Plus au sujet du EGFR.

In the field of anticancer therapeutics, cationic antimicrobial peptides (AMPs) have gained prominence because of their cytotoxic and anticancer activity in drug-resistant cancer cells. Peptides are compounds consisting of two or more amino acids linked in a chain.

A membrane impermeable proapoptotic domain (PAD) peptide [KLAKLAK]2 is known to be an antimicrobial agent and to cause mitochondrial membrane disruption, followed by cell death. Most AMPs including PAD have antitumor functions because of a multifunctional host defense system of multicellular organisms; however, they cannot penetrate cell membranes, and alone, they have little cytotoxicity.

Previous studies have shown PAD peptides entering cells by their conjugation with cell-penetrating peptides (CPPs). Particularly, a team of Tokyo Medical and Dental University (TMDU) researchers has shown a cyclic decapeptide, termed peptide 1, mimics the dimerization arm of the EGF receptor (EGFR). EGFR is involved in cellular signal transductions and cancer progression, and is overexpressed in many cancer cells. Hence, binding of peptide 1 to EGFR could potentially retard cancer growth.

In its latest study, the team aimed to verify the selectivity of peptide 1 to EGFR and investigated its efficacy as a vehicle for intracellular delivery to cells. The researchers reported their study in Bioconjugate Chemistry.

"As a proof-of-concept study, the cellular delivery of the PAD peptide was challenged by conjugation with peptide 1," study first author Kei Toyama explains. "The cellular uptake of a conjugated peptide 2, composed of peptide 1, the PAD peptide, and a linker cleavable with a protease, was evaluated by treatment of an EGFR-positive lung cancer cell line."

Significant suppression of proliferation by peptide 2 was observed in cell viability assays, whereas conjugate 3, which does not contain peptide 1, had no significantly inhibitory activity in the cell lines. Notably, the PAD peptide alone had no effect on the cells.

"Our findings suggest peptide 1 is a promising lead compound as a new intracellular delivery vehicle for therapeutically effective peptides," senior author Hirokazu Tamamura says. "Also, conjugate 2, with its apoptosis induction activity, can be explored as a new apoptotic peptide that could contribute to the development of anticancer reagents based on the AMP functions."

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Dans le domaine des agents thérapeutiques anticancéreux, les peptides antimicrobiens cationiques (AMP) ont pris de l'importance en raison de leur activité cytotoxique et anticancéreuse dans les cellules cancéreuses pharmacorésistantes. Les peptides sont des composés constitués de deux acides aminés ou plus liés dans une chaîne.

Un peptide de domaine proapoptotique (PAD) imperméable à la membrane [KLAKLAK] est connu pour être un agent antimicrobien et pour provoquer une rupture de la membrane mitochondriale, suivie de la mort cellulaire. La plupart des AMP, y compris le PAD, ont des fonctions antitumorales en raison d'un système de défense multifonctionnel de l'hôte composé d'organismes multicellulaires; Cependant, ils ne peuvent pas pénétrer dans les membranes cellulaires, et seuls, ils ont peu de cytotoxicité.

Des études antérieures ont montré des peptides PAD entrant dans les cellules par leur conjugaison avec des peptides pénétrant dans les cellules (CPP). En particulier, une équipe de chercheurs de l'Université médicale et dentaire de Tokyo (TMDU) a montré qu'un décapeptide cyclique, appelé peptide 1, imite le bras de dimérisation du récepteur EGF (EGFR). EGFR est impliqué dans les transductions de signaux cellulaires et la progression du cancer, et est surexprimé dans de nombreuses cellules cancéreuses. Par conséquent, la liaison du peptide 1 à l'EGFR pourrait potentiellement retarder la croissance du cancer.

Dans sa dernière étude, l'équipe a cherché à vérifier la sélectivité du peptide 1 en EGFR et a étudié son efficacité en tant que véhicule pour l'administration intracellulaire aux cellules. Les chercheurs ont rapporté leur étude dans Bioconjugate Chemistry.

"Comme une étude de preuve de concept, la livraison cellulaire du peptide PAD a été contestée par conjugaison avec le peptide 1", explique Kei Toyama, premier auteur de l'étude. "L'absorption cellulaire d'un peptide conjugué 2, composé du peptide 1, du peptide PAD, et d'un lieur clivable avec une protéase, a été évaluée par traitement d'une lignée cellulaire de cancer du EGFR-positive."

Une suppression significative de la prolifération par le peptide 2 a été observée dans les essais de viabilité cellulaire, alors que le conjugué 3, qui ne contient pas de peptide 1, n'avait pas d'activité inhibitrice significative dans les lignées cellulaires. Notamment, le peptide PAD seul n'avait aucun effet sur les cellules.

"Nos résultats suggèrent que le peptide 1 est un composé prometteur en tant que nouveau véhicule d'administration intracellulaire pour des peptides thérapeutiquement efficaces", explique l'auteur principal Hirokazu Tamamura. "En outre, le conjugué 2, avec son activité d'induction de l'apoptose, peut être exploré comme un nouveau peptide apoptotique qui pourrait contribuer au développement de réactifs anticancéreux basés sur les fonctions AMP."

Scientists from the Universities of Bristol and Parma, Italy, have used molecular simulations to understand resistance to osimertinib -- an anticancer drug used to treat types of lung cancer.

Osimertinib binds tightly to a protein, epidermal growth factor receptor (EGFR), which is overexpressed in many tumours.

EGFR is involved in a pathway that signals for cell proliferation, and so is a target for drugs. Blocking the action of EGFR (inhibiting it) can switch it off, and so is a good way to treat the disease.

Osimertinib is an effective anticancer drug that works in this way. It is used to treat non-small-cell lung cancer (NSCLC), in cases where the cancer cells have a particular (T790M) mutant form of EGFR.

It is a so-called 'third-generation' EGFR inhibitor, which was approved as a cancer treatment in 2017. Osimertinib is a covalent inhibitor: as such, it binds irreversibly to EGFR by forming a chemical bond with it.

Although patients generally respond well to osimertinib, most acquire drug resistance within one year of treatment, so the drug stops working.

Drug resistance arises because the EGFR protein mutates, so that the drug binds less tightly.

One such mutation, called L718Q, was recently discovered in patients in the clinic by the Medical Oncology Unit of the University Hospital of Parma.

In this drug resistant mutant, a single amino acid is changed. Unlike other drug resistant mutants, it was not at all clear how this change stops the drug from binding effectively, information potentially crucial in developing new drugs to overcome resistance.

Now, a collaboration between medicinal and computational chemists and clinical oncologists has revealed exactly how subtle changes in the protein target cause drug resistance.

Using a range of advanced molecular simulation techniques, scientists from the Universities of Bristol and Parma, Italy, showed that the structure of the mutant protein changes in a way that stops the drug reacting and binding to it.

Adrian Mulholland, Professor of Chemistry at the University of Bristol, said: "This work shows how molecular simulations can reveal mechanisms of drug resistance, which can be subtle and non-obvious.

"In particular, here we've used combined quantum mechanics/molecular mechanics (QM/MM) methods, which allow us to study chemical reactions in proteins.

"This is crucial in investigating covalent inhibitors, which react with their biological targets, and are the focus of growing interest in the pharmaceutical industry."

His collaborators, Professor Alessio Lodola and Professor Marco Mor of the Drug Design and Discovery group at the University of Parma, added: "It was an exciting experience to work closely with clinical colleagues who identified the mutant, and to help analyse its effects.

"Now the challenge is to exploit this discovery in the development of novel drugs targeting EGFR mutants for cancer treatment in future."


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Des scientifiques des universités de Bristol et de Parme, en Italie, ont utilisé des simulations moléculaires pour comprendre la résistance à l'osimertinib - un médicament anticancéreux utilisé pour traiter les types de cancer du .

L'osimertinib se lie étroitement à une protéine, le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), qui est surexprimé dans de nombreuses tumeurs.

L'EGFR est impliqué dans une voie qui signale la prolifération cellulaire, et est donc une cible pour les médicaments. Bloquer l'action de l'EGFR (l'inhiber) peut l'éteindre, et c'est un bon moyen de traiter la maladie.

L'osimertinib est un médicament anticancéreux efficace qui fonctionne de cette façon. Il est utilisé pour traiter le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), dans les cas où les cellules cancéreuses présentent une forme mutante (T790M) particulière de l'EGFR.

C'est un inhibiteur de l'EGFR dit de «troisième génération», qui a été approuvé comme traitement contre le cancer en 2017. L'osimertinib est un inhibiteur covalent: il se lie de manière irréversible à l'EGFR en formant une liaison chimique avec celui-ci.

Bien que les patients répondent généralement bien à l'osimertinib, la plupart acquièrent une résistance aux médicaments dans l'année suivant le traitement, de sorte que le médicament cesse de fonctionner.

La résistance aux médicaments survient parce que la protéine EGFR mute, de sorte que le médicament se lie moins étroitement.

Une telle mutation, appelée L718Q, a été récemment découverte chez des patients de la clinique par l'unité d'oncologie médicale de l'hôpital universitaire de Parme.

Dans ce pharmacorésistant mutant, un seul acide aminé est modifié. Contrairement à d'autres mutants résistants aux médicaments, il n'était pas du tout clair comment ce changement empêche le médicament de se lier efficacement, une information potentiellement cruciale dans le développement de nouveaux médicaments pour surmonter la résistance.

Maintenant, une collaboration entre chimistes médicinaux et computationnels et oncologues cliniques a révélé exactement comment les changements subtils dans la cible de la protéine causent la résistance aux médicaments.

En utilisant une gamme de techniques avancées de simulation moléculaire, des scientifiques des universités de Bristol et de Parme, en Italie, ont montré que la structure de la protéine mutante change d'une manière qui empêche le médicament de réagir et de se lier à elle.

Adrian Mulholland, professeur de chimie à l'Université de Bristol, a déclaré: «Ce travail montre comment les simulations moléculaires peuvent révéler des mécanismes de résistance aux médicaments, qui peuvent être subtils et non évidents.

"En particulier, nous avons utilisé ici des méthodes combinées de mécanique quantique / mécanique moléculaire (QM / MM), qui nous permettent d'étudier les réactions chimiques dans les protéines.

"Ceci est crucial dans l'étude des inhibiteurs covalents, qui réagissent avec leurs cibles biologiques, et sont l'objet d'un intérêt croissant dans l'industrie pharmaceutique."

Ses collaborateurs, le Professeur Alessio Lodola et le Professeur Marco Mor du groupe Drug Design and Discovery de l'Université de Parme, ont ajouté: «Ce fut une expérience passionnante de travailler en étroite collaboration avec des collègues cliniques qui ont identifié le gène mutant et d'en analyser les effets.

"Maintenant, le défi est d'exploiter cette découverte dans le développement de nouveaux médicaments ciblant les EGFR mutants pour le traitement du cancer à l'avenir."

A group of researchers at the Spanish National Cancer Research Centre (CNIO) have identified a protein called RanBP6 as a new regulator of EGFR. In a paper published in Nature Communications they show how silencing of RanBP6 promoted glioma growth, by upregulating EGFR expression. Moreover, reconstitution of RanBP6 in a mouse xenograft model leads to reduction in tumor growth. Authors state that these findings might have "important clinical implications."

Malignant brain tumors represent about 3% of the known cancers and every year about 100,000 new cases are diagnosed worldwide. Glioblastoma is the most common and lethal primary central nervous system tumour in the adults. A decade of studies has underlined the complexity of the glioma genome, however, the functional significance of the vast majority of the genetic alterations remains elusive.

The Seve Ballesteros Foundation-CNIO Brain Tumor Group, headed by Massimo Squatrito, in collaboration with the laboratory of Ingo Mellinghoff at the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) in New York (USA), has now uncovered a novel mechanism that contributes to prevent glioblastoma development.

The epidermal growth factor receptor (EGFR) plays a critical role in normal development and in human cancer. EGFR is one of the first receptor tyrosine kinases linked to human cancer and represents an important drug target in oncology. Aberrant activation of EGFR in cancer stimulates tumour growth and is primarily attributed to increased gene copy numbers or gain-of-function mutations. However, it can also result from defects in EGFR feedback regulation.

Barbara Oldrini and Wan-Ying Hsieh, co-lead authors in the study, have discovered a novel layer of complexity in the regulation of EGFR. Oldrini and colleagues have identified a previously uncharacterized protein -- RanBP6 -, as a modulator of EGFR expression. The authors show that RanBP6 is an importin family member that regulates the nuclear import of signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3). RanBP6 silencing impairs STAT3 nuclear translocation, leading to transcriptional depression of EGFR and increased EGFR pathway output.

"Our studies showed for the first time that STAT3 is a direct inhibitor of EGFR expression. I believe this has important clinical implications: STAT3 inhibitors are currently being investigated for the treatment of glioblastoma and other tumor types. Inhibiting STAT3 signaling could lead to an undesired activation of EGFR signaling," says Massimo Squatrito.

Focal deletions of the RanBP6 locus were found in a subset of glioblastoma patients and silencing of RanBP6 promoted glioma growth in glioma mouse model, by upregulating EGFR expression. Moreover, reconstitution of RanBP6 in human glioma cell lines that lack its expression lead to reduction in tumor growth in a xenograft mouse model.

"Our results provide an example of EGFR deregulation in cancer through silencing of components of the nuclear import pathway. We have identified a new link between the Ran-GTPase nuclear transport pathway and key cancer signaling pathways which warrant further study as inhibitors targeting nuclear transporters enter clinical evaluation as cancer therapeutics ," says Barbara Oldrini.

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Un groupe de chercheurs du Centre national de recherche sur le cancer (CNIO) a identifié une protéine appelée RanBP6 comme nouveau régulateur de l'EGFR. Dans un article publié dans Nature Communications, ils montrent comment l'inactivation de RanBP6 favorise la croissance du gliome en régulant à la hausse l'expression de l'EGFR. De plus, la reconstitution de RanBP6 dans un modèle de xénogreffe de souris entraîne une réduction de la croissance tumorale. Les auteurs affirment que ces résultats pourraient avoir "des implications cliniques importantes".

Les tumeurs cérébrales malignes représentent environ 3% des cancers connus et environ 100 000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année dans le monde. Le glioblastome est la tumeur primaire du système nerveux central la plus commune et létale chez l'adulte. Une décennie d'études a souligné la complexité du génome du gliome, cependant, la signification fonctionnelle de la grande majorité des altérations génétiques demeure insaisissable.

Le groupe de tumeurs du de la Fondation Seve Ballesteros-CNIO, dirigé par Massimo Squatrito, en collaboration avec le laboratoire d'Ingo Mellinghoff au Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) à New York (USA), a découvert un nouveau mécanisme qui contribue à prévenir le développement du glioblastome.

Le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) joue un rôle critique dans le développement normal et dans le cancer humain. L'EGFR est l'un des premiers récepteurs tyrosine kinases liés au cancer humain et représente une cible médicamenteuse importante en oncologie. L'activation aberrante de l'EGFR dans le cancer stimule la croissance tumorale et est principalement attribuée à l'augmentation du nombre de copies de gènes ou des mutations de gain de fonction. Cependant, il peut aussi résulter de défauts dans la régulation par rétroaction EGFR.

Barbara Oldrini et Wan-Ying Hsieh, co-auteurs principaux de l'étude, ont découvert une nouvelle couche de complexité dans la régulation de l'EGFR. Oldrini et ses collègues ont identifié une protéine précédemment non caractérisée - RanBP6 -, en tant que modulateur de l'expression de l'EGFR. Les auteurs montrent que RanBP6 est un membre de la famille importin qui régule l'importation nucléaire du transducteur de signal et de l'activateur de la transcription 3 (STAT3). Le knock out de RanBP6 altère la translocation nucléaire STAT3, conduisant à la dépression transcriptionnelle de l'EGFR et augmentation de la sortie de la voie EGFR.

«Nos études ont montré pour la première fois que STAT3 est un inhibiteur direct de l'expression de l'EGFR, ce qui a d'importantes implications cliniques: les inhibiteurs de STAT3 sont actuellement étudiés pour le traitement du glioblastome et d'autres types de tumeurs. activation de la signalisation EGFR », explique Massimo Squatrito.

Des délétions focales du locus RanBP6 ont été trouvées dans un sous-groupe de patients atteints de glioblastome et l'inhibition de la croissance du gliome favorisée par RanBP6 dans un modèle de souris gliome, en augmentant l'expression de l'EGFR. De plus, la reconstitution de RanBP6 dans des lignées cellulaires de gliome humain qui n'ont pas d'expression conduit à une réduction de la croissance tumorale dans un modèle de souris xénogreffe.

"Nos résultats fournissent un exemple de la dérégulation de l'EGFR par le silençage des composants de la voie d'importation nucléaire Nous avons identifié un nouveau lien entre la voie de transport nucléaire Ran-GTPase et les principales voies de signalisation du cancer qui méritent d'être étudiées plus avant comme cibles thérapeutiques contre le cancer », explique Barbara Oldrini.

EGFR is a common genetic target in lung cancer, but not all EGFR mutations are created equal. Patients with a type of EGFR anomaly called an "EGFR exon 20 insertion" often fail to respond to existing drugs targeting EGFR. Previous work shows this is because it simply takes a much higher concentration of anti-EGFR drugs to combat the exon 20 form of the mutation -- and at the concentration needed to be effective, these drugs are too toxic to use in human patients.

A University of Colorado Cancer Center Study presented today at the AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets 2017 proposes a unique way to reach the concentration of anti-EGFR drug needed to fight exon 20 insertions without harming healthy tissues: By pairing an anti-EGFR drug with a "tail" that only activates the drug when it is very near tumor cells, tarloxitinib brings the drug to tumors while keeping concentrations safe in surrounding tissues.

Tarloxitinib is one in a class of new medicines called "prodrugs" that are introduced into the body in an inactive form and then depend on changes within the body to activate their effects. In this case, the prodrug is composed of two pieces: A drug that attaches to and blocks EGFR receptor activity, and another piece that only activates the drug in the absence of oxygen. Because tumors grow so fast, they often outpace the development of blood vessels that deliver oxygen and so survive in low-oxygen conditions called "hypoxia." When tarloxitinib reaches a hypoxic tumor, the tail cleaves from the drug, activating the drug against EGFR receptors in the nearby tumor.

"The problem is that in order to treat patients with these mutations you would have to give existing drugs at levels that would be too toxic. With the prodrug, you can get those high doses but localized in the tumor," says Adriana Estrada, PhD, research instructor at CU School of Medicine and the paper's first author. Estrada worked in the lab of CU Cancer Center principal investigator Robert C. Doebele, MD, PhD.

One hurdle in testing tarloxitinib against lung cancer cells with EGFR exon 20 insertions was the fact that no patient-derived cell lines existed with this kind of mutation.

"We've known about the mutation from patient biopsies, but previous teams have studied exon 20 insertions by placing the mutation into cells or other artificial techniques. Our group was the first to isolate and maintain cell lines from patient samples that express exon 20 insertion," says Estrada.

In fact, the group isolated three cell lines, each with a slightly different form of EGFR exon 20 insertion, allowing the researchers to test tarloxitinib against a range of related alterations.

The group saw significant response in cells and when they tested the drug in mice, "the results are really promising," says Estrada.

About 15 percent of lung cancers are caused by EGFR mutation. About 5-10 percent of these EGFR cancers are the subtype that depends on exon 20 insertions. The group now hopes to use their promising results with cells and mice to lay the groundwork for clinical trials of tarloxitinib specifically targeting lung cancers with EGFR exon 20 insertions.

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L'EGFR est une cible génétique commune dans le cancer du poumon, mais toutes les mutations EGFR ne sont pas créés égales. Les patients présentant un type d'anomalie EGFR appelée «insertion de l'exon 20 EGFR» échouent souvent à répondre aux médicaments existants ciblant l'EGFR. Des travaux antérieurs montrent qu'il faut simplement une concentration beaucoup plus élevée de médicaments anti-EGFR pour combattre la forme exon 20 de la mutation - et à la concentration nécessaire pour être efficace, ces médicaments sont trop toxiques pour être utilisés chez les patients humains.

Une étude du Centre du cancer de l'Université du Colorado présentée aujourd'hui à la conférence internationale AACR-NCI-EORTC sur les cibles moléculaires 2017 propose un moyen unique d'atteindre la concentration de médicament anti-EGFR nécessaire pour combattre les insertions de l'exon 20 sans nuire aux tissus sains. - En pairant le médicament anti-EGFR avec une "queue" qui s'active seulement le médicament quand il est très proche des cellules tumorales, le tarloxitinib apporte le médicament aux tumeurs tout en gardant des concentrations sûres dans les tissus environnants.

Le tarloxitinib fait partie d'une classe de nouveaux médicaments appelés «prodrogues» qui sont introduits dans le corps sous une forme inactive et dépendent ensuite des changements dans le corps pour activer leurs effets. Dans ce cas, le promédicament est composé de deux pièces: un médicament qui s'attache à l'activité du récepteur de l'EGFR et l'inhibe, et un autre qui active le médicament en l'absence d'oxygène. Parce que les tumeurs se développent si vite, elles dépassent souvent le développement des vaisseaux sanguins qui délivrent de l'oxygène et survivent ainsi dans des conditions de faible teneur en oxygène appelées «hypoxie». Lorsque le tarloxitinib atteint une tumeur hypoxique, la queue se sépare du médicament, activant le médicament contre les récepteurs de l'EGFR dans la tumeur voisine.

«Le problème est que pour traiter les patients avec ces mutations, il faudrait administrer des médicaments existants à des niveaux qui seraient trop toxiques.Avec le promédicament, vous pouvez obtenir ces doses élevées mais localisées dans la tumeur», explique Adriana Estrada, PhD , professeur de recherche à CU School of Medicine et premier auteur du journal. Estrada a travaillé dans le laboratoire de Robert C. Doebele, MD, Ph.D., chercheur principal du CU Cancer Center.

Un obstacle dans le test du tarloxitinib contre les cellules cancéreuses du avec des insertions EGFR exon 20 a été le fait qu'aucune ligne cellulaire dérivée de patient n'existait avec ce type de mutation.

«Nous connaissions la mutation des biopsies des patients, mais les équipes précédentes ont étudié les insertions de l'exon 20 en plaçant la mutation dans des cellules ou d'autres techniques artificielles.Notre groupe a été le premier à isoler et maintenir des lignées cellulaires d'échantillons d'exon 20 ", dit Estrada.

En fait, le groupe a isolé trois lignées cellulaires, chacune avec une forme légèrement différente d'insertion de l'exon 20 EGFR, permettant aux chercheurs de tester le tarloxitinib contre une gamme d'altérations connexes.

Le groupe a vu une réponse significative dans les cellules et quand ils ont testé le médicament chez la souris, "les résultats sont vraiment prometteurs", explique Estrada.

Environ 15% des cancers du poumon sont causés par une mutation de l'EGFR. Environ 5 à 10% de ces cancers de l'EGFR sont le sous-type qui dépend des insertions de l'exon 20. Le groupe espère maintenant utiliser leurs résultats prometteurs avec des cellules et des souris pour jeter les bases d'essais cliniques sur le tarloxitinib ciblant spécifiquement les cancers du poumon avec des insertions EGFR exon 20.

A University of Colorado Cancer Center study takes a new approach to killing cancer: Why not fry it into oblivion with vibrating gold nanoparticles? "But what about the frickin' lasers?" you may ask. Don't worry. There are lasers. And bioluminescence too.

Very basically it works like this: An "antibody" is an agent of the immune system that attaches to an "antigen" -- usually antibodies recognize antigens on a virus or bacteria and attach to the invader to mark it for destruction by other immune cells. In this case, CU Cancer Center researchers engineered an antibody to recognize and attach to a protein called EGFR. Bladder tumors but not healthy cells often slather themselves in EGFR. Other researchers have hooked molecules of chemotherapy to antibodies that recognize EGFR and have used this antibody-antigen system to micro-target the delivery of chemotherapy. In this case, researchers used nifty chemistry to attach gold nanoparticles to antibodies (because, gold nanoparticles).

Imagine it: Now you have a two-part thingy made from a gold nanoparticle attached to an antibody that seeks out and binds to EGFR on the surface of bladder tumors. If only there were a way evilize the nanoparticles!

Oh, but there is. It's called plasmon resonance, which is a physics term for the process that makes nanoparticles vibrate in certain frequencies of light. You can "tune" nanoparticles to experience plasmon resonance at a chosen frequency. This is undoubtedly very groovy but what's really going on is energy transfer from the light to the particle in a way that creates heat -- and a lot of it in a very small area. In this study, researchers tuned their gold nanoparticles to experience plasmon resonance in near infrared light -- a wavelength of light that is generally safe by itself. Finally, when they shined a laser's near infrared light on the nanoparticle-antibody conjugate, it aggravated the nanoparticles, which heated up and fried the nearby tumor tissue like Han Solo with a DL-44 heavy blaster pistol.

Evaluating the results required bioluminescence

That's because the test tumors were very small bumps on the bladders of mice. It wouldn't have been possible to measure them by hand. Instead, tumors were grown using cells that express the enzyme luciferase, which makes them glow, like fireflies... The more a mouse bladder glowed, the more cancer was present. And conversely, the less it glowed, the more cancer had been killed by hot nanoparticles.

The study compared mice injected with EGFR-directed nanoparticles and laser light to mice only treated with laser light and found that, indeed, tumors in mice with targeted gold nanoparticles glowed less than their counterparts in the control group. In fact, these tumors glowed less than they had before treatment, implying that the technique had successfully slowed and even reversed tumor growth. Side effects were minimal.

"We are highly encouraged by these results," says Thomas Flaig, MD, associate dean for Clinical Research at University of Colorado School of Medicine and Chief Clinical Research Officer of UCHealth.

The project represents a long-term collaboration between Flaig and Won Park, PhD, the N. Rex Sheppard Professor in the Department of Electrical, Computer & Energy Engineering at CU Boulder.

"It's one of the great stories in scientific collaboration -- Won was on a sabbatical of sorts here on campus and we sat down and started talking about ideas around our mutual interests. How could we bring the nanorods to a tumor? The answer was EGFR. What cancer site would allow us to deliver infrared light? Oh, the bladder! And how would be deliver it? Well, in bladder cancer there are already lights on the scopes used in clinical practice that could do the job. It's been an interesting problem-solving experience pursuing this technique from a futuristic idea to something that now shows real promise in animal models," Flaig says.

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Une étude du Centre de cancérologie de l'Université du Colorado adopte une nouvelle approche pour tuer le cancer: pourquoi ne pas la frire avec des nanoparticules d'or vibrantes? "Mais qu'en est-il des lasers épeurants ?" vous demandez-vous. Ne vous inquiétez pas. Il y a des lasers. Et de la bioluminescence aussi.

Très fondamentalement, cela fonctionne comme suit: Un «anticorps» est un agent du système immunitaire qui s'attache à un «antigène» - habituellement, les anticorps reconnaissent des antigènes sur un virus ou une bactérie et attachent à l'envahisseur pour le marquer pour la destruction par d'autres cellules immunitaires . Dans ce cas, les chercheurs de CU Cancer Center ont conçu un anticorps pour reconnaître et attacher à une protéine appelée EGFR. Les tumeurs de la vessie, mais pas les cellules saines, s'agrippent souvent dans l'EGFR. D'autres chercheurs ont accorché des molécules de chimiothérapie à des anticorps qui reconnaissent EGFR et ont utilisé ce système anticorps-antigène pour micro-cibler la chimiothérapie. Dans ce cas, les chercheurs ont utilisé une chimie compétente pour attacher les nanoparticules d'or aux anticorps.

Imaginez cela : Maintenant, vous avez une substance en deux parties faite à partir d'une nanoparticule d'or attachée à un anticorps qui cherche et se lie à EGFR à la surface des tumeurs de la . Si seulement il y avait une façon de démêler les nanoparticules!

Oh, mais il y en a une. C'est ce qu'on appelle la résonance plasmon, qui est un terme de physique pour le processus qui fait vibrer les nanoparticules dans certaines fréquences de lumière. Vous pouvez "syntoniser" les nanoparticules pour expérimenter la résonance plasmon à une fréquence choisie. C'est sans aucun doute très groovy, mais ce qui se passe vraiment, c'est le transfert d'énergie de la lumière vers la particule d'une manière qui crée de la chaleur - et dans une très petite zone. Dans cette étude, les chercheurs ont accordé leurs nanoparticules d'or pour expérimenter la résonance plasmon dans la lumière infrarouge proche - une longueur d'onde de la lumière qui est généralement sécure. Enfin, lorsqu'ils ont fait briller la lumière infrarouge d'un laser sur le conjugué nanoparticule-anticorps, cela a fait vibrer les nanoparticules, qui ont réchauffé et frite le tissu tumoral voisin comme Han Solo avec un pistolet DL-44.

L'évaluation des résultats requiert la bioluminescence

C'est parce que les tumeurs testées étaient des bosses très petites sur les vessies de souris qu'il n'était pas possible de les mesurer. Au lieu de cela, les tumeurs ont été cultivées à l'aide de cellules qui expriment l'enzyme luciférase, ce qui les fait briller, comme des lucioles ... Plus une vessie de souris brillait, plus le cancer était présent. Et inversement, moins il brillait, plus le cancer avait été tué par des nanoparticules chaudes.

L'étude a comparé les souris injectées avec des nanoparticules dirigées par EGFR et la lumière laser à des souris traitées uniquement avec de la lumière laser et ont constaté que, en effet, les tumeurs chez les souris avec des nanoparticules d'or ciblées ont moins de couleur que leurs homologues dans le groupe témoin. En fait, ces tumeurs ont brillé moins qu'elles ne le faisaient avant le traitement, ce qui implique que la technique a ralenti avec succès et même inversé la croissance de la tumeur. Les effets secondaires étaient minimes.

«Nous sommes très encouragés par ces résultats», a déclaré Thomas Flaig, MD, doyen associé à Clinical Research à l'Université de l'École de médecine du Colorado et chef de recherche clinique de UCHealth.

Le projet représente une collaboration à long terme entre Flaig et Won Park, Ph.D., professeur N. Rex Sheppard au Département d'ingénierie électrique, informatique et énergie à CU Boulder.

"C'est l'une des grandes histoires de la collaboration scientifique. Won était une année sabbatique sur le campus et nous nous sommes assis et nous avons commencé à parler d'idées sur nos intérêts communs. Comment pouvons-nous apporter les nanorods à une tumeur? La réponse était EGFR Quel site de cancer nous permettrait de livrer une lumière infrarouge? Oh, la vessie! Et comment le livrer? Eh bien, dans le cancer de la , il existe déjà des lumières sur les champs utilisés dans la pratique clinique qui pourraient faire le travail. C'est intéressant L'expérience de résolution de problèmes poursuivant cette technique d'une idée futuriste à quelque chose qui montre des promesses réelles dans les modèles animaux ", dit Flaig.

In the fight against cancer, doctors dish out combination-blows of surgery, chemotherapy and other drugs to beat back a merciless foe. Now, scientists have taken early steps toward adding a stinging punch to clinicians' repertoire.

A novel targeted therapy using nanoparticles has enabled researchers at the Georgia Institute of Technology to purge ovarian tumors in limited, in vivo tests in mice. "The dramatic effect we see is the massive reduction or complete eradication of the tumor, when the 'nanohydrogel' treatment is given in combination with existing chemotherapy," said chief researcher John McDonald.

That nanohydrogel is a minute gel pellet that honed in on malignant cells with a payload of an RNA strand. The RNA entered the cell, where it knocked down a protein gone awry that is involved in many forms of cancer.

In trials on mice, it put the brakes on ovarian cancer growth and broke down resistance to chemotherapy. That allowed a common chemotherapy drug, cisplatin, to drastically reduce or eliminate large carcinomas, with very similar speed and manner. The successful results treating four mice with the combination of siRNA and cisplatin showed little variance.

Chink in the armor

The therapeutic short interfering RNA (siRNA) developed by McDonald and Georgia Tech researchers Minati Satpathy and Roman Mezencev, thwarted cancer-causing overproduction of cell structures called epidermal growth factor receptors (EGFRs), which extend out of the wall of certain cell types. EGFR overproduction is associated with aggressive cancers.

The researchers from Georgia Tech's School of Biological Sciences published their results in the journal Scientific Reports. Research was funded by the National Institutes of Health's IMAT Program, the Ovarian Cancer Institute, the Deborah Nash Endowment Fund, the Curci Foundation and the Markel Foundation.

The new treatment has not been tested on humans, and research would be required by science and by law to demonstrate consistent results -- efficacy -- among other things, before preliminary human trials could become possible.

The current in vivo success strengthens the idea that knocking out EGFR at the RNA level may be a worthy goal to explore in the fight against carcinomas in general. The same patented nanohydrogel packed with other types of therapeutic RNA is currently being tested for the treatment of other types cancers.

Helper turned killer

EGFRs are receptors found in epithelial cells, which line organs throughout the body: Lungs, mouth, throat, intestines and others. In women, it also lines reproductive organs: Ovaries, uterus and cervix.

They are long proteins that poke through the cell membrane, connecting the cell's interior with the outside. They look like squiggly worms with tiny mouths on the outside that take up a messenger protein.

In a healthy cell, those messenger molecules cause EGFRs to trigger long chains of biochemical reactions that lead to the activation of genes involved in a variety of cellular functions. In carcinoma cells, the number of EGFRs present typically skyrockets.

"In many cancers, EGFR is overexpressed," McDonald said. "The problem is that because of this overexpression, many cellular functions, including cell replication and resistance to certain chemotherapy drugs, are dramatically cranked up."

The cell goes haywire, metabolizes too much sugar, divides too much, and resists chemotherapy. The cancer grows into a tumor and can spread through the body.

An overabundance of EGFRs found in a biopsy is usually a sign the cancer is aggressive, and that patient prognosis is poor. "In 70 percent of ovarian cancer patients, EGFR is overexpressed at very high levels," McDonald said.

Cell suicide: apoptosis

EGFR overexpression also makes cancer cells resistant to chemotherapy by thwarting a natural defense mechanism.

"The platinum-based chemotherapies used to treat ovarian cancers cause DNA damage, which switches on apoptosis," McDonald said. Apoptosis is cell suicide. When cells can't repair DNA damage, they're programmed to kill themselves to keep the damaged cells from spreading.

The primary chemotherapy used to treat ovarian cancer works by coaxing cancer cells to trigger the suicide program, but having too many epidermal growth factor receptors gets in the way.

"EGFR overexpression hinders apoptosis; they won't die. By knocking down EGRF, we make the cell hypersensitive to the drug. Apoptosis is reactivated," McDonald said.

Existing EGFR targeted drugs called tyrosine-kinase inhibitors disrupt an EGFR function, but their success in treating ovarian cancer has been limited. "Clinicians have tried EGFR inhibitors to treat ovarian cancers for some years, and they only get about 20% of patients responding to it," McDonald said. "Apparently, the particular EGFR function inhibited by these drugs is not critical to ovarian cancer."

Guided brass knuckles

The short interfering (si) RNA designed by the Georgia Tech researchers attacks the cancer much closer to its root.

To make the protein for EGFR, RNA has to transfer its genetic code from DNA. The researchers' siRNA binds to the cell's RNA and stops it from working.

"We're knocking down EGFR at the RNA level," he said. "Since EGFR is multi-functional, it's not exactly clear which malfunctions contribute to ovarian cancer growth. By completely knocking out its production in ovarian cancer cells, all EGFR functions are blocked."

The nanohydrogel that delivers the siRNA to the cancer cells is a colloid ball of a common, compact organic molecule and about 98 percent water. Another molecule is added to the surface of the nanohydrogel as a guide. It makes the pellets adhere to the cancer cells like sticky cluster bombs.

Cancerous tissue may also be aiding the nanohydrogel in targeting it. "When you get into a tumor, there are a lot of blood vessels, and many are broken," McDonald said. "This may help the nanoparticles get passively trapped in the neighborhood of tumorous tissues."

In the in vivo trials, the siRNA, which contained a fluorescent tag, allowed researchers to observe nanoparticles successfully honing in on the cancer cells.

Fortuitous victory

"We originally selected to target the EGFR gene because its activity is easily measured, and we wanted to use it simply as an indicator that our nanoparticle siRNA delivery system was working," McDonald said. "The fact that the EGFR knockdown so dramatically sensitized the cells to standard chemotherapy came as a bit of a surprise."

At first, his team observed how the tumors responded to chemotherapy alone. Then they combined it with the nanoparticle treatment.

"When we gave the chemotherapy alone, the response was moderate, but with the addition of the nanoparticles, the tumor was either significantly reduced or completely gone," McDonald said.

But he tempered enthusiasm with caution. "Further work will be required to see if the treatment completely destroyed every trace of cancer cells in the tumors that disappeared, or if future recurrence is possible."

If the researchers' continuing studies further prove to be consistent, the combination of the nanohydrogel with other therapeutic RNAs could represent a significant advancement in the treatment of a wide spectrum of cancers.

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Dans la lutte contre le cancer, les médecins prennent des combinaisons de coups de chirurgie, de chimiothérapie et d'autres médicaments pour vaincre un ennemi impitoyable. Maintenant, les scientifiques ont pris les premières mesures pour ajouter un punch vicieux au répertoire des cliniciens.

Une nouvelle thérapie ciblée utilisant des nanoparticules a permis aux chercheurs de l'Institut de technologie de la Géorgie de purger les tumeurs ovariennes dans des tests in vivo, limités chez la souris. «L'effet dramatique que nous voyons est la réduction massive ou l'éradication complète de la tumeur, lorsque le traitement de « nanohydrogel » est administré en combinaison avec la chimiothérapie existante», a déclaré le chercheur en chef John McDonald.

Ce nanohydrogel est une pastille minuscule de gel qui se fixe sur les cellules malignes avec une charge utile d'un brin d'ARN. L'ARN entre dans la cellule, où il détourne une protéine mal tournée qui est impliqué dans de nombreuses formes de cancer.

Dans les essais sur les souris, il a mis les freins sur la croissance du cancer de l'ovaire et a rompu la résistance à la chimiothérapie. Cela permettait à un médicament chimiothérapique commun, le cisplatine, de réduire ou d'éliminer considérablement les gros carcinomes, avec une vitesse et une manière très similaires. Les résultats réussis traitant quatre souris avec la combinaison de siRNA et de cisplatine ont montré peu de variance.

Dans l'armure

L'ARN interférant court thérapeutique (siARN) développé par McDonald et Georgia Tech chercheurs Minati Satpathy et Mezencev romaine, a entravé la surproduction cancéreuse de structures cellulaires appelé récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR), qui s'étendent à partir de la paroi de certains types de cellules. La surproduction d'EGFR est associée à des cancers agressifs.

Les chercheurs de l'École des sciences biologiques de Georgia Tech ont publié leurs résultats dans la revue Scientific Reports. La recherche a été financée par le Programme IMAT de l'Institut national des soins de santé, l'Institut du cancer de l'ovaire, le Fonds de dotation Deborah Nash, la Fondation Curci et la Fondation Markel.

Le nouveau traitement n'a pas été testé sur les humains et la recherche devrait être menée par des scientifiques et par la loi pour démontrer des résultats cohérents sur son efficacité - entre autres, avant que des essais préliminaires chez l'humain ne soient possibles.

Le succès actuel in vivo renforce l'idée que le knock out EGFR au niveau de l'ARN peut être un objectif digne d'explorer dans la lutte contre les carcinomes en général. Le même nanohydrogel breveté emballé avec d'autres types d'ARN thérapeutique est actuellement testé pour le traitement d'autres types de cancers.

Aide rendue au tueur

Les EGFRs sont des récepteurs présents dans les cellules épithéliales, qui recouvrent les organes de tout le corps: les poumons, la bouche, la gorge, les intestins et autres. Chez les femmes, elle recouvre également les organes reproducteurs: les ovaires, l'utérus et le col.

Ils sont de longues protéines qui percent à travers la membrane cellulaire, reliant l'intérieur de la cellule avec l'extérieur. Ils ressemblent à des vers tournants avec minuscules bouches à l'extérieur qui rendent un message d'une protéine.

Dans une cellule saine, ces messagers de molécules provoquent les EGFRs à déclencher de longues chaînes de réactions biochimiques qui conduisent à l'activation des gènes impliqués dans une variété de fonctions cellulaires. Dans les cellules de carcinome, le nombre d'EGFRs présents monte généralement en flèche.

"Dans de nombreux cancers, EGFR est surexprimé", a déclaré McDonald. "Le problème est que, en raison de cette surexpression, de nombreuses fonctions cellulaires, y compris la réplication cellulaire et la résistance à certains médicaments de chimiothérapie, sont radicalement déchainées."

La cellule se déchaîne, métabolise trop de sucre, divise trop et résiste à la chimiothérapie. Le cancer se développe en une tumeur et peut se propager à travers le corps.

Une surabondance d'EGFRs trouvée dans une biopsie est habituellement un signe que le cancer est agressif, et que le pronostic du patient est pauvre. "Chez 70% des patients atteints de cancer de l'ovaire, l'EGFR est surexprimé à des niveaux très élevés", a déclaré McDonald.

Suicide cellulaire: apoptose

La surexpression EGFR rend aussi les cellules cancéreuses résistantes à la chimiothérapie en déjouant un mécanisme de défense naturelle.

"Les chimiothérapies à base de platine utilisées pour traiter les cancers de l' provoquent des lésions de l'ADN, ce qui provoque l'apoptose", a déclaré McDonald. L'apoptose est le suicide cellulaire. Lorsque les cellules ne peuvent pas réparer les dommages de l'ADN, elles sont programmées pour se tuer pour empêcher les cellules endommagées de se propager.

La chimiothérapie primaire utilisée pour traiter le cancer de l'ovaire fonctionne en incitant les cellules cancéreuses à déclencher le programme de suicide, mais avoir trop de récepteurs du facteur de croissance épidermique empêche ce résultat.

"La surexpression de EGFR entrave l'apoptose, les cellules ne vont pas mourir." En renversant EGRF, nous rendons la cellule hypersensible à la drogue. L'apoptose est réactivé ", a déclaré McDonald.

Les médicaments ciblés par l'EGFR, appelés inhibiteurs de la tyrosine-kinase, perturbent la fonction de l'EGFR, mais leur succès dans le traitement du cancer de l'ovaire a été limité. "Les cliniciens ont essayé les inhibiteurs d'EGFR pour traiter les cancers de l'ovaire pendant quelques années, et ils ne reçoivent environ 20% des patients qui y répondent", a déclaré McDonald. "Apparemment, la fonction EGFR particulière inhibée par ces médicaments n'est pas critique pour le cancer de l'ovaire."

L'ARN interférant court (si) conçu par les chercheurs de Georgia Tech attaque le cancer beaucoup plus près de sa racine.

Pour fabriquer la protéine pour l'EGFR, l'ARN doit transférer son code génétique de l'ADN. Le siRNA des chercheurs se lie à l'ARN de la cellule et l'empêche de travailler.

"Nous renversons l'EGFR au niveau de l'ARN", at-il déclaré. «Étant donné que l'EGFR est multi-fonctionnel, il n'est pas évident que les dysfonctionnements contribuent à la croissance du cancer de l'ovaire. En éliminant complètement sa production dans les cellules cancéreuses de l'ovaire, toutes les fonctions de l'EGFR sont bloquées.

Le nanohydrogel qui délivre l'ARNsi aux cellules cancéreuses est une boule colloïde d'une molécule organique commune et compacte et d'environ 98 pour cent d'eau. Une autre molécule est ajoutée à la surface du nanohydrogel comme guide. Il fait adhérer les pastilles aux cellules cancéreuses comme des bombes à fragmentation collantes.

Le tissu cancéreux peut aussi aider le nanohydrogel à le cibler. «Quand vous entrez dans une tumeur, il y a beaucoup de vaisseaux sanguins, et beaucoup sont brisés», a déclaré McDonald. "Cela peut aider les nanoparticules à se piéger passivement dans le voisinage de tissus tumoraux."

Dans les essais in vivo, le siRNA, qui contenait une étiquette fluorescente, a permis aux chercheurs d'observer les nanoparticules avec succès se collant sur les cellules cancéreuses.

Victoire fortuite

"Nous avons initialement choisi de cibler le gène EGFR parce que son activité est facilement mesurée, et nous voulions l'utiliser simplement comme un indicateur que notre système de délivrance de siARN de nanoparticules fonctionnait", a déclaré McDonald. "Le fait que le renversement EGFR a tellement sensibilisé les cellules à la chimiothérapie standard est venu comme un peu une surprise."

Au début, son équipe a observé comment les tumeurs ont répondu à la chimiothérapie seule. Ensuite, ils ont combiné avec le traitement des nanoparticules.

"Lorsque nous avons administré la chimiothérapie seule, la réponse était modérée, mais avec l'ajout des nanoparticules, la tumeur était significativement réduite ou complètement disparu", a déclaré McDonald.

Mais il a tempéré l'enthousiasme avec prudence. "Des travaux supplémentaires seront nécessaires pour voir si le traitement a complètement détruit toutes les traces de cellules cancéreuses dans les tumeurs qui ont disparu, ou si la récurrence future est possible."

Si les études des chercheurs continuent de se révèler de plus en plus cohérentes, la combinaison du nanohydrogel avec d'autres ARN thérapeutiques pourrait représenter un progrès significatif dans le traitement d'un large éventail de cancers.

A Yale-led study describes how a known cancer gene, EGFR, silences genes that typically suppress tumors. The finding, published in Cell Reports, may lead to the development of more effective, individualized treatment for patients with lung cancer and other cancer types.

Mutations in the EGFR gene are linked to multiple cancer types, including cancers of the lung, brain, and breast. Yet scientists did not know precisely how EGFR represses genes that prevent cancers. The Yale team conducted multiple experiments and found that EGFR silences tumor suppressor genes in lung cancer and glioblastoma, a type of brain cancer.

"EGFR can target multiple unrelated tumor suppressor genes in different cancer types using a common mechanism," said senior author Narendra Wajapayee, assistant professor of pathology and a member of Yale Cancer Center. EGFR silences these genes by negatively regulating a protein called TET1, which is required to suppress tumors, he noted.

The finding informs the future direction of research and treatment of patients who don't respond or develop resistance to drugs that inhibit EGFR, he said. "It will also help determine how effective cancer therapies will be against different EGFR mutations."

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Une étude de Yale décrit comment un gène du cancer connu, EGFR, réduit au silence les gènes qui suppriment généralement les tumeurs. La découverte, publiée dans Cell Reports, peut conduire à l'élaboration d'un traitement plus efficace, individualisé pour les patients atteints de cancer du poumon et d'autres types de cancer.

Des mutations dans le gène de l'EGFR sont liés à plusieurs types de cancer, y compris les cancers du , du et du . Pourtant, les scientifiques ne savent pas précisément comment EGFR refoule les gènes qui empêchent les cancers. L'équipe de Yale a mené plusieurs expériences et a constaté que l'EGFR fait taire les gènes suppresseurs de tumeurs dans le cancer du poumon et le glioblastome, un type de cancer du .

"EGFR peut cibler plusieurs gènes de suppresseurs de tumeurs non-reliés dans différents types de cancer en utilisant un mécanisme commun», a déclaré l'auteur principal Narendra Wajapayee, professeur adjoint de pathologie et membre du Yale Cancer Center. EGFR taire ces gènes en régulant négativement une protéine appelée TET1, qui est nécessaire pour supprimer les tumeurs, a-t-il noté.

La découverte informe l'orientation future de la recherche et le traitement des patients qui ne répondent pas ou développent une résistance aux médicaments qui inhibent l'EGFR, dit-il. "Il pourra également aider à déterminer le degré d'efficacité des thérapies du cancer contre les différentes mutations de l'EGFR."

Scientists know that activation of growth factor receptors like epidermal growth factor receptors (EGFR) promote tumor progression in many types of cancer.

Scientists at The University of Texas MD Anderson Cancer Center have shown that EGFR may be shut down with the help of a cytokine known as MIF (macrophage migration inhibitory factor). It's a finding they believe could signal a new way to look at treating tumors.

Their study results, which focused on brain, breast, and prostate cancer, are published in the Aug. 17, 2015 issue of Nature Cell Biology.

Exactly how EGFR activation is regulated in the tumor microenvironment has not been understood, nor do human cells have an external antagonist that regulates EGFR. The tumor microenvironment is the cellular landscape in which a tumor exists, including surrounding blood vessels, immune cells, fibroblasts and other cells and structures. It's increasingly being recognized as a key factor in disease progression.

MIF appears to be vital to regulation of EGFR activation in tumor cells' extracellular or external environment.

"MIF can be secreted from both tumor and immune cells," said Zhimin Lu, M.D., Ph.D., professor of Neuro-Oncology. "Importantly, secreted MIF is modified by an attached sugar group which allows MIF to gain a specific new function compared to its non-modified form."

Lu's team discovered that the modified MIF binds to EGFR. This inhibits EGFR by blocking the epidermal growth factor to bind to EGFR in cancer cells.

"Cancer cells secret MMP13, an enzyme involved in many phases of cancer progression," said Lu. "MMP13 degrades extracellular MIF impacting EGFR in such a way that it promotes EGFR activation, tumor cell invasion, and finally, forms brain tumors."

The team's findings demonstrate an important mechanism underlying amplified EGFR activation in tumors. This is mediated by downregulation of its antagonist, MIF, in the tumor microenvironment.

Lu said that understanding the synergies between EGFR and MIF provide an "instrumental insight" into tumor progression and could open up new approaches to treating cancer by intervening in this self-regulating loop.

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Les scientifiques savent que l'activation des récepteurs de facteurs de croissance tels que les récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR) promeuvent la progression de la tumeur dans de nombreux types de cancer.

Les scientifiques de l'Université du Texas MD Anderson Cancer Center ont montré que l'EGFR peut être fermé à l'aide d'une cytokine appelée MIF (migration des macrophages facteur d'inhibition). C'est un constat qui croient-ils pourrait signaler une nouvelle façon de regarder le traitement des tumeurs.

Leurs résultats de l'étude, qui a porté sur le cancer du , du et le cancer de la , sont publiés dans le 17 août 2015 numéro de Nature Cell Biology.

Exactement comment l'activation de l'EGFR est réglementée dans le microenvironnement de la tumeur n'a pas été compris, ni que des cellules humaines ont un antagoniste externe qui régule l'EGFR. Le micro-environnement de la tumeur est le paysage cellulaire dans une tumeur qui existe, y compris autour des vaisseaux sanguins, les cellules immunitaires, les fibroblastes et d'autres cellules et des structures. Il est de plus en plus reconnue comme un facteur clé dans la progression de la maladie.

MIF semble être essentielle à la régulation de l'activation de l'EGFR dans un environnement extracellulaire ou externe de cellules tumorales.

"MIF peut être sécrété à la fois par la tumeur et par les cellules immunitaires», a déclaré Lu Zhimin, MD, Ph.D., professeur de neuro-oncologie. "Il est important de noter que le MIF sécrété est modifié par un groupe sucre lié qui permet MIF pour gagner une nouvelle fonction spécifique par rapport à sa forme non modifiée."

L'équipe de Lu a découvert que la MIF modifiée se lie à l'EGFR. Cela inhibe l'EGFR en bloquant le facteur de croissance épidermique à se lier à l'EGFR dans les cellules cancéreuses.

"Les cellules cancéreuses secrète MMP13, une enzyme impliquée dans de nombreuses phases de la progression du cancer", a déclaré Lu. "MMP13 dégrade le MIF extracellulaire impactant l'EGFR de telle sorte qu'il favorise l'activation de l'EGFR, l'invasion des cellules tumorales, et enfin, qu'il forme des tumeurs cérébrales."

Les conclusions de l'équipe démontrent un mécanisme important qui sous-tend l'activation de l'EGFR amplifié dans les tumeurs. Ceci est médiée par régulation à la baisse de son antagoniste, MIF, dans le microenvironnement tumoral.

Lu a dit que la compréhension des synergies entre MIF et EGFR fournit un «aperçu instrumentale» dans la progression tumorale et pourrait ouvrir de nouvelles approches pour le traitement du cancer en intervenant dans cette boucle d'auto-régulation.

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Researchers at the San Diego Supercomputer Center (SDSC) and the Moores Cancer Center at the University of California, San Diego, have described for the first time the molecular mechanism of cancer development caused by well-known "resistance" mutations in the gene called epidermal growth factor receptor (EGFR).

While these mutations were known for quite a long time, the question as to why they cause cancer or make some drugs ineffective was still not answered.

The study, called "Molecular Determinants of Drug-Specific Sensitivity for Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Exon 19 and 20 Mutants in Non-Small Cell Lung Cancer," and published online in the journal Oncotarget, demonstrates how computer modeling of EGFR mutations found in lung cancer can elucidate their molecular mechanism of action and consequently optimize the selection of therapeutic agents to treat patients.

On the basis of structural analysis of this protein, scientists demonstrated that specific mutations within the EGFR gene increase electrostatic interactions between the two dimer subunits of EGFR, stabilizing it in an "active" state, leading to cancer. Such a finding suggested that the treatment of EGFR-related lung cancers with the usual small molecule inhibitory drugs would not be successful (patients harboring these mutations are typically resistant to these drugs), while antibodies that interfere with dimerization of EGFR would be effective.

"The mutations are substitutions of one amino acid to another, or a set of neighboring amino acids to a different set of them," said lead author Igor F. Tsigelny, a research scientist with the SDSC as well as the UC San Diego Moores Cancer Center and the Department of Neurosciences. "The proteins have mechanisms of adaptations for possible mutations, and in many cases the proteins survive and can fulfill some of their function. At the same time, some important changes can happen. For example, the protein can became permanently active, and such activity would lead to overgrowth of cells and eventually to cancer."

Tsigelny added: "The clinical treatments that do not take into consideration the specific mutations in genes, but rather treat all mutations within a specific gene such as EGFR as the same, are a 'hit-or-miss' game because they are based solely on observational data on how other patients previously have reacted to drug therapies."

This study is also important because it explains why some new mutations in EGFR -- which are acquired during the course of treatment of lung cancer with small molecule EGFR inhibitors such as erlotinib -- lead to drug resistance and patient death.

"The body doesn't recognize tumors as harmful, but instead treats them like normal organs that need protection," said Tsigelny. "This drives the development of mutations that cause drug resistance."

Ready-Made Treatments

Moreover, new drugs are being developed to treat the resistant mutations, but the specific ones studied in this paper have not been amenable to therapy with these new drugs. Instead, the study showed that an existing drug (an antibody that targets EGFR) could be used, indicating that there may be a ready-made treatment available.

The modeling predictions are consistent with the clinical results. Two patients with the specific resistance mutation analyzed achieved partial remissions when treated with a regimen that included the EGFR antibody cetuximab, as predicted by the computer-based structural modeling. One patient continues to do well more than 3.5 years later.

"These studies form a proof-of-principle demonstration of the ability of computer modeling to be used to choose therapy for individuals," said Razelle Kurzrock, senior deputy director (clinical science) and director of the Center for Personalized Cancer Therapy at UCSD Moores Cancer Center, and senior author of this paper. "Further investigation in larger patient groups is needed."

Both Tsigelny and Kurzrock agreed that this finding is an excellent example of the power of collaboration between SDSC and the Moores Cancer Center, and that such modeling needed to be studied across tumors and with multiple different genes involved in cancer.


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Des chercheurs du Centre de San Diego Supercomputer (SDSC) et du Moores Cancer Center de l'Université de Californie, San Diego, ont décrit pour la première fois le mécanisme moléculaire du développement du cancer causé par des mutations connues "résistance" dans le géne du facteur épidermique appelé récepteur de facteur de croissance (EGFR).

Bien que ces mutations étaient connues depuis longtemps, la question de savoir pourquoi ils causent le cancer ou rendent certains médicaments inefficaces n'était toujours pas résolue.

L'étude, intitulée "Déterminants moléculaires de la sensibilité aux médicaments spécifiques pour épidermique Growth Factor Receptor (EGFR) Exon 19 et 20 mutants à non-petites cellules du cancer du », et publiée en ligne dans la revue Oncotarget, montre comment la modélisation informatique des mutations de l'EGFR trouvé dans le cancer du poumon peut élucider leur mécanisme d'action moléculaire et par conséquent optimiser la sélection d'agents thérapeutiques pour traiter les patients.

Sur la base de l'analyse structurale de cette protéine, les scientifiques ont démontré que des mutations spécifiques au sein des interactions électrostatiques d'augmentation de gène d'EGFR entre les deux sous-unités dimères de l'EGFR, le stabilise dans un état "actif", ce qui conduit à un cancer. Une telle constatation suggère que le traitement des cancers du poumon liés à l'EGFR avec les petites molécules inhibitrices habituelles ne réussira pas (les patients porteurs de ces mutations sont généralement résistantes à ces médicaments), tandis que les anticorps qui interfèrent avec la dimérisation de l'EGFR seraient efficaces.

"Les mutations sont des substitutions d'un acide aminé à un autre, ou d'un ensemble d'acides aminés voisins à un ensemble différent », a déclaré le principal auteur Igor F. Tsigelny, un chercheur avec le SDSC : "Les protéines ont des mécanismes d'adaptations pour des mutations possibles, et dans de nombreux cas, les protéines peuvent survivre et remplir certaines de leur fonction. Dans le même temps, des changements importants peuvent se produire. Par exemple, la protéine peut devenir active en permanence, et cette activité conduirait à une prolifération des cellules et finalement au cancer ".

Tsigelny ajoute: "Les traitements cliniques qui ne prennent pas en considération les mutations dans les gènes spécifiques, mais plutôt traitent toutes les mutations dans un gène spécifique comme si EGFR était pareil, sont un jeu de "frappe ou manque", car ils sont basés uniquement sur des données d'observation sur la façon dont d'autres patients précédent ont réagi aux traitements médicamenteux ".

Cette étude est aussi importante car elle explique pourquoi certaines nouvelles mutations dans EGFR - qui sont acquis au cours du traitement du cancer du poumon avec des petites molécules inhibiteurs EGFR tels que l'erlotinib - conduisent à la résistance aux médicaments et de la mort du patient.

"Le corps ne reconnaît pas les tumeurs comme nuisible, mais les traite comme des organes  normales qui ont besoin de protection», a déclaré Tsigelny. "Cela conduit au développement de mutations qui provoquent la résistance aux médicaments».

Aug. 6, 2013 — Cancer drugs known as ErbB inhibitors have shown great success in treating many patients with lung, breast, colon and other types of cancer. However, ErbB drug resistance means that many other patients do not respond, and even among those who do, tumors commonly come back.


A new study from MIT reveals that much of this resistance develops because a protein called AXL helps cancer cells to circumvent the effects of ErbB inhibitors, allowing them to grow unchecked. The findings suggest that combining drugs that target AXL and ErbB receptors could offer a better way to fight tumors, says Doug Lauffenburger, the Ford Professor of Bioengineering, head of MIT's Department of Biological Engineering and an affiliate member of MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research.

"Drug resistance is the major challenge in cancer these days. People are coming up with a lot of targeted therapies for particular genes and identifying drugs that work against them, but resistance is just invariably the issue," says Lauffenburger, the senior author of a paper describing the findings in the Aug. 6 issue of Science Signaling.

ErbBs, a family of epithelial growth factor receptors (EGFRs), are proteins that are often overactive in cancer cells, causing them to grow and divide uncontrollably. The drug Iressa is used to treat lung cancer patients whose tumors overexpress one type of ErbB mutant, and Herceptin targets another ErbB family member that is found in certain types of breast cancer.

"There are a lot of excellent drugs that target EGFR itself or other members of that family, yet they have these limitations," Lauffenburger says.

Systems analysis

In the new study, Lauffenburger and colleagues set out to identify factors that help tumor cells become resistant to EGFR and other ErbB inhibitors. To do this, they developed a new computer model and applied it to a large dataset called the Cancer Cell Line Encyclopedia, which includes information on about 1,000 human cancer lines and their responses to different drugs.

Led by biological engineering graduate student Aaron Meyer, lead author of the paper, the researchers created a machine learning program that can sift through the data and look for pairs of overexpressed proteins that make tumor cells resistant to EGFR inhibitors. In this case, they searched for the EGFR protein in combination with every other possible protein in the database, one pair at a time.

Through this analysis, the researchers found that EGFR paired with the AXL receptor appears to be the strongest marker for EGFR inhibitor resistance. They found this pattern across many types of cancer, including lung, breast and pancreatic.

A few previous studies have shown that overexpression of AXL is associated with resistance to EGFR inhibitors in a particular tumor, but this is the first systematic study to demonstrate the correlation, Lauffenburger says. This "systems biology" approach, which focuses on complex interactions within biological systems, is critical for finding new drugs that work together to knock out cancer's defense mechanisms, he says.

"It's now well known that when you look for a single pathway, you won't get to an effective therapeutic. You will end up with resistance," Lauffenburger says. "You've got to look at pathways in combination, you've got to look at whole interacting networks. That's the only way."

Clues to a mystery

Then, in experiments on cancer cells grown in the lab, the researchers found that the AXL protein tends to cluster with EGFR on cell surfaces, so when EGFR is activated, AXL also becomes active. AXL then not only stimulates further much of the same cellular machinery targeted by EGFR, but also additional pathways provoking cell growth and division. AXL also helps cells become more motile, allowing cancer to spread through the body.

The researchers also showed that other members of the ErbB family beyond EGFR similarly cluster with AXL. This suggests that AXL inhibition may also be effective for treating breast cancers dependent on ErbB2 or ovarian cancers that overexpress ErbB3, Lauffenburger says.

The study sheds light on the complicated interactions between EGFR and other proteins that help tumors re-emerge after initial treatment with EGFR inhibitors, and could help researchers develop improved treatments, says Trever Bivona, an assistant professor of medicine at the University of California at San Francisco.

"The implication that emerges from the findings is that the way receptor kinases interact to undermine sensitivity to treatment is quite complex," says Bivona, who was not part of the research team.

High levels of AXL have previously been found in triple-negative breast cancer cells, which lack the three most common breast cancer markers -- estrogen receptors, progesterone receptors and HER2 receptors. The new finding may explain why EGFR inhibitors fail to work on these tumors even though they have high EGFR levels, Lauffenburger says.

"Triple-negative breast cancer cells were a special interest of ours mainly because it's always been such a mystery why they have not responded to EGFR inhibitors," he says.

The new study suggests that AXL inhibitors, either alone or in combination with EGFR inhibitors, might be an effective treatment for triple-negative breast cancer, which is now treated with chemotherapy drugs that have severe side effects. A handful of clinical trials are currently testing AXL inhibitors against different types of cancer, and Lauffenburger is now planning studies in mice to investigate the effects of combining AXL and EGFR pathway inhibitors.

Biological engineering graduate student Miles Miller and Frank Gertler, a professor of biology and member of the Koch Institute, are also co-authors of the paper. The research was funded by the National Cancer Institute Integrative Cancer Biology Program, the Department of Defense Breast Cancer Research Program, and the Koch Institute Frontier Research Program.

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6 août 2013 - Les médicaments anticancéreux connus comme inhibiteurs ErbB ont montré un grand succès dans le traitement de nombreux patients avec , du , du et d'autres types de cancer. Cependant, la résistance aux médicaments ErbB signifie que de nombreux autres patients ne répondent pas, et même parmi ceux qui le font, les tumeurs reviennent souvent.


Une nouvelle étude du MIT révèle qu'une grande partie de cette résistance se développe en raison d'une protéine appelée AXL qui permet aux cellules cancéreuses de contourner les effets des inhibiteurs de ErbB, leur permettant de se développer sans contrôle. Les résultats suggèrent que la combinaison de médicaments qui ciblent les récepteurs AXL et ErbB pourraient offrir une meilleure façon de combattre les tumeurs, explique Doug Lauffenburger.

"La résistance aux médicaments est le défi majeur dans le cancer de nos jours. Des gens arrivent avec beaucoup de thérapies ciblées pour des gènes particuliers, mais la résistance est juste invariablement la question», dit-Lauffenburger, l'auteur principal d'un document décrivant les résultats dans le numéro de Science Signaling du 6 août.

Les ErbBs, une famille de récepteurs de facteurs de croissance épithéliaux (EGFR), sont des protéines qui sont souvent hyperactive dans les cellules cancéreuses, les obligeant à croîte et se diviser de façon incontrôlable. L'Iressa est un médicament utilisé pour traiter les patients atteints de cancer du dont les tumeurs surexpriment un type de ErbB mutant, et l'Herceptin qui cible un autre membre de la famille ErbB que l'on trouve dans certains types de cancer du .

«Il ya beaucoup d'excellents médicaments qui cible EGFR lui-même ou d'autres membres de cette famille, mais ils ont ces limitations», dit Lauffenburger.

L'analyse des systèmes

Dans la nouvelle étude, Lauffenburger et ses collègues ont cherché à identifier les facteurs qui aident les cellules tumorales à devenir résistantes à l'EGFR et d'autres inhibiteurs d'ErbB. Pour ce faire, ils ont développé un nouveau modèle d'ordinateur et l'ont appliqué à un grand ensemble de données appelé l'Encyclopédie de la lignée cellulaire du cancer, qui contient des informations sur environ 1.000 lignées cancéreuses humaines et leurs réponses aux différentes médicament.

Mené par l'étudiant diplômé en génie biologique Aaron Meyer, auteur principal de l'étude, les chercheurs ont créé un programme d'apprentissage de la machine qui peuvt passer au crible les données et chercher des paires de protéines surexprimées qui rendent les cellules tumorales résistantes aux inhibiteurs de l'EGFR. Dans ce cas, ils ont recherché la protéine EGFR en combinaison avec toutes les autres protéines possible dans la base de données, une paire à la fois.

Grâce à cette analyse, les chercheurs ont constaté que l'EGFR jumelé avec le récepteur AXL semble être le plus fort marqueur de résistance aux inhibiteurs de l'EGFR. Ils ont trouvé ce modèle dans de nombreux types de cancer, notamment du , du et du .

Quelques études antérieures ont montré que la surexpression de AXL est associée à la résistance aux inhibiteurs de l'EGFR dans une tumeur particulière, mais c'est la première étude à démontrer la corrélation systématique, selon Lauffenburger. Cette approche selon les «systèmes de biologie", qui met l'accent sur les interactions complexes au sein des systèmes biologiques, est essentiel pour trouver de nouveaux médicaments qui travaillent ensemble pour assommer les mécanismes de défense de cancer, dit-il.

«Il est maintenant bien connu que quand vous regardez pour une seule voie, vous n'obtiendrez pas une thérapeutique efficace. Vous allez vous retrouver avec une résistance», dit Lauffenburger. «Vous avez à regarder les voies en combinaison, vous avez à regarder les réseaux qui interagissent ensemble. C'est le seul moyen."

Des indices sur un mystère

Puis, lors d'expériences sur des cellules cancéreuses cultivées en laboratoire, les chercheurs ont découvert que la protéine AXL tendance à se regrouper avec l'EGFR à la surface cellulaire, alors quand EGFR est activé, AXL devient aussi active. AXL alors non seulement stimule une plus grande partie de la même machinerie cellulaire ciblé par EGFR, mais aussi des voies supplémentaires provoquant la croissance et la division cellulaire. AXL aide également les cellules qui deviennent plus mobiles, ce qui permet au cancer de se propager à travers le corps.

Les chercheurs ont également montré que d'autres membres de la famille ErbB au-delà d'EGFR se regroupe avec Axl. Ceci suggère que l'inhibition AXL peut aussi être efficace pour traiter les cancers du ou de l' dépendants de ErbB2 qui surexpriment erbB3 selon Lauffenburger.

L'étude met en lumière les interactions complexes entre l'EGFR et d'autres protéines qui aident les tumeurs à réapparaitre après le traitement initial avec les inhibiteurs de l'EGFR, et pourrait aider les chercheurs à développer des traitements améliorés, dit Trever Bivona, un professeur adjoint de médecine à l'Université de Californie à San Francisco.

"L'implication qui se dégage des résultats est que la façon dont récepteurs kinases interagissent pour saper la sensibilité au traitement est très complexe», dit Bivona, qui ne faisait pas partie de l'équipe de recherche.

Des niveaux élevés de AXL ont déjà été trouvés dans les cellules du cancer du sein triple-négatifs, qui n'ont pas les trois marqueurs les plus communs du cancer du sein - récepteurs des œstrogènes, les récepteurs de la progestérone et des récepteurs HER2. La nouvelle découverte pourrait expliquer pourquoi les inhibiteurs de l'EGFR ne parviennent pas à travailler sur ces tumeurs, même si elles ont des niveaux élevés de l'EGFR, selon Lauffenburger.

«On s'intéressait particulièrement aux cellules de cancer du sein triple-négatifs, principalement parce qu'il a toujours été un tel mystère pourquoi n'ont-elles pas répondu aux inhibiteurs de l'EGFR ?" dit-il.

La nouvelle étude suggère que les inhibiteurs AXL, seul ou en combinaison avec des inhibiteurs de l'EGFR, pourrait être un traitement efficace pour le cancer du sein triple négatif, qui est maintenant traitée avec des médicaments de chimiothérapie qui ont des effets secondaires graves. Une poignée d'essais cliniques testent actuellement des inhibiteurs AXL contre différents types de cancer, et Lauffenburger envisage maintenant des études chez la souris pour étudier les effets de la combinaison inhibiteurs de la voie EGFR avec inhibiteurs d'axl.

Je mets à jour ce fil vieux de 6 ans.

MISSISSAUGA, ON, le 14 août 2012 /CNW/ - Roche Canada a annoncé aujourd'hui que Santé Canada a autorisé une indication additionnelle pour TARCEVA (erlotinib), un inhibiteur de la tyrosine kinase (TK) utilisé dans le traitement du cancer du non à petites cellules métastatique (CPNPCm).

La nouvelle indication approuvée de TARCEVA comme traitement de première intention chez les patients atteints de CPNPCm et présentant des cellules porteuses de mutations du facteur de croissance épidermique (EGFR) s'ajoute aux indications existantes de TARCEVA comme traitement d'entretien de première intention et dans les schémas thérapeutiques de deuxième et de troisième intention du CPNPCm, quel que soit le statut mutationnel.

À propos de l'EGFR en présence de cancer du poumon

L'EGFR est une protéine présente dans la membrane cellulaire. Le facteur de croissance épidermique (EGF) se lie à la partie de la protéine EGFR qui se trouve à l'extérieur de la cellulevi. La liaison entraîne l'activation de la protéine EGFR, ce qui déclenche une cascade complexe de signalisation à l'intérieur de la cellule menant à une série d'événements, dont une croissance et une division cellulaires accélérées, ainsi que le développement de métastases (croissance tumorale et propagation à d'autres parties du corps)vii,viii. Certaines tumeurs associées au CPNPC présentent des cellules porteuses de mutations du gène de l'EGFR, lesquelles modifient la structure des protéines EGFR et en augmentent l'activité.

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Les médicaments comme Tarceva ou iressa marcheraient bien au début mais 50% des patients développent une résistantes aussi ils sont en train de tester des mécicaments pour vaincre la résistannce comme :

AP26113 is a small-molecule targeted cancer therapy, developed by ARIAD Pharmaceuticals, Inc. AP26113 has exhibited activity as a potent dual inhibitor of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and epidermal growth factor receptor (EGFR). This compound targets a unique genetic feature of cancer cells and ARIAD has begun a Phase 1/2 clinical trial of AP26113 based on patients’ molecular diagnoses in September 2011.

Pour comprendre le rôle du kinase récepteur du facteur de croissance épidermique ( hEGFR) et de ses mutations dansle cancer du poumon et répondre avec des thérapies qui vise ce "EGFR", nous avons produit des souris bitransgénique qui produisent le cancer du poumon humain. Les deux lignes de mutation de gènes aboutissent au cancer du poumon en produisant une mutation de hEGFR. Des taitements avec des petites molécules inhibitrices (erlotinib ou HK1-272) aussi bien que des traitements prolongés avec un anticorps humanizé (cetuximab) conduisent à une régression spectaculaire des tumeurs. Ces données suggèrent que la persistance du signal est requise pour que la tumeur continue à se maintenir dans le cancer du poumon exprimant une mutation de EGFR.