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 Une nouvelle technique : thérapie cellulaire adoptive (ACT), les cellules T CAR

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Denis
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MessageSujet: Re: Une nouvelle technique : thérapie cellulaire adoptive (ACT), les cellules T CAR    Jeu 8 Juin 2017 - 13:20

Scientists have armed immune cells with a new surface molecule. This causes the cells to respond particularly aggressively when they encounter a protein that tumors actually use to camouflage themselves from the immune system. Researchers from the Helmholtz Zentrum München and various partners introduced the method in 'Cancer Research'.

With numerous different entities and millions of people affected, cancer continues to be one of the most prevalent diseases around the world. Scientists are working to find new treatment possibilities, and have been concentrating on the body's own immune system for some time.

"Because cancer emerges from the body's own cells, it is usually difficult for the immune system to distinguish good cells from bad ones," explains Prof. Dr. Elfriede Nößner, head of the Tissue Control of Immunocytes Research Group at the Helmholtz Zentrum München. "But there are ways to support the immune system in recognizing and combating cancer cells."

Focus on T-cell therapy

One approach is the so-called adoptive T-cell therapy, which involves removing immune cells from the body and genetically arming them. The cells are given new structures on the surface that accurately lead them to the cancer cells.

One limitation in this form of therapy is that the binding between the immune cell and the cancer cell is often somewhat weak. "Although this binding can be artificially strengthened, doing so also increases the risk of unwanted binding to healthy structures in the body," explains study leader Nößner. She and her team were therefore searching for a different way to improve the defense provided by the immune cells.

Attack instead of sleep mode

In the current work, the researchers present a new surface molecule which comprises two halves. On the outside, it preferentially binds to the PD-L1 molecule, which tumor cells often form in order to thwart the attacking immune cells. On the inside of the T-cells, however, this binding does not activate a sleep mode (which the natural protein would do), and instead activates the T-cell's killer program, making it especially aggressive. Experimental models showed that T-cells armed in this way proliferate more strongly in the tumors and destroyed more tumor cells.

The next step will be to confirm the findings in clinical studies. "If that step succeeds, the approach would enlarge the arsenal of T-cells suitable for adoptive T-cell therapy," Elfriede Nößner states. "This could not only make the treatment more effective but would allow it to be used in more patients in the framework of personalized medicine."

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Les scientifiques ont armé des cellules immunitaires avec une nouvelle molécule de surface. Cela provoque une réponse particulière des cellules lorsqu'elles rencontrent une protéine que les tumeurs utilisent réellement pour se camoufler du système immunitaire. Des chercheurs du Helmholtz Zentrum München et de divers partenaires ont présenté la méthode de «Cancer Research».

Avec de nombreuses entités différentes et des millions de personnes touchées, le cancer continue d'être l'une des maladies les plus répandues dans le monde. Les scientifiques travaillent à trouver de nouvelles possibilités de traitement et se sont concentrés sur le système immunitaire du corps pendant un certain temps.

"Parce que le cancer émerge des cellules du corps, il est généralement difficile pour le système immunitaire de distinguer les bonnes cellules des mauvaises", explique Prof. Dr. Elfriede Nößner, responsable du Groupe de recherche sur le contrôle des tissus chez les immunocytes au Helmholtz Zentrum München. "Mais il existe des façons de soutenir le système immunitaire dans la reconnaissance et la lutte contre les cellules cancéreuses".

Focus sur la thérapie par cellules T

Une approche est la thérapie par cellules T adoptives, qui consiste à prendre les cellules immunitaires du corps et à les armer génétiquement. Les cellules reçoivent de nouvelles structures à la surface qui les conduisent avec précision aux cellules cancéreuses.

Une limitation de cette forme de thérapie est que la liaison entre la cellule immunitaire et la cellule cancéreuse est souvent assez faible. "Bien que cette liaison puisse être renforcée artificiellement, il augmente également le risque de liaison indésirable à des structures saines dans le corps", explique le chef d'étude Nößner. Elle et son équipe cherchaient donc une autre façon d'améliorer la défense fournie par les cellules immunitaires.

Mode d'attaque au lieu du mode veille

Dans le travail actuel, les chercheurs présentent une nouvelle molécule de surface qui comprend deux moitiés. À l'extérieur, elle se lie préférentiellement à la molécule PD-L1, laquelle les cellules tumorales se forment souvent pour contrecarrer les cellules immunitaires attaquantes. À l'intérieur des cellules T, cependant, cette liaison n'active pas un mode veille (ce que la protéine naturelle ferait), et active plutôt le programme tueur de la cellule T, ce qui la rend particulièrement agressive. Les modèles expérimentaux ont montré que les cellules T armées de cette manière proliféraient plus fortement dans les tumeurs et détruisaient plus de cellules tumorales.

La prochaine étape sera de confirmer les résultats dans les études cliniques. "Si cette étape réussit, l'approche élargirait l'arsenal des lymphocytes T appropriés pour la thérapie par cellules T adoptive", affirme Elfriede Nößner. "Cela pourrait non seulement rendre le traitement plus efficace, mais lui permettre d'être utilisé chez plus de patients dans le cadre de la médecine personnalisée".

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MessageSujet: Re: Une nouvelle technique : thérapie cellulaire adoptive (ACT), les cellules T CAR    Mar 9 Mai 2017 - 13:21

blood platelets help disguise cancer from the immune system by suppressing T cells, report scientists at the Medical University of South Carolina (MUSC) in the May 5, 2017 issue of Science Immunology. In extensive preclinical tests, a promising T cell therapy more successfully boosted immunity against melanoma when common antiplatelet drugs such as aspirin were added.

Zihai Li, M.D., Ph.D., senior author on the article, is chair of the MUSC Department of Microbiology and Immunology, the program leader for the Cancer Immunology Research Program at MUSC Hollings Cancer Center, and the SmartState® Sally Abney Rose Chair in Stem Cell Biology & Therapy. Li studies how tumors hide themselves from the immune system.

Li's team found that platelets release a molecule that suppresses the activity of cancer-fighting T cells. That molecule, unsurprisingly, was TGF-beta, which has been recognized for decades for its role in cancer growth.

Yet this study is the first of its kind. Most TGF-beta is inactive. Li and his group found that the surface of platelets has a protein called GARP, a molecular hook that is uniquely able to trap and activate TGF-beta. Platelets, which are small cell fragments that circulate throughout the blood and are normally involved in clotting, become the major source of activated TGF-beta that invading tumor cells use to suppress T cells. In other words, platelets help give tumors their invisibility cloak from the immune system.

Scientists have known for several years that certain cancers suppress T cells to avoid the immune system. That is why adoptive T cell therapy is one of the most promising advances in modern cancer treatment. It is a type of immunotherapy that awakens the immune system by retraining a patient's T cells to recognize their cancer. T cells are isolated from a patient's blood and retrained, or "primed," to recognize tumor cells. They are then injected back into the patient's bloodstream where they can now hunt and fight cancer.

There was some evidence that platelets might make cancer worse. For example, patients who have excessive clotting related to their cancer almost always have a worse prognosis, according to Li.

"Over the years, it has become appreciated that platelets are doing more than just clotting," says Li.

The first clue that cancer-fighting T cells might be suppressed by the body's own clotting system came when the researchers gave melanoma to mice with genetically defective platelets. Melanoma tumors grew much more slowly and primed T cells were much more active than in mice with normal platelets.

Next, the team isolated platelets and T cells from blood drawn from humans and mice. In both cases, platelets with activated clotting activity suppressed T cell response. It then used mass spectrometry to thoroughly identify the molecules released by activated platelets that most suppressed T cell activity. The molecule with the most T cell suppression was TGF-beta.

Li and his team then studied how platelets activate TGF-beta. In genetically modified mice without GARP, the molecular hook on the surface of platelets, adoptive T cell therapy was more successful at controlling melanoma. This meant that platelets without the ability to grab and activate TGF-beta were not able to suppress cancer-fighting T cells. Similar experiments confirmed this result in mice with colon carcinoma.

Finally, mice with normal platelets that were given melanoma and then adoptive T cell therapy survived longer and relapsed less when aspirin and clopidogrel, two antiplatelet drugs, were added. The researchers noted that antiplatelet drugs by themselves were not successful in combating melanoma in their experiments.

This study could inform future treatment of melanoma and other cancers and offers a sound reason to test antiplatelet drugs in clinical trials of adoptive T cell therapy. In patients with melanoma or other cancers, adoptive T cell therapy may be successful if highly available platelet-blocking drugs such as aspirin are added to the treatment. However, the current standard of care for melanoma is not adoptive T cell therapy, but so-called checkpoint inhibitors.

Li and his group want to know if combination therapy with antiplatelet drugs could improve existing cancer treatment. They are waiting for approval to begin a clinical trial that will test certain checkpoint inhibitors in combination with aspirin and clopidogrel for the treatment of patients with advanced cancers. Li's trial will complement clinical trials that are already testing adoptive T cell therapy as a single treatment for cancer.

"I'm very excited about this," says Li. "We can test simple, over-the-counter antiplatelet agents to really improve immunity and make a difference in how to treat people with cancer."

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Les plaquettes sanguines aident à dissimuler le cancer du système immunitaire en supprimant les cellules T, rapporte des scientifiques à l'Université médicale de Caroline du Sud (MUSC) dans le numéro du 5 mai 2017 de Science Immunology. Dans les tests précliniques étendus, une thérapie de cellules T prometteuse a réussi à renforcer l'immunité contre le mélanome lorsque des médicaments antiplaquettaires courants comme l'aspirine ont été ajoutés.

Zihai Li, MD, Ph.D., auteur principal de l'article, est président du département MUSC de Microbiology and Immunology, le responsable du programme de recherche sur le cancer de l'immunologie au MUSC Hollings Cancer Center et le SmartState® Sally Abney Rose Chair Dans Biologie et thérapie cellulaire souches. Li étudie comment les tumeurs se cachent du système immunitaire.

L'équipe de Li a constaté que les plaquettes libèrent une molécule qui supprime l'activité des cellules T qui combattent le cancer. Cette molécule, sans surprise, était TGF-beta, reconnue depuis des décennies pour son rôle dans la croissance du cancer.

Pourtant, cette étude est la première de son genre. La plupart des TGF-beta sont inactifs. Li et son groupe ont constaté que la surface des plaquettes possède une protéine appelée GARP, un crochet moléculaire capable de piéger et d'activer le TGF-bêta. Les plaquettes, qui sont des fragments de petites cellules qui circulent dans tout le sang et qui sont normalement impliquées dans la coagulation, deviennent la principale source de TGF-bêta activé qui utilisent les cellules tumorales envahissantes pour supprimer les lymphocytes T. En d'autres termes, les plaquettes aident à donner aux tumeurs leur cape d'invisibilité du système immunitaire.

Les scientifiques savent depuis plusieurs années que certains cancers suppriment les cellules T pour éviter le système immunitaire. C'est pourquoi la thérapie par les cellules T adoptive est l'un des progrès les plus prometteurs dans le traitement moderne du cancer. C'est un type d'immunothérapie qui réveille le système immunitaire en recyclant les cellules T d'un patient pour reconnaître leur cancer. Les cellules T sont isolées du sang d'un patient et recyclées, ou "apprêtées", pour reconnaître les cellules tumorales. Ils sont ensuite injectés dans la circulation sanguine du patient où ils peuvent maintenant chasser et combattre le cancer.

Il y avait des preuves que les plaquettes pourraient empirer le cancer. Par exemple, les patients qui ont une coagulation excessive liées à leur cancer ont presque toujours un pire pronostic, selon Li.

"Au cours des années, il a été apprécié que les plaquettes font plus que de la coagulation", explique Li.

Le premier indice selon lequel les cellules T qui luttent contre le cancer pourrait être supprimé par le système de coagulation du corps est venu lorsque les chercheurs ont donné du mélanome à la souris avec des plaquettes génétiquement défectueuses. Les tumeurs du mélanome ont augmenté beaucoup plus lentement et les lymphocytes T ont été beaucoup plus actifs que chez les souris avec des plaquettes normales.

Ensuite, l'équipe a isolé les plaquettes et les lymphocytes T du sang tiré d'humains et de souris. Dans les deux cas, les plaquettes avec activité de coagulation activée ont supprimé la réponse des lymphocytes T. Il a ensuite utilisé la spectrométrie de masse pour identifier les molécules libérées par les plaquettes activées qui supprimaient le plus l'activité des lymphocytes T. La molécule avec la plus grande suppression de cellules T était TGF-bêta.

Li et son équipe ont ensuite étudié comment les plaquettes activent le TGF-bêta. Chez les souris génétiquement modifiées sans GARP, le crochet moléculaire à la surface des plaquettes, la thérapie par cellules T adoptive a été plus efficace pour lutter contre le mélanome. Cela signifiait que les plaquettes sans capacité à saisir et à activer TGF-beta ne pouvaient pas supprimer les cellules T qui luttent contre le cancer. Des expériences similaires ont confirmé ce résultat chez des souris avec un carcinome du .

Enfin, les souris avec des plaquettes normales qui ont reçu un mélanome et la thérapie par cellules T adoptives ont survécu plus longtemps et ont récidivé moins lorsque l'aspirine et le clopidogrel, deux médicaments antiplaquettaires, ont été ajoutés. Les chercheurs ont noté que les médicaments antiplaquettaires par eux-mêmes n'avaient pas réussi à lutter contre le mélanome dans leurs expériences.

Cette étude pourrait informer le traitement futur du mélanome et d'autres cancers et offre une bonne raison de tester les médicaments antiplaquettaires dans les essais cliniques de la thérapie par les cellules T adoptives. Chez les patients atteints de mélanome ou d'autres cancers, la thérapie par les cellules T adoptives peut être couronnée de succès si des médicaments bloquant les plaquettes hautement disponibles comme l'aspirine sont ajoutés au traitement. Cependant, la norme actuelle de soins pour le mélanome n'est pas une thérapie par les cellules T adoptives, mais ce qu'on appelle des inhibiteurs de points de contrôle.

Li et son groupe veulent savoir si la thérapie combinée avec les antiplaquettaires pourrait améliorer le traitement du cancer existant. Ils attendent l'approbation pour commencer un essai clinique qui testera certains inhibiteurs de p
oint de contrôle en association avec l'aspirine et le clopidogrel pour le traitement de patients atteints de cancers avancés. L'essai de Li va compléter les essais cliniques qui testent déjà la thérapie par les cellules T adoptive comme traitement unique pour le cancer.

"Je suis très enthousiaste à ce sujet", dit Li. «Nous pouvons tester des agents antiplaquettaires simples, en vente libre pour améliorer l'immunité et faire une différence dans la façon de traiter les personnes atteintes de cancer.

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MessageSujet: Re: Une nouvelle technique : thérapie cellulaire adoptive (ACT), les cellules T CAR    Sam 25 Fév 2017 - 21:01

A new discovery by researchers at the Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle makes an important step in identifying which specific T cells within the diverse army of a person's immune system are best suited to fight cancer.

The findings will be published February 24 in Science Immunology.

"We found that the cells in each patient's immune system that will ultimately have a clinical effect are incredibly rare," said Dr. Aude Chapuis, lead author of the paper and a member of the Clinical Research Division at Fred Hutch. "Knowing what we've found, we can now refine the selection of the cells that we will ultimately use for adoptive T cell transfer, so that the cells persist and keep the tumors at bay longer in our patients."

Dr. Chapuis is an expert in adoptive T cell transfer, a new class of treatments that use immune T cells to fight cancer. It works by obtaining T cells from the patient's own blood, priming them to seek and destroy cancerous cells, multiplying them in the lab and then returning them to the patient. In some treatment settings, the cancer-targeting T cells are instead obtained from a healthy donor's blood.

But since each infusion contains thousands of varieties of T cells each with varying cancer-killing capabilities, it's been unclear which ones offer the most effective anti-cancer punch. Making it more complicated, the cells' anti-cancer properties change as they grow in the lab. The offspring or "clones" they create differ from the originals.

It's like a "black box," Dr. Chapuis said, in that scientists have rarely been able to identify the composition of cells that are leading the attack on cancer.

A newly developed method of tracking cells lets light into that black box.

"High throughput T cell receptor sequencing allows us to distinguish the cells and figure out where they came from, which ones grow in culture and which ones persist after being transferred to the patient," said Dr. Chapuis, who is also an assistant professor in the University of Washington's School of Medicine.

"We can finally track in detail what's going on when doing adoptive T cell transfers," she said.

The method distinguishes T cells from each other according to the nature of their receptor, which is T cells' weapon against cancer. Adaptive Biotechnologies Corp, a spinout of Fred Hutch, developed high-throughput receptor sequencing for immune cells. The technology gives each T cell receptor a "bar code," allowing the researchers to track all of the diverse members of an individual patient's T cell army.

Following the bar codes of the T cell receptors, Fred Hutch scientists are tracking thousands of immune cells after being transferred into patients. They then examined how the cells in the mix related to responses to adoptive T cell therapy treatment in 10 metastatic melanoma patients.

The researchers found that in the two patients who went into complete remission after T cell infusion, the specific T cells that ended up dominating the patient's cancer-fighting army after infusion were extremely rare in their bodies originally.

The method also allowed the researchers to directly observe in humans that the T cells likely having the most powerful effect tended to be younger, suggesting that they had better capabilities to proliferate and survive -- characteristics essential for long-term tumor control.

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Une nouvelle découverte effectuée par des chercheurs du Centre de recherche sur le cancer Fred Hutchinson à Seattle a franchi une étape importante dans l'identification des cellules T spécifiques au sein de l'armée diversifiée du système immunitaire d'une personne pour savoir lesquelles sont les mieux adaptées pour lutter contre le cancer.

Les résultats seront publiés le 24 février dans Science Immunology.

"Nous avons constaté que les cellules dans le système immunitaire de chaque patient qui aura finalement un effet clinique sont incroyablement rares", a déclaré le Dr Aude Chapuis, auteur principal du document et un membre de la Division de recherche clinique à Fred Hutch. "Connaissant ce que nous avons trouvé, nous pouvons maintenant affiner le choix des cellules que nous utiliserons finalement pour le transfert de cellules T adoptives, de sorte que les cellules persistent et gardent les tumeurs à distance le plus longtemps chez nos patients.

Le Dr Chapuis est un expert en transfert de cellules T adoptives, une nouvelle classe de traitements qui utilisent les cellules T immunitaires pour lutter contre le cancer. Il agit en obtenant des cellules T du sang du patient, de les amorçer pour rechercher et détruire des cellules cancéreuses, de les multiplier dans le laboratoire et de les retourner ensuite au patient. Dans certains milieux de traitement, les lymphocytes T ciblant le cancer sont plutôt obtenus à partir du sang d'un donneur sain.

Mais comme chaque infusion contient des milliers de variétés de lymphocytes T dont chacune a des capacités différentes pour tuer le cancer, on ne sait pas quelles sont celles qui offrent le plus efficace des moyens anticancéreux. En plus, rendant la chose plus compliquée, les propriétés anti-cancéreuses des cellules changent à mesure qu'elles poussent dans le laboratoire. Les descendants ou «clones» qu'ils créent diffèrent des originaux.

C'est comme une "boîte noire", a déclaré le Dr Chapuis, en ce sens que les scientifiques ont rarement été en mesure d'identifier la composition des cellules qui mènent l'attaque contre le cancer.

Une nouvelle méthode de suivi des cellules fait la lumière dans cette boîte noire.

«Le séquençage des récepteurs T à haut débit nous permet de distinguer les cellules et de déterminer d'où elles venaient, lesquelles se développent en culture et celles qui persistent après avoir été transférées au patient», a déclaré le Dr Chapuis, qui est également professeur adjoint en L'École de médecine de l'Université de Washington.

"Nous pouvons enfin suivre en détail ce qui se passe lors des transferts de cellules T adoptives", at-elle dit.

La méthode distingue les cellules T les unes des autres en fonction de la nature de leur récepteur, qui est l'arme des cellules T contre le cancer. Adaptive Biotechnologies Corp, un spinout de Fred Hutch, a développé le séquençage du récepteur à haut débit pour les cellules immunitaires. La technologie donne à chaque récepteur de cellules T un «code à barres», permettant aux chercheurs de suivre tous les divers membres de l'armée de cellules T d'un patient individuel.

Après les codes à barres des récepteurs des lymphocytes T, les scientifiques Fred Hutch suivent des milliers de cellules immunitaires après qu'elles aient été transférés chez les patients. Ils ont ensuite examiné comment les cellules dans le mélange se rapportaient aux réponses au traitement de la thérapie cellulaire T adoptive chez 10 patients atteints de mélanome métastatique.

Les chercheurs ont constaté que dans les deux patients qui sont entrés en complète rémission après la perfusion de cellules T, les cellules T spécifiques qui ont fini par dominer l'armée de lutte contre le cancer du patient après la perfusion étaient extrêmement rares dans leur corps à l'origine.

La méthode a également permis aux chercheurs d'observer directement chez l'homme que les cellules T ayant probablement l'effet le plus puissant tendent à être plus jeunes, ce qui suggère qu'elles ont de meilleures capacités de prolifération et de survie - caractéristiques essentielles pour le contrôle des tumeurs à long terme.

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MessageSujet: Re: Une nouvelle technique : thérapie cellulaire adoptive (ACT), les cellules T CAR    Jeu 28 Avr 2016 - 16:22

Twenty-seven of 29 patients with an advanced type of leukemia that had proved resistant to multiple other forms of therapy went into remission after their T cells (disease-fighting immune cells) were genetically engineered to fight their cancers.

Background: The immune system -- a complex conglomerate that includes disease-fighting cells and proteins -- is well-known for its remarkable ability to locate, recognize and attack invaders like the common cold. However, the immune system is not always able to eliminate cancer cells when they form. And once malignant tumors develop, they can use a variety of evasion tactics to outwit the immune system.

This experimental therapy is designed to overcome some of these challenges, harnessing the power of the immune system to fight cancers by genetically engineering patients' T cells with a synthetic receptor molecule called a CAR (for chimeric antigen receptor) that empowers the T cells to recognize and kill cancer cells that bear a specific marker, called CD19.

How the study was conducted: This trial was designed to evaluate the safety of administering the engineered cells and to lay the groundwork for future improvements. It enrolled only adult patients with advanced disease that had relapsed or would not respond to other therapies. This paper includes data from 30 participants with B-cell acute lymphoblastic leukemia who received the cells in Seattle through the Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium.

After patients' T cells were extracted from their bodies, a specialized virus delivered the DNA instructions for making the CAR into the cells. Then, the cells were multiplied to the billions in the lab. After chemotherapy, the now-reengineered cells were infused back into the patients they came from about two weeks after they were first extracted.

This study is the first CAR T-cell trial to infuse patients with an even mixture of two types of T cells (helper and killer cells, which work together to kill cancer). With the assurance that each patient gets the same mixture of cells, the researchers were able to come to conclusions about the effects of administering different doses of cells.

Key results: In 27 of 29 participants whose responses were evaluated a few weeks after the infusion, a high-sensitivity test could detect no trace of their cancer in their bone marrow. The CAR T cells eliminated cancers anywhere in the body they appeared. Of the two participants who did not go into complete remission, one eventually reenrolled in the trial and went into complete remission after receiving a higher dose of cells.

Not all patients stayed in complete remission: some relapsed and were treated again with CAR T cells, and two relapsed with leukemias that were immune to the CAR T cells. It is too early to know what the long-term outcomes of the cell therapy are, the researchers said.

The researchers also learned how to revise their strategy to lower the risks of serious side effects and prevent rejection of the engineered cells. They also gathered data that may help them predict serious side effects in the future.

Author quote(s): "Patients who come onto the trial have really limited options for treatment. They have refractory, acute leukemia. So the fact that we're getting so many into remission is giving these people a way forward," said study leader Dr. Cameron Turtle.

"In early-phase trials, you're continually learning. You don't expect results like these from early-phase trials. That's why these response rates are so extraordinary," said senior author Dr. David Maloney.

"This is just the beginning," Turtle said. "It sounds fantastic to say that we get over 90 percent remissions, but there's so much more work to do make sure they're durable remissions, to work out who's going to benefit the most, and extend this work to other diseases."

Study strengths: This paper includes the largest number of participants of any other published study using CD19 CAR T cells against this particular type of cancer.

It is also the first to infuse patients with a defined ratio of killer and helper T cells. This well-controlled method allowed the authors to provide the first clear evidence of the relationships between the doses of cells participants received and their outcomes after infusion.

Study limitations: As an early-phase trial, this study was not designed to provide definitive evidence of the therapy's effectiveness against cancer. It is also a small number of participants (the trial continues to enroll and will publish results from larger number of participants in the future).


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Vingt-sept des 29 patients avec un type avancé de leucémie qui avait prouvé résistantes à plusieurs autres formes de thérapie sont allés en rémission après leurs cellules T (cellules immunitaires qui combattent la maladie) ont été génétiquement modifiées pour combattre leurs cancers.

Contexte: Le système immunitaire - un ensemble complexe qui comprend des cellules et des protéines qui combattent la maladie - est bien connue pour sa remarquable capacité à localiser, reconnaître et attaquer les envahisseurs comme le rhume. Toutefois, le système immunitaire ne sont pas toujours capables d'éliminer les cellules cancéreuses quand elles se forment. Et une fois que les tumeurs malignes se développent, elles peuvent utiliser une variété de tactiques d'évasion pour déjouer le système immunitaire.

Cette thérapie expérimentale est conçu pour surmonter certains de ces défis, en exploitant la puissance du système immunitaire pour lutter contre les cancers par génie génétique des cellules T des patients avec une molécule réceptrice synthétique appelé CAR (pour le récepteur de l'antigène chimérique) qui permet aux cellules T de reconnaître et de tuer les cellules cancéreuses qui portent un marqueur spécifique, appelée CD19.

Comment l'étude a été réalisée: Cet essai a été conçu pour évaluer l'innocuité de l'administration des cellules modifiées et de jeter les bases d'améliorations futures. Il inscrit seulement des patients adultes atteints d'une maladie avancée qui avaient rechuté ou qui ne répondent pas aux autres traitements. Le présent document comprend des données provenant de 30 participants avec des cellules B de la leucémie lymphoblastique aiguë qui a reçu les cellules à Seattle par le Fred Hutch / University of Washington Cancer Consortium.

Après que  les cellules T des patients eurent été extraits de leur corps, un virus spécialisé a livré les instructions d'ADN pour la fabrication de CAR dans les cellules. Ensuite, les cellules ont été multipliées par milliards dans le laboratoire. Après la chimiothérapie, les cellules maintenant remaniés ont été réinjectées dans les patients environ deux semaines après qu'elles ont d'abord été extraites.

Cette étude est la première étude des cellules CAR T  pour infuser les patients avec un mélange homogène de deux types de cellules T (cellules auxiliaires et tueuses, qui travaillent ensemble pour tuer le cancer). Avec l'assurance que chaque patient reçoit le même mélange de cellules, les chercheurs ont pu parvenir à des conclusions sur les effets de l'administration des doses différentes de cellules.


Les Principaux résultats: Dans 27 des 29 participants dont les réponses ont été évaluées quelques semaines après la perfusion, un test à haute sensibilité ne pouvaient détecter de trace de leur cancer dans leur moelle osseuse. Les cellules CAR T ont éliminés le cancer partout dans le corps où il est  apparu. Sur les deux participants qui ne vont pas en rémission complète, on finit par être réincorporés dans le processus et sont allés en rémission complète après avoir reçu une dose plus élevée de cellules.

Tous les patients ne sont pas restés en rémission complète: certains ont rechuté et ont été traités à nouveau avec des cellules CAR T, et deux ont rechuté avec des leucémies qui ne pouvaient être traités avec des cellules CAR T. Il est trop tôt pour savoir ce que les résultats à long terme de la thérapie cellulaire seront, selon les chercheurs.

Les chercheurs ont également appris à réviser leur stratégie visant à réduire les risques d'effets secondaires graves et prévenir le rejet des cellules modifiées. Ils ont également recueilli des données qui peuvent aider à prédire les effets secondaires graves à l'avenir.

 "Les patients qui viennent sur l'essai ont des options vraiment limitées pour le traitement, Ils ont une leucémie aiguë réfractaire. Donc, le fait que nous obtenions tant en rémission est comme de donner à ces gens la sortie d'une impasse», a déclaré l'étude chef Dr. Cameron Turtle.

"Dans les essais de phase précoce, vous êtes en permanence dans l'apprentissage. Vous ne vous attendez pas à des résultats comme ceux-ci de la part d'essais de phase précoce. Voilà pourquoi ces taux de réponse sont si extraordinaires», a déclaré l'auteur principal, le Dr David Maloney.

"Ceci est juste le début", a déclaré Turtle. "Cela semble fantastique de dire cela quand nous obtenons plus de 90 pour cent des rémissions, mais il y a tellement de travail à faire en plus pour assurer qu'ils sont des rémissions durables, de travailler sur qui va bénéficier le plus, et d'étendre ce travail à d'autres maladies."

Étudier les points forts: Le présent document comprend le plus grand nombre de participants d'une autre étude publiée en utilisant des cellules CD19 CAR T contre ce type particulier de cancer.

Il est également le premier à infuser les patients avec un taux défini de cellules tueuses et T auxiliaires. Cette méthode bien contrôlée a permis aux auteurs de fournir la première preuve claire des relations entre les doses de cellules participants ont reçu et leurs résultats après la perfusion.

Étude limitations: Comme un essai de phase précoce, cette étude n'a pas été conçu pour fournir la preuve définitive de l'efficacité de la thérapie contre le cancer. Il est également un petit nombre de participants (le procès continue à inscrire et publiera les résultats du plus grand nombre de participants à l'avenir).

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MessageSujet: Re: Une nouvelle technique : thérapie cellulaire adoptive (ACT), les cellules T CAR    Mer 17 Fév 2016 - 11:54

Un traitement qui reprogramme le système immunitaire du corps afin qu'il lutte contre le cancer crée de l'espoir, après que 90 % des patients en phase terminale l'ayant suivi soient apparemment entrés en rémission.

Un texte d'Alain Labelle
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Le Pr Stanley Riddell, du centre de recherche contre le cancer Fred Hutchinson de Seattle, aux États-Unis, explique que ce traitement est basé sur la réintroduction, dans le sang de patients leucémiques, de cellules T traitées en laboratoire.

Ces informations ont été partagées lors de la rencontre annuelle de l'American Association for the Advancement of Science qui se tient à Washington.

Des experts qualifient ces résultats d'excitants, mais rappellent que le traitement n'en est qu'à ses balbutiements, et qu'aucun résultat n'a encore été publié.

Pour sa part, le Pr Riddell a déclaré que ces résultats préliminaires étaient « sans précédent ».

Réinitialiser les cellules

Dans l'essai en question, les chercheurs ont retiré des lymphocytes T du sang des patients pour les traiter. Ces cellules du système immunitaire détruisent les cellules infectées, par exemple, par un virus.

En fait, les chercheurs ont modifié génétiquement des lymphocytes T pour qu'ils attaquent à l'aide d'un nouveau mécanisme les lymphocytes défaillants de la moelle osseuse caractéristiques de la leucémie lymphoblastique aiguë.


Le Pr Riddell affirme que ses patients n'avaient répondu à aucun traitement. Selon lui, une dose unique de la nouvelle thérapie a permis à 90 % des patients d'entrer en rémission complète, stade au cours duquel il est impossible de détecter des cellules leucémiques.

Des bémols

Sept des personnes qui ont participé aux essais ont développé un syndrome grave qui a nécessité des soins intensifs, et deux en sont décédées.

Ces risques peuvent paraître acceptables pour quelqu'un traité pour un cancer en phase terminale. Toutefois, les effets secondaires sont beaucoup plus importants que ceux éprouvés lors de traitements conventionnels de la leucémie, comme la chimiothérapie et la radiothérapie.


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« Essentiellement, le procédé permet de reprogrammer les cellules T
pour qu'elles reconnaissent et détruisent les cellules tumorales du patient. »
— Prof Riddell

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MessageSujet: Re: Une nouvelle technique : thérapie cellulaire adoptive (ACT), les cellules T CAR    Lun 15 Fév 2016 - 1:19

The quest to bring immunotherapy into widespread clinical use against cancer and infectious diseases has made great strides in recent years. For example, clinical trials of adoptive T cell therapy are yielding highly promising results. The latest progress is being reported at the Annual Meeting of the American Association for the Advancement of Science (AAAS 2016) by three international leaders in the field: Prof. Dirk Busch of the Technical University of Munich (TUM), Prof. Chiara Bonini of the San Raffaele Scientific Institute, and Prof. Stanley Riddell of the Fred Hutchinson Cancer Research Center and the University of Washington.

T cell immunity has evolved to recognize and respond to health threats and provide a lifelong memory that prevents recurrent disease. However, with chronic diseases, reactive T cells often become inactive or even disappear. Recent advances have brought the idea of fighting chronic infections, and even cancers, by restoring protective T cell responses much closer to reality.

The main focus of the AAAS 2016 session "Fighting Cancer and Chronic Infections with T Cell Therapy: Promise and Progress" is on adoptive T cell therapy, in which a patient receives "killer" immune cells that target a disease-associated molecule. Several obstacles have stood in the way of widespread clinical use: identifying or generating T cells that will be most effective for each individual case, whether from the patient or from a suitable donor; avoiding or countering potential side-effects; and finding ways to shorten the path from bench to bedside. Progress is being reported on all three fronts, including data from the first clinical trials.

Potent cells, with a safety mechanism

"There is a lot of scientific competition, of course, as well as growing industry interest," says Prof. Dirk Busch. "What we bring into the game is, first, the conviction that you have to select the right cells to generate optimal cell products for therapy, together with superior techniques to do it. Over the past years, we at TUM as well as Stan Riddell and Chiara Bonini have worked on providing cell products that will upon tranfer to patients expand to large numbers and stay active for a long time, potentially life-long. We identified a subset of T cells with high regenerative potential, where even low numbers of transferred cells -- in the extreme a single T cell -- can confer therapeutic immune responses." The use of such potent cells, he adds, requires the implementation of safety mechanisms, and that too has now been demonstrated.

Within the TUM Institute for Advanced Study (TUM-IAS) Focus Group on Clinical Cell Processing and Purification, Busch, Riddell, and colleagues have pioneered methods to rapidly select defined T cell subsets for clinical applications. Central memory T cells (TCMs) are of special interest: TCMs can engraft, expand, and persist long-term, even at very low numbers of transferred cells. Also, they can be genetically engineered to express novel antigen-targeting receptors without affecting their in vivo behavior. The first clinical trials using engineered T cells expressing so-called chimeric antigen receptors that recognize an antigen on B cell leukemia (anti-CD19-CARs) have provided outstanding results -- including cases of complete remission of end-stage, blood-borne malignancies. Encouraging results have also been seen in clinical trials of adoptive T cell therapy against chronic infections.

At the same time, the researchers are exploring safeguards that would allow, in the event of side-effects, selective elimination of the genetically modified T cells used for therapy. One such safety mechanism has been tested successfully in pre-clinical animal models and has already been transferred to human patients. "We put a marker into the T cells, so that we can give an antibody that binds to the cells that we have engineered but no others," Busch explains. "If an antibody binds to a cell, then other immune mechanisms get activated that eliminate it. We call this antibody-mediated cell toxicity."

The broader goal is to make sure the therapeutic cell products are so well understood and defined -- and backed up by safety mechanisms -- that the same approach can be confidently used to treat different patients, on an individualized basis. "We believe the more defined our cell products are, the more predictable the clinical outcome will be," Busch says.

Technology developed at TUM helped to launch a spin-off company called STAGE Cell Therapeutics, which has merged with Seattle-based Juno Therapeutics. The Munich-based Juno Therapeutics GmbH is the company's European arm.


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La quête pour ramener l'immunothérapie dans l'utilisation clinique généralisée contre le cancer et les maladies infectieuses a fait de grands progrès ces dernières années. Par exemple, les essais cliniques de thérapie adoptive de lymphocytes T donnent des résultats très prometteurs. Les derniers progrès sont signalés à la réunion annuelle de l'Association américaine pour l'avancement des sciences (AAAS 2016) par trois leaders internationaux dans le domaine: Prof. Dirk Busch de l'Université technique de Munich (TUM), le professeur Chiara Bonini de l'Institut San Raffaele Scientific, et le professeur Stanley Riddell, de la Hutchinson Cancer Research Center Fred et l'Université de Washington.

l'immunité cellulaire T a évolué pour reconnaître et répondre aux menaces pour la santé et de fournir une mémoire permanente qui empêche la récurrence de la maladie. Cependant, avec les maladies chroniques, les cellules T réactives deviennent souvent inactives ou même disparaîssent. Des progrès récents ont amené l'idée de lutte contre les infections chroniques, et même les cancers, par la restauration de réponses des lymphocytes T de protection beaucoup plus proche de la réalité.

L'objectif principal de la session de l'AAAS 2016 »lutte contre le cancer et les infections chroniques avec la thérapie cellulaire T: Promise et du progrès» est sur la thérapie cellulaire T adoptive, dans laquelle un patient reçoit des cellules immunitaires "killer" qui ciblent une molécule associée à la maladie. Plusieurs obstacles ont résisté dans la voie de l'utilisation répandue en clinique: l'identification ou la génération de cellules T qui seront les plus efficaces pour chaque cas particulier, que ce soit à partir du patient ou d'un donneur compatible; prévenir ou combattre les effets secondaires potentiels; et de trouver des moyens de raccourcir le chemin du laboratoire au chevet du patient. Des progrès ont été rapporté sur les trois fronts, y compris les données à partir des premiers essais cliniques.

Des cellules puissantes, avec un mécanisme de sécurité

"Il y a beaucoup de concurrence scientifique, bien sûr, ainsi que l'intérêt croissant de l'industrie», explique le professeur Dirk Busch. "Ce que nous apportons dans le jeu est, d'abord, la conviction que vous devez sélectionner les bonnes cellules pour générer des produits cellulaires optimales pour la thérapie, ainsi que des techniques supérieures pour le faire. Au cours des dernières années, nous avons à la TUM avec Stan Riddell et Chiara Bonini travaillé sur la fourniture de produits de cellules qui en étant tranferées aux patients permettent à un grand nombre et de rester actifs pendant une longue période, potentiellement tout le long de leur vie. Nous avons identifié un sous-ensemble de cellules T avec un potentiel de haute régénération, où même avec de faibles effectifs de cellules transférés - à l'extrême une cellule T unique - peuvent conférer des réponses immunitaires thérapeutiques ". L'utilisation de ces cellules puissantes nécessite la mise en œuvre de mécanismes de sécurité aussi ce qui a été démontrée maintenant.

Au sein de l'Institut TUM for Advanced Study (TUM-IAS), un groupe de réflexion sur la transformation et la purification de cellules, Busch, Riddell, et ses collègues ont mis au point des méthodes pour sélectionner rapidement des sous-ensembles de cellules T définies pour les applications cliniques. Les cellules T de mémoire centrale (SMTC) sont d'un intérêt particulier: Les TCMs peuvent être greffées, se développer, et persister à long terme, même un très faible nombre de cellules transférées. En outre, ils peuvent être génétiquement modifiées pour exprimer de nouveaux récepteurs de l'antigène cible sans affecter leur comportement in vivo. Les premiers essais cliniques utilisant des cellules T modifiées exprimant des récepteurs d'antigènes chimériques qui reconnaissent un antigène sur la leucémie des lymphocytes B (anti-CD19-RAC) ont fourni des résultats remarquables - notamment des cas de rémission complète de stade terminal, des tumeurs malignes dans le sang . Des résultats encourageants ont également été observés dans les essais cliniques de thérapie cellulaire T adoptive contre les infections chroniques.

Dans le même temps, les chercheurs explorent des garanties qui permettraient, en cas d'effets secondaires, l'élimination sélective des cellules T génétiquement modifiés utilisés pour la thérapie. Un tel mécanisme de sécurité a été testé avec succès chez des modèles animaux précliniques et a déjà été transféré à des patients humains. «Nous avons mis un marqueur dans les cellules T, de sorte que nous pouvons donner un anticorps qui se lie aux cellules que nous avons conçu, mais pas aux autres," explique Busch. «Si un anticorps se lie à une cellule, d'autres mécanismes immunitaires activées qui s'éliminent. Nous appelons cette toxicité cellulaire médiée par les anticorps."

L'objectif général est de nous assurer que les produits de cellules thérapeutiques sont si bien compris et définis - et soutenus par des mécanismes de sécurité - que la même approche peut être utilisée pour traiter en toute confiance des patients différents, sur une base individuelle. "Nous croyons que les nos produits cellulaires plus définis sont, le plus prévisible sera le résultat clinique», dit Busch.

La technologie développée au TUM a aidé à lancer une entreprise spin-off appelé Therapeutics STAGE cellulaires, qui a fusionné avec la société Seattle Juno Therapeutics. Le Juno Therapeutics GmbH basée à Munich est l'antenne européenne de la société.

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MessageSujet: Re: Une nouvelle technique : thérapie cellulaire adoptive (ACT), les cellules T CAR    Jeu 19 Nov 2015 - 17:47

A new injectable "biogel" is effective in delivering anti-cancer agents directly into cancerous tumours and killing them. This technology, developed by researchers at the University of Montreal Hospital Research Centre (CRCHUM), has already been successfully tested in the laboratory. If it works in patients, the therapy could one day revolutionize treatment for many forms of cancer.

Unlike "jello," the biogel is liquid at room temperature and gels at 37 degrees Celsius -- human body temperature. "The strength of this biogel is that it is compatible with anti-cancer immune cells. It is used to encapsulate these cells and eventually administer them using a syringe or catheter into the tumour or directly beside it. Instead of injecting these cells or anti-cancer drugs throughout the entire body via the bloodstream, we can treat the cancer locally. We hope that this targeted approach will improve current immunotherapies," said Réjean Lapointe, co-author of a study on the technology that was recently published in Biomaterials.

One form of immunotherapy involves treating cancer patients with anti-cancer immune cells. This is called adoptive cell therapy. These cells (T lymphocytes or T cells) are produced naturally by the body and have the ability to destroy cancer cells, but they are generally too weak and too few to eradicate the cancer alone. T cells are therefore cultivated in the laboratory -- often the patient's own cells -- and then reinjected into the patient's blood. While this form of immunotherapy has shown promising results in cases of advanced cancer, it is not always possible to generate enough T cells. Moreover, high doses of interleukin-2, a hormone added to maximize the therapy have a toxic effect. "With our technique, we only need to administer a few dozen million T cells, instead of the billions currently required. We can also administer compounds that 'awaken' the immune system to fight against cancer," explained Lapointe, who is a researcher at the CRCHUM and professor at the University of Montreal.

The recipe for this promising biogel was developed by Sophie Lerouge, a researcher at the CRCHUM and professor in the Department of Mechanical Engineering at the École de technologie supérieure. "The compound is made from chitosane, a biodegradable material extracted from the shells of crustaceans, to which gelling agents are added. "The formulation is liquid at room temperature, which facilitates its injection, but quickly takes on a cohesive and resistant structure at 37 degrees. We also needed a hydrogel that was non-toxic for the body and provided excellent survival and growth of the encapsulated cells," said the engineer. A real challenge for Lerouge's team, who tested several formulations before arriving at this "intelligent" biogel.

The biogel was successfully tested in several in vitro models, including melanoma and kidney cancer. "The T lymphocytes in the gel are functional and can grow for two to three weeks, be released from the gel, and kill the cancerous cells," explained Lapointe. The next step is to demonstrate the effectiveness of the biogel in animals and humans. If the trials are successful, this new approach could be added to current cancer therapies in a few years.

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Un nouveau "biogel" injectable est efficace pour livrer des agents anti-cancer directement dans les tumeurs cancéreuses et les tuer. Cette technologie, développée par des chercheurs de l'Université du Centre de recherche du CHUM (CRCHUM), a déjà été testé avec succès en laboratoire. Si ça marche chez les patients, la thérapie pourra un jour révolutionner le traitement de nombreuses formes de cancer.

Contrairement au "jello," le biogel est liquide à température ambiante et il gèle à 37 degrés Celsius - la température du corps humain. «La force de ce Biogel est qu'il est compatible avec les cellules immunitaires anti-cancer. Il est utilisé pour encapsuler ces cellules et, éventuellement, les administrer à l'aide d'une seringue ou d'un cathéter dans la tumeur ou directement à côté d'elle. Au lieu d'injecter ces cellules ou anti- médicaments contre le cancer à travers l'ensemble du corps via la circulation sanguine, on peut traiter le cancer du sein localement. Nous espérons que cette approche ciblée permettra d'améliorer les immunothérapies actuelles ", a déclaré Réjean Lapointe, co-auteur d'une étude sur la technologie qui a été publiée récemment dans Biomaterials.

Une forme d'immunothérapie consiste à traiter les patients atteints de cancer avec des cellules immunitaires anti-cancer. Ceci est appelé la thérapie cellulaire adoptive. Ces cellules (lymphocytes T ou cellules T) sont naturellement produite par le corps et ont la capacité de détruire les cellules cancéreuses, mais elles sont généralement trop faibles et trop peu nombreuses pour éradiquer le cancer seules. Les cellules T sont donc cultivées en laboratoire - souvent les propres cellules du patient et puis réinjectées dans le sang du patient. Bien que cette forme d'immunothérapie a montré des résultats prometteurs dans les cas de cancer avancé, il est pas toujours possible de générer des cellules T en nombre suffisant. En outre, de fortes doses d'interleukine-2, une hormone ajoutés pour maximiser la thérapie a un effet toxique. "Avec notre technique, nous avons seulement besoin d'administrer quelques dizaines de millions de cellules T, au lieu des milliards requises actuellement. Nous pouvons également administrer les composés qui« réveille »le système immunitaire pour lutter contre le cancer", a expliqué Lapointe, qui est chercheur à CRCHUM et professeur à l'Université de Montréal.

La recette de ce biogel prometteur a été développé par Sophie Lerouge, chercheur au CRCHUM et professeur au Département de génie mécanique à l'École de technologie supérieure. "Le composé est fabriqué à partir de chitosane, d'un matériau biodégradable extrait de la carapace des crustacés, dans laquelle les agents gélifiants sont ajoutés." La formulation est liquide à la température ambiante, ce qui facilite son injection, mais rapidement prend une structure homogène et résistant à 37 degrés. Nous avons également besoin d'un hydrogel qui est non toxique pour le corps et fourni un excellent survie et la croissance des cellules encapsulées, "dit l'ingénieur. Un véritable défi pour l'équipe de Lerouge, qui a testé plusieurs formulations avant d'arriver à ce biogel intelligent ".

Le Biogel été testé avec succès dans plusieurs modèles in vitro, y compris le mélanome et le cancer du . "Les lymphocytes T dans le gel sont fonctionnels et peuvent croître pendant deux à trois semaines, être libéré du gel, pour tuer les cellules cancéreuses», a expliqué Lapointe. L'étape suivante consiste à démontrer l'efficacité du Biogel chez les animaux et les humains. Si les essais sont concluants, cette nouvelle approche pourrait être ajouté aux traitements actuels contre le cancer dans quelques années.



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MessageSujet: Re: Une nouvelle technique : thérapie cellulaire adoptive (ACT), les cellules T CAR    Mar 1 Juil 2014 - 13:12

A new approach demonstrated that the recognition of unique cancer mutations appeared to be responsible for complete cancer regressions in two metastatic melanoma patients treated with a type of immunotherapy called adoptive T-cell therapy. This new approach may help develop more effective cancer immunotherapies, according to a study published in Clinical Cancer Research, a journal of the American Association for Cancer Research.

"This study provides the technical solution to identify mutated tumor targets that can stimulate immune responses, which is one of the major bottlenecks in developing a new generation of adoptive T-cell therapy," said Steven A. Rosenberg, MD, PhD, chief of surgery at the National Cancer Institute (NCI) in Bethesda, Maryland. "The two targets identified in this study play important roles in cancer cell proliferation.

"Immunotherapy has the potential to successfully treat cancer by targeting tumor mutations. We've moved one step closer because of this study," Rosenberg added.

Adoptive T-cell therapy is a type of immunotherapy in which the immune cells infiltrating a patient's tumor, so called tumor-infiltrating lymphocytes (TILs, which are T cells), are harvested, activated and expanded in the laboratory, and transferred back to the patient. Such activated cells are capable of efficiently attacking tumor cells.

"In a clinical trial, up to 72 percent of the patients with metastatic melanoma experienced tumor regression after adoptive T-cell transfer. However, not all patients benefited. This is because the specificity of the TILs remains largely unclear. Our goal was to establish an efficient method to identify the specificity of these cells," explained Rosenberg.

The researchers took tumor samples from two patients who had benefited from the therapy and pursued two screening approaches to identify the tumor targets recognized by the clinically effective T cells. First, they used a conventional screening method called cDNA library screening to identify nonmutated targets. Second, they used a novel method called tandem minigene library screening to identify mutated targets that cannot be found by the conventional method of screening.

For the second approach, the researchers used next-generation DNA sequencing to sequence the coding regions of the DNA from the two patients' tumors, and identified mutations. Next, they generated a library of these mutations. Instead of synthesizing the entire mutated gene, they synthesized only a small region surrounding the mutation (hence the name "minigene" library). They then screened the minigene library to identify those targets in the patients' tumors that were recognized by their TILs.

Using cDNA library screening, the researchers identified three novel nonmutated tumor targets, and four previously known non-mutated tumor targets.

Using tandem minigene library screening, they identified two novel mutated tumor targets, KIF2C and POLA2, which play important roles in cell proliferation.

With the minigene library approach, Rosenberg and colleagues recently reported another novel tumor target recognized by the activated T cells of a patient with bile duct cancer, who responded to adoptive T-cell transfer.


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Une nouvelle approche a montré que la reconnaissance des mutations uniques du cancer semble être responsable de régressions complètes du cancer chez les deux patients atteints de mélanome métastatique traités avec un type d'immunothérapie appelée thérapie de lymphocytes T adoptifs. Cette nouvelle approche peut aider à développer des immunothérapies du cancer plus efficaces, selon une étude publiée dans Clinical Cancer Research, une revue de l'American Association for Cancer Research.

"Cette étude fournit la solution technique pour identifier des cibles tumorales mutées qui peuvent stimuler des réponses immunitaires, ce qui est l'un des principaux goulets d'étranglement dans le développement d'une nouvelle génération de la thérapie des cellules T adoptif», a déclaré Steven A. Rosenberg, MD, PhD, chef de chirurgie à l'Institut national du cancer (NCI) à Bethesda, dans le Maryland. "Les deux cibles identifiés dans cette étude jouent un rôle important dans la prolifération des cellules du cancer.

"L'immunothérapie a le potentiel de traiter avec succès le cancer en ciblant les mutations tumorales. Nous avons fait un pas en avant en raison de cette étude», a ajouté Rosenberg.

Le traitement des cellules T adoptive est un type d'immunothérapie dans lequel les cellules immunitaires infiltrent la tumeur d'un patient, ce qu'on appelle les lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL, qui sont des cellules T), sont récoltées, activées et développées dans le laboratoire, et transféré vers le patient. Ces cellules activées sont capables d'attaquer efficacement les cellules tumorales.

"Dans un essai clinique, jusqu'à 72 pour cent des patients atteints de mélanome métastatique ont connu une régression tumorale après le transfert de cellules T adoptives. Cependant, ce n'est pas tous les patients qui ont bénéficié parce que la spécificité de la TIL reste largement incertaine. Notre objectif était d'établir une méthode efficace pour identifier la spécificité de ces cellules », explique Rosenberg.

Les chercheurs ont pris des échantillons de tumeurs de deux patients qui avaient bénéficié de la thérapie et poursuivis deux approches de dépistage pour identifier les cibles tumoraux reconnus par les cellules T cliniquement efficaces. Tout d'abord, ils ont utilisé une méthode de dépistage classique appelé le criblage de banques d'ADNc pour identifier des cibles non mutés. Deuxièmement, ils ont utilisé une nouvelle méthode appelée dépistage par bibliothèque de minigène pour identifier des cibles mutés qui ne peuvent pas être trouvés par la méthode conventionnelle de dépistage.

Pour la deuxième approche, les chercheurs ont utilisé le séquençage d'ADN de nouvelle génération pour séquencer les régions codantes de l'ADN de tumeurs des deux patients, et les mutations identifiées. Ensuite, ils ont généré une bibliothèque de ces mutations. Au lieu de la synthèse de la totalité du gène muté, ils ont synthétisé seule une petite région qui entoure la mutation (d'où le nom "minigène" bibliothèque). Ils ont ensuite criblées la bibliothèque de mini-gène pour identifier les cibles dans les tumeurs des patients qui ont été reconnus par leurs TIL.

Utilisation de criblage de banques d'ADNc, les chercheurs ont identifié trois cibles tumorales non mutés nouveaux, et quatre cibles tumorales non-mutées déjà connus.

En utilisant le criblage de banque minigène, ils ont identifié deux cibles tumorales de nouveaux mutée, et KIF2C POLA2, qui jouent un rôle important dans la prolifération cellulaire.

Avec l'approche de la bibliothèque de mini-gène, Rosenberg et ses collègues ont récemment rapporté une autre nouvelle cible tumorale reconnu par les cellules T activées d'un patient atteint de cancer des voies biliaires, qui ont répondu au transfert de cellules T adoptives. .

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MessageSujet: Re: Une nouvelle technique : thérapie cellulaire adoptive (ACT), les cellules T CAR    Mar 18 Déc 2012 - 20:34

Cellectis a signé avec le Collège Universitaire de Londres (UCL) un accord de collaboration pour développer un programme thérapeutique pour lutter contre la leucémie

Regulatory News:

Cellectis (Alternext:ALCLS), le spécialiste de l'ingénierie des génomes, annonce aujourd'hui la signature d'un accord de collaboration avec le Collège Universitaire de Londres (UCL) portant sur une immunothérapie adoptive à partir de lymphocytes T pour lutter contre la leucémie.

Cet accord s'appuie sur la stratégie thérapeutique de Cellectis qui consiste à utiliser la technologie d'ingénierie des génomes développée par le Groupe pour fabriquer des cellules T qui ciblent spécifiquement les cellules cancéreuses et les détruisent. Cette collaboration vise à traiter des patients atteints de leucémie à lymphocytes B. Ces cellules T allogéniques (cellules provenant d'un autre organisme humain ou allogreffe) sont ingénierées de sorte qu'elles ne s'attaquent pas aux tissus sains du patient receveur tout en les rendant résistantes aux traitements anti-cancers les plus usités.

L'utilisation de cellules T allogéniques conçues par Cellectis devraient permettre de dépasser les limites de l'immunothérapie adoptive non-allogénique (autogreffe), ouvrant la voie au traitement d'un nombre important de patients atteints de cancer grâce à un produit thérapeutique standardisé, développé à grande échelle.

Les Docteurs Martin Pule et Karl Peggs ainsi que d'autres membres du département d'hématologie du Collège Universitaire de Londres (UCL), leader mondial de l'immunothérapie adoptive, vont collaborer avec Cellectis afin d'établir la preuve de concept in vivo de cette approche ainsi que sa traduction clinique.

« Nous pensons que notre approche pour traiter le cancer sera la prochaine génération de traitements en oncologie. Nos outils d'ingénierie des génomes, les nucléases, changent les règles du jeu en matière de thérapie cellulaire. Jusqu'à présent, il fallait développer un traitement spécifique pour chaque patient. Notre méthodologie devrait permettre une plus large diffusion au bénéfice d'un grand nombre de patients », a déclaré André Choulika, Président-Directeur général de Cellectis. « Cet accord avec le Collège Universitaire de Londres, leader mondial de l'immunothérapie adoptive, place notre collaboration sous les meilleurs auspices pour que notre approche thérapeutique puisse se muer en applications cliniques majeures. »

À propos du département d'hématologie du Collège Universitaire de Londres

Le département d'hématologie de l'UCL est le centre de référence du Royaume-Uni pour tous les types de tumeurs malignes hématologiques. UCL est le leader mondial de la transplantation autologue de cellules souches et de la thérapie cellulaire adoptive pour les patients leucémiques.

Le Docteur Martin Pule est Maître de conférence à l'UCL et Consultant honoraire en hématologie à l'Hôpital de l'UCL (UCLH). Il dirige un programme de recherche en laboratoire portant sur la conception de récepteur d'antigène chimérique et l'immunothérapie adoptive. Le Dr Pule a commencé à développer des récepteurs d'antigènes chimériques en 2001 au Baylor College of Medicine. Ses travaux ont mené à une étude clinique chez des enfants atteints d'un cancer solide appelé neuroblastome. Il s'agissait alors de la première démonstration de l'efficacité clinique de cette approche, qui a été publiée dans la revue Nature Medicine. Il est également en charge d'une étude clinique ouverte en immunothérapie adoptive à l'Hôpital de l'UCL (UCLH).

Le Docteur Karl Peggs est Maître de conférence spécialiste de la transplantation de cellules souches et de l'immunothérapie à l'UCL et Consultant honoraire en hématologie et transplantation des Hôpitaux de l'UCL. C'est à l'Université de Cambridge qu'il a reçu sa formation préclinique ainsi que sa maîtrise. Il a ensuite complété sa formation clinique à Oxford University Medical School. Il a également suivi une formation générale en médecine à Addenbrookes Hospital Cambridge, puis une spécialisation en hématologie au John Radcliffe Hospital à Oxford puis à l'UCLH à Londres. Il a passé trois ans dans le groupe de recherche du professeur Stephen Mackinnon à travailler sur des thérapies cellulaires adoptives contre le cytomégalovirus. Après avoir pris le poste de Maître de conférence à l'UCL en 2003, il a passé deux ans au Memorial Sloan Kettering Cancer Institute à New York, dans le laboratoire du professeur James Allison à étudier les points de contrôle réglementaires sur des modèles murins.

Ses travaux portent sur la reconstitution du système immunitaire, les thérapies cellulaires adoptives contre des agents pathogènes spécifiques, et la mise au point de contrôles réglementaires de l'immunothérapie dirigée. Il est membre du Comité Leukemia and Lymphoma Research Clinical Trials, administrateur de l'association Teens Unite, et a participé à plusieurs groupes de travail internationaux sur les complications infectieuses et les rechutes suite à des transplantations de cellules souches. Il est en charge de quatre études nationales de type « UKCRN » portant sur le lymphome de Hodgkin et les thérapies cellulaires ciblant le cytomégalovirus.

À propos de Cellectis

Créé en France en 1999, le Groupe Cellectis est fondé sur une technologie d'intervention très précise sur l'ADN. Ses domaines d'application sont les secteurs de la santé, de l'agriculture et des bioénergies. Co-créé par André Choulika, son Président-directeur général, Cellectis est aujourd'hui un des leaders mondiaux en ingénierie des génomes et a réalisé en 2011 16 M€ de revenus. Cellectis emploie 230 salariés répartis sur 5 sites dans le monde : Paris & Evry en France, Göteborg en Suède, St Paul (Minnesota) & Cambridge (Massachusetts) aux États-Unis. Le Groupe a signé plus de 80 accords industriels avec des laboratoires pharmaceutiques, des groupes agrochimiques et des sociétés de biotechnologie. Parmi ses clients et partenaires : AFM, Dupont, BASF, Bayer, Total, Limagrain, Novo Nordisk… Depuis 2007, Cellectis est cotée sur Alternext de NYSE-Euronext (code : ALCLS) de Paris.

Pour plus d'informations, visitez notre site web à l'adresse : www.cellectis.com.


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MessageSujet: Re: Une nouvelle technique : thérapie cellulaire adoptive (ACT), les cellules T CAR    Dim 16 Déc 2012 - 20:13

Dec. 16, 2012 — A team led by Michel Sadelain, MD, PhD, Director of the Center for Cell Engineering at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, has shown for the first time the effectiveness of a new technique that could allow the development of more-specific, cell-based immune therapies for cancer. Their findings were reported online December 16 in Nature Biotechnology.

Immunotherapies -- which make use of patients' own immune cells that have been augmented in the laboratory -- have shown some early success in the treatment of blood cancers including certain types of leukemia. For most cancers, however, cell-based therapies have been harder to develop, in large part because it has been difficult for investigators to train immune cells to specifically attack cancer cells without damaging normal, healthy cells in the body.

The treatment approach, known as adoptive cell transfer (ACT), involves engineering an immune cell called a T cell. In the ACT process, T cells are removed from a patient and a gene is added to allow the T cells to recognize a certain antigen on the surface of a cancer cell. The enhanced cells are grown in the laboratory and then infused back into the patient to seek out and attack cancer cells.

"We are getting better at working with these T cells and enhancing them so that we can get a powerful immunological response against cancer," Dr. Sadelain says. "The dilemma now is that we are concerned with limiting these responses and making them as targeted as possible to avoid potentially harmful side effects."

Cancer cells overproduce certain antigens, which can help T cells to recognize them, but those same antigens are often found in lower levels on healthy cells. "There are very few antigens, if any, that are found only on cancer cells," Dr. Sadelain explains.

"Now we are bringing in a completely new concept," he adds. "If there is no single unique antigen that is found on the surface of the cancer cell we want to target, we instead create T cells that recognize two different antigens found on the tumor cell -- a signature that will be unique to that type of cancer -- and only attack cells with both antigens, sparing the normal cells that express either antigen alone."

The new technique makes use of receptors known as chimeric antigen receptors (CARs), which allow T cells to target antigens on the surface of a tumor cell, coupled with another type of receptor called a chimeric costimulatory receptor (CCR), by which the T cells can recognize a second antigen.

The CAR and the CCR work together through a process known as balanced signaling, in which the presence of either antigen on its own is not enough to trigger the immune response. Only tumor cells that carry both antigens will be targeted.

In the Nature Biotechnology study, the team created T cells that carried a CAR for an antigen called PSMA and a CCR for an antigen called PSCA. Both PSMA and PSCA are found on prostate cancer cells. The investigators then generated mouse models of cancer and infused the mice with the engineered cells. They found that the T cells attacked only tumors that carried antigens for both PSMA and PSCA.

"We are the first to test this concept and show that it works," Dr. Sadelain concludes. "We plan to develop clinical trials based on this approach, although we have not yet decided whether the first study will be a trial for prostate cancer or for a different type of cancer using two other antigens. Ultimately, our goal is to create targeted immunotherapies that are both potent and safe for patients."

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Une équipe dirigée par Michel Sadelain, MD, PhD, directeur du Center for Cell Engineering au centre commémoratif de Cancer de Sloan-Kettering, a montré pour la première fois l'efficacité d'une nouvelle technique qui pourrait permettre le développement plus spécifiques, des thérapies cellulaires immunitaires contre le cancer. Leurs conclusions ont été signalés en ligne 16 Décembre Nature Biotechnology.

Immunothérapies - celles qui font usage des propres cellules immunitaires des patients et qui ont été augmentées en laboratoire - ont montré un certain succès précoce dans le traitement des cancers du , y compris certains types de leucémie. Pour la plupart des cancers, cependant, des thérapies cellulaires ont été plus difficiles à élaborer, en grande partie parce qu'il a été difficile pour les enquêteurs d'entrainer spécifiquement les cellules immunitaires à attaquer les cellules cancéreuses sans endommager les cellules normales et saines dans le corps.

La méthode de traitement, connu sous le nom de transfert de cellules adoptive (ACT), implique l'ingénierie d'une cellule immunitaire appelée une cellule T. Dans le processus de l'ACT, les lymphocytes T sont prises d'un patient et un gène est ajouté pour permettre aux lymphocytes T de reconnaître un antigène déterminé sur la surface d'une cellule cancéreuse. Les cellules sont améliorées et cultivées en laboratoire puis réinjectées au patient pour rechercher et attaquer les cellules cancéreuses.

«Nous sommes capables de travailler de mieux en mieux avec ces cellules T et les renforcer afin de pouvoir obtenir une réponse immunologique puissante contre le cancer», dit le Dr Sadelain. "Le dilemme est maintenant que nous sommes préoccupés par la limitation de ces réponses et de les rendre aussi ciblée que possible pour éviter des effets secondaires potentiellement dangereux."

Les cellules cancéreuses surproduisent certains antigènes, qui peuvent aider les cellules T à les reconnaître, mais ces mêmes antigènes sont souvent trouvés dans les niveaux inférieurs sur les cellules saines. «Il ya très peu d'antigènes, le cas échéant, que l'on retrouve uniquement sur les cellules cancéreuses», explique le Dr Sadelain.

«Maintenant, nous apportons un concept complètement nouveau», at-il ajouté. "S'il n'y a pas d'antigène unique qui se trouve sur la surface de la cellule cancéreuse que nous voulons cibler, nous avons plutôt créer des cellules T qui reconnaissent deux antigènes différents trouvés sur la cellule tumorale - une signature qui sera unique à ce type de le cancer - et nous voulons attaquer seulement les cellules avec les deux antigènes, en épargnant les cellules normales qui expriment l'antigène seul ».

La nouvelle technique fait usage de récepteurs appelés récepteurs d'antigènes chimères (CAR), qui permettent aux cellules T de cibler des antigènes à la surface d'une cellule tumorale, couplé avec un autre type de récepteur appelé un récepteur chimérique de co-stimulation (CCR), par laquelle la T cellule peut reconnaître un second antigène.

La CAR et le CCR travaillent ensemble à travers un processus connu sous le nom de signalisation équilibrée, dans laquelle la présence d'un antigène à lui seul ne suffit pas pour déclencher la réponse immunitaire. Seules les cellules tumorales qui portent les antigènes seront ciblées.

Dans l'étude de Nature Biotechnology, l'équipe a créé des cellules T qui ont amené un CAR pour un antigène appelé PSMA et un CCR pour un antigène appelé PSCA. Les deux PSMA et PSCA se trouvent sur les cellules cancéreuses de la . Les chercheurs ont ensuite généré des modèles murins de cancer de la prostate et perfusé des souris avec des cellules modifiées. Ils ont constaté que les cellules T ont attaqué seulement les tumeurs qui portaient à la fois PSMA et PSCA.

«Nous sommes les premiers à tester ce concept et à montrer que cela fonctionne», conclut le Dr Sadelain. "Nous prévoyons de développer des essais cliniques basés sur cette approche, bien que nous n'avons pas encore décidé si la première étude sera un test pour le cancer de la prostate ou pour un autre type de cancer en utilisant deux autres antigènes. Finalement, notre objectif est de créer des immunothérapies ciblées qui sont à la fois puissantes et sûres pour les patients. "

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Dernière édition par Denis le Mar 22 Jan 2013 - 0:32, édité 1 fois
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MessageSujet: Re: Une nouvelle technique : thérapie cellulaire adoptive (ACT), les cellules T CAR    Jeu 25 Oct 2012 - 17:40

Produit d’immunothérapie cellulaire anticancéreuse (Phase III) pour traiter le mélanome au stade d’envahissement loco-régional (Nantes)

Le produit en développement à l’UTCG du CHU de Nantes est un produit d’immunothérapie cellulaire anticancéreuse. Il s’agit de lymphocytes T spécifiques des cellules tumorales qui sont présents à l’état naturel dans certains cancers mais en quantité insuffisante et dont l’action est bloquée par la tolérance locale induite par les cellules cancéreuses. Ces lymphocytes sont appelés TILs pour Tumor infiltrating Lymphocytes ou Lymphocytes Infiltrant les Tumeurs. L’administration des TILs est conjointe à celle d’interleukine 2 (IL-2), un facteur qui augmente la fonction cytotoxique de ces lymphocytes et qui est administré en faible dose.

La pathologie traitée est le mélanome au stade d’envahissement loco-régional (stade III AJCC ou stade ganglionnaire) dont la survie moyenne à 5 ans varie entre 15 et 45% en fonction du nombre de ganglions envahis. Le traitement par TILs est un traitement adjuvant des mélanomes avec un seul ganglion envahi après curage ganglionnaire.

Chaque année, dans le monde, environ 130 000 mélanomes sont diagnostiqués ; approximativement 37 000 personnes en décèdent. Avec environ 9 780 nouveaux cas estimés en France en 2011, le mélanome se situe au 9ème rang des cancers. Les données de mortalité de 2011 montrent 1 620 cas de décès dus au mélanome. 30% des mélanomes primitifs avec un breslow supérieur à 1,5 mm développent une atteinte ganglionnaire.
Il n’existe aucun traitement validé au stade ganglionnaire en Europe à ce jour et un traitement par TILs associé à de l'interleukine 2 aura un effet préventif sur l'apparition d'une récidive métastatique et sur la survie globale dans les mélanomes de stade III après un curage ganglionnaire avec un seul ganglion envahi.


La thérapie cellulaire au cœur de la médecine de demain

La thérapie cellulaire ouvre la voie à de nouvelles solutions pour la prévention ou le traitement de nombreuses pathologies, souvent dépourvues de solutions thérapeutiques (cancers, maladies neuro-dégénératives, maladies neuro-musculaires, pathologies à l’origine de la destruction ou de la dégénérescence de cellules, voire de tissus, telles que l’infarctus du myocarde, l’insuffisance cardiaque ou encore la polyarthrite rhumatoïde…). Véritable « greffe » de cellules, celle-ci repose sur l’administration de cellules prélevées chez le patient ou chez un donneur, puis sélectionnées et modifiées ou traitées in vitro avant d’être injectées au malade. Elle implique ainsi le recours à des modèles de production souvent inédits et éloignés des schémas de fabrication pharmaceutique ou biotechnologique plus «traditionnels».

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MessageSujet: Une nouvelle technique : thérapie cellulaire adoptive (ACT), les cellules T CAR    Sam 8 Juil 2006 - 9:11



Transgene a annoncé la signature d'une lettre d'intention avec l'Institut américain de recherche contre le cancer (National Cancer Institute -NCI), en vue d'une collaboration de R&D avec le Dr. Steven A.Rosenberg. Cette collaboration a pour objectif de produire des vecteurs viraux porteurs de certains antigènes tumoraux du mélanome identifiées et caractérisés par le Dr. Rosenberg, dont les antigènes gp100 et MART1. Ces vecteurs serviront à immuniser les malades atteints de mélanome en association avec la technique de « thérapie cellulaire adoptive (ACT) » développée par le laboratoire du Dr. Rosenberg au NCI.

La technique cellulaire adoptive consiste à amplifier et stimuler ex vivo les lymphocytes du patient spécifique des antigènes de sa propre tumeur puis à les lui réadministrer après une chimiothérapie. Il s'agit de créer les conditions favorables à l'expansion et à lapersistance des lymphocytes anti-tumoraux.
À ce jour, dans une étude avec 35 patients traités avec cette méthode, 18 ont répondu favorablement dont 3 avec une réponse complète. Transgene et NCI continueront à essayer d'améliorer les résultats.


Dernière édition par Denis le Mar 9 Mai 2017 - 13:23, édité 5 fois
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Une nouvelle technique : thérapie cellulaire adoptive (ACT), les cellules T CAR
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