1 a conduit à un contrôle tumoral grandement amélioré. En d'autres termes, les cellules ayant une expression de surface réduite de la NADase CD38 présentaient des niveaux de NAD + intrinsèquement plus élevés et étaient des combattants du cancer beaucoup plus puissants.

La relation inverse entre les niveaux intrinsèques de NAD + et l'expression de CD38 induite par le TGF-bêta pourrait expliquer comment l'axe CD38-NAD + régule la fonction des lymphocytes T dans les microenvironnements tumoraux

Scientists have armed immune cells with a new surface molecule. This causes the cells to respond particularly aggressively when they encounter a protein that tumors actually use to camouflage themselves from the immune system. Researchers from the Helmholtz Zentrum München and various partners introduced the method in 'Cancer Research'.

With numerous different entities and millions of people affected, cancer continues to be one of the most prevalent diseases around the world. Scientists are working to find new treatment possibilities, and have been concentrating on the body's own immune system for some time.

"Because cancer emerges from the body's own cells, it is usually difficult for the immune system to distinguish good cells from bad ones," explains Prof. Dr. Elfriede Nößner, head of the Tissue Control of Immunocytes Research Group at the Helmholtz Zentrum München. "But there are ways to support the immune system in recognizing and combating cancer cells."

Focus on T-cell therapy

One approach is the so-called adoptive T-cell therapy, which involves removing immune cells from the body and genetically arming them. The cells are given new structures on the surface that accurately lead them to the cancer cells.

One limitation in this form of therapy is that the binding between the immune cell and the cancer cell is often somewhat weak. "Although this binding can be artificially strengthened, doing so also increases the risk of unwanted binding to healthy structures in the body," explains study leader Nößner. She and her team were therefore searching for a different way to improve the defense provided by the immune cells.

Attack instead of sleep mode

In the current work, the researchers present a new surface molecule which comprises two halves. On the outside, it preferentially binds to the PD-L1 molecule, which tumor cells often form in order to thwart the attacking immune cells. On the inside of the T-cells, however, this binding does not activate a sleep mode (which the natural protein would do), and instead activates the T-cell's killer program, making it especially aggressive. Experimental models showed that T-cells armed in this way proliferate more strongly in the tumors and destroyed more tumor cells.

The next step will be to confirm the findings in clinical studies. "If that step succeeds, the approach would enlarge the arsenal of T-cells suitable for adoptive T-cell therapy," Elfriede Nößner states. "This could not only make the treatment more effective but would allow it to be used in more patients in the framework of personalized medicine."

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Les scientifiques ont armé des cellules immunitaires avec une nouvelle molécule de surface. Cela provoque une réponse particulière des cellules lorsqu'elles rencontrent une protéine que les tumeurs utilisent réellement pour se camoufler du système immunitaire. Des chercheurs du Helmholtz Zentrum München et de divers partenaires ont présenté la méthode de «Cancer Research».

Avec de nombreuses entités différentes et des millions de personnes touchées, le cancer continue d'être l'une des maladies les plus répandues dans le monde. Les scientifiques travaillent à trouver de nouvelles possibilités de traitement et se sont concentrés sur le système immunitaire du corps pendant un certain temps.

"Parce que le cancer émerge des cellules du corps, il est généralement difficile pour le système immunitaire de distinguer les bonnes cellules des mauvaises", explique Prof. Dr. Elfriede Nößner, responsable du Groupe de recherche sur le contrôle des tissus chez les immunocytes au Helmholtz Zentrum München. "Mais il existe des façons de soutenir le système immunitaire dans la reconnaissance et la lutte contre les cellules cancéreuses".

Focus sur la thérapie par cellules T

Une approche est la thérapie par cellules T adoptives, qui consiste à prendre les cellules immunitaires du corps et à les armer génétiquement. Les cellules reçoivent de nouvelles structures à la surface qui les conduisent avec précision aux cellules cancéreuses.

Une limitation de cette forme de thérapie est que la liaison entre la cellule immunitaire et la cellule cancéreuse est souvent assez faible. "Bien que cette liaison puisse être renforcée artificiellement, il augmente également le risque de liaison indésirable à des structures saines dans le corps", explique le chef d'étude Nößner. Elle et son équipe cherchaient donc une autre façon d'améliorer la défense fournie par les cellules immunitaires.

Mode d'attaque au lieu du mode veille

Dans le travail actuel, les chercheurs présentent une nouvelle molécule de surface qui comprend deux moitiés. À l'extérieur, elle se lie préférentiellement à la molécule PD-L1, laquelle les cellules tumorales se forment souvent pour contrecarrer les cellules immunitaires attaquantes. À l'intérieur des cellules T, cependant, cette liaison n'active pas un mode veille (ce que la protéine naturelle ferait), et active plutôt le programme tueur de la cellule T, ce qui la rend particulièrement agressive. Les modèles expérimentaux ont montré que les cellules T armées de cette manière proliféraient plus fortement dans les tumeurs et détruisaient plus de cellules tumorales.

La prochaine étape sera de confirmer les résultats dans les études cliniques. "Si cette étape réussit, l'approche élargirait l'arsenal des lymphocytes T appropriés pour la thérapie par cellules T adoptive", affirme Elfriede Nößner. "Cela pourrait non seulement rendre le traitement plus efficace, mais lui permettre d'être utilisé chez plus de patients dans le cadre de la médecine personnalisée".

blood platelets help disguise cancer from the immune system by suppressing T cells, report scientists at the Medical University of South Carolina (MUSC) in the May 5, 2017 issue of Science Immunology. In extensive preclinical tests, a promising T cell therapy more successfully boosted immunity against melanoma when common antiplatelet drugs such as aspirin were added.

Zihai Li, M.D., Ph.D., senior author on the article, is chair of the MUSC Department of Microbiology and Immunology, the program leader for the Cancer Immunology Research Program at MUSC Hollings Cancer Center, and the SmartState Sally Abney Rose Chair in Stem Cell Biology & Therapy. Li studies how tumors hide themselves from the immune system.

Li's team found that platelets release a molecule that suppresses the activity of cancer-fighting T cells. That molecule, unsurprisingly, was TGF-beta, which has been recognized for decades for its role in cancer growth.

Yet this study is the first of its kind. Most TGF-beta is inactive. Li and his group found that the surface of platelets has a protein called GARP, a molecular hook that is uniquely able to trap and activate TGF-beta. Platelets, which are small cell fragments that circulate throughout the blood and are normally involved in clotting, become the major source of activated TGF-beta that invading tumor cells use to suppress T cells. In other words, platelets help give tumors their invisibility cloak from the immune system.

Scientists have known for several years that certain cancers suppress T cells to avoid the immune system. That is why adoptive T cell therapy is one of the most promising advances in modern cancer treatment. It is a type of immunotherapy that awakens the immune system by retraining a patient's T cells to recognize their cancer. T cells are isolated from a patient's blood and retrained, or "primed," to recognize tumor cells. They are then injected back into the patient's bloodstream where they can now hunt and fight cancer.

There was some evidence that platelets might make cancer worse. For example, patients who have excessive clotting related to their cancer almost always have a worse prognosis, according to Li.

"Over the years, it has become appreciated that platelets are doing more than just clotting," says Li.

The first clue that cancer-fighting T cells might be suppressed by the body's own clotting system came when the researchers gave melanoma to mice with genetically defective platelets. Melanoma tumors grew much more slowly and primed T cells were much more active than in mice with normal platelets.

Next, the team isolated platelets and T cells from blood drawn from humans and mice. In both cases, platelets with activated clotting activity suppressed T cell response. It then used mass spectrometry to thoroughly identify the molecules released by activated platelets that most suppressed T cell activity. The molecule with the most T cell suppression was TGF-beta.

Li and his team then studied how platelets activate TGF-beta. In genetically modified mice without GARP, the molecular hook on the surface of platelets, adoptive T cell therapy was more successful at controlling melanoma. This meant that platelets without the ability to grab and activate TGF-beta were not able to suppress cancer-fighting T cells. Similar experiments confirmed this result in mice with colon carcinoma.

Finally, mice with normal platelets that were given melanoma and then adoptive T cell therapy survived longer and relapsed less when aspirin and clopidogrel, two antiplatelet drugs, were added. The researchers noted that antiplatelet drugs by themselves were not successful in combating melanoma in their experiments.

This study could inform future treatment of melanoma and other cancers and offers a sound reason to test antiplatelet drugs in clinical trials of adoptive T cell therapy. In patients with melanoma or other cancers, adoptive T cell therapy may be successful if highly available platelet-blocking drugs such as aspirin are added to the treatment. However, the current standard of care for melanoma is not adoptive T cell therapy, but so-called checkpoint inhibitors.

Li and his group want to know if combination therapy with antiplatelet drugs could improve existing cancer treatment. They are waiting for approval to begin a clinical trial that will test certain checkpoint inhibitors in combination with aspirin and clopidogrel for the treatment of patients with advanced cancers. Li's trial will complement clinical trials that are already testing adoptive T cell therapy as a single treatment for cancer.

"I'm very excited about this," says Li. "We can test simple, over-the-counter antiplatelet agents to really improve immunity and make a difference in how to treat people with cancer."

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Les plaquettes sanguines aident à dissimuler le cancer du système immunitaire en supprimant les cellules T, rapporte des scientifiques à l'Université médicale de Caroline du Sud (MUSC) dans le numéro du 5 mai 2017 de Science Immunology. Dans les tests précliniques étendus, une thérapie de cellules T prometteuse a réussi à renforcer l'immunité contre le mélanome lorsque des médicaments antiplaquettaires courants comme l'aspirine ont été ajoutés.

Zihai Li, MD, Ph.D., auteur principal de l'article, est président du département MUSC de Microbiology and Immunology, le responsable du programme de recherche sur le cancer de l'immunologie au MUSC Hollings Cancer Center et le SmartState Sally Abney Rose Chair Dans Biologie et thérapie cellulaire souches. Li étudie comment les tumeurs se cachent du système immunitaire.

L'équipe de Li a constaté que les plaquettes libèrent une molécule qui supprime l'activité des cellules T qui combattent le cancer. Cette molécule, sans surprise, était TGF-beta, reconnue depuis des décennies pour son rôle dans la croissance du cancer.

Pourtant, cette étude est la première de son genre. La plupart des TGF-beta sont inactifs. Li et son groupe ont constaté que la surface des plaquettes possède une protéine appelée GARP, un crochet moléculaire capable de piéger et d'activer le TGF-bêta. Les plaquettes, qui sont des fragments de petites cellules qui circulent dans tout le sang et qui sont normalement impliquées dans la coagulation, deviennent la principale source de TGF-bêta activé qui utilisent les cellules tumorales envahissantes pour supprimer les lymphocytes T. En d'autres termes, les plaquettes aident à donner aux tumeurs leur cape d'invisibilité du système immunitaire.

Les scientifiques savent depuis plusieurs années que certains cancers suppriment les cellules T pour éviter le système immunitaire. C'est pourquoi la thérapie par les cellules T adoptive est l'un des progrès les plus prometteurs dans le traitement moderne du cancer. C'est un type d'immunothérapie qui réveille le système immunitaire en recyclant les cellules T d'un patient pour reconnaître leur cancer. Les cellules T sont isolées du sang d'un patient et recyclées, ou "apprêtées", pour reconnaître les cellules tumorales. Ils sont ensuite injectés dans la circulation sanguine du patient où ils peuvent maintenant chasser et combattre le cancer.

Il y avait des preuves que les plaquettes pourraient empirer le cancer. Par exemple, les patients qui ont une coagulation excessive liées à leur cancer ont presque toujours un pire pronostic, selon Li.

"Au cours des années, il a été apprécié que les plaquettes font plus que de la coagulation", explique Li.

Le premier indice selon lequel les cellules T qui luttent contre le cancer pourrait être supprimé par le système de coagulation du corps est venu lorsque les chercheurs ont donné du mélanome à la souris avec des plaquettes génétiquement défectueuses. Les tumeurs du mélanome ont augmenté beaucoup plus lentement et les lymphocytes T ont été beaucoup plus actifs que chez les souris avec des plaquettes normales.

Ensuite, l'équipe a isolé les plaquettes et les lymphocytes T du sang tiré d'humains et de souris. Dans les deux cas, les plaquettes avec activité de coagulation activée ont supprimé la réponse des lymphocytes T. Il a ensuite utilisé la spectrométrie de masse pour identifier les molécules libérées par les plaquettes activées qui supprimaient le plus l'activité des lymphocytes T. La molécule avec la plus grande suppression de cellules T était TGF-bêta.

Li et son équipe ont ensuite étudié comment les plaquettes activent le TGF-bêta. Chez les souris génétiquement modifiées sans GARP, le crochet moléculaire à la surface des plaquettes, la thérapie par cellules T adoptive a été plus efficace pour lutter contre le mélanome. Cela signifiait que les plaquettes sans capacité à saisir et à activer TGF-beta ne pouvaient pas supprimer les cellules T qui luttent contre le cancer. Des expériences similaires ont confirmé ce résultat chez des souris avec un carcinome du .

Enfin, les souris avec des plaquettes normales qui ont reçu un mélanome et la thérapie par cellules T adoptives ont survécu plus longtemps et ont récidivé moins lorsque l'aspirine et le clopidogrel, deux médicaments antiplaquettaires, ont été ajoutés. Les chercheurs ont noté que les médicaments antiplaquettaires par eux-mêmes n'avaient pas réussi à lutter contre le mélanome dans leurs expériences.

Cette étude pourrait informer le traitement futur du mélanome et d'autres cancers et offre une bonne raison de tester les médicaments antiplaquettaires dans les essais cliniques de la thérapie par les cellules T adoptives. Chez les patients atteints de mélanome ou d'autres cancers, la thérapie par les cellules T adoptives peut être couronnée de succès si des médicaments bloquant les plaquettes hautement disponibles comme l'aspirine sont ajoutés au traitement. Cependant, la norme actuelle de soins pour le mélanome n'est pas une thérapie par les cellules T adoptives, mais ce qu'on appelle des inhibiteurs de points de contrôle.

Li et son groupe veulent savoir si la thérapie combinée avec les antiplaquettaires pourrait améliorer le traitement du cancer existant. Ils attendent l'approbation pour commencer un essai clinique qui testera certains inhibiteurs de point de contrôle en association avec l'aspirine et le clopidogrel pour le traitement de patients atteints de cancers avancés. L'essai de Li va compléter les essais cliniques qui testent déjà la thérapie par les cellules T adoptive comme traitement unique pour le cancer.

"Je suis très enthousiaste à ce sujet", dit Li. «Nous pouvons tester des agents antiplaquettaires simples, en vente libre pour améliorer l'immunité et faire une différence dans la façon de traiter les personnes atteintes de cancer.

A new discovery by researchers at the Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle makes an important step in identifying which specific T cells within the diverse army of a person's immune system are best suited to fight cancer.

The findings will be published February 24 in Science Immunology.

"We found that the cells in each patient's immune system that will ultimately have a clinical effect are incredibly rare," said Dr. Aude Chapuis, lead author of the paper and a member of the Clinical Research Division at Fred Hutch. "Knowing what we've found, we can now refine the selection of the cells that we will ultimately use for adoptive T cell transfer, so that the cells persist and keep the tumors at bay longer in our patients."

Dr. Chapuis is an expert in adoptive T cell transfer, a new class of treatments that use immune T cells to fight cancer. It works by obtaining T cells from the patient's own blood, priming them to seek and destroy cancerous cells, multiplying them in the lab and then returning them to the patient. In some treatment settings, the cancer-targeting T cells are instead obtained from a healthy donor's blood.

But since each infusion contains thousands of varieties of T cells each with varying cancer-killing capabilities, it's been unclear which ones offer the most effective anti-cancer punch. Making it more complicated, the cells' anti-cancer properties change as they grow in the lab. The offspring or "clones" they create differ from the originals.

It's like a "black box," Dr. Chapuis said, in that scientists have rarely been able to identify the composition of cells that are leading the attack on cancer.

A newly developed method of tracking cells lets light into that black box.

"High throughput T cell receptor sequencing allows us to distinguish the cells and figure out where they came from, which ones grow in culture and which ones persist after being transferred to the patient," said Dr. Chapuis, who is also an assistant professor in the University of Washington's School of Medicine.

"We can finally track in detail what's going on when doing adoptive T cell transfers," she said.

The method distinguishes T cells from each other according to the nature of their receptor, which is T cells' weapon against cancer. Adaptive Biotechnologies Corp, a spinout of Fred Hutch, developed high-throughput receptor sequencing for immune cells. The technology gives each T cell receptor a "bar code," allowing the researchers to track all of the diverse members of an individual patient's T cell army.

Following the bar codes of the T cell receptors, Fred Hutch scientists are tracking thousands of immune cells after being transferred into patients. They then examined how the cells in the mix related to responses to adoptive T cell therapy treatment in 10 metastatic melanoma patients.

The researchers found that in the two patients who went into complete remission after T cell infusion, the specific T cells that ended up dominating the patient's cancer-fighting army after infusion were extremely rare in their bodies originally.

The method also allowed the researchers to directly observe in humans that the T cells likely having the most powerful effect tended to be younger, suggesting that they had better capabilities to proliferate and survive -- characteristics essential for long-term tumor control.

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Une nouvelle découverte effectuée par des chercheurs du Centre de recherche sur le cancer Fred Hutchinson à Seattle a franchi une étape importante dans l'identification des cellules T spécifiques au sein de l'armée diversifiée du système immunitaire d'une personne pour savoir lesquelles sont les mieux adaptées pour lutter contre le cancer.

Les résultats seront publiés le 24 février dans Science Immunology.

"Nous avons constaté que les cellules dans le système immunitaire de chaque patient qui aura finalement un effet clinique sont incroyablement rares", a déclaré le Dr Aude Chapuis, auteur principal du document et un membre de la Division de recherche clinique à Fred Hutch. "Connaissant ce que nous avons trouvé, nous pouvons maintenant affiner le choix des cellules que nous utiliserons finalement pour le transfert de cellules T adoptives, de sorte que les cellules persistent et gardent les tumeurs à distance le plus longtemps chez nos patients.

Le Dr Chapuis est un expert en transfert de cellules T adoptives, une nouvelle classe de traitements qui utilisent les cellules T immunitaires pour lutter contre le cancer. Il agit en obtenant des cellules T du sang du patient, de les amorçer pour rechercher et détruire des cellules cancéreuses, de les multiplier dans le laboratoire et de les retourner ensuite au patient. Dans certains milieux de traitement, les lymphocytes T ciblant le cancer sont plutôt obtenus à partir du sang d'un donneur sain.

Mais comme chaque infusion contient des milliers de variétés de lymphocytes T dont chacune a des capacités différentes pour tuer le cancer, on ne sait pas quelles sont celles qui offrent le plus efficace des moyens anticancéreux. En plus, rendant la chose plus compliquée, les propriétés anti-cancéreuses des cellules changent à mesure qu'elles poussent dans le laboratoire. Les descendants ou «clones» qu'ils créent diffèrent des originaux.

C'est comme une "boîte noire", a déclaré le Dr Chapuis, en ce sens que les scientifiques ont rarement été en mesure d'identifier la composition des cellules qui mènent l'attaque contre le cancer.

Une nouvelle méthode de suivi des cellules fait la lumière dans cette boîte noire.

«Le séquençage des récepteurs T à haut débit nous permet de distinguer les cellules et de déterminer d'où elles venaient, lesquelles se développent en culture et celles qui persistent après avoir été transférées au patient», a déclaré le Dr Chapuis, qui est également professeur adjoint en L'École de médecine de l'Université de Washington.

"Nous pouvons enfin suivre en détail ce qui se passe lors des transferts de cellules T adoptives", at-elle dit.

La méthode distingue les cellules T les unes des autres en fonction de la nature de leur récepteur, qui est l'arme des cellules T contre le cancer. Adaptive Biotechnologies Corp, un spinout de Fred Hutch, a développé le séquençage du récepteur à haut débit pour les cellules immunitaires. La technologie donne à chaque récepteur de cellules T un «code à barres», permettant aux chercheurs de suivre tous les divers membres de l'armée de cellules T d'un patient individuel.

Après les codes à barres des récepteurs des lymphocytes T, les scientifiques Fred Hutch suivent des milliers de cellules immunitaires après qu'elles aient été transférés chez les patients. Ils ont ensuite examiné comment les cellules dans le mélange se rapportaient aux réponses au traitement de la thérapie cellulaire T adoptive chez 10 patients atteints de mélanome métastatique.

Les chercheurs ont constaté que dans les deux patients qui sont entrés en complète rémission après la perfusion de cellules T, les cellules T spécifiques qui ont fini par dominer l'armée de lutte contre le cancer du patient après la perfusion étaient extrêmement rares dans leur corps à l'origine.

La méthode a également permis aux chercheurs d'observer directement chez l'homme que les cellules T ayant probablement l'effet le plus puissant tendent à être plus jeunes, ce qui suggère qu'elles ont de meilleures capacités de prolifération et de survie - caractéristiques essentielles pour le contrôle des tumeurs à long terme.

Twenty-seven of 29 patients with an advanced type of leukemia that had proved resistant to multiple other forms of therapy went into remission after their T cells (disease-fighting immune cells) were genetically engineered to fight their cancers.

Background: The immune system -- a complex conglomerate that includes disease-fighting cells and proteins -- is well-known for its remarkable ability to locate, recognize and attack invaders like the common cold. However, the immune system is not always able to eliminate cancer cells when they form. And once malignant tumors develop, they can use a variety of evasion tactics to outwit the immune system.

This experimental therapy is designed to overcome some of these challenges, harnessing the power of the immune system to fight cancers by genetically engineering patients' T cells with a synthetic receptor molecule called a CAR (for chimeric antigen receptor) that empowers the T cells to recognize and kill cancer cells that bear a specific marker, called CD19.

How the study was conducted: This trial was designed to evaluate the safety of administering the engineered cells and to lay the groundwork for future improvements. It enrolled only adult patients with advanced disease that had relapsed or would not respond to other therapies. This paper includes data from 30 participants with B-cell acute lymphoblastic leukemia who received the cells in Seattle through the Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium.

After patients' T cells were extracted from their bodies, a specialized virus delivered the DNA instructions for making the CAR into the cells. Then, the cells were multiplied to the billions in the lab. After chemotherapy, the now-reengineered cells were infused back into the patients they came from about two weeks after they were first extracted.

This study is the first CAR T-cell trial to infuse patients with an even mixture of two types of T cells (helper and killer cells, which work together to kill cancer). With the assurance that each patient gets the same mixture of cells, the researchers were able to come to conclusions about the effects of administering different doses of cells.

Key results: In 27 of 29 participants whose responses were evaluated a few weeks after the infusion, a high-sensitivity test could detect no trace of their cancer in their bone marrow. The CAR T cells eliminated cancers anywhere in the body they appeared. Of the two participants who did not go into complete remission, one eventually reenrolled in the trial and went into complete remission after receiving a higher dose of cells.

Not all patients stayed in complete remission: some relapsed and were treated again with CAR T cells, and two relapsed with leukemias that were immune to the CAR T cells. It is too early to know what the long-term outcomes of the cell therapy are, the researchers said.

The researchers also learned how to revise their strategy to lower the risks of serious side effects and prevent rejection of the engineered cells. They also gathered data that may help them predict serious side effects in the future.

Author quote(s): "Patients who come onto the trial have really limited options for treatment. They have refractory, acute leukemia. So the fact that we're getting so many into remission is giving these people a way forward," said study leader Dr. Cameron Turtle.

"In early-phase trials, you're continually learning. You don't expect results like these from early-phase trials. That's why these response rates are so extraordinary," said senior author Dr. David Maloney.

"This is just the beginning," Turtle said. "It sounds fantastic to say that we get over 90 percent remissions, but there's so much more work to do make sure they're durable remissions, to work out who's going to benefit the most, and extend this work to other diseases."

Study strengths: This paper includes the largest number of participants of any other published study using CD19 CAR T cells against this particular type of cancer.

It is also the first to infuse patients with a defined ratio of killer and helper T cells. This well-controlled method allowed the authors to provide the first clear evidence of the relationships between the doses of cells participants received and their outcomes after infusion.

Study limitations: As an early-phase trial, this study was not designed to provide definitive evidence of the therapy's effectiveness against cancer. It is also a small number of participants (the trial continues to enroll and will publish results from larger number of participants in the future).


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Vingt-sept des 29 patients avec un type avancé de leucémie qui avait prouvé résistantes à plusieurs autres formes de thérapie sont allés en rémission après leurs cellules T (cellules immunitaires qui combattent la maladie) ont été génétiquement modifiées pour combattre leurs cancers.

Contexte: Le système immunitaire - un ensemble complexe qui comprend des cellules et des protéines qui combattent la maladie - est bien connue pour sa remarquable capacité à localiser, reconnaître et attaquer les envahisseurs comme le rhume. Toutefois, le système immunitaire ne sont pas toujours capables d'éliminer les cellules cancéreuses quand elles se forment. Et une fois que les tumeurs malignes se développent, elles peuvent utiliser une variété de tactiques d'évasion pour déjouer le système immunitaire.

Cette thérapie expérimentale est conçu pour surmonter certains de ces défis, en exploitant la puissance du système immunitaire pour lutter contre les cancers par génie génétique des cellules T des patients avec une molécule réceptrice synthétique appelé CAR (pour le récepteur de l'antigène chimérique) qui permet aux cellules T de reconnaître et de tuer les cellules cancéreuses qui portent un marqueur spécifique, appelée CD19.

Comment l'étude a été réalisée: Cet essai a été conçu pour évaluer l'innocuité de l'administration des cellules modifiées et de jeter les bases d'améliorations futures. Il inscrit seulement des patients adultes atteints d'une maladie avancée qui avaient rechuté ou qui ne répondent pas aux autres traitements. Le présent document comprend des données provenant de 30 participants avec des cellules B de la leucémie lymphoblastique aiguë qui a reçu les cellules à Seattle par le Fred Hutch / University of Washington Cancer Consortium.

Après que  les cellules T des patients eurent été extraits de leur corps, un virus spécialisé a livré les instructions d'ADN pour la fabrication de CAR dans les cellules. Ensuite, les cellules ont été multipliées par milliards dans le laboratoire. Après la chimiothérapie, les cellules maintenant remaniés ont été réinjectées dans les patients environ deux semaines après qu'elles ont d'abord été extraites.

Cette étude est la première étude des cellules CAR T  pour infuser les patients avec un mélange homogène de deux types de cellules T (cellules auxiliaires et tueuses, qui travaillent ensemble pour tuer le cancer). Avec l'assurance que chaque patient reçoit le même mélange de cellules, les chercheurs ont pu parvenir à des conclusions sur les effets de l'administration des doses différentes de cellules.


Les Principaux résultats: Dans 27 des 29 participants dont les réponses ont été évaluées quelques semaines après la perfusion, un test à haute sensibilité ne pouvaient détecter de trace de leur cancer dans leur moelle osseuse. Les cellules CAR T ont éliminés le cancer partout dans le corps où il est  apparu. Sur les deux participants qui ne vont pas en rémission complète, on finit par être réincorporés dans le processus et sont allés en rémission complète après avoir reçu une dose plus élevée de cellules.

Tous les patients ne sont pas restés en rémission complète: certains ont rechuté et ont été traités à nouveau avec des cellules CAR T, et deux ont rechuté avec des leucémies qui ne pouvaient être traités avec des cellules CAR T. Il est trop tôt pour savoir ce que les résultats à long terme de la thérapie cellulaire seront, selon les chercheurs.

Les chercheurs ont également appris à réviser leur stratégie visant à réduire les risques d'effets secondaires graves et prévenir le rejet des cellules modifiées. Ils ont également recueilli des données qui peuvent aider à prédire les effets secondaires graves à l'avenir.

 "Les patients qui viennent sur l'essai ont des options vraiment limitées pour le traitement, Ils ont une leucémie aiguë réfractaire. Donc, le fait que nous obtenions tant en rémission est comme de donner à ces gens la sortie d'une impasse», a déclaré l'étude chef Dr. Cameron Turtle.

"Dans les essais de phase précoce, vous êtes en permanence dans l'apprentissage. Vous ne vous attendez pas à des résultats comme ceux-ci de la part d'essais de phase précoce. Voilà pourquoi ces taux de réponse sont si extraordinaires», a déclaré l'auteur principal, le Dr David Maloney.

"Ceci est juste le début", a déclaré Turtle. "Cela semble fantastique de dire cela quand nous obtenons plus de 90 pour cent des rémissions, mais il y a tellement de travail à faire en plus pour assurer qu'ils sont des rémissions durables, de travailler sur qui va bénéficier le plus, et d'étendre ce travail à d'autres maladies."

Étudier les points forts: Le présent document comprend le plus grand nombre de participants d'une autre étude publiée en utilisant des cellules CD19 CAR T contre ce type particulier de cancer.

Il est également le premier à infuser les patients avec un taux défini de cellules tueuses et T auxiliaires. Cette méthode bien contrôlée a permis aux auteurs de fournir la première preuve claire des relations entre les doses de cellules participants ont reçu et leurs résultats après la perfusion.

Étude limitations: Comme un essai de phase précoce, cette étude n'a pas été conçu pour fournir la preuve définitive de l'efficacité de la thérapie contre le cancer. Il est également un petit nombre de participants (le procès continue à inscrire et publiera les résultats du plus grand nombre de participants à l'avenir).

Un traitement qui reprogramme le système immunitaire du corps afin qu'il lutte contre le cancer crée de l'espoir, après que 90 % des patients en phase terminale l'ayant suivi soient apparemment entrés en rémission.

Un texte d'Alain Labelle
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Le Pr Stanley Riddell, du centre de recherche contre le cancer Fred Hutchinson de Seattle, aux États-Unis, explique que ce traitement est basé sur la réintroduction, dans le sang de patients leucémiques, de cellules T traitées en laboratoire.

Ces informations ont été partagées lors de la rencontre annuelle de l'American Association for the Advancement of Science qui se tient à Washington.

Des experts qualifient ces résultats d'excitants, mais rappellent que le traitement n'en est qu'à ses balbutiements, et qu'aucun résultat n'a encore été publié.

Pour sa part, le Pr Riddell a déclaré que ces résultats préliminaires étaient « sans précédent ».

Réinitialiser les cellules

Dans l'essai en question, les chercheurs ont retiré des lymphocytes T du sang des patients pour les traiter. Ces cellules du système immunitaire détruisent les cellules infectées, par exemple, par un virus.

En fait, les chercheurs ont modifié génétiquement des lymphocytes T pour qu'ils attaquent à l'aide d'un nouveau mécanisme les lymphocytes défaillants de la moelle osseuse caractéristiques de la leucémie lymphoblastique aiguë.


Le Pr Riddell affirme que ses patients n'avaient répondu à aucun traitement. Selon lui, une dose unique de la nouvelle thérapie a permis à 90 % des patients d'entrer en rémission complète, stade au cours duquel il est impossible de détecter des cellules leucémiques.

Des bémols

Sept des personnes qui ont participé aux essais ont développé un syndrome grave qui a nécessité des soins intensifs, et deux en sont décédées.

Ces risques peuvent paraître acceptables pour quelqu'un traité pour un cancer en phase terminale. Toutefois, les effets secondaires sont beaucoup plus importants que ceux éprouvés lors de traitements conventionnels de la leucémie, comme la chimiothérapie et la radiothérapie.


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« Essentiellement, le procédé permet de reprogrammer les cellules T
pour qu'elles reconnaissent et détruisent les cellules tumorales du patient. »
— Prof Riddell

The quest to bring immunotherapy into widespread clinical use against cancer and infectious diseases has made great strides in recent years. For example, clinical trials of adoptive T cell therapy are yielding highly promising results. The latest progress is being reported at the Annual Meeting of the American Association for the Advancement of Science (AAAS 2016) by three international leaders in the field: Prof. Dirk Busch of the Technical University of Munich (TUM), Prof. Chiara Bonini of the San Raffaele Scientific Institute, and Prof. Stanley Riddell of the Fred Hutchinson Cancer Research Center and the University of Washington.

T cell immunity has evolved to recognize and respond to health threats and provide a lifelong memory that prevents recurrent disease. However, with chronic diseases, reactive T cells often become inactive or even disappear. Recent advances have brought the idea of fighting chronic infections, and even cancers, by restoring protective T cell responses much closer to reality.

The main focus of the AAAS 2016 session "Fighting Cancer and Chronic Infections with T Cell Therapy: Promise and Progress" is on adoptive T cell therapy, in which a patient receives "killer" immune cells that target a disease-associated molecule. Several obstacles have stood in the way of widespread clinical use: identifying or generating T cells that will be most effective for each individual case, whether from the patient or from a suitable donor; avoiding or countering potential side-effects; and finding ways to shorten the path from bench to bedside. Progress is being reported on all three fronts, including data from the first clinical trials.

Potent cells, with a safety mechanism

"There is a lot of scientific competition, of course, as well as growing industry interest," says Prof. Dirk Busch. "What we bring into the game is, first, the conviction that you have to select the right cells to generate optimal cell products for therapy, together with superior techniques to do it. Over the past years, we at TUM as well as Stan Riddell and Chiara Bonini have worked on providing cell products that will upon tranfer to patients expand to large numbers and stay active for a long time, potentially life-long. We identified a subset of T cells with high regenerative potential, where even low numbers of transferred cells -- in the extreme a single T cell -- can confer therapeutic immune responses." The use of such potent cells, he adds, requires the implementation of safety mechanisms, and that too has now been demonstrated.

Within the TUM Institute for Advanced Study (TUM-IAS) Focus Group on Clinical Cell Processing and Purification, Busch, Riddell, and colleagues have pioneered methods to rapidly select defined T cell subsets for clinical applications. Central memory T cells (TCMs) are of special interest: TCMs can engraft, expand, and persist long-term, even at very low numbers of transferred cells. Also, they can be genetically engineered to express novel antigen-targeting receptors without affecting their in vivo behavior. The first clinical trials using engineered T cells expressing so-called chimeric antigen receptors that recognize an antigen on B cell leukemia (anti-CD19-CARs) have provided outstanding results -- including cases of complete remission of end-stage, blood-borne malignancies. Encouraging results have also been seen in clinical trials of adoptive T cell therapy against chronic infections.

At the same time, the researchers are exploring safeguards that would allow, in the event of side-effects, selective elimination of the genetically modified T cells used for therapy. One such safety mechanism has been tested successfully in pre-clinical animal models and has already been transferred to human patients. "We put a marker into the T cells, so that we can give an antibody that binds to the cells that we have engineered but no others," Busch explains. "If an antibody binds to a cell, then other immune mechanisms get activated that eliminate it. We call this antibody-mediated cell toxicity."

The broader goal is to make sure the therapeutic cell products are so well understood and defined -- and backed up by safety mechanisms -- that the same approach can be confidently used to treat different patients, on an individualized basis. "We believe the more defined our cell products are, the more predictable the clinical outcome will be," Busch says.

Technology developed at TUM helped to launch a spin-off company called STAGE Cell Therapeutics, which has merged with Seattle-based Juno Therapeutics. The Munich-based Juno Therapeutics GmbH is the company's European arm.


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La quête pour ramener l'immunothérapie dans l'utilisation clinique généralisée contre le cancer et les maladies infectieuses a fait de grands progrès ces dernières années. Par exemple, les essais cliniques de thérapie adoptive de lymphocytes T donnent des résultats très prometteurs. Les derniers progrès sont signalés à la réunion annuelle de l'Association américaine pour l'avancement des sciences (AAAS 2016) par trois leaders internationaux dans le domaine: Prof. Dirk Busch de l'Université technique de Munich (TUM), le professeur Chiara Bonini de l'Institut San Raffaele Scientific, et le professeur Stanley Riddell, de la Hutchinson Cancer Research Center Fred et l'Université de Washington.

l'immunité cellulaire T a évolué pour reconnaître et répondre aux menaces pour la santé et de fournir une mémoire permanente qui empêche la récurrence de la maladie. Cependant, avec les maladies chroniques, les cellules T réactives deviennent souvent inactives ou même disparaîssent. Des progrès récents ont amené l'idée de lutte contre les infections chroniques, et même les cancers, par la restauration de réponses des lymphocytes T de protection beaucoup plus proche de la réalité.

L'objectif principal de la session de l'AAAS 2016 »lutte contre le cancer et les infections chroniques avec la thérapie cellulaire T: Promise et du progrès» est sur la thérapie cellulaire T adoptive, dans laquelle un patient reçoit des cellules immunitaires "killer" qui ciblent une molécule associée à la maladie. Plusieurs obstacles ont résisté dans la voie de l'utilisation répandue en clinique: l'identification ou la génération de cellules T qui seront les plus efficaces pour chaque cas particulier, que ce soit à partir du patient ou d'un donneur compatible; prévenir ou combattre les effets secondaires potentiels; et de trouver des moyens de raccourcir le chemin du laboratoire au chevet du patient. Des progrès ont été rapporté sur les trois fronts, y compris les données à partir des premiers essais cliniques.

Des cellules puissantes, avec un mécanisme de sécurité

"Il y a beaucoup de concurrence scientifique, bien sûr, ainsi que l'intérêt croissant de l'industrie», explique le professeur Dirk Busch. "Ce que nous apportons dans le jeu est, d'abord, la conviction que vous devez sélectionner les bonnes cellules pour générer des produits cellulaires optimales pour la thérapie, ainsi que des techniques supérieures pour le faire. Au cours des dernières années, nous avons à la TUM avec Stan Riddell et Chiara Bonini travaillé sur la fourniture de produits de cellules qui en étant tranferées aux patients permettent à un grand nombre et de rester actifs pendant une longue période, potentiellement tout le long de leur vie. Nous avons identifié un sous-ensemble de cellules T avec un potentiel de haute régénération, où même avec de faibles effectifs de cellules transférés - à l'extrême une cellule T unique - peuvent conférer des réponses immunitaires thérapeutiques ". L'utilisation de ces cellules puissantes nécessite la mise en œuvre de mécanismes de sécurité aussi ce qui a été démontrée maintenant.

Au sein de l'Institut TUM for Advanced Study (TUM-IAS), un groupe de réflexion sur la transformation et la purification de cellules, Busch, Riddell, et ses collègues ont mis au point des méthodes pour sélectionner rapidement des sous-ensembles de cellules T définies pour les applications cliniques. Les cellules T de mémoire centrale (SMTC) sont d'un intérêt particulier: Les TCMs peuvent être greffées, se développer, et persister à long terme, même un très faible nombre de cellules transférées. En outre, ils peuvent être génétiquement modifiées pour exprimer de nouveaux récepteurs de l'antigène cible sans affecter leur comportement in vivo. Les premiers essais cliniques utilisant des cellules T modifiées exprimant des récepteurs d'antigènes chimériques qui reconnaissent un antigène sur la leucémie des lymphocytes B (anti-CD19-RAC) ont fourni des résultats remarquables - notamment des cas de rémission complète de stade terminal, des tumeurs malignes dans le sang . Des résultats encourageants ont également été observés dans les essais cliniques de thérapie cellulaire T adoptive contre les infections chroniques.

Dans le même temps, les chercheurs explorent des garanties qui permettraient, en cas d'effets secondaires, l'élimination sélective des cellules T génétiquement modifiés utilisés pour la thérapie. Un tel mécanisme de sécurité a été testé avec succès chez des modèles animaux précliniques et a déjà été transféré à des patients humains. «Nous avons mis un marqueur dans les cellules T, de sorte que nous pouvons donner un anticorps qui se lie aux cellules que nous avons conçu, mais pas aux autres," explique Busch. «Si un anticorps se lie à une cellule, d'autres mécanismes immunitaires activées qui s'éliminent. Nous appelons cette toxicité cellulaire médiée par les anticorps."

L'objectif général est de nous assurer que les produits de cellules thérapeutiques sont si bien compris et définis - et soutenus par des mécanismes de sécurité - que la même approche peut être utilisée pour traiter en toute confiance des patients différents, sur une base individuelle. "Nous croyons que les nos produits cellulaires plus définis sont, le plus prévisible sera le résultat clinique», dit Busch.

La technologie développée au TUM a aidé à lancer une entreprise spin-off appelé Therapeutics STAGE cellulaires, qui a fusionné avec la société Seattle Juno Therapeutics. Le Juno Therapeutics GmbH basée à Munich est l'antenne européenne de la société.

A new injectable "biogel" is effective in delivering anti-cancer agents directly into cancerous tumours and killing them. This technology, developed by researchers at the University of Montreal Hospital Research Centre (CRCHUM), has already been successfully tested in the laboratory. If it works in patients, the therapy could one day revolutionize treatment for many forms of cancer.

Unlike "jello," the biogel is liquid at room temperature and gels at 37 degrees Celsius -- human body temperature. "The strength of this biogel is that it is compatible with anti-cancer immune cells. It is used to encapsulate these cells and eventually administer them using a syringe or catheter into the tumour or directly beside it. Instead of injecting these cells or anti-cancer drugs throughout the entire body via the bloodstream, we can treat the cancer locally. We hope that this targeted approach will improve current immunotherapies," said Réjean Lapointe, co-author of a study on the technology that was recently published in Biomaterials.

One form of immunotherapy involves treating cancer patients with anti-cancer immune cells. This is called adoptive cell therapy. These cells (T lymphocytes or T cells) are produced naturally by the body and have the ability to destroy cancer cells, but they are generally too weak and too few to eradicate the cancer alone. T cells are therefore cultivated in the laboratory -- often the patient's own cells -- and then reinjected into the patient's blood. While this form of immunotherapy has shown promising results in cases of advanced cancer, it is not always possible to generate enough T cells. Moreover, high doses of interleukin-2, a hormone added to maximize the therapy have a toxic effect. "With our technique, we only need to administer a few dozen million T cells, instead of the billions currently required. We can also administer compounds that 'awaken' the immune system to fight against cancer," explained Lapointe, who is a researcher at the CRCHUM and professor at the University of Montreal.

The recipe for this promising biogel was developed by Sophie Lerouge, a researcher at the CRCHUM and professor in the Department of Mechanical Engineering at the École de technologie supérieure. "The compound is made from chitosane, a biodegradable material extracted from the shells of crustaceans, to which gelling agents are added. "The formulation is liquid at room temperature, which facilitates its injection, but quickly takes on a cohesive and resistant structure at 37 degrees. We also needed a hydrogel that was non-toxic for the body and provided excellent survival and growth of the encapsulated cells," said the engineer. A real challenge for Lerouge's team, who tested several formulations before arriving at this "intelligent" biogel.

The biogel was successfully tested in several in vitro models, including melanoma and kidney cancer. "The T lymphocytes in the gel are functional and can grow for two to three weeks, be released from the gel, and kill the cancerous cells," explained Lapointe. The next step is to demonstrate the effectiveness of the biogel in animals and humans. If the trials are successful, this new approach could be added to current cancer therapies in a few years.

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Un nouveau "biogel" injectable est efficace pour livrer des agents anti-cancer directement dans les tumeurs cancéreuses et les tuer. Cette technologie, développée par des chercheurs de l'Université du Centre de recherche du CHUM (CRCHUM), a déjà été testé avec succès en laboratoire. Si ça marche chez les patients, la thérapie pourra un jour révolutionner le traitement de nombreuses formes de cancer.

Contrairement au "jello," le biogel est liquide à température ambiante et il gèle à 37 degrés Celsius - la température du corps humain. «La force de ce Biogel est qu'il est compatible avec les cellules immunitaires anti-cancer. Il est utilisé pour encapsuler ces cellules et, éventuellement, les administrer à l'aide d'une seringue ou d'un cathéter dans la tumeur ou directement à côté d'elle. Au lieu d'injecter ces cellules ou anti- médicaments contre le cancer à travers l'ensemble du corps via la circulation sanguine, on peut traiter le cancer du sein localement. Nous espérons que cette approche ciblée permettra d'améliorer les immunothérapies actuelles ", a déclaré Réjean Lapointe, co-auteur d'une étude sur la technologie qui a été publiée récemment dans Biomaterials.

Une forme d'immunothérapie consiste à traiter les patients atteints de cancer avec des cellules immunitaires anti-cancer. Ceci est appelé la thérapie cellulaire adoptive. Ces cellules (lymphocytes T ou cellules T) sont naturellement produite par le corps et ont la capacité de détruire les cellules cancéreuses, mais elles sont généralement trop faibles et trop peu nombreuses pour éradiquer le cancer seules. Les cellules T sont donc cultivées en laboratoire - souvent les propres cellules du patient et puis réinjectées dans le sang du patient. Bien que cette forme d'immunothérapie a montré des résultats prometteurs dans les cas de cancer avancé, il est pas toujours possible de générer des cellules T en nombre suffisant. En outre, de fortes doses d'interleukine-2, une hormone ajoutés pour maximiser la thérapie a un effet toxique. "Avec notre technique, nous avons seulement besoin d'administrer quelques dizaines de millions de cellules T, au lieu des milliards requises actuellement. Nous pouvons également administrer les composés qui« réveille »le système immunitaire pour lutter contre le cancer", a expliqué Lapointe, qui est chercheur à CRCHUM et professeur à l'Université de Montréal.

La recette de ce biogel prometteur a été développé par Sophie Lerouge, chercheur au CRCHUM et professeur au Département de génie mécanique à l'École de technologie supérieure. "Le composé est fabriqué à partir de chitosane, d'un matériau biodégradable extrait de la carapace des crustacés, dans laquelle les agents gélifiants sont ajoutés." La formulation est liquide à la température ambiante, ce qui facilite son injection, mais rapidement prend une structure homogène et résistant à 37 degrés. Nous avons également besoin d'un hydrogel qui est non toxique pour le corps et fourni un excellent survie et la croissance des cellules encapsulées, "dit l'ingénieur. Un véritable défi pour l'équipe de Lerouge, qui a testé plusieurs formulations avant d'arriver à ce biogel intelligent ".

Le Biogel été testé avec succès dans plusieurs modèles in vitro, y compris le mélanome et le cancer du . "Les lymphocytes T dans le gel sont fonctionnels et peuvent croître pendant deux à trois semaines, être libéré du gel, pour tuer les cellules cancéreuses», a expliqué Lapointe. L'étape suivante consiste à démontrer l'efficacité du Biogel chez les animaux et les humains. Si les essais sont concluants, cette nouvelle approche pourrait être ajouté aux traitements actuels contre le cancer dans quelques années.

A new approach demonstrated that the recognition of unique cancer mutations appeared to be responsible for complete cancer regressions in two metastatic melanoma patients treated with a type of immunotherapy called adoptive T-cell therapy. This new approach may help develop more effective cancer immunotherapies, according to a study published in Clinical Cancer Research, a journal of the American Association for Cancer Research.

"This study provides the technical solution to identify mutated tumor targets that can stimulate immune responses, which is one of the major bottlenecks in developing a new generation of adoptive T-cell therapy," said Steven A. Rosenberg, MD, PhD, chief of surgery at the National Cancer Institute (NCI) in Bethesda, Maryland. "The two targets identified in this study play important roles in cancer cell proliferation.

"Immunotherapy has the potential to successfully treat cancer by targeting tumor mutations. We've moved one step closer because of this study," Rosenberg added.

Adoptive T-cell therapy is a type of immunotherapy in which the immune cells infiltrating a patient's tumor, so called tumor-infiltrating lymphocytes (TILs, which are T cells), are harvested, activated and expanded in the laboratory, and transferred back to the patient. Such activated cells are capable of efficiently attacking tumor cells.

"In a clinical trial, up to 72 percent of the patients with metastatic melanoma experienced tumor regression after adoptive T-cell transfer. However, not all patients benefited. This is because the specificity of the TILs remains largely unclear. Our goal was to establish an efficient method to identify the specificity of these cells," explained Rosenberg.

The researchers took tumor samples from two patients who had benefited from the therapy and pursued two screening approaches to identify the tumor targets recognized by the clinically effective T cells. First, they used a conventional screening method called cDNA library screening to identify nonmutated targets. Second, they used a novel method called tandem minigene library screening to identify mutated targets that cannot be found by the conventional method of screening.

For the second approach, the researchers used next-generation DNA sequencing to sequence the coding regions of the DNA from the two patients' tumors, and identified mutations. Next, they generated a library of these mutations. Instead of synthesizing the entire mutated gene, they synthesized only a small region surrounding the mutation (hence the name "minigene" library). They then screened the minigene library to identify those targets in the patients' tumors that were recognized by their TILs.

Using cDNA library screening, the researchers identified three novel nonmutated tumor targets, and four previously known non-mutated tumor targets.

Using tandem minigene library screening, they identified two novel mutated tumor targets, KIF2C and POLA2, which play important roles in cell proliferation.

With the minigene library approach, Rosenberg and colleagues recently reported another novel tumor target recognized by the activated T cells of a patient with bile duct cancer, who responded to adoptive T-cell transfer.


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Une nouvelle approche a montré que la reconnaissance des mutations uniques du cancer semble être responsable de régressions complètes du cancer chez les deux patients atteints de mélanome métastatique traités avec un type d'immunothérapie appelée thérapie de lymphocytes T adoptifs. Cette nouvelle approche peut aider à développer des immunothérapies du cancer plus efficaces, selon une étude publiée dans Clinical Cancer Research, une revue de l'American Association for Cancer Research.

"Cette étude fournit la solution technique pour identifier des cibles tumorales mutées qui peuvent stimuler des réponses immunitaires, ce qui est l'un des principaux goulets d'étranglement dans le développement d'une nouvelle génération de la thérapie des cellules T adoptif», a déclaré Steven A. Rosenberg, MD, PhD, chef de chirurgie à l'Institut national du cancer (NCI) à Bethesda, dans le Maryland. "Les deux cibles identifiés dans cette étude jouent un rôle important dans la prolifération des cellules du cancer.

"L'immunothérapie a le potentiel de traiter avec succès le cancer en ciblant les mutations tumorales. Nous avons fait un pas en avant en raison de cette étude», a ajouté Rosenberg.

Le traitement des cellules T adoptive est un type d'immunothérapie dans lequel les cellules immunitaires infiltrent la tumeur d'un patient, ce qu'on appelle les lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL, qui sont des cellules T), sont récoltées, activées et développées dans le laboratoire, et transféré vers le patient. Ces cellules activées sont capables d'attaquer efficacement les cellules tumorales.

"Dans un essai clinique, jusqu'à 72 pour cent des patients atteints de mélanome métastatique ont connu une régression tumorale après le transfert de cellules T adoptives. Cependant, ce n'est pas tous les patients qui ont bénéficié parce que la spécificité de la TIL reste largement incertaine. Notre objectif était d'établir une méthode efficace pour identifier la spécificité de ces cellules », explique Rosenberg.

Les chercheurs ont pris des échantillons de tumeurs de deux patients qui avaient bénéficié de la thérapie et poursuivis deux approches de dépistage pour identifier les cibles tumoraux reconnus par les cellules T cliniquement efficaces. Tout d'abord, ils ont utilisé une méthode de dépistage classique appelé le criblage de banques d'ADNc pour identifier des cibles non mutés. Deuxièmement, ils ont utilisé une nouvelle méthode appelée dépistage par bibliothèque de minigène pour identifier des cibles mutés qui ne peuvent pas être trouvés par la méthode conventionnelle de dépistage.

Pour la deuxième approche, les chercheurs ont utilisé le séquençage d'ADN de nouvelle génération pour séquencer les régions codantes de l'ADN de tumeurs des deux patients, et les mutations identifiées. Ensuite, ils ont généré une bibliothèque de ces mutations. Au lieu de la synthèse de la totalité du gène muté, ils ont synthétisé seule une petite région qui entoure la mutation (d'où le nom "minigène" bibliothèque). Ils ont ensuite criblées la bibliothèque de mini-gène pour identifier les cibles dans les tumeurs des patients qui ont été reconnus par leurs TIL.

Utilisation de criblage de banques d'ADNc, les chercheurs ont identifié trois cibles tumorales non mutés nouveaux, et quatre cibles tumorales non-mutées déjà connus.

En utilisant le criblage de banque minigène, ils ont identifié deux cibles tumorales de nouveaux mutée, et KIF2C POLA2, qui jouent un rôle important dans la prolifération cellulaire.

Avec l'approche de la bibliothèque de mini-gène, Rosenberg et ses collègues ont récemment rapporté une autre nouvelle cible tumorale reconnu par les cellules T activées d'un patient atteint de cancer des voies biliaires, qui ont répondu au transfert de cellules T adoptives. .

Cellectis a signé avec le Collège Universitaire de Londres (UCL) un accord de collaboration pour développer un programme thérapeutique pour lutter contre la leucémie

Regulatory News:

Cellectis (Alternext:ALCLS), le spécialiste de l'ingénierie des génomes, annonce aujourd'hui la signature d'un accord de collaboration avec le Collège Universitaire de Londres (UCL) portant sur une immunothérapie adoptive à partir de lymphocytes T pour lutter contre la leucémie.

Cet accord s'appuie sur la stratégie thérapeutique de Cellectis qui consiste à utiliser la technologie d'ingénierie des génomes développée par le Groupe pour fabriquer des cellules T qui ciblent spécifiquement les cellules cancéreuses et les détruisent. Cette collaboration vise à traiter des patients atteints de leucémie à lymphocytes B. Ces cellules T allogéniques (cellules provenant d'un autre organisme humain ou allogreffe) sont ingénierées de sorte qu'elles ne s'attaquent pas aux tissus sains du patient receveur tout en les rendant résistantes aux traitements anti-cancers les plus usités.

L'utilisation de cellules T allogéniques conçues par Cellectis devraient permettre de dépasser les limites de l'immunothérapie adoptive non-allogénique (autogreffe), ouvrant la voie au traitement d'un nombre important de patients atteints de cancer grâce à un produit thérapeutique standardisé, développé à grande échelle.

Les Docteurs Martin Pule et Karl Peggs ainsi que d'autres membres du département d'hématologie du Collège Universitaire de Londres (UCL), leader mondial de l'immunothérapie adoptive, vont collaborer avec Cellectis afin d'établir la preuve de concept in vivo de cette approche ainsi que sa traduction clinique.

« Nous pensons que notre approche pour traiter le cancer sera la prochaine génération de traitements en oncologie. Nos outils d'ingénierie des génomes, les nucléases, changent les règles du jeu en matière de thérapie cellulaire. Jusqu'à présent, il fallait développer un traitement spécifique pour chaque patient. Notre méthodologie devrait permettre une plus large diffusion au bénéfice d'un grand nombre de patients », a déclaré André Choulika, Président-Directeur général de Cellectis. « Cet accord avec le Collège Universitaire de Londres, leader mondial de l'immunothérapie adoptive, place notre collaboration sous les meilleurs auspices pour que notre approche thérapeutique puisse se muer en applications cliniques majeures. »

À propos du département d'hématologie du Collège Universitaire de Londres

Le département d'hématologie de l'UCL est le centre de référence du Royaume-Uni pour tous les types de tumeurs malignes hématologiques. UCL est le leader mondial de la transplantation autologue de cellules souches et de la thérapie cellulaire adoptive pour les patients leucémiques.

Le Docteur Martin Pule est Maître de conférence à l'UCL et Consultant honoraire en hématologie à l'Hôpital de l'UCL (UCLH). Il dirige un programme de recherche en laboratoire portant sur la conception de récepteur d'antigène chimérique et l'immunothérapie adoptive. Le Dr Pule a commencé à développer des récepteurs d'antigènes chimériques en 2001 au Baylor College of Medicine. Ses travaux ont mené à une étude clinique chez des enfants atteints d'un cancer solide appelé neuroblastome. Il s'agissait alors de la première démonstration de l'efficacité clinique de cette approche, qui a été publiée dans la revue Nature Medicine. Il est également en charge d'une étude clinique ouverte en immunothérapie adoptive à l'Hôpital de l'UCL (UCLH).

Le Docteur Karl Peggs est Maître de conférence spécialiste de la transplantation de cellules souches et de l'immunothérapie à l'UCL et Consultant honoraire en hématologie et transplantation des Hôpitaux de l'UCL. C'est à l'Université de Cambridge qu'il a reçu sa formation préclinique ainsi que sa maîtrise. Il a ensuite complété sa formation clinique à Oxford University Medical School. Il a également suivi une formation générale en médecine à Addenbrookes Hospital Cambridge, puis une spécialisation en hématologie au John Radcliffe Hospital à Oxford puis à l'UCLH à Londres. Il a passé trois ans dans le groupe de recherche du professeur Stephen Mackinnon à travailler sur des thérapies cellulaires adoptives contre le cytomégalovirus. Après avoir pris le poste de Maître de conférence à l'UCL en 2003, il a passé deux ans au Memorial Sloan Kettering Cancer Institute à New York, dans le laboratoire du professeur James Allison à étudier les points de contrôle réglementaires sur des modèles murins.

Ses travaux portent sur la reconstitution du système immunitaire, les thérapies cellulaires adoptives contre des agents pathogènes spécifiques, et la mise au point de contrôles réglementaires de l'immunothérapie dirigée. Il est membre du Comité Leukemia and Lymphoma Research Clinical Trials, administrateur de l'association Teens Unite, et a participé à plusieurs groupes de travail internationaux sur les complications infectieuses et les rechutes suite à des transplantations de cellules souches. Il est en charge de quatre études nationales de type « UKCRN » portant sur le lymphome de Hodgkin et les thérapies cellulaires ciblant le cytomégalovirus.

À propos de Cellectis

Créé en France en 1999, le Groupe Cellectis est fondé sur une technologie d'intervention très précise sur l'ADN. Ses domaines d'application sont les secteurs de la santé, de l'agriculture et des bioénergies. Co-créé par André Choulika, son Président-directeur général, Cellectis est aujourd'hui un des leaders mondiaux en ingénierie des génomes et a réalisé en 2011 16 M€ de revenus. Cellectis emploie 230 salariés répartis sur 5 sites dans le monde : Paris & Evry en France, Göteborg en Suède, St Paul (Minnesota) & Cambridge (Massachusetts) aux États-Unis. Le Groupe a signé plus de 80 accords industriels avec des laboratoires pharmaceutiques, des groupes agrochimiques et des sociétés de biotechnologie. Parmi ses clients et partenaires : AFM, Dupont, BASF, Bayer, Total, Limagrain, Novo Nordisk… Depuis 2007, Cellectis est cotée sur Alternext de NYSE-Euronext (code : ALCLS) de Paris.

Pour plus d'informations, visitez notre site web à l'adresse : www.cellectis.com.

Dec. 16, 2012 — A team led by Michel Sadelain, MD, PhD, Director of the Center for Cell Engineering at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, has shown for the first time the effectiveness of a new technique that could allow the development of more-specific, cell-based immune therapies for cancer. Their findings were reported online December 16 in Nature Biotechnology.

Immunotherapies -- which make use of patients' own immune cells that have been augmented in the laboratory -- have shown some early success in the treatment of blood cancers including certain types of leukemia. For most cancers, however, cell-based therapies have been harder to develop, in large part because it has been difficult for investigators to train immune cells to specifically attack cancer cells without damaging normal, healthy cells in the body.

The treatment approach, known as adoptive cell transfer (ACT), involves engineering an immune cell called a T cell. In the ACT process, T cells are removed from a patient and a gene is added to allow the T cells to recognize a certain antigen on the surface of a cancer cell. The enhanced cells are grown in the laboratory and then infused back into the patient to seek out and attack cancer cells.

"We are getting better at working with these T cells and enhancing them so that we can get a powerful immunological response against cancer," Dr. Sadelain says. "The dilemma now is that we are concerned with limiting these responses and making them as targeted as possible to avoid potentially harmful side effects."

Cancer cells overproduce certain antigens, which can help T cells to recognize them, but those same antigens are often found in lower levels on healthy cells. "There are very few antigens, if any, that are found only on cancer cells," Dr. Sadelain explains.

"Now we are bringing in a completely new concept," he adds. "If there is no single unique antigen that is found on the surface of the cancer cell we want to target, we instead create T cells that recognize two different antigens found on the tumor cell -- a signature that will be unique to that type of cancer -- and only attack cells with both antigens, sparing the normal cells that express either antigen alone."

The new technique makes use of receptors known as chimeric antigen receptors (CARs), which allow T cells to target antigens on the surface of a tumor cell, coupled with another type of receptor called a chimeric costimulatory receptor (CCR), by which the T cells can recognize a second antigen.

The CAR and the CCR work together through a process known as balanced signaling, in which the presence of either antigen on its own is not enough to trigger the immune response. Only tumor cells that carry both antigens will be targeted.

In the Nature Biotechnology study, the team created T cells that carried a CAR for an antigen called PSMA and a CCR for an antigen called PSCA. Both PSMA and PSCA are found on prostate cancer cells. The investigators then generated mouse models of cancer and infused the mice with the engineered cells. They found that the T cells attacked only tumors that carried antigens for both PSMA and PSCA.

"We are the first to test this concept and show that it works," Dr. Sadelain concludes. "We plan to develop clinical trials based on this approach, although we have not yet decided whether the first study will be a trial for prostate cancer or for a different type of cancer using two other antigens. Ultimately, our goal is to create targeted immunotherapies that are both potent and safe for patients."

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Une équipe dirigée par Michel Sadelain, MD, PhD, directeur du Center for Cell Engineering au centre commémoratif de Cancer de Sloan-Kettering, a montré pour la première fois l'efficacité d'une nouvelle technique qui pourrait permettre le développement plus spécifiques, des thérapies cellulaires immunitaires contre le cancer. Leurs conclusions ont été signalés en ligne 16 Décembre Nature Biotechnology.

Immunothérapies - celles qui font usage des propres cellules immunitaires des patients et qui ont été augmentées en laboratoire - ont montré un certain succès précoce dans le traitement des cancers du , y compris certains types de leucémie. Pour la plupart des cancers, cependant, des thérapies cellulaires ont été plus difficiles à élaborer, en grande partie parce qu'il a été difficile pour les enquêteurs d'entrainer spécifiquement les cellules immunitaires à attaquer les cellules cancéreuses sans endommager les cellules normales et saines dans le corps.

La méthode de traitement, connu sous le nom de transfert de cellules adoptive (ACT), implique l'ingénierie d'une cellule immunitaire appelée une cellule T. Dans le processus de l'ACT, les lymphocytes T sont prises d'un patient et un gène est ajouté pour permettre aux lymphocytes T de reconnaître un antigène déterminé sur la surface d'une cellule cancéreuse. Les cellules sont améliorées et cultivées en laboratoire puis réinjectées au patient pour rechercher et attaquer les cellules cancéreuses.

«Nous sommes capables de travailler de mieux en mieux avec ces cellules T et les renforcer afin de pouvoir obtenir une réponse immunologique puissante contre le cancer», dit le Dr Sadelain. "Le dilemme est maintenant que nous sommes préoccupés par la limitation de ces réponses et de les rendre aussi ciblée que possible pour éviter des effets secondaires potentiellement dangereux."

Les cellules cancéreuses surproduisent certains antigènes, qui peuvent aider les cellules T à les reconnaître, mais ces mêmes antigènes sont souvent trouvés dans les niveaux inférieurs sur les cellules saines. «Il ya très peu d'antigènes, le cas échéant, que l'on retrouve uniquement sur les cellules cancéreuses», explique le Dr Sadelain.

«Maintenant, nous apportons un concept complètement nouveau», at-il ajouté. "S'il n'y a pas d'antigène unique qui se trouve sur la surface de la cellule cancéreuse que nous voulons cibler, nous avons plutôt créer des cellules T qui reconnaissent deux antigènes différents trouvés sur la cellule tumorale - une signature qui sera unique à ce type de le cancer - et nous voulons attaquer seulement les cellules avec les deux antigènes, en épargnant les cellules normales qui expriment l'antigène seul ».

La nouvelle technique fait usage de récepteurs appelés récepteurs d'antigènes chimères (CAR), qui permettent aux cellules T de cibler des antigènes à la surface d'une cellule tumorale, couplé avec un autre type de récepteur appelé un récepteur chimérique de co-stimulation (CCR), par laquelle la T cellule peut reconnaître un second antigène.

La CAR et le CCR travaillent ensemble à travers un processus connu sous le nom de signalisation équilibrée, dans laquelle la présence d'un antigène à lui seul ne suffit pas pour déclencher la réponse immunitaire. Seules les cellules tumorales qui portent les antigènes seront ciblées.

Dans l'étude de Nature Biotechnology, l'équipe a créé des cellules T qui ont amené un CAR pour un antigène appelé PSMA et un CCR pour un antigène appelé PSCA. Les deux PSMA et PSCA se trouvent sur les cellules cancéreuses de la . Les chercheurs ont ensuite généré des modèles murins de cancer de la prostate et perfusé des souris avec des cellules modifiées. Ils ont constaté que les cellules T ont attaqué seulement les tumeurs qui portaient à la fois PSMA et PSCA.

«Nous sommes les premiers à tester ce concept et à montrer que cela fonctionne», conclut le Dr Sadelain. "Nous prévoyons de développer des essais cliniques basés sur cette approche, bien que nous n'avons pas encore décidé si la première étude sera un test pour le cancer de la prostate ou pour un autre type de cancer en utilisant deux autres antigènes. Finalement, notre objectif est de créer des immunothérapies ciblées qui sont à la fois puissantes et sûres pour les patients. "

Produit d’immunothérapie cellulaire anticancéreuse (Phase III) pour traiter le mélanome au stade d’envahissement loco-régional (Nantes)

Le produit en développement à l’UTCG du CHU de Nantes est un produit d’immunothérapie cellulaire anticancéreuse. Il s’agit de lymphocytes T spécifiques des cellules tumorales qui sont présents à l’état naturel dans certains cancers mais en quantité insuffisante et dont l’action est bloquée par la tolérance locale induite par les cellules cancéreuses. Ces lymphocytes sont appelés TILs pour Tumor infiltrating Lymphocytes ou Lymphocytes Infiltrant les Tumeurs. L’administration des TILs est conjointe à celle d’interleukine 2 (IL-2), un facteur qui augmente la fonction cytotoxique de ces lymphocytes et qui est administré en faible dose.

La pathologie traitée est le mélanome au stade d’envahissement loco-régional (stade III AJCC ou stade ganglionnaire) dont la survie moyenne à 5 ans varie entre 15 et 45% en fonction du nombre de ganglions envahis. Le traitement par TILs est un traitement adjuvant des mélanomes avec un seul ganglion envahi après curage ganglionnaire.

Chaque année, dans le monde, environ 130 000 mélanomes sont diagnostiqués ; approximativement 37 000 personnes en décèdent. Avec environ 9 780 nouveaux cas estimés en France en 2011, le mélanome se situe au 9ème rang des cancers. Les données de mortalité de 2011 montrent 1 620 cas de décès dus au mélanome. 30% des mélanomes primitifs avec un breslow supérieur à 1,5 mm développent une atteinte ganglionnaire.
Il n’existe aucun traitement validé au stade ganglionnaire en Europe à ce jour et un traitement par TILs associé à de l'interleukine 2 aura un effet préventif sur l'apparition d'une récidive métastatique et sur la survie globale dans les mélanomes de stade III après un curage ganglionnaire avec un seul ganglion envahi.


La thérapie cellulaire au cœur de la médecine de demain

La thérapie cellulaire ouvre la voie à de nouvelles solutions pour la prévention ou le traitement de nombreuses pathologies, souvent dépourvues de solutions thérapeutiques (cancers, maladies neuro-dégénératives, maladies neuro-musculaires, pathologies à l’origine de la destruction ou de la dégénérescence de cellules, voire de tissus, telles que l’infarctus du myocarde, l’insuffisance cardiaque ou encore la polyarthrite rhumatoïde…). Véritable « greffe » de cellules, celle-ci repose sur l’administration de cellules prélevées chez le patient ou chez un donneur, puis sélectionnées et modifiées ou traitées in vitro avant d’être injectées au malade. Elle implique ainsi le recours à des modèles de production souvent inédits et éloignés des schémas de fabrication pharmaceutique ou biotechnologique plus «traditionnels».

Transgene a annoncé la signature d'une lettre d'intention avec l'Institut américain de recherche contre le cancer (National Cancer Institute -NCI), en vue d'une collaboration de R&D avec le Dr. Steven A.Rosenberg. Cette collaboration a pour objectif de produire des vecteurs viraux porteurs de certains antigènes tumoraux du mélanome identifiées et caractérisés par le Dr. Rosenberg, dont les antigènes gp100 et MART1. Ces vecteurs serviront à immuniser les malades atteints de mélanome en association avec la technique de « thérapie cellulaire adoptive (ACT) » développée par le laboratoire du Dr. Rosenberg au NCI.

La technique cellulaire adoptive consiste à amplifier et stimuler ex vivo les lymphocytes du patient spécifique des antigènes de sa propre tumeur puis à les lui réadministrer après une chimiothérapie. Il s'agit de créer les conditions favorables à l'expansion et à lapersistance des lymphocytes anti-tumoraux.
À ce jour, dans une étude avec 35 patients traités avec cette méthode, 18 ont répondu favorablement dont 3 avec une réponse complète. Transgene et NCI continueront à essayer d'améliorer les résultats.