Inhibiteurs de PARP.

De plus en plus souvent, les oncologues ajustent leurs stratégies thérapeutiques en fonction de l’ADN des tumeurs. Ces traitements personnalisés, adaptés à chaque patient, apportent beaucoup d’espoirs.

S’ils sont si pertinents, c’est parce qu’il existe une grande hétérogénéité des mutations génétiques au sein d’une seule tumeur. Ces dernières évoluent au fil du temps et des traitements. C’est ce qui explique certaines récidives ou évolutions métastatiques.

Des approches pertinentes pour le cancer du …

Le cancer du poumon est assez emblématique, tant par sa fréquence (40.000 nouveaux cas chaque année en France) que par le fait que le diagnostic est souvent tardif. L’arrivée de ces thérapies ciblées est donc regardée avec beaucoup d’intérêt. En effet, pour ces cancers, la chimiothérapie (souvent associée à la radiothérapie) est généralement proposée en première ligne. Mais le taux de réponse ne dépasse pas 25 % et le taux de décès à un an est de 70 %. Cela s’explique notamment par le nombre important de mutations génétiques que l’on retrouve au sein d’une tumeur. Ces mutations sont encore plus nombreuses sous l’action du tabac.

… mais aussi pour les autres

Pour le mélanome , ce sont les UV qui jouent le rôle d’agresseurs extérieurs et accélèrent ces mutations. Certaines sont capables de déclencher la transformation d’une cellule normale en une cellule tumorale.

Les patients concernés par des mutations génétiques vont être particulièrement réceptifs à ces traitements personnalisés, qui peuvent entraîner la destruction de la cellule cancéreuse et présenter des résultats sont spectaculaires. Rechercher les mutations des cellules tumorales est donc intéressant, mais cela ne suffit pas toujours car des cellules porteuses d’autres mutations génétiques peuvent aussi être présentes dans la tumeur et continuer de proliférer.

Des études sont en cours, associant notamment thérapies ciblées et immunothérapie (destinée à démasquer les cellules tumorales pour que le système immunitaire les détruise) pour bénéficier de la synergie.

Dans le cancer de l’ également, la compréhension de la biologie des cellules tumorale est décisive. De nouvelles molécules (les inhibiteurs de PARP) sont particulièrement efficaces sur les cellules cancéreuses dont les mécanismes de réparation sont perturbés. D’où l’intérêt de cibler les mécanismes de réparation de l’ADN.

Enfin, l’approche thérapeutique du cancer du connaît elle aussi des évolutions. Le recours aux outils moléculaires permet d’évaluer le risque de récidive et de pouvoir ajuster au mieux le traitement. Mais aussi d’adapter la surveillance.

Source :  Le Figaro Santé

Precision cancer drugs called PARP inhibitors have a previously unknown ability to boost the immune system, and could help many more patients benefit from immunotherapy, a new study reveals.

Scientists found that PARP inhibitors sparked a powerful immune response when used against cancer cells with weaknesses in repairing their DNA.

The study changes our understanding of how PARP inhibitors work -- and suggests they could be used alongside immunotherapies to boost their effectiveness. Clinical trials have already started to assess this combination.

Some patients have benefited dramatically from a new generation of immunotherapies -- but often only between 10 and 20 per cent of patients will respond, with many others' cancers able to hide from the immune system.

Scientists at The Institute of Cancer Research, London, and the Institut Gustave Roussy, France, led by Professor Chris Lord and Dr Sophie Postal-Vinay, found that PARP inhibitors could unmask some of these cancers that can currently evade detection by immune cells.

Their study is published in the Journal of Clinical Investigation and was funded by Breast Cancer Now and Cancer Research UK.

PARP inhibitors such as olaparib block one of the systems which cells use to repair their DNA. They are designed to attack tumours that are already defective at DNA repair, especially ovarian and breast cancers in women with inherited BRCA mutations.

The researchers looked at lung tumours taken from patients, and found those with deficiencies in their DNA repair contained significantly more immune cells within the tumours, compared with tumours in patients with a functioning DNA repair system. This suggested that the DNA repair mutations were stimulating an immune response against the tumours.

They also studied cancer cells from non-small cell lung cancers and triple-negative breast cancers with mutations in DNA repair genes such as ERCC1 or BRCA, to assess whether PARP inhibitors could increase this immune response.

When cancer cells with defective repair systems are treated with PARP inhibitors to block their remaining system of DNA repair, they can no longer repair any DNA damage so accumulate more and more DNA mutations until they die.

The researchers found that the accumulation of DNA damage in cancer cells treated with PARP inhibitors triggered the release of various molecular signals that have the potential to attract immune cells to the tumour, suggesting that treatment with PARP inhibitors could enhance the immune response against these cancer cells.

In one ERCC1-deficient cancer cell line, 24 out of the 50 signalling pathways that were activated after exposure to PARP inhibitors were related to the immune system.

The scientists found that PARP inhibitors could potentially be used to treat lung cancers with faults in their DNA repair genes, in part because of these newly discovered effects on the immune system. By using PARP inhibitors alongside immunotherapy, this immune response could be further enhanced to kill the cancer cells more effectively.

As 30 to 50 per cent of patients with non-small cell lung cancer have a deficiency in the ERCC1 DNA repair system, this could open up a new, more effective ways of treating a large proportion of non-small cell lung cancer patients.

Study leader Professor Chris Lord, Professor of Cancer Genomics at The Institute of Cancer Research, London, said:

"The findings of this study substantially change our understanding of how PARP inhibitors work. We now know that they not only kill tumours by damaging their DNA, but also by attracting immune cells to attack them -- acting as a sort of double-pronged attack.

"Immunotherapy is a genuinely brilliant cancer treatment but generally only for the 10 to 20 per cent of people who respond to it. Finding the tumour is half of the battle in immunotherapy so by attracting the immune cells to the tumour, PARP inhibitors could enable the immunotherapy drug to target their attack."

Study co-leader Dr Sophie Postel-Vinay, Clinician Scientist and Medical Oncologist at Gustave Roussy, France, and The Institute of Cancer Research, London, said:

"Our study found that PARP inhibitors enlist immune cells to aid in the killing of cancer cells. This provides a rationale for using PARP inhibitors alongside immunotherapies to further stimulate the immune response to cancer cells with DNA repair defects and enhance the therapeutic benefit of the treatment."

"This will be evaluated in a clinical trial of lung, prostate and bladder cancers, which is starting later this year."

Dr Ian Walker, Director of Clinical Research at Cancer Research UK, said:

"This study highlights the important role that research in the lab plays in helping us devise new clinical trials. Identifying new combinations that make cancer drugs more effective could open up many new treatment options for patients with cancers that are hard-to-treat, like lung cancer. This is an exciting development and we look forward to seeing if PARP inhibitors can improve survival for these patients."

Dr Kotryna Temcinaite, Research Communications Manager at Breast Cancer Now, said:

"These are really promising findings that show once more just how important PARP inhibitors could be in treating a number of cancers. Not only do these drugs interfere with tumour cells' ability to repair DNA but this study suggests they may have additional effects in initiating an immune response, which could then be exploited using other treatments.

"Activating the immune system to attack tumours is an exciting approach that is beginning to show promise in breast cancer. We now look forward to seeing how the combination of PARP inhibitors and checkpoint inhibitors may work in clinical trials for breast cancer patients."


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Les médicaments anticancéreux de précision appelés inhibiteurs de la PARP ont une capacité jusqu'alors inconnue à renforcer le système immunitaire et pourraient aider beaucoup plus de patients à bénéficier de l'immunothérapie, révèle une nouvelle étude.

Les scientifiques ont découvert que les inhibiteurs de la PARP induisaient une puissante réponse immunitaire lorsqu'ils étaient utilisés contre les cellules cancéreuses, avec des faiblesses dans la réparation de leur ADN.

L'étude modifie notre compréhension du fonctionnement des inhibiteurs de la PARP - et suggère qu'ils pourraient être utilisés aux côtés d'immunothérapies pour renforcer leur efficacité. Des essais cliniques ont déjà commencé pour évaluer cette combinaison.

Certains patients ont énormément bénéficié d'une nouvelle génération d'immunothérapies - mais souvent entre 10 et 20% seulement d'entre eux répondront, de nombreux autres cancers pouvant se cacher du système immunitaire.

Des scientifiques de l'Institut du cancer, Londres, et de l'Institut Gustave Roussy, en France, dirigés par le professeur Chris Lord et le Dr Sophie Postal-Vinay, ont découvert que les inhibiteurs de la PARP pouvaient révéler le masquage de certains de ces cancers qui peuvent actuellement échapper à la détection par des cellules immunitaires.

Leur étude est publiée dans le Journal of Clinical Investigation et a été financée par Breast Cancer Now et Cancer Research UK.

Les inhibiteurs de la PARP tels que l'olaparib bloquent l'un des systèmes utilisés par les cellules pour réparer leur ADN. Ils sont conçus pour s'attaquer aux tumeurs déjà défectueuses au niveau de la réparation de l'ADN, notamment les cancers de l' et du chez les femmes atteintes de mutations héréditaires du gène BRCA.

Les chercheurs ont examiné les tumeurs du poumon prélevées sur des patients et ont découvert que ceux dont la réparation de l'ADN était déficiente contenaient beaucoup plus de cellules immunitaires dans la tumeur que les tumeurs chez les patients dotés d'un système de réparation de l'ADN en fonctionnement. Ceci suggère que les mutations de réparation de l'ADN stimulent une réponse immunitaire contre les tumeurs.

Ils ont également étudié les cellules cancéreuses des cancers du poumon non à petites cellules et des cancers du triples négatifs avec des mutations dans des gènes de réparation de l'ADN tels que ERCC1 ou BRCA, afin de déterminer si les inhibiteurs de la PARP pourraient augmenter cette réponse immunitaire.

Lorsque des cellules cancéreuses dotées de systèmes de réparation défectueux sont traitées avec des inhibiteurs de la PARP afin de bloquer le système de réparation de l'ADN restant, elles ne peuvent plus réparer les dommages causés à l'ADN et accumulent donc de plus en plus de mutations de l'ADN jusqu'à leur mort.

Les chercheurs ont découvert que l'accumulation de dommages à l'ADN dans les cellules cancéreuses traitées avec des inhibiteurs de la PARP avait déclenché la libération de divers signaux moléculaires susceptibles d'attirer les cellules immunitaires vers la tumeur, suggérant que le traitement par des inhibiteurs de la PARP pourrait renforcer la réponse immunitaire contre ces cellules cancéreuses .

Dans une lignée de cellules cancéreuses déficient en ERCC1, 24 des 50 voies de signalisation activées après une exposition à des inhibiteurs de la PARP étaient liées au système immunitaire.

Les scientifiques ont découvert que les inhibiteurs de la PARP pourraient potentiellement être utilisés pour traiter les cancers du poumon avec des défauts dans leurs gènes de réparation de l'ADN, en partie à cause de ces effets récemment découverts sur le système immunitaire. En utilisant des inhibiteurs de la PARP en plus de l'immunothérapie, cette réponse immunitaire pourrait être encore renforcée pour tuer les cellules cancéreuses plus efficacement.

Comme 30 à 50% des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules présentent une déficience du système de réparation de l'ADN ERCC1, cela pourrait ouvrir de nouvelles voies plus efficaces pour traiter une grande proportion de patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules.

Le professeur Chris Lord, responsable de l'étude, professeur de génomique du cancer à l'Institut du cancer de Londres, a déclaré:

"Les résultats de cette étude changent considérablement notre compréhension du fonctionnement des inhibiteurs de la PARP. Nous savons maintenant qu'ils non seulement tuent les tumeurs en endommageant leur ADN, mais aussi en attirant les cellules immunitaires pour les attaquer - agissant comme une sorte d'attaque à deux volets .

"L'immunothérapie est un traitement vraiment brillant du cancer, mais elle concerne généralement uniquement les 10 à 20% des personnes qui y répondent. La découverte de la tumeur représente la moitié de la bataille en immunothérapie. Ainsi, en attirant les cellules immunitaires vers la tumeur, les inhibiteurs de la PARP pourraient immunothérapie pour cibler leur attaque ".

La Dre Sophie Postel-Vinay, co-responsable de l'étude, clinicienne chercheuse et oncologue médicale à Gustave Roussy, en France, et à l'Institut du cancer, Londres, a déclaré:

"Notre étude a révélé que les inhibiteurs de la PARP recrutent des cellules immunitaires pour aider à la destruction des cellules cancéreuses. Ceci justifie l'utilisation des inhibiteurs de la PARP en même temps que les immunothérapies pour stimuler davantage la réponse immunitaire aux cellules cancéreuses présentant des défauts de réparation de l'ADN et renforcer les avantages thérapeutiques du traitement . "

"Cela sera évalué dans le cadre d'un essai clinique sur les cancers du , de la et de la , qui débutera plus tard cette année."

Le Dr Ian Walker, directeur de la recherche clinique chez Cancer Research UK, a déclaré:

"Cette étude souligne le rôle important que la recherche en laboratoire joue pour nous aider à concevoir de nouveaux essais cliniques. L'identification de nouvelles associations améliorant l'efficacité des médicaments anticancéreux pourrait ouvrir de nombreuses nouvelles options de traitement aux patients atteints de cancers difficiles à traiter, comme cancer du . C’est un développement passionnant et nous sommes impatients de voir si les inhibiteurs de la PARP peuvent améliorer la survie de ces patients. "

Le Dr Kotryna Temcinaite, responsable de la communication pour la recherche chez Breast Cancer Now, a déclaré:

"Ce sont des résultats vraiment prometteurs qui montrent une fois de plus à quel point les inhibiteurs de la PARP pourraient être importants dans le traitement d'un certain nombre de cancers. Non seulement ces médicaments interfèrent-ils avec la capacité des cellules tumorales à réparer l'ADN, mais cette étude suggère qu'ils pourraient avoir des effets supplémentaires en initiant une réponse immunitaire, qui pourrait ensuite être exploitée en utilisant d’autres traitements.

"Activer le système immunitaire pour attaquer les tumeurs est une approche excitante qui commence à être prometteuse dans le cancer du . Nous sommes maintenant impatients de voir comment la combinaison d'inhibiteurs de la PARP et d'inhibiteurs de point de contrôle pourrait fonctionner dans les essais cliniques pour les patientes atteintes du cancer du sein."

In a randomized, Phase III trial led by researchers at The University of Texas MD Anderson Cancer Center, the PARP inhibitor talazoparib extended progression-free survival (PFS) and improved quality-of-life measures over available chemotherapies for patients with metastatic HER2-negative breast cancer and mutations in the BRCA1/2 genes.

The results of the EMBRACA trial were published today in the New England Journal of Medicine. The findings were first presented at the 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium by Jennifer Litton, M.D., associate professor of Breast Medical Oncology, also corresponding author of the study.

"The trial found that talazoparib provides a significant clinical benefit to all patient subgroups, including those with hormone receptor-positive and triple-negative disease," said Litton. "The results of this trial are quite exciting and indicate talazoparib is a novel treatment option for patients with metastatic breast cancer and BRCA mutations."

Mutations in the BRCA1/2 genes, which account for 5 to 10 percent of all breast cancers, cause defects in normal DNA damage repair. PARP inhibitors block an additional DNA repair pathway, and the anti-tumor effects of PARP inhibitors can be intensified in patients with BRCA mutations. Talazoparib works by not only inhibiting the PARP enzyme, but by trapping the enzyme on DNA to further prevent DNA repair.

The international Phase III clinical trial, EMBRACA, enrolled 431 patients with locally advanced or metastatic and hereditary BRCA1/2 gene mutations. Patients with HER2-positive disease were excluded as there are approved targeted therapies for those cancers. Patients could have had up to three previous chemotherapies, including platinum-based therapies.

Participants were randomized 2:1 to receive either talazoparib (287) or physician's choice of treatment (PCT) of single-agent therapy (144), either capecitabine, eribulin, gemcitabine or vinorelbine. Fifty-four percent of participants had HR+ disease and 46 percent had TN breast cancer; BRCA1 and BRCA2 mutations were split at 45 and 55 percent, respectively.

"Importantly, the trial met its primary endpoint of progression-free survival. Patients were nearly 46 percent less likely to have progressed on talazoparib compared to physician's choice," said Litton. "Secondary endpoints also were promising, including a dramatic improvement in time to clinical deterioration among patients receiving talazoparib."

The median PFS, assessed by blinded independent review, was 8.6 months in the talazoparib arm, compared with 5.6 months in the PCT arm, a statistically significant improvement. The overall response rate, or percentage of patients with tumor shrinkage, was 62.6 percent and 27.2 percent in the talazoparib and PCT arms, respectively. Twelve participants had complete responses, all in the talazoparib arm.

Patient-reported quality-of-life measures revealed a prolonged time to deterioration of overall health, 24.3 months in the talazoparib arm compared to 6.3 months for the PCT arm.

Grade 3-4 hematological adverse events occurred in 55 percent of patients receiving talazoparib and 39 percent of those on chemotherapy, but talazoparib was associated with fewer high-grade non-hematological events, including gastrointestinal and skin/subcutaneous tissue disorders. Grade 3-4 serious events occurred in 26 and 25 percent of patients receiving talazoparib and PCT, respectively. Adverse events resulting in death occurred in 2.1 percent of patients on talazoparib and 3.2 percent on PCT.

Final overall survival will be reported at a later date when the data fully matures, said Litton.

"It is encouraging to see this oral PARP inhibitor was well-tolerated and superior to chemotherapy alone. We look forward to seeing how overall survival is affected, but I think talazoparib will be an excellent option for patients with metastatic disease and BRCA mutations," said Litton.

Litton hopes to continue investigating the utility of PARP inhibitors in additional breast cancer patients with BRCA mutations, including those with early-stage disease, as well as possibilities for enhancing the activity of PARP inhibitors in patients without inherited BRCA mutations.

The study was sponsored by Pfizer. Litton has research funding with EMD Serono, Astra-Zeneca, Pfizer and Genentech, and she serves on advisory boards for Pfizer and Astra-Zeneca, all uncompensated.

As follow up, a Phase I talazoparib in combination trial is ongoing at MD Anderson; Litton hopes that this study and other combination studies may expand who can benefit from PARP inhibitors and improve responses for more patients.

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Dans un essai randomisé de phase III mené par des chercheurs du MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas, le talazoparib, inhibiteur de la PARP, a prolongé la survie sans progression et amélioré la qualité de vie des chimiothérapies disponibles chez les patients métastatiques HER2-négatifs. cancer du et mutations des gènes BRCA1 / 2.

Les résultats de l'essai EMBRACA ont été publiés aujourd'hui dans le New England Journal of Medicine . Les résultats ont été présentés pour la première fois au symposium sur le cancer du sein de San Antonio en 2017 par Jennifer Litton, MD, professeur associé d'oncologie médicale du sein, également auteur correspondant de l'étude.

"L'essai a révélé que le talazoparib apporte un bénéfice clinique significatif à tous les sous-groupes de patients, y compris à ceux atteints d'une maladie à récepteurs hormonaux positifs et à triple négatif", a déclaré Litton. "Les résultats de cet essai sont très intéressants et indiquent que le talazoparib est une nouvelle option de traitement pour les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique et de mutations du gène BRCA."

Les mutations des gènes BRCA1 / 2, qui représentent 5 à 10% de tous les cancers du sein, entraînent des anomalies dans la réparation normale des lésions de l'ADN. Les inhibiteurs de la PARP bloquent une voie supplémentaire de réparation de l'ADN et les effets anti-tumoraux des inhibiteurs de la PARP peuvent être intensifiés chez les patients présentant des mutations du gène BRCA. Le talazoparib agit non seulement en inhibant l'enzyme PARP, mais en piégeant l'enzyme sur l'ADN pour empêcher davantage la réparation de l'ADN.

L'essai clinique international de phase III, EMBRACA, a inclus 431 patients présentant des mutations génétiques BRCA1 / 2 localement avancées ou métastatiques et héréditaires. Les patients atteints d'une maladie à HER2-positive ont été exclus car il existe des thérapies ciblées approuvées pour ces cancers. Les patients pouvaient avoir jusqu'à trois chimiothérapies antérieures, y compris des thérapies à base de platine.

Les participants ont été randomisés 2: 1 pour recevoir soit le talazoparib (287), soit le traitement choisi par le médecin (PCT) en monothérapie (144), soit la capécitabine, l'éribuline, la gemcitabine ou la vinorelbine. Cinquante-quatre pour cent des participants avaient une maladie HR + et 46% avaient un cancer du sein TN; Les mutations BRCA1 et BRCA2 ont été fractionnées à 45 et 55%, respectivement.

"Ce qui est important, l'essai a atteint son critère d'évaluation principal de la survie sans progression. Les patients étaient près de 46% moins susceptibles d'avoir progressé sur le talazoparib par rapport au choix du médecin", a déclaré Litton. "Les critères d'évaluation secondaires étaient également prometteurs, y compris une amélioration spectaculaire du délai avant la détérioration clinique chez les patients recevant du talazoparib."

La SSP médiane, évaluée par une évaluation indépendante en aveugle, était de 8,6 mois dans le groupe sous talazoparib, contre 5,6 mois dans le groupe PCT, une amélioration statistiquement significative. Le taux de réponse global, ou pourcentage de patients présentant un rétrécissement de la tumeur, était respectivement de 62,6% et de 27,2% dans les bras talazoparib et PCT. Douze participants ont eu des réponses complètes, toutes dans le bras talazoparib.

Les mesures de la qualité de vie rapportées par les patients ont révélé une détérioration prolongée de l'état de santé général, 24,3 mois dans le groupe talazoparib et 6,3 mois dans le groupe PCT.

Des effets indésirables hématologiques de grade 3 ou 4 sont survenus chez 55% des patients recevant du talazoparib et 39% de ceux sous chimiothérapie, mais le talazoparib a été associé à moins Des événements graves de grade 3 ou 4 sont survenus chez 26 et 25% des patients recevant respectivement le talazoparib et le PCT. Des événements indésirables entraînant la mort sont survenus chez 2,1% des patients sous talazoparib et 3,2% sous PCT.

La survie globale finale sera signalée à une date ultérieure lorsque les données seront complètement mûres, a déclaré Litton.

"Il est encourageant de voir que cet inhibiteur de PARP oral était bien toléré et supérieur à la chimiothérapie seule. Nous sommes impatients de voir comment la survie globale est affectée, mais je pense que le talazoparib sera une excellente option pour les patients atteints de dit Litton.

Litton espère continuer à étudier l'utilité des inhibiteurs de la PARP chez d'autres patientes atteintes d'un cancer du sein avec mutations du gène BRCA, y compris celles atteintes d'une maladie à un stade précoce, ainsi que les possibilités d'améliorer l'activité des inhibiteurs de la PARP.

L'étude était sponsorisée par Pfizer. Litton bénéficie d'un financement de recherche avec EMD Serono, Astra-Zeneca, Pfizer et Genentech, et elle est membre de conseils consultatifs pour Pfizer et Astra-Zeneca, tous non rémunérés.

À titre de suivi, une étude de phase I sur le talazoparib en association est en cours chez MD Anderson; Litton espère que cette étude et d'autres études combinées pourraient élargir les personnes pouvant bénéficier des inhibiteurs de la PARP et améliorer les réponses pour davantage de patients.

A team of researchers at the University of Cambridge has identified a protein complex that might explain why some cancer patients treated with the revolutionary new anti-cancer drugs known as PARP inhibitors develop resistance to their medication.

In a study published in Nature Cell Biology, the team from the Wellcome/Cancer Research UK Gurdon Institute show that Shieldin -- so-called because it shields the ends of broken DNA -- regulates DNA repair and could be a useful marker for identifying which patients are likely to respond poorly to PARP inhibitors.

The DNA in our cells is susceptible to damage caused by external factors such as sunlight or smoking, or internal factors including our genetics. One form of damage is when both strands of the DNA double helix break -- this can lead to cell death, so cells have various repair mechanisms to fix the damage.

The simplest mechanism for repairing DNA breaks is known as 'non-homologous end-joining' (NHEJ). This mechanism essentially 'sticks together' the broken DNA strands, but it is imperfect and can result in deletions of segments of DNA.

A more accurate repair mechanism is 'homologous recombination' (HR). This mechanism uses a copy of our DNA as a reference text to fill in any missing gaps. However, NHEJ and HR work in competition against each other: if the balance is tipped in favour of HR, then cells will use this mechanism to repair the DNA damage.

Among the proteins involved in HR is BRCA1. However, some people carry a 'bad' BRCA1 mutation, which makes them more susceptible to cancer. Normal cells in these people have one 'bad' copy of the BRCA1 gene, but still have one 'good' copy, meaning that they can still carry out HR -- and hence are still able to carry out vital DNA repair; however, their cancer cells have lost the good copy of BRCA1 and are no longer able to carry out homologous recombination.

Professor Steve Jackson and colleagues at the Gurdon Institute previously exploited this weakness to develop PARP-inhibitor drugs, which cause a double-strand DNA break that can only be repaired by homologous recombination: so, BRCA1-negative cancer cells die, while surrounding healthy cells survive.

However, some patients taking PARP inhibitors develop resistance to the drugs -- and some patients do not even respond from the outset. To understand why this should be the case, Professor Steve Jackson and colleagues used cutting-edge CRISPR-Cas 9 gene editing techniques to screen breast cancer cells with the BRCA1 mutation and identify which genes drive resistance.

They identified two genes that produce a protein complex now referred to as Shieldin. From this they were able to show that Shieldin plays an important role in NHEJ, binding at the site of the broken strands of DNA. It is this complex that appears to be the key to patients responding to PARP inhibitors.

The balancing act between NHEJ and HR should mean that the cells of people with the BRCA1 mutation cannot perform homologous recombination -- hence PARP inhibitors are able to kill the cells. But when Shieldin levels are depleted -- which may arise from spontaneous mutations in tumour cells -- the balance changes and the patient's tumour cells regain the ability to perform homologous recombination -- and hence, PARP inhibitors are no longer effective.

Professor Jackson, whose group led the research, said: "There is a balancing act within our cells -- a tug of war between proteins such as BRCA1 and Shieldin. Who wins determines whether the cell carries out error-free, albeit slower DNA repair, or faster, error-prone repair."

The study's lead author, Wellcome Clinical Fellow Dr Harveer Dev, explained: "In BRCA1 mutated cells, it appears as though the persistence of the Shieldin complex at DNA breaks renders these cells sensitive to PARP inhibitors. This explains why these drugs are normally effective in patients with BRCA1 mutations. But when Shieldin levels are low, patients can develop resistance to these drugs."

To confirm their results, the researchers took breast cancer biopsies from patients with the BRCA1 mutation and transplanted them into mice. They found that mice that had low levels of Shieldin from the outset did not respond to the PARP inhibitors, and mice that evolved resistance to the drugs had tumours with low levels of Shieldin. They also went on to show that resistance to PARP inhibitors can lead the same cancer cells to develop vulnerabilities to alternative cancer treatments, such as radiotherapy or platinum-based chemotherapy.

Professor Jackson concluded: "As we improve our understanding of these DNA repair networks and how they interact, we should be able to better predict the responsiveness of an individual patient's tumour to specific therapies like PARP inhibitors, and ultimately personalise cancer therapy to achieve the maximum benefit."

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Une équipe de chercheurs de l'Université de Cambridge a identifié un complexe protéique qui pourrait expliquer pourquoi certains patients cancéreux traités avec les nouveaux médicaments anticancéreux révolutionnaires connus sous le nom d'inhibiteurs de PARP développent une résistance à leurs médicaments.

Dans une étude publiée dans Nature Cell Biology, l'équipe de Wellcome / Cancer Research UK Gurdon Institute montre que Shieldin - parce qu'il protège les extrémités de l'ADN cassé - régule la réparation de l'ADN et pourrait être un marqueur utile pour identifier les patients qui sont susceptibles de répondre faiblement aux inhibiteurs de PARP.

L'ADN dans nos cellules est susceptible de dommages causés par des facteurs externes tels que la lumière du soleil ou le tabagisme, ou des facteurs internes, y compris notre génétique. Une forme de dommage est lorsque les deux brins de la double hélice d'ADN se brisent - cela peut conduire à la mort cellulaire, de sorte que les cellules ont divers mécanismes de réparation pour réparer les dommages.

Le mécanisme le plus simple pour réparer les ruptures de l'ADN est connu sous le nom de «non-homologous end-joining» (NHEJ). Ce mécanisme «colle» les brins d'ADN brisés, mais il est imparfait et peut entraîner des délétions de segments d'ADN.

Un mécanisme de réparation plus précis est la «recombinaison homologue» (HR). Ce mécanisme utilise une copie de notre ADN comme texte de référence pour combler les lacunes manquantes. Cependant, NHEJ et HR travaillent en concurrence les uns contre les autres: si l'équilibre est basculé en faveur de HR, alors les cellules utiliseront ce mécanisme pour réparer les dommages à l'ADN.

Parmi les protéines impliquées dans HR est BRCA1. Cependant, certaines personnes portent une «mauvaise» mutation BRCA1, ce qui les rend plus sensibles au cancer. Les cellules normales chez ces personnes ont une «mauvaise» copie du gène BRCA1, mais ont toujours une «bonne» copie, ce qui signifie qu'elles peuvent toujours effectuer des HR - et sont donc encore capables d'effectuer une réparation vitale de l'ADN; Cependant, leurs cellules cancéreuses ont perdu la bonne copie de BRCA1 et ne sont plus capables de réaliser une recombinaison homologue.

Le professeur Steve Jackson et ses collègues de l'Institut Gurdon ont déjà exploité cette faiblesse pour développer des médicaments inhibiteurs de PARP qui provoquent une cassure de l'ADN double brin qui ne peut être réparée que par recombinaison homologue: les cellules cancéreuses BRCA1-négatives meurent alors qu'elles entourent les cellules saines qui survivent.

Cependant, certains patients prenant des inhibiteurs de PARP développent une résistance aux médicaments - et certains patients ne répondent même pas dès le début. Pour comprendre pourquoi cela est être le cas, le professeur Steve Jackson et ses collègues ont utilisé des techniques d'édition de pointe du gène CRISPR-Cas 9 pour cribler les cellules cancéreuses du sein avec la mutation BRCA1 et identifier les gènes responsables de la résistance.

Ils ont identifié deux gènes qui produisent un complexe protéique maintenant appelé Shieldin. De là, ils ont pu montrer que Shieldin joue un rôle important dans le NHEJ, se liant au site des brins cassés de l'ADN. C'est ce complexe qui semble être la clé pour les patients répondant aux inhibiteurs de la PARP.

L'équilibre entre NHEJ et HR devrait signifier que les cellules des personnes avec la mutation BRCA1 ne peuvent pas effectuer de recombinaison homologue - donc que les inhibiteurs de PARP sont capables de tuer les cellules. Mais lorsque les niveaux de Shieldin sont épuisés - ce qui peut provenir de mutations spontanées dans les cellules tumorales - l'équilibre change et les cellules tumorales du patient retrouvent la capacité d'effectuer une recombinaison homologue - et par conséquent, les inhibiteurs de PARP ne sont plus efficaces.

Le professeur Jackson, dont le groupe a dirigé la recherche, a déclaré: «Il y a un équilibre entre nos protéines, comme BRCA1 et Shieldin, qui détermine si la cellule effectue une réparation de l'ADN sans erreur, mais plus lentement. ou plus rapide, réparation sujette aux erreurs. "

Le Dr Harveer Dev, boursier Wellcome Clinical, explique: «Dans les cellules mutées BRCA1, il semble que la persistance du complexe Shieldin lors des cassures d'ADN rend ces cellules sensibles aux inhibiteurs de PARP, ce qui explique pourquoi ces médicaments sont normalement efficaces dans les patients atteints de mutations BRCA1, mais lorsque les taux de Shieldin sont faibles, les patients peuvent développer une résistance à ces médicaments. "

Pour confirmer leurs résultats, les chercheurs ont prélevé des biopsies du cancer du chez des patients porteurs de la mutation BRCA1 et les ont transplantés chez la souris. Ils ont constaté que les souris qui avaient de faibles niveaux de Shieldin dès le début n'ont pas répondu aux inhibiteurs de la PARP, et les souris qui ont développé une résistance aux médicaments avaient des tumeurs avec de faibles niveaux de Shieldin. Ils ont également montré que la résistance aux inhibiteurs de la PARP peut conduire les mêmes cellules cancéreuses à développer des vulnérabilités aux traitements alternatifs contre le cancer, tels que la radiothérapie ou la chimiothérapie à base de platine.

Le professeur Jackson a conclu: "Comme nous améliorons notre compréhension de ces réseaux de réparation de l'ADN et comment ils interagissent, nous devrions être en mesure de mieux prédire la réactivité de la tumeur d'un patient à des thérapies spécifiques comme les inhibiteurs PARP et comment en tirer partie le mieux possible."

A new approach established at the University of Zurich sheds light on the effects of anti-cancer drugs and the defense mechanisms of cancer cells. The method makes it possible to quickly test various drugs and treatment combinations at the cellular level.

Cancer cells are cells over which the human body has lost control. The fact that they are transformed body cells makes it all the more difficult to combat them effectively -- whatever harms them usually also harms the healthy cells in the body. This is why it is important to find out about the cancer cells' particular weaknesses.

In certain types of breast and ovarian cancer, for example, such a weakness is given by mutations in genes that play a role in DNA repair. Treating cancer cells of this kind with a group of newly approved drugs -- so-called PARP inhibitors -- makes it difficult for these cells to replicate their DNA, and they ultimately perish. Normal cells, however, can solve such problems using their intact DNA repair machinery.

Effect of drugs observed in thousands of cells

The Department of Molecular Mechanisms of Disease of the University of Zurich uses cancer cell cultures to investigate the exact effects of this new group of drugs. "Our method of fluorescence-based high-throughput microscopy allows us to observe precisely when and how a drug works in thousands of cells at the same time," explains postdoc researcher Jone Michelena. Her measurements have revealed how PARP inhibitors lock their target protein in an inactive state on the cells' DNA and how this complicates DNA replication, which in turn leads to DNA damage. If this damage is not repaired quickly, the cells can no longer replicate and eventually die.

The new approach enables researchers to analyze the initial reaction of cancer cells to PARP inhibitors with great precision. What's special about the very sensitive procedure is the high number of individual cells that can be analyzed concurrently with high resolution using the automated microscopes at the Center for Microscopy and Image Analysis of UZH. Cancer cells vary and thus react differently to drugs depending on their mutations and the cell cycle phase they are in. The UZH researchers have now found a way to make these differences visible and quantify them precisely.

Rapid and precise testing of cancer cells

Outside of the laboratory, the success of PARP inhibitors and other cancer medication is complicated by the fact that in some patients the cancer returns -- after a certain point, the cancer cells become resistant and no longer respond to the drugs. The high-throughput method employed by UZH researchers is particularly useful for this kind of problem: Cells can be tested in multiple conditions with short turnover times, and specific genes can be eliminated one by one in a targeted manner. Doing so can reveal which cell functions are needed for a certain drug to take effect.

In addition, mechanisms of drug combinations can be analyzed in great detail. In her study, Jone Michelena has already identified such a combination, which inhibits cancer cell proliferation to a significantly higher extent than the combination's individual components by themselves. "We hope that our approach will make the search for strategies to combat cancer even more efficient," says Matthias Altmeyer, head of the research group at the Department of Molecular Mechanisms of Disease at UZH.

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Une nouvelle approche mise en place à l'Université de Zurich met en lumière les effets des médicaments anticancéreux et des mécanismes de défense des cellules cancéreuses. La méthode permet de tester rapidement divers médicaments et combinaisons de traitements au niveau cellulaire.

Les cellules cancéreuses sont des cellules sur lesquelles le corps humain a perdu le contrôle. Le fait qu'ils soient des cellules corporelles transformées rend d'autant plus difficile leur combat efficace - tout ce qui leur nuit habituellement nuit également aux cellules saines du corps. C'est pourquoi il est important de connaître les faiblesses particulières des cellules cancéreuses.

Dans certains types de cancer du et de l' , par exemple, une telle faiblesse est donnée par des mutations dans des gènes qui jouent un rôle dans la réparation de l'ADN. Le traitement de cellules cancéreuses de ce type avec un groupe de médicaments nouvellement approuvés - les inhibiteurs de la PARP - rend difficile la réplication de l'ADN de ces cellules et elles finissent par périr. Les cellules normales, cependant, peuvent résoudre de tels problèmes en utilisant leur mécanisme de réparation de l'ADN intact.

Effet des médicaments observés dans des milliers de cellules

Le Département des Mécanismes Moléculaires de Maladie de l'Université de Zurich utilise des cultures de cellules cancéreuses pour étudier les effets exacts de ce nouveau groupe de médicaments. «Notre méthode de microscopie à haut débit basée sur la fluorescence nous permet d'observer précisément quand et comment un médicament agit sur des milliers de cellules en même temps», explique Jone Michelena, chercheur postdoctoral. Ses mesures ont révélé comment les inhibiteurs de PARP bloquent leur protéine cible dans un état inactif sur l'ADN des cellules et comment cela complique la réplication de l'ADN, qui à son tour conduit à des dommages à l'ADN. Si ces dommages ne sont pas réparés rapidement, les cellules ne peuvent plus se répliquer et finissent par mourir.

La nouvelle approche permet aux chercheurs d'analyser la réaction initiale des cellules cancéreuses aux inhibiteurs de la PARP avec une grande précision. Ce qui est particulier à propos de la procédure très sensible est le nombre élevé de cellules individuelles qui peuvent être analysées simultanément à haute résolution à l'aide des microscopes automatisés du Centre de microscopie et d'analyse d'images de l'UZH. Les cellules cancéreuses varient et réagissent ainsi différemment aux médicaments en fonction de leurs mutations et de la phase du cycle cellulaire dans laquelle elles se trouvent. Les chercheurs de l'UZH ont maintenant trouvé un moyen de rendre ces différences visibles et de les quantifier avec précision.

Test rapide et précis des cellules cancéreuses

En dehors du laboratoire, le succès des inhibiteurs de la PARP et d'autres médicaments contre le cancer est compliqué par le fait que chez certains patients le cancer revient - après un certain point, les cellules cancéreuses deviennent résistantes et ne répondent plus aux médicaments. La méthode à haut débit utilisée par les chercheurs UZH est particulièrement utile pour ce type de problème: Les cellules peuvent être testées dans de multiples conditions avec des temps de renouvellement courts, et des gènes spécifiques peuvent être éliminés un par un d'une manière ciblée. Cela peut révéler quelles fonctions cellulaires sont nécessaires pour qu'un certain médicament prenne effet.

En outre, les mécanismes de combinaisons de médicaments peuvent être analysés en détail. Dans son étude, Jone Michelena a déjà identifié une telle combinaison, qui inhibe la prolifération des cellules cancéreuses à un degré significativement plus élevé que les composants individuels de la combinaison par eux-mêmes. "Nous espérons que notre approche rendra la recherche de stratégies de lutte contre le cancer encore plus efficace", a déclaré Matthias Altmeyer, chef du groupe de recherche du Département des Mécanismes Moléculaires de la Maladie à UZH.

The investigational PARP inhibitor talazoparib caused regression of patient-derived xenografts (PDXs) of triple-negative breast cancers (TNBC) that had BRCA mutations and also those that did not have BRCA mutations but had other alterations in DNA damage-repair pathways. This research is outlined in a report published in Clinical Cancer Research, a journal of the American Association for Cancer Research. The lead author is Funda Meric-Bernstam, MD, chair of the Department of Investigational Cancer Therapeutics, medical director of the Institute for Personalized Cancer Therapy, and Nellie B. Connally Chair in Breast Cancer Research at The University of Texas MD Anderson Cancer Center in Houston.

"Patients with triple-negative breast cancer who do not respond to neoadjuvant [preoperative] chemotherapy have a decreased chance of long-term survival, and there is a great need for new treatment options," said Meric-Bernstam. "Developing animal models that are well characterized gives us an opportunity to test new agents and better understand how to best treat these patients." Because PDXs are tumor models derived directly from patient tumors and grown in mice, they may better reflect the complexity of human tumors than traditional models, she explained. "Ultimately, we would like to better deliver personalized cancer therapy by understanding how we can best match therapies to patients," she said.

The researchers developed 26 PDXs using tumors from 25 patients, of which 24 were TNBC; 22 PDXs were derived from residual tumors after neoadjuvant chemotherapy. Their research showed that the PDX models varied significantly in their responsiveness to different standard-of-care chemotherapies as well as targeted therapies in development.

"The PDX models we generated varied dramatically in their genomic characteristics, potentially giving insight into why it has been challenging to truly personalize cancer therapy," Meric-Bernstam noted.

Based on data obtained by sequencing the tumor exomes, the researchers tested several investigational agents: the pan-PI3K inhibitor buparlisib against seven PDXs, the mTOR inhibitor TAK228 against eight PDXs, the MEK1/2 inhibitor trametinib against eight PDXs, and the PARP1/2 inhibitor talazoparib against 13 PDXs. They found that buparlisib, trametinib, and TAK228 had growth inhibitory effects, but they did not cause regression of any of the PDXs against which they were tested.

"Among targeted therapies, the efficacy of PARP inhibitors was most striking," noted Meric-Bernstam. Of the PDXs treated with talazoparib, five regressed and one showed stable disease for at least 28 days. Four of these five PDXs did not harbor germline BRCA1/2 mutations, but had alterations in other DNA repair pathways, including ATM deletion and other alterations in BRCA2.

The team is developing new PDX models of TNBC to better determine which models are sensitive to PARP inhibitors and to get a more comprehensive picture of the determinants of PARP inhibitor sensitivity. They are also conducting an investigator-initiated clinical trial to test whether talazoparib is efficacious in other tumor types with DNA damage repair alterations beyond germline BRCA mutations.

The U.S. Food and Drug Administration has approved three PARP inhibitors so far, olaparib (Lynparza) and rucaparib (Rubraca) to treat certain women who have ovarian cancer with BRCA gene mutations, and niraparib (Zejula) to treat both BRCA mutation-positive and BRCA mutation-negative ovarian cancers.

"Our studies show that PARP inhibitors may have efficacy in selected patients outside of germline BRCA mutation, potentially those with other alterations in DNA damage repair genes," Meric-Bernstam said.

A limitation of the study is that the researchers used a limited number of PDX models and the findings need to be validated in a larger panel of PDXs, Meric-Bernstam said.

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L'inhibiteur de la PARP expérimental, le talazoparib, a provoqué une régression des xénogreffes (PDX) des cancers du triple négatif (TNBC) présentant des mutations BRCA, mais également des mutations BRCA, mais d'autres altérations des voies de réparation des lésions de l'ADN. Cette recherche est décrite dans un rapport publié dans Clinical Cancer Research, une revue de l'American Association for Cancer Research. L'auteur principal est Funda Meric-Bernstam, MD, président du département de recherche thérapeutique sur le cancer, directeur médical de l'Institut de traitement personnalisé du cancer, et Nellie B. Connally titulaire de la chaire de recherche sur le cancer du sein du MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas. Houston.

"Les patientes avec un cancer du sein triple négatif qui ne répondent pas à la chimiothérapie néoadjuvante [pré-opératoire] ont une chance de survie à long terme réduite, et il existe un grand besoin de nouvelles options de traitement", a déclaré Meric-Bernstam. "Le développement de modèles animaux bien caractérisés nous donne l'opportunité de tester de nouveaux agents et de mieux comprendre comment mieux traiter ces patients." Parce que les PDX sont des modèles tumoraux dérivés directement des tumeurs des patients et cultivés chez la souris, ils peuvent mieux refléter la complexité des tumeurs humaines que les modèles traditionnels, a-t-elle expliqué. «En fin de compte, nous aimerions mieux offrir une thérapie personnalisée contre le cancer en comprenant comment nous pouvons mieux faire correspondre les thérapies aux patientes», a-t-elle déclaré.

Les chercheurs ont développé 26 PDX en utilisant des tumeurs provenant de 25 patientes, dont 24 TNBC; 22 PDX ont été dérivées de tumeurs résiduelles après chimiothérapie néoadjuvante. Leurs recherches ont montré que les modèles PDX variaient significativement dans leur réactivité aux différentes chimiothérapies standardisées ainsi que dans les thérapies ciblées en cours de développement.

"Les modèles PDX que nous avons générés varient considérablement dans leurs caractéristiques génomiques, donnant potentiellement un aperçu des raisons pour lesquelles il a été difficile de vraiment personnaliser le traitement du cancer", a noté Meric-Bernstam.

Sur la base des données obtenues par séquençage des exomes tumoraux, les chercheurs ont testé plusieurs agents investigateurs: l'inhibiteur pan-PI3K buparlisib contre sept PDX, l'inhibiteur mTOR TAK228 contre huit PDX, l'inhibiteur MEK1 / 2 trametinib contre huit PDX et le PARP1 / 2 l'inhibiteur du talazoparib contre 13 PDX. Ils ont trouvé que le buparlisib, le trametinib et le TAK228 avaient des effets inhibiteurs sur la croissance, mais ils n'ont entraîné aucune régression des PDX contre lesquels ils ont été testés.

"Parmi les thérapies ciblées, l'efficacité des inhibiteurs de PARP était la plus frappante", a noté Meric-Bernstam. Parmi les PDX traités par le talazoparib, cinq ont régressé et un a présenté une maladie stable pendant au moins 28 jours. Quatre de ces cinq PDX ne contenaient pas de mutations de la lignée germinale BRCA1 / 2, mais présentaient des altérations dans d'autres voies de réparation de l'ADN, y compris la délétion de l'ATM et d'autres altérations de BRCA2.

L'équipe développe de nouveaux modèles PDX de TNBC pour mieux déterminer quels modèles sont sensibles aux inhibiteurs de PARP et pour obtenir une image plus complète des déterminants de la sensibilité aux inhibiteurs de PARP. Ils mènent également un essai clinique initié par un investigateur pour tester si le talazoparib est efficace dans d'autres types de tumeurs avec des altérations de la réparation des lésions de l'ADN au-delà des mutations de la lignée germinale BRCA.

La Food and Drug Administration américaine a approuvé jusqu'à présent trois inhibiteurs de la PARP, l'olaparib (Lynparza) et le rucaparib (Rubraca) pour traiter certaines femmes atteintes du cancer de l' avec des mutations du gène BRCA, et le niraparib (Zejula) pour traiter les mutations BRCA et le BRCA. cancers de l'ovaire à mutation négative.

"Nos études montrent que les inhibiteurs de PARP peuvent avoir une efficacité chez des patients sélectionnés en dehors de la mutation germinale BRCA, potentiellement ceux avec d'autres altérations dans les gènes de réparation des dommages de l'ADN", a déclaré Meric-Bernstam.

Une limitation de l'étude est que les chercheurs ont utilisé un nombre limité de modèles PDX et les résultats doivent être validés dans un panel plus grand de PDX, a déclaré Meric-Bernstam.

TALAZOPARIB, a novel inhibitor of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP), showed encouraging efficacy in breast cancer patients with BRCA1/2 mutations in the phase II ABRAZO trial, presented at the 2017 ASCO Annual Meeting by Nicholas C. Turner, MD, of the Royal Marsden Hospital and The Institute of Cancer Research in London.1

In patients who had responded to prior platinum therapy, 21% responded to talazoparib, as did 37% of patients who had received three or more prior lines of chemotherapy but not a platinum agent, Dr. Turner reported.

Rationale for PARP Inhibition

BRCA MUTATIONS render cancers deficient in the ability to repair DNA double-strand breaks. These cancers depend on PARP for DNA repair; therefore, inhibition of PARP further suppresses these tumors.

“PARP inhibitors inhibit PARP catalytic activity and trap PARP at the sites of DNA damage. Cancers with mutations in BRCA1/2 are unable to repair trapped PARP, resulting in cell death,” he explained.

In terms of the potency of PARP inhibition, talazoparib surpasses veliparib, olaparib (Lynparza), rucaparib (Rubraca), and niraparib (Zejula). In a phase I trial of 18 patients with germline BRCA-mutated breast cancer, the response rate was 50%.2


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TALAZOPARIB IN BRCA-MUTATED BREAST CANCER

Talazoparib, a potent new PARP inhibitor, showed strong activity in the phase II ABRAZO trial of advanced breast cancer with BRCA1/2 mutations.
The study included two cohorts, based on prior therapy.
Response rates were 21% among patients who had responded to prior platinum therapy and 37% among patients who had received 3 or more prior lines of chemotherapy but not a platinum agent.
Median overall survival exceeded 1 year in both groups.

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TALAZOPARIB, un nouvel inhibiteur de la poly (ADP-ribose) polymerase (PARP), a montré une efficacité encourageante chez les patients atteints de cancer du avec des mutations BRCA1 / 2 dans l'essai ABRAZO de phase II, présenté lors de la réunion annuelle ASCO de 2017 par Nicholas C. Turner, MD , De l'hôpital Royal Marsden et de l'Institute of Cancer Research à Londres.1

Chez les patientes qui avaient répondu à la thérapie antérieure en platine, 21% ont répondu au talazoparib, tout comme 37% des patients ayant reçu trois lignes de chimiothérapie antérieures ou plus, mais pas un agent de platine, a déclaré le Dr Turner.

Justification de l'inhibition du PARP

Les mutations BRCA rendent les cancers déficients dans la capacité de réparer les ruptures d'ADN à double brin. Ces cancers dépendent de PARP pour la réparation de l'ADN; Par conséquent, l'inhibition de PARP supprime davantage ces tumeurs.

"Les inhibiteurs de PARP inhibent l'activité catalytique de PARP et piégent le PARP sur les sites d'endommagement de l'ADN. Les cancers avec des mutations dans BRCA1 / 2 sont incapables de réparer le PARP piégé, ce qui entraîne la mort cellulaire ", at-il expliqué.

En ce qui concerne la puissance de l'inhibition du PARP, le talazoparib surpasse le veliparib, l'olaparib (Lynparza), le Rucaparib (Rubraca) et le Niraparib (Zejula). Dans un essai de phase I de 18 patients atteints d'un cancer du sein muté par le BRCA, le taux de réponse était de 50%.


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TALAZOPARIB DANS LE CANCER DU SEIN BRCA-MUTÉ

Le talazoparib, un nouvel inhibiteur de PARP puissant, a montré une forte activité dans l'essai ABRAZO de phase II du cancer du sein avancé avec des mutations BRCA1 / 2.
L'étude comprenait deux cohortes basées sur une thérapie préalable.
Les taux de réponse étaient de 21% chez les patients qui avaient répondu au traitement antérieur de la platine et de 37% chez les patients ayant reçu au moins trois lignes de chimiothérapie antérieures mais pas un agent du platine.
La survie globale médiane dépassait 1 an dans les deux groupes.

A new investigation of more than 48,000 stored tumor samples finds evidence of a key deficiency in a repair mechanism designed to keep DNA from being mutated and causing cancer.

The DNA repair deficiency, called homologous recombination deficiency, or HRD, has previously been studied in only a few cancers, but as researchers at Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center report, HRD can be found in all of the cancer types the researchers studied, including prostate, breast, cervical, and endometrial cancers as well as two of the more deadly types: ovarian cancer and glioma, a type of brain cancer.

The researchers say the findings could play an important role in identifying which mutated genes, and which types of cancer, could be targeted to take advantage of the deficiency and ultimately help in treating the cancer. The abstract describing the work was released today. Additional details will be presented at the American Society of Clinical Oncology annual meeting next month in Chicago.

"We know that patients with BRCA mutations are at high risk for developing breast, as well as pancreatic, ovarian, prostate and other cancers, and we have learned over time that BRCA plays a very important role in DNA damage repair. But BRCA is just one of the many genes that encode important proteins in the DNA repair pathway known as homologous recombination," says the study's lead author, Arielle Heeke, MD, a clinical fellow at Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center.

"With ongoing studies of the homologous recombination pathway and its impact on cancer development, we may identify additional genes that, when mutated, allow for either improved response to specific treatments or conversely, portend more aggressive tumor biology, and this could greatly inform development of new cancer therapies," Heeke explains.

In this study, Lombardi researchers partnered with Caris Life Sciences, Inc. Caris performed the molecular profiling on 48,733 solid tumor samples to assess the prevalence of homologous recombination deficiency in about 20 different types of solid tumors. The investigators identified evidence of HRD-related mutations in 11.61 percent of them, with the highest concentration of mutations in endometrial cancer, gliomas, and ovarian cancers (38, 15 and 12 percent respectively). The most commonly mutated genes were found to be the ATM, PTEN, BRCA2, BRCA1, and ATRX genes.

"We do not yet know the clinical impact of many of these mutations. However, several clinical trials are currently underway to assess a type of therapy that inhibits a DNA repair enzyme known as PARP in tumors with HRD," said Heeke. "In fact, Lombardi has a clinical trial that will open this summer evaluating the use of a PARP inhibitor in patients with tumors with this key deficiency."

Heeke says the study would be open to people whose tumors have evidence of HRD like those found in this study, which includes bladder, breast, cervix, liver and bile duct, colorectal, endometrial, gastric/esophageal, head & neck, kidney, neuroendocrine, lung, ovarian, pancreas, prostate, sarcoma, and thyroid cancers, as well as gastrointestinal stromal tumors, glioma, melanoma and unknown primary cancers. The trial "Niraparib Plus Carboplatin in Patients with Homologous Recombination Deficient Advanced Solid Tumor Malignancies" is not yet recruiting patients for enrollment.

"If, as we postulate, the combination of chemotherapy and PARP inhibition is successful in treating patients with HRD tumors, I expect that others will start exploring whether similar drugs or analogous therapies can make a difference in these diseases," Heeke concludes.

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Une nouvelle enquête sur plus de 48 000 échantillons de tumeurs mémorisés témoigne d'une déficience clé dans un mécanisme de réparation conçu pour empêcher l'ADN d'être muté et de causer un cancer.

La carence en réparation de l'ADN, appelée carence en recombinaison homologue, ou HRD, a déjà été étudiée dans quelques cancers seulement, mais en tant que chercheurs du Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center, la HRD peut être trouvé dans tous les types de cancer que les chercheurs ont étudiés, y compris la prostate , Les cancers du sein, du cervical et de l'endomètre, ainsi que deux types plus mortels: le cancer de l'ovaire et le gliome, un type de cancer du cerveau.

Les chercheurs disent que les résultats pourraient jouer un rôle important dans l'identification des gènes mutés et des types de cancer qui pourraient être ciblés pour profiter de la déficience et, en fin de compte, aider à traiter le cancer. Le résumé décrivant le travail a été publié aujourd'hui. Des détails supplémentaires seront présentés lors de la réunion annuelle de l'American Society of Clinical Oncology du mois prochain à Chicago.

"Nous savons que les patients atteints de mutations BRCA présentent un risque élevé de développer un cancer du sein, ainsi que des cancers du pancréas, des ovaires, de la prostate et d'autres cancers, et nous avons appris avec le temps que BRCA joue un rôle très important dans la réparation des dommages à l'ADN. Mais BRCA est juste L'un des nombreux gènes qui codent des protéines importantes dans la voie de réparation de l'ADN connue sous le nom de recombinaison homologue », explique l'auteur principal de l'étude, Arielle Heeke, MD, clinicienne au Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center.

"Avec des études en cours de la voie de recombinaison homologue et son impact sur le développement du cancer, nous pouvons identifier des gènes supplémentaires qui, lorsqu'ils sont mutés, permettent une réponse améliorée à des traitements spécifiques ou inversement, portent une biologie tumorale plus agressive, ce qui pourrait grandement annoncer le développement de nouvelles thérapies contre le cancer ", explique Heeke.

Dans cette étude, les chercheurs de Lombardi ont collaboré avec Caris Life Sciences, Inc. Caris pour effectuer le profilage moléculaire sur 48 733 échantillons de tumeurs solides pour évaluer la prévalence de la carence en recombinaison homologue dans environ 20 types différents de tumeurs solides. Les chercheurs ont identifié des signes de mutations liées à la DRH dans 11,61 pour cent d'entre eux, avec la plus forte concentration de mutations dans le cancer de l'endomètre, les gliomes et les cancers de l'ovaire (38, 15 et 12 pour cent respectivement). Les gènes mutuellement les plus mutés étaient les gènes ATM, PTEN, BRCA2, BRCA1 et ATRX.

"Nous ne connaissons pas encore l'impact clinique de nombreuses de ces mutations. Cependant, plusieurs essais cliniques sont en cours pour évaluer un type de thérapie qui inhibe une enzyme de réparation d'ADN connue sous le nom de PARP dans les tumeurs avec HRD", a déclaré Heeke. "En fait, Lombardi a un essai clinique qui ouvrira cet été en évaluant l'utilisation d'un inhibiteur de PARP chez les patients atteints de tumeurs avec cette déficience clé".

Heeke dit que l'étude serait ouverte aux personnes dont les tumeurs ont des signes de DRH comme ceux trouvés dans cette étude, qui comprend la vessie, le sein, le col de l'utérus, le foie et la voie biliaire, colorectal, endométrial, gastrique / œsophagienne, tête et cou, rein, neuroendocrine , Les cancers du poumon, de l'ovaire, du pancréas, de la prostate, du sarcome et de la thyroïde, ainsi que des tumeurs stromales gastro-intestinales, des gliomes, des mélanomes et des cancers primaires inconnus. Le test "Niraparib Plus Carboplatine chez les patients atteints de néphropathie à tumoral solide avancée avec insuffisante homologuée" ne recrute pas encore de patients pour l'inscription.

"Si, comme nous le postulons, la combinaison de la chimiothérapie et de l'inhibition du PARP réussit à traiter les patients atteints de tumeur HRD, je m'attends à ce que d'autres commencent à explorer si des médicaments similaires ou des thérapies analogues qui peuvent faire une différence dans ces maladies", conclut Heeke.

The loss of CHD1, one of the most frequently mutated genes in prostate tumors, sensitizes human prostate cancer cells to different drugs, including PARP inhibitors. This suggests CHD1 as a potential biomarker for targeted prostate cancer therapy. These are the results of a study published in EMBO Reports.

A team of researchers in Germany and Denmark led by Steven Johnsen, Professor at the University Medical Center Göttingen, Germany, used human prostate cancer cell lines and depleted them of the DNA-binding protein CHD1. The CHD1 gene is mutated in 15-27% of all prostate tumors, and such mutations correlate with chromosomal instability and poor prognosis for prostate cancer patients. The researchers could demonstrate that CHD1-depleted cells have defects in homologous recombination (HR), an important mechanism for repairing breaks in the DNA molecule. The data indicate that CHD1's normal function is the loosening of DNA around break sites in order to facilitate the access of HR repair proteins. Importantly, like cancer cells with other mutations in the HR repair pathway, CHD1-depleted prostate cancer cells proved to be hypersensitive to chemotherapeutic drugs causing DNA breaks, such as Mitomycin C, Irinotecan and PARP inhibitors.

"I am very excited about the translational potential of the study, and we are getting into contact with pharmaceutical companies to try to translate these findings into clinical development," Johnsen says. In particular, it has been shown that cells with other HR repair pathway defects, such as BRCA mutations frequently found in breast and ovarian cancer, are sensitive to inhibition of the enzyme PARP, and the PARP inhibitor Olaparib has been approved for treatment of BRCA-mutated ovarian cancers.

At this stage, PARP inhibitors are being tested in prostate cancer treatment, with a phase II clinical trial of Olaparib demonstrating increased radiologic progression-free survival in patients with metastatic prostate cancer displaying genomic aberrations indicative of HR repair defects. "A retrospective analysis of the CHD1 gene in these samples may reveal the potential utility of CHD1 as a biomarker for improved prostate cancer patient stratification and targeted therapy with PARP inhibitors," notes Johnsen.

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La perte de CHD1, l'un des gènes les plus fréquemment mutés dans les tumeurs de la , sensibilise les cellules cancéreuses de la prostate humaine à divers médicaments, y compris les inhibiteurs de PARP. Ceci suggère CHD1 en tant que biomarqueur potentiel pour le traitement du cancer de la prostate. Ce sont les résultats d'une étude publiée dans EMBO Reports.

Une équipe de chercheurs en Allemagne et au Danemark, dirigé par Steven Johnsen, professeur à l'Université Medical Center Göttingen, Allemagne, a utilisé des lignées de cellules de cancer de la prostate humaine et les a appauvri de la protéine de liaison à l'ADN CHD1. Le gène CHD1 est muté dans 15-27% de toutes les tumeurs de la prostate, et de telles mutations en corrélation avec une instabilité chromosomique est un mauvais pronostic pour les patients atteints de cancer de la prostate. Les chercheurs ont pu démontrer que les cellules avec CHD1 appauvri ont des défauts dans la recombinaison homologue (RH), un mécanisme important pour la réparation des ruptures dans la molécule d'ADN. Les données indiquent que la fonction normale de CHD1 est le relâchement de l'ADN autour des sites de rupture afin de faciliter l'accès des protéines de réparation des RH. C'est important, comme les cellules cancéreuses avec d'autres mutations dans la voie de réparation des RH, les cellules cancéreuses de la prostate CHD1 appauvri se sont révélées être hypersensible aux médicaments chimiothérapeutiques provoquant des cassures d'ADN, tels que la mitomycine C, l'irinotécan et les inhibiteurs de la PARP.

«Je suis très enthousiaste quant au potentiel de la translation de l'étude, et nous obtenons des  contacts avec des sociétés pharmaceutiques pour essayer de traduire ces résultats dans le développement clinique», dit Johnsen. En particulier, il a été démontré que les cellules avec d'autres défauts de la voie de réparation des RH, telles que des mutations des gènes BRCA fréquemment trouvés dans les cancers du et de l'ovaire, sont sensibles à l'inhibition de l'enzyme PARP et l'inhibiteur de PARP Olaparib a été approuvé pour le traitement de cancers de l'    avec BRCA muté.

A ce stade, les inhibiteurs de PARP sont testés dans le traitement du cancer de la prostate, avec un essai clinique de phase II de Olaparib démontrant une augmentation de la survie sans progression chez les patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique affichant des aberrations génomiques indicatives des défauts de réparation des RH. "Une analyse rétrospective du gène CHD1 dans ces échantillons peut révéler l'utilité potentielle de CHD1 comme un biomarqueur pour améliorer la stratification du  cancer de la prostate des patients et pour les cibler avec des inhibiteurs de PARP», note Johnsen.

Two drugs that mimic a common plant hormone effectively cause DNA damage and turn off a major DNA repair mechanism, suggesting their potential use as an anti-cancer therapy, say investigators at Georgetown University Medical Center. Their study is published online in Oncotarget.

The agents, MEB55 and ST362, are a synthetic version of strigolactones, a class of plant hormones made in roots that regulate development of plant roots under ground and shoots above ground.

The Georgetown researchers are the first to investigate the hormone for its anti-cancer properties and since 2009 have led a series of studies showing that synthetic versions of strigolactones can shut down cancer growth in breast, prostate, colon, lung and a variety of other tumor cells. Their new study reveals the mechanisms of the plant hormone and how it can be lethal in human prostate cancer cells when combined with another cancer drug.

"MEB55 and ST362 appear to be very promising agents. Our study suggests that when used with anti-cancer drugs called PARP inhibitors, the combination is effective and does not harm normal cells," says the study's senior investigator, Ronit Yarden, PhD, assistant professor in the department of human science at the Georgetown University School of Nursing & Health Studies and a member of Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center.

Her collaborators include researchers at ARO, Israel and University of Turin, Italy who first synthesized MEB55 and ST362. Using a technique developed at Georgetown called conditionally reprogrammed cells, which allows cells to grow indefinitely, investigators were able to study the agents in a patient's prostate cancer cells.

The study shows that when either MEB55 or ST362 are combined with a PARP inhibitor, the cells die. The synthetic plant hormones halt the DNA repair process that occurs after the cell's DNA is copied and before it divides. The PARP inhibitor shuts down a second repair pathway, leaving cancer cells with no alternative but to die. "Mistakes in copying DNA are especially prevalent in cancer cells, so without any way to repair their DNA, these cells self destruct," Yarden says.

The idea to use PARP inhibitors comes from its use in breast and ovarian cancer, where cancers develop due to mutated BRCA1/BRCA2 genes, she says. The BRCA genes, when normal, control a DNA repair pathway, but when mutated, cannot repair genes -- the same effect offered by the synthetic hormones.

Yarden says she expects to soon test the combination of agents in animal models of varied cancers.


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Deux médicaments qui imitent une hormone végétale commune peut effectivement causer des dommages à l'ADN et éteindre un important mécanisme de réparation d'ADN, ce qui suggère leur utilisation potentielle comme une thérapie anti-cancer, disent des chercheurs de Georgetown University Medical Center. Leur étude est publiée en ligne dans Oncotarget.

Les agents, MEB55 et ST362, sont une version synthétique de strigolactones, une classe d'hormones végétales fait dans les racines qui régulent le développement des racines des plantes sous terre et des tiges au-dessus du sol.

Les chercheurs de Georgetown sont les premiers à enquêter sur l'hormone pour ses propriétés anti-cancer et depuis 2009 ont conduit une série d'études montrant que des versions synthétiques de strigolactones peuvent arrêter la croissance du cancer de , de la , du , du et d'une variété d'autres tumeurs. Leur nouvelle étude révèle les mécanismes de l'hormone végétale et comment elle peut être mortelle dans les cellules cancéreuses de la prostate humaine lorsque combiné avec un autre médicament contre le cancer.

"MEB55 et ST362 semblent être des agents très prometteurs. Notre étude suggère que lorsqu'il est utilisé avec des médicaments anticancéreux appelés inhibiteurs de la PARP, la combinaison est efficace et ne nuit pas aux cellules normales," dit le chercheur principal de l'étude, Ronit Yarden, PhD, assistant professeur au département des sciences humaines à l'école des sciences infirmières et études sur la santé de l'Université de Georgetown et un membre de Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center.

Ses collaborateurs comprennent des chercheurs de l'ARO, Israël et l'Université de Turin, Italie qui a d'abord synthétisé MEB55 et ST362. En utilisant une technique développée à Georgetown appelées cellules reprogrammées conditionnelle, qui permet aux cellules de se développer indéfiniment, les enquêteurs ont été en mesure d'étudier les agents dans les cellules cancéreuses de la d'un patient.

L'étude montre que lorsque l'un ou l'autre de MEB55 ou ST362 sont combinés avec un inhibiteur de PARP, les cellules meurent. Les hormones végétales synthétiques stoppent le processus de réparation de l'ADN qui a lieu après que l'ADN de la cellule soit copiée et avant qu'il ne se divise. L'inhibiteur de PARP arrête une seconde voie de réparation, ne laissant aux cellules cancéreuses d'autre choix que de mourir. "Des erreurs dans la copie de l'ADN sont particulièrement répandues dans les cellules cancéreuses, sans aucun moyen de réparer leur ADN, ces cellules s'auto-détruisent», dit Jourdain.

L'idée d'utiliser des inhibiteurs de PARP vient de son utilisation dans les cancers du sein et de l'ovaire, où les cancers se développent en raison des gènes BRCA1 / BRCA2 mutés, dit-elle. Les gènes BRCA, quand normale, contrôler une voie de réparation de l'ADN, mais lorsqu'ils sont mutés, ne peuvent pas réparer les gènes - le même effet est offert par les hormones de synthèse.

Yarden dit qu'elle attend de tester rapidement la combinaison d'agents dans des modèles animaux d'une variété de cancers.

Le cancer de la , avec 70 000 nouveaux cas par an en France, est la deuxième cause de mortalité par cancer chez l'homme. Initialement de taille limitée, ce cancer peut parfois s’étendre au-delà de la prostate et à d’autres organes. Son évolution est le plus souvent très lente. Sa prise en charge repose principalement sur la chirurgie, la radiothérapie, et l’hormonothérapie, qui consiste à empêcher cette action stimulante de la testostérone, et ainsi empêcher le développement de la tumeur et de ses éventuelles métastases (propagation à d’autres organes).

Mais malheureusement, au cours du traitement, ce cancer peut s’étendre à d’autres organes ou devenir résistant à l’hormonothérapie. Dans ce cas, la chimiothérapie est utilisée. Depuis 2015, on sait qu’elle permet un gain de survie pour tous les cancers métastatiques hormonodépendants ou hormonorésistants.

Mais une autre arme ciblant une mutation génétique spécifique pourrait constituer un nouvel espoir. L’olaparib est un inhibiteur de PARP (poly ADP-ribose polymérase humaines), enzymes nécessaires à la réparation efficace des cassures de l'ADN. Il a été montré que par cette action, l’olaparib inhibe la croissance de certaines lignées de cellules tumorales in vitro et la croissance tumorale in vivo, soit en monothérapie soit en association avec des chimiothérapies de référence.

En particulier, les inhibiteurs de PARP sont efficaces contre les tumeurs présentant une mutation germinale et/ou somatique de BRCA, ce qui est le cas pour environ 15 % des cancers de l’ovaire. Une petite étude anglaise a montré, sur une cinquantaine de patients atteints d’un cancer métastatique hormono-résistant, que 16 d'entre eux répondaient au traitement par olaparib, dont 12 patients sous traitement pendant plus de 6 mois. Mais si on se focalise sur les 16 qui présentaient des mutations spécifiques de l’ADN ciblées par l’olaparib, on se rend compte que 14 d’entre eux (soit 88 %) ont répondu au traitement.

Cette étude pourrait changer l’avenir du traitement de la prostate, qui jusqu’alors ne bénéficie pas de traitement ciblant des mutations génétiques particulières. Le Professeur Johann de Bono, principal auteur de l’étude, a déclaré qu’il espérait que ces résultats permettent une utilisation clinique de ce médicament et que l’analyse génétique des tumeurs devienne un standard pour ce cancer, mais aussi pour l’ensemble des cancers.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

Depuis plusieurs décennies, les chercheurs savent que les cellules cancéreuses grossissent plus rapidement que les cellules ordinaires. Et pour nourrir cette cadence, les cellules cancéreuses augmentent leur consommation de glucose. C’est pourquoi limiter l’apport en glucose de ces cellules peut s’avérer utile dans le cadre d’un traitement contre le cancer.

Selon Concetta Bubici, chercheuse à l’Université Brunel à Londres, "Peu importe la quantité de sucre qu’un patient consomme, les cellules cancéreuses trouveront toujours le moyen de remplir leur jauge de glucose. Une question reste alors à poser : comment les cellules cancéreuses peuvent-elles consommer davantage de glucose ?"

Ces travaux montrent que, ce qui permet aux cellules cancéreuses de tromper la mort programmée (apoptose), est l'action d’une protéine dont elles stimulent elles-mêmes la surproduction. Appelée PARP14, cette protéine apporte aux cellules cancéreuses davantage de glucose. Ces recherches ont également montré que, chez les patients qui sont morts du cancer, les taux de PARP14 sont bien plus élevés que chez les patients guéris.

En quantifiant le taux de PARP14 dans les cellules cancéreuses lors du diagnostic, il serait donc possible de prédire la virulence d’un cancer, ainsi que les chances de survie du patient. Mieux, à la différence de la chimiothérapie et la radiothérapie qui s’attaquent à toutes les cellules, l’utilisation d’inhibiteurs de la protéine PARP14 ne tuerait que les cellules cancéreuses. Leur but est désormais de créer un médicament qui bloquerait cette protéine PARP14, et qui ne serait pas nocif pour le corps humain.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

Julie R. Gralow, MD, Director, Breast Medical Oncology, Seattle Cancer Care Alliance, talks about a new therapy for aggressive breast cancer.

When you’re diagnosed with breast cancer, one more, it’s just not one disease at all?  

Dr. Gralow: Well, right now, we are thinking of breast cancer as 4 or 5 different subtypes, but the fact of the matter is the harder you look, the more you find that every single breast cancer is unique if you look at enough genes.  It’s an exciting time with all the genomic profiling going on, but it’s actually getting more complicated.  Breast cancer is not just one type.  


Nous pensons maintenat que le cancer du sein a 4 ou 5 sous-type mais le fait est que plus nous observons, plus nous découvrons que chaque cancer est unique. C'est un temps excitant mais ça devient de plus en plus compliqué et c'est sûr que le cancer du sein n'est pas une maladie unique.

Can you explain what triple negative breast cancer is?

Dr. Gralow: Triple negative is slang for a breast cancer that doesn’t stain positive for estrogen receptor, progesterone receptor and the HER2 receptor.  Those are the three main things we look at when we first diagnose a breast cancer in order to help determine treatment options.  With that being said, triple negative means it’s negative for all three of those things, but it’s actually really frustrating to define a subset of breast cancer by what it isn’t instead of what it is.

Le cancer du sein triple négatif ça veut dire que le cancer du sein ne teste pas positif à l'oestrogène, è la progestérone ou au HER2.  CE sont les 3 choses que nous voulons savoir en premier pour traiter le cancer du sein spécifique d'une personne.


Does that make that harder to treat?  

Dr. Gralow: Well, right now, the only treatment we have for triple negative breast cancer is chemotherapy.  Estrogen receptor positive breast cancer we can treat with anti-estrogen therapies.  HER2 positive breast cancer we can treat with really excellent HER2 targeted therapies, but triple negative because we don’t know what it’s positive for, is just treated with chemo right now.

Is it considered a really aggressive cancer?

Dr. Gralow: Right now it’s probably the most aggressive subtype.  Interestingly, HER2 positive breast cancer used to be thought of as quite aggressive, but with better therapies, we now have much better survival, so with good treatment and better understanding that subtype of cancer. We don’t think of it as being so aggressive anymore, but triple negative breast cancer really is aggressive with limited treatment options.

Le cancer du sein triple négatif est le sous-type le plus agressif. mais le cancer du sein HER2 a été vu comme un cancer agressif aussi mais avec plus de compréhension de cette réalité et de meilleurs traitements, nous nele voyons plus comme autant agressif. Le triple négatif en ce moment est le plus agressif et on manque d'options.

What is PARP?

Dr. Gralow: PARP inhibitors or poly ADP ribose polymerase inhibitors work at preventing the cancer cell from being able to repair itself after its’ been hit by chemo.  We always are repairing our own DNA in our body; our normal cells, our cancer cells are, and when cancer develops, it leaves certain subtypes like triple negative breast cancer or BRCA1 or 2 mutation breast cancers.  The inherited kids of breast cancers; they already have a problem with repairing their DNA, and, so one of the major pathways in repairing their own DNA, after they get hit by DNA damaging chemotherapy is knocked out so if you add a PARP inhibitor, which is another one of the mechanisms for DNA repair, it affects the ability of the tumor cell to heal itself after getting chemotherapy and it really doesn’t affect the normal cells because they don’t have already one problem with DNA repair. We can knock out a bit of PARP in the normal cells, but they have other pathways that are still functioning, so it’s pretty nontoxic to the normal cells and pretty toxic to the cancer cells, at least those that evolved by having a DNA repair problem.

Les inhibiteurs de PARP fonctionnent en empêchant la cellule cancéreuse de se réparer elle-même après la chimio. Les cellules filles des cellules du cancer du sein ont déjà un problème avec le fait de réparer leur ADN et l'un des chemins pour le faire est déjà bloquer après la chimio aussi si vous ajoutez des inhibiteurs de PARP qui
est un chemin pour la réparation de l'ADN, cela affecte la capacité de la cellule cancéreuse de se guérir elle-même après la chimio sans affecter celle de la cellule saine.

How is it given, and what are the side effects you are seeing?

Dr. Gralow: Well, many of the PARP inhibitors are oral, which is great although they can be given in other ways.  Um, we generally give them with chemotherapy, so when you ask about side effects, most of the side effects are really those of the chemo.  We, we make those side effects slightly worse in terms of the blood counts; the white cells that fight infection, the red cells that carry oxygen around and the platelets that help with bleeding. There might be a little bit more nausea, but really the side effects are of the chemo. We’ve done trials and the BRCA-1 and BRCA-2, inherited mutation kinds of cancer with just the PARP inhibitors alone, no chemotherapy and really we see almost no side effects when they are given by themselves.

Does it work as well when you don’t give chemo?

Dr. Gralow: In the BRCA-1 and BRCA-2 gene mutation carriers, we have some really exciting results with just the PARP inhibitors by themselves. They are so dependent. BRCA-1 and 2, the breast cancer one and two inherited genes, those proteins that come out of the BRCA-1 and 2 genes, they work, by repairing DNA.  So if you inherit a mutation in BRCA-1 or 2, you’re kind of already set up to have a problem repairing DNA and the major other pathway to repair DNA is the PARP inhibitor. In that subset, it looks like we can give the PARP inhibitors all by themselves.  There may be a subset of triple negative breast cancer.  There is a lot of similarity in a certain subset of triple negative breast cancer with the BRCA-1 and 2 cancers.  Part of the trials we have ongoing now are to try to find out if there is a subset of triple negative that you don’t even need to give chemo in; because they are so similar in their structure and their genes to the BRCA-1 and 2 cancers.

Do you have any specifics on the BRCA-1 and 2 like that trial; any percentages, any results that you could share?

Dr. Gralow: Yeah, I can find you the abstracts, but, essentially I would, as I recall around 25 to 30% had really excellent responses and a majority of other BRCA-1 and 2 carriers had stable disease

Je me rappelle d'environ 25% à 30% de réponses excellentes et la majorité des autres porteuses de
BCRA-1 et BCRA-2 ont stabilisé leur maladie

Is PARP now part of another trial for triple negative?

Dr. Gralow: Well, many groups are looking at how to exploit these PARP inhibitors in breast cancer.  We have an ongoing trial looking at giving some DNA damaging chemotherapy, two drugs Cisplatin and Vinorelbine and then adding one of the PARP inhibitors that we call Veliparib, ABT-888.


Plusieurs groupes cherchent à exploiter ces inhibiteurs de PARP dans le cancer du :sein:Nous avons un essai qui est en marche avec 2 médicaments Cisplatine et Vinorelbine et on a ajouté un inhibiteur de PARP que nous appelons Veliparib ABT-888.

Do you guys just like to make these names up?

Dr. Gralow: We do like to make these names up. When it still has a number like that, letters and a number that usually means it’s not FDA approved yet.  It’s still early.  Although, we’ve been moving it along in the clinic and we would hope that if the trials stand up, that we will be able to get these drugs approved in the next couple of years.

Is there any downside to using PARP?

Dr. Gralow: I would say the major downside isn’t really side effects, but its cost.  These are very expensive drugs and even a little bit of additional side effects with a lot of extra costs means we really need to study it to figure out who needs it and who benefits from it.

When you say cost, how much would a round of this cost compared to chemo?

Dr. Gralow: Until a drug is FDA approved, the company then gets to set the price. We don’t know what the cost would be, but these are expensive biologically targeted agents that we put a lot of research into in the laboratory and then moving it into patients, so history would suggest that these drugs could be on the order of $2000 to $10,000 dollars a month.

Are you excited about this drug?

Dr. Gralow: We’re really excited about this class of drugs.  There are actually several drugs in this class.  We’re really thrilled with the results of our trial and right now, we have been doing what we call a dose escalation trial.  We weren’t quite sure that we could give full doses of the PARP inhibitor with the chemo, we needed to prove that.  We are now up at our 9th dose level. We have been able to get it up, actually as high as we had intended to go and our next plan is to take it into a big national trial.  We’ve got enough data now showing responses and stable disease.  We’ve had patients on some combination of these drugs for years in a few cases now.  Now, we are ready to take it nationally and work with a lot of other centers to, to better explore this and hopefully we can get this done quickly so that the patients who do benefit from it, will get access to it.  

Should that happen in 2014, do you think?  

Dr. Gralow: I think that it will probably be more like two years away.

What do you think the biggest myth, misconception is about breast cancer?  

Dr. Gralow: Oh, that’s a vague, a vague question. I hear a lot of people struggle with the issue of the word cure in breast cancer, and I hear we haven’t found a cure yet.  I guess that would be a big myth is that we haven’t found a cure yet.  Actually survival rates in the United States from a combination of earlier detection and better treatments result in the majority of women being cured.  We have found a cure, for a lot of breast cancers.  We all still know women who die of breast cancer though, so we haven’t found the cure for every woman and every breast cancer, but we have found a lot of cures, and we need to work a lot harder.

How long have you been treating breast cancer patients?

Dr. Gralow: 20 years.

Is there anything you do differently in your own life that you just, you’ve changed maybe your habits?  

Dr. Gralow: Because of treating breast cancer? Well yeah, actually I think the main thing I can tell you that I focus on is a healthy lifestyle.  I started seeing breast cancer patients right after I was done with my training and in 1995 we formed a group called Team Survivor Northwest to help our women cancer survivors get more exercise, and I was very supportive of that. I’m the co-founder, I’m still the medical director, but I, myself, was not getting a lot of exercise.  I had been in a lot of school and all, and because of Team Survivor, one of my patients, at one of our first events, we were doing a triathlon and I was there to cheer them on and my patient said to me the day before, when we were at the Expo, “Why aren’t you out there with us?” and, I said, “You’re right.  I have no excuse.  I’m telling you all you should do it, and I should be doing it too.” So, I drove home, got some swim goggles, and then did the triathlon the next day without any training and this is why I’m so supportive of it, is because I crossed that finish line with our team survivor and I have been working with them for two decades almost, ever since, climbing mountains, riding bikes, doing running. I’m running the New York Marathon this weekend.

Parce que je traite le cancer ? bien oui, la chose principale sur laquelle je mets le focus c'est mon style de vie. J'ai commencé à voir des patients avec le cancer du sein juste après ma formation en 1995, nous avons formé un groupe que nous avons appelé l'équipe des survivantes du Nord-Ouest pour aider nos femmes survivantes du cancer à faire plus d'exercices et j'ai été très sportives pour ça. J'ai été la co-fondatrice, la directrice médicale mais moi-même je ne faisais pas beaucoup d'exercice. Nous étions dans un triathlon et une des participantes m'a dit "pourquoi n'êtes-vous pas avec nous ?" et je lui ai répondu "Vous avez rasion je n'ai pas d'excuse" ...

Oct. 22, 2013 — An investigational new PARP inhibitor, BMN 673, is showing early responses in patients with heavily pretreated, advanced, BRCA-related cancers of the breast and ovary, according to phase I clinical trial results presented here at the AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, held Oct. 19-23.

When there is damage to DNA in human cells, two proteins, PARP 1 and 2, recruit proteins that can repair the damage associated with loss of BRCA proteins. Mutations in BRCA genes often result in inefficient repair of damaged DNA, which increases the risk for developing certain cancers, including cancers of the breast and ovary. Inhibiting PARP, therefore, prevents the repair of damaged DNA, leading to cell death. While some PARP inhibitors have been tested in various settings, none are approved to date.

"BMN 673 is the most potent PARP inhibitor in clinical development and has optimized pharmaceutical properties: it is well absorbed orally, has substantial single-agent antitumor activity, and has a long half-life allowing once-daily dosing," said Zev A. Wainberg, M.D., assistant professor of medicine at the Jonsson Comprehensive Cancer Center of the University of California Los Angeles School of Medicine. "The clinical data to date are promising and compare favorably with results from clinical trials with other PARP inhibitors. We observed high objective and clinical benefit response rates in BRCA-related breast and ovarian cancers at low, oral, once-daily doses.

"Based on this phase I study, we feel there's a good chance that patients with BRCA-related cancers who meet the study eligibility criteria will have disease control for a meaningful period of time with relatively few side effects. However, randomized trials are necessary to demonstrate whether this will translate into improvements in progression-free and overall survival relative to currently available therapies," said Wainberg.

He and colleagues conducted a phase I trial to evaluate the safety and efficacy of BMN 673 in a two-stage dose escalation/expansion study. So far, they have recruited 39 and 41 patients to the escalation phase and expansion phase, respectively. Patients were 18-82 years old, and they had undergone one to 13 prior therapies.

Fifty participants -- 18 with breast cancer, 28 with ovarian cancer, three with pancreatic cancer, and one with prostate cancer -- had BRCA mutations in their tumors. Wainberg reported that to date, among the patients with BRCA mutations in their tumors, 44 percent of those with ovarian cancer and 44 percent with breast cancer had an objective response. Overall, 82 percent of the ovarian cancer patients and 72 percent of the breast cancer patients had clinical benefit (measured by imaging data and/or CA 125 levels for ovarian cancers and by imaging data for breast cancers).

In patients being treated at the 1 mg dose recommended for future trials, 50 percent of the breast cancer patients with BRCA mutations had an objective response and 86 percent had clinical benefit. Of the three patients with pancreatic cancer, two have had stable disease.

Fewer than 20 percent of the patients had grade 3 adverse events including fatigue, anemia, neutropenia, and thrombocytopenia, and one patient had a grade 4 toxicity.

Given the high objective and clinical benefit response rates in breast cancer patients, the investigators have recently initiated a phase 3 trial in metastatic breast cancer with BRCA mutations, according to Wainberg.

Among those with BRCA-unrelated cancers recruited to the phase 1 trial, one of the seven currently evaluable patients with small-cell lung cancer (SCLC) has responded, according to Wainberg. This patient, whose tumor metastasized extensively, has an ongoing partial response, he explained. "A solid partial response in a patient with SCLC provides some optimism about finding indications other than BRCA-related tumors that will benefit from treatment with BMN 673," he said.

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22 octobre 2013 - Un nouvel inhibiteur de PARP expérimental , BMN 673, montre des réponses précoces chez les patients ayant lourdement prétraités avec des cancers avancés reliés à BRCA- cancer du sein du sein et de l'ovaire , selon la phase I des résultats d'essais cliniques présentés ici à l' AACR- NCI- EORTC Conférence internationale sur les cibles moléculaires et thérapeutiques du cancer , qui s'est tenue 19 au 23 oct. .

Quand il ya des dommages à l'ADN dans les cellules humaines, deux protéines, les protéines PARP 1 et 2 recrutent des protéines qui peuvent réparer les dommages associés à la perte de protéines BRCA. Des mutations dans les gènes BRCA donnent souvent lieu à réparation inefficace de l'ADN endommagé, ce qui augmente le risque de développer certains cancers, notamment les cancers du et de l'ovaire. L'inhibition de PARP, par conséquent, empêche la réparation de l'ADN endommagé , conduisant à la mort cellulaire. Alors que certains inhibiteurs de PARP ont été testés dans différents contextes, aucun n'est approuvé à ce jour.

« BMN 673 est l'inhibiteur de PARP plus puissant dans le développement clinique et a optimisé des propriétés pharmaceutiques : il est bien absorbé par voie orale, a une activité anti-tumorale en monothérapie substantielle, et a une demi-vie longue permettant un dosage une fois par jour», a déclaré Zev A. Wainberg, professeur adjoint de médecine. «Les données cliniques à ce jour sont prometteuses et se comparent favorablement avec les résultats des essais cliniques avec d'autres inhibiteurs de PARP. Nous avons observé des taux de réponse élevés dans cancer du le sein et de l'ovaire à une dose quotidienne faible .

" Sur la base de cette étude de phase I, nous pensons qu'il y a une bonne chance que les patients atteints de cancers BRCA qui répondent aux critères d'admissibilité de l'étude auront le contrôle de la maladie pendant une période significative de temps avec relativement peu d'effets secondaires. Cependant, les essais randomisés sont nécessaires pour démontrer si cela se traduira par une amélioration de la survie sans progression et globale par rapport aux thérapies actuellement disponibles », a déclaré Wainberg .

Lui et ses collègues ont mené un essai de phase I pour évaluer l'innocuité et l'efficacité du BMN 673 dans une étude d'escalade de dose en deux étapes. Jusqu'ici, ils ont recruté 39 et 41 patients à la phase d' escalade et la phase d'expansion , respectivement. Les patients sont agés de 18 à 82 ans, et ils avaient subi jusqu'à 13 traitements antérieurs.

Cinquante participants - 18 avec le cancer du , 28 avec le cancer de l' , trois avec le cancer du , et un cancer de la - présentaient des mutations BRCA dans leurs tumeurs. Wainberg a indiqué qu'à ce jour , parmi les patients présentant des mutations du gène BRCA dans leurs tumeurs , 44 pour cent des personnes atteintes du cancer de l'ovaire et 44 pour cent avec le cancer du sein présentaient une réponse objective. Dans l'ensemble, 82 pour cent des patients atteints de cancer de l'ovaire et 72 pour cent des patients atteints de cancer du sein ont eu un bénéfice clinique (mesurée par les données d'imagerie et / ou les niveaux de CA 125 pour les cancers de l'ovaire et par les données d'imagerie pour les cancers du sein ) .

Chez les patients traités à la dose de 1 mg recommandée pour les essais futurs , 50 pour cent des patients atteints de cancer du sein présentant des mutations du gène BRCA ont eu une réponse objective et 86 pour cent ont eu un bénéfice clinique . Parmi les trois patients atteints de cancer du pancréas , deux ont eu une stabilisation de la maladie.

Moins de 20 pour cent des patients ont présenté des événements indésirables de grade 3 , y compris la fatigue , l'anémie , la neutropénie et la thrombocytopénie , et un patient a eu une toxicité de grade 4.

Compte tenu de l' objectif et des taux de réponse de bénéfice clinique chez les patients atteints de cancer du sein , les chercheurs ont récemment lancé un essai clinique de phase 3 dans le cancer du sein métastatique avec mutations du gène BRCA , selon Wainberg .

Parmi ceux qui ont des cancers BRCA- indépendants recrutés à l' essai de phase 1 , l'une des sept actuellement patients évaluables atteints de cancer du à petites cellules (SCLC ) a répondu , selon Wainberg . Ce patient , dont la tumeur métastatique largement , a une réponse partielle en cours , at-il expliqué . " Une réponse partielle solide chez un patient avec SCLC fournit un certain optimisme au sujet de trouver des indications autres que les tumeurs BRCA- connexes qui bénéficieront d'un traitement avec BMN 673, " at-il dit .

Sep. 19, 2013 — When the pharmaceutical industry develops new medicines -- for example for cancer treatment -- it is important to have detailed knowledge of the body's molecular response to the medicine.

"With a better knowledge of the many complex processes which are activated in connection with illness and medication, the better the possibility of developing new drugs. We have now moved closer to targeting and treating certain cancers using the so-called PARP inhibitors -- medical inhibitors used in the latest types of cancer treatment. Certain types of tumours rely heavily on PARP proteins in order to self-repair, and PARP inhibitors can be used specifically to kill cancer cells," says Michael Lund Nielsen, Associate Professor at The Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research, University of Copenhagen.

Avec une meilleure compréhension des processus complexes qui sont activés avec la maladie et la médication, il y a de meilleures possibilité de développer de nouveaux médicaments. Nous avons progresser pour cibler certains cancer en utilisant les inhibiteurs de parp, des inhibiteurs utilisés dans des types récents de traitement médicaux. Certains types de tumeurs se fient beaucoup sur des protéines parp pour se réparer elles-mêmes et les inhibiteurs de parp peuvent être utilisés pour tuer spécifiquement les cellules cancéreuses.

The researchers have developed an advanced method for identifying the proteins which are modified with ADP-ribosylation -- a biological modification affecting a cell's ability to repair DNA damage. The research findings have just been published in the scientific journal Molecular Cell.

The forms of cancer causing most deaths among women are lung cancer, breast cancer, colon cancer, pancreatic cancer and ovarian cancer. PARP inhibitors appear to be an effective treatment for hereditary breast and ovarian cancer, but little is known about the treatment details. Our new analysis method can help shed light on precisely how the PARP inhibitor treatment is working because it can offer us more knowledge about the biological function of PARP proteins. In the long term, it will enable us to design better and more precise PARP inhibitors, says Michael Lund Nielsen, Associate Professor at the Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research.

Sur le long terme, ces analyses vont nous rendre capables de faire des médicaments inhibiteurs de parp plus précis

DNA repair crucial for cell health

Every day, our DNA is exposed to damage which our healthy cells are capable of repairing and thus keep healthy. But the ability of certain cancer cells to repair their own DNA damage is impaired compared to standard cells and this is exploited using PARP inhibitors which block the repair systems of cancer cells. In principle, PARP inhibitors both damage healthy and cancer cells, but normal cells have different survival mechanisms in comparison to cancer cells. PARP inhibitors therefore appear to offer new and much improved cancer treatment options.

Treatment with PARP inhibitors

PARP treatment is a new and individualised type of cancer treatment. It is a so-called targeted treatment which exploits a weakness inherent in cancer cells. PARP inhibitors have yet to be marketed, but many companies are testing them in clinical (phase 1-3) trials. So far, the PARP inhibitors are only available for experimental purposes.

"Our analysis method makes it possible to map the movement of PARP inhibitors, opening up possibilities for the optimised treatment of breast and ovarian cancers with fewer side effects. It is also being examined whether PARP inhibitors can be used in combination with chemotherapy and/or radiation therapy in connection with other cancers. In particular, radiation therapy produces many unpleasant side effects, but there are indications that optimised treatment could be achieved by combining radiation therapy with PARP inhibitors, as PARP inhibitors make cancer cells more susceptible to radiation therapy," says Michael Lund Nielsen.

Using radiation and chemical compounds, the researchers started by damaging the DNA in cells. They then isolated proteins modified with the ADP-ribosylation and identified them using mass spectrometry, a technique making it possible to determine a protein's identity and the sites where the ADP-ribosylation chemical changes occur.

ADP-ribosylation

ADP-ribosylation is a biological protein modification controlling several key cellular processes, such as the repair of DNA damage. Every day, our DNA suffers damage between one thousand and one million times and it is therefore crucial that the cells can repair their DNA. Certain cancer cells are incapable of self-repair without ADP-ribosylation and this can be exploited for targeted cancer treatment via PARP inhibitors. By inhibiting the PARP proteins that perform ADP-ribosylation, it is thought that these cancer cells are prevented from self-repair and will therefore perish.

PARP and PARP inhibitors

PARP is a group of DNA repair proteins that play an important role in some cancers as certain types of tumours are highly dependent on PARP in order to repair themselves. These tumours are therefore vulnerable to targeted treatment using PARP-inhibiting compounds. PARP inhibitors block the DNA repair system of cancer cells, but few details are known about the molecular aspects surrounding the PARP inhibitors, including which proteins are affected by them. The researchers' new analysis method makes it possible to map the movement of PARP inhibitors, which enables optimised treatment with fewer side effects.

PARP est un groupe de protéines réparatrice qui joue un rôle important dans quelques cancers comme certains types de tumeurs hautement dépendantes des PARP pour se réparer elles-mêmes. Ces tumeurs sont donc vulnérables à un traitement ciblé qui utilisent des molécules inhibant parp. Les inhibiteurs de PARP bloquent la réparation de l'ADN des cellules cancéreuses, mais il n'y a que peu de détails qui sont connus autour des inhibiteurs de parp, incluant quelles protéines sont affectés par ces inhibiteurs, les chercheurs rendent possibles d'en savoir plus sur les inhibteurs de parp pour optimiser les traitements avec encore moins d'effets secondaires.

Protein modifications

Proteins are chain-shaped biological macromolecules built up of amino acids. The cells are predominantly controlled by proteins, and many of the characteristics of the protein functions are controlled by, among others, molecular modifications that can be attached to amino acids. Functions that are controlled by protein modifications include: the localisation of proteins at specific locations in the cell, the marking of proteins for degradation and the turning on/off of the biological activity of the protein. Studies of the modifications that proteins contain are therefore important for understanding a wide range of cellular processes.

Apr. 3, 2013 — Poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors may be a novel treatment strategy for patients with cancer that has become resistant to the commonly used chemotherapy drug cisplatin, according to data from a preclinical study published in Cancer Research, a journal of the American Association for Cancer Research.

"Cisplatin is one of the most widely used conventional, anticancer chemotherapy drugs," said Guido Kroemer, M.D., Ph.D., professor at University Paris Descartes in Paris, France. "Unfortunately, most patients respond only transiently to cisplatin therapy because their cancer cells develop ways to resist the effects of the drug."

Kroemer and colleagues set out to identify the biochemical changes that arise as cancer cells become resistant to cisplatin in the hope that the information could provide clues to potential new therapies. They focused their study on non-small cell lung cancer (NSCLC) cells because NSCLC is the leading cause of cancer-related morbidity and mortality worldwide and patients with NSCLC are frequently treated with cisplatin, according to Kroemer.

The researchers found that most NSCLC cell lines resistant to cisplatin had high levels of the protein poly (ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1) and elevated amounts of poly (ADP-ribosyl) (PAR). In addition, they found that the PARP1 was hyperactivated. They observed similar results for cisplatin-resistant mesothelioma, ovarian cancer and cervical cancer cell lines.

When cisplatin-resistant NSCLC cell lines with high levels of hyperactivated PARP1 and PAR were exposed to each of two distinct PARP inhibitors, the cell lines initiated a cellular process that resulted in their death. Levels of PAR were more predictive of response to PARP inhibitors than were levels of PARP1 itself, suggesting that PAR may be an effective biomarker of response to cisplatin, according to Kroemer.

He and his colleagues then examined whether treatment with a PARP inhibitor affected the growth of tumors in mice xenografted with human NSCLC cell lines. They found that treatment significantly slowed tumor growth.

"Our data show that in most cases, cisplatin resistance is linked to stereotyped biochemical changes in cancer cells that render them vulnerable to PARP inhibitors," said Kroemer. "This has clear implications for new treatment regimens and for developing biomarkers of response to cisplatin. We are following up these exciting clinical possibilities in our laboratory."


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3 avril 2013 -Les inhibiteurs de polymerase peuvent être une stratégie nouvelle de traitement pour les patients atteints de cancer devenu résistant à la chimiothérapie cisplatine couramment utilisés, selon les données d'une étude préclinique publiée dans Cancer Research, une revue de l'American Association for Cancer Research.

"Le cisplatine est l'un des médicaments les plus largement utilisé contre le cancer», a déclaré Guido Kroemer, MD, Ph.D., professeur à l'Université Paris Descartes à Paris, France. «Malheureusement, la plupart des patients ne répondent que de manière transitoire au traitement par cisplatine, parce que leurs cellules cancéreuses développent les moyens de résister aux effets du médicament."

Kroemer et ses collègues ont cherché à identifier les changements biochimiques qui surviennent quand les cellules cancéreuses deviennent résistantes au cisplatine dans l'espoir que l'information pourrait fournir des indices sur de nouvelles thérapies potentielles. Ils ont axé leur étude sur le cancer du (NSCLC), car les cellules NSCLC sont la principale cause de cancer de morbidité et mortalité dans le monde et les patients atteints d'un CBNPC sont fréquemment traités par cisplatine, selon Kroemer.

Les chercheurs ont constaté que la plupart des lignées de cellules NSCLC résistantes au cisplatine avaient des niveaux élevés de la protéine (ADP-ribose) polymérase poly 1 (PARP1) et des quantités élevées de la poly (ADP-ribose) (PAR). En outre, ils ont constaté que la PARP1 a été suractivée. Ils ont observé des résultats similaires pour pour le mésothéliome, le cancer de l'ovaire et du col utérin.

Lorsque les lignées de cellules NSCLC résistantes à la cisplatine avec des niveaux élevés de PARP1 hyperactivé et de PAR ont été exposés à chacun des deux inhibiteurs de PARP, les lignées cellulaires ont lancé un processus cellulaire qui a entraîné leur mort. Les niveaux de PAR sont plus prédictif de la réponse aux inhibiteurs de PARP que ne l'étaient les niveaux de PARP1 lui-même, ce qui suggère que la RAP peut être un biomarqueur efficace à la réponse au cisplatine, selon Kroemer.

Lui et ses collègues ont ensuite examiné si le traitement avec un inhibiteur de PARP affecté la croissance des tumeurs chez les souris greffées avec des lignées de cellules NSCLC. Ils ont constaté que le traitement ralenti significativement la croissance tumorale.

«Nos données montrent que dans la plupart des cas, la résistance cisplatine est liée à des changements biochimiques dans les cellules cancéreuses qui les rendent vulnérables aux inhibiteurs de PARP», a déclaré Kroemer. "Cela a des implications claires pour les nouveaux schémas thérapeutiques et pour le développement de biomarqueurs de la réponse au cisplatine. Nous suivons ces passionantes possibilités cliniques dans notre laboratoire."

Les chercheurs de la Faculté de Médecine de l'Université Laval ont progressé dans la compréhension des mécanismes de réparation de l'ADN. Le PARP-1 (poly-ADP-ribose polymérase 1) joue un rôle important dans la réparation des dommages causés par les rayons ultraviolets induits dans le génome. Pour rappel, l'exposition aux ultraviolets provoque des photoréactions qui changent les molécules à la base de la formation d'ADN.

Lorsque ces gènes mutés deviennent nombreux, le cancer apparaît facilement. Pour éliminer ces gènes mutés, diverses protéines de surveillance se forment. Parmi les mécanismes, on notera la réparation par excision de nucléotides. Pour réparer les dommages, il faut à peu près une trentaine de protéines. Pour ce faire, les protéines vont éliminer une partie de l'ADN touché et le remplacer par des nucléotides intacts. Sachez que 2 protéines entrent en jeu afin de réparer les dommages: les protéines PARP-1 et le DDB2.

Pour rappel, l'autodestruction des cellules est mise en marche quand des dommages graves sont repérés. Par contre, si ceux-ci sont mineurs, c'est le mécanisme de réparation qui prend le relais. Cette nouvelle étude est une grande avancée qui permettrait de mieux protéger les cellules de la peau. En théorie le rôle de gardien du génome joué par la protéine PARP-1 pourrait avoir des retombées cliniques, en stimulant cette protéine on pourrait accroître la protection contre les ultraviolets. Au contraire dans le cas d'un traitement anticancéreux on pourrait faire appel à des inhibiteurs de cette protéine afin d'améliorer l'efficacité des traitements. Ainsi, les inhibiteurs empêcheraient la réparation des dommages des cellules cancéreuses, cellules que le traitement contre le cancer tend à détruire.

(Nov. 9, 2012) — New understanding of how drugs called PARP inhibitors, which have already shown promise for the treatment of women with familial breast and ovarian cancers linked to BRCA mutations, exert their anticancer effects has led to the identification of ways in which the patient population that might benefit from PARP inhibitors could be expanded.

De nouvelles compréhensions de comment les médicaments appelés inhibiteurs de PARP qui ont déja montré des promesses dans le traitement des femmes avec des cancers des ou du liés aux mutation BRCA exercent leurs effets anti-cancer ont conduit à l'identification de moyens avec lesquelles la population des patients pourraient bénéficier des inhibiteurs de PARP d'une façon plus étendue.

Yves Pommier, M.D., Ph.D., chief of the Laboratory of Molecular Pharmacology at the National Cancer Institute's Center for Cancer Research in Bethesda, Md., and colleagues reported these data in Cancer Research, a journal of the American Association for Cancer Research.

"In recent years, drugs classified as poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors have been shown to be promising anticancer agents for breast and ovarian cancers deficient in either BRCA1 or BRCA2," said Pommier. "Prior to our study, PARP inhibitors were thought to work primarily by blocking the DNA repair function of members of the PARP family of proteins, leading ultimately to cancer cell death."

"Dans les récentes années, les médicaments classifiés comme inhibiteurs de PARP ont été reconnus comme des agents anti-cancer promtteurs pour les cancers du et de l' déficient en BRCA1 ou BRCA2. Avant cette étude, on pensait que les inhibiteurs de PARP fonctionnaient en bloquant la fonction de réparation de l'ADN des membres de la famille de protéines PARP, ce qui conduisait à la mort de la cellule.

In their initial studies, Pommier and his colleagues found that the PARP inhibitor olaparib was more toxic to cultured cells than genetic elimination of PARP1.

Dans leurs études initiales, Pommier et ses collègues ont trouvé que l' inhibiteur de PARP olaparib etait plus toxique pour les cellules en cultures que l'élimination génétique de PARP.

According to Pommier, these results indicated that olaparib must have additional modes of action, and their detailed cellular analyses identified a critical one: olaparib was trapping PARP proteins, specifically PARP1 and PARP2, at sites of DNA damage, and the trapped PARP protein-DNA complexes were highly toxic to cells.

Selon Pommier, ces résultats indiquent que olaparib doit avoir des modes de fonctionnement additionnels et leurs analyse détaillée identifie un de ces modes de fonctionnement important : Olaparib retient les protéines PARP, spécifiquement PARP1 et PARP2 au site endommagé de l'ADN et le complexe que cela forme ADN et protéines de PARP retenues est hautement toxique pour les cellules.

When the trapping ability of olaparib was compared with that of two other PARP inhibitors under clinical development, it was found that the trapping potency of the three drugs differed markedly: niraparib was more potent than olaparib, which was in turn substantially more potent than veliparib. In contrast, olaparib was the most potent inhibitor of DNA repair function, followed by veliparib and then niraparib.

Quand la capacité de olaparib de retenir les PARPs a été comparée à celle des deux autres inhibiteurs de PARP sous des conditions cliniques de développement, il a été découvert que la puissance des deux autres médicaments diffèrent sensiblement. niraparib est plus puissant que oliparib qui est plus puissant que veliparib. Mais oliparib est le plus puissant inhibiteur de la fonction réparatrice de l'ADN suivi par veliparib et après par niraparib.

"Critical to this study, is the demonstration that PARP inhibitors are not equivalent with respect to their potency to trap PARP proteins," said Pommier. "Our findings indicate that PARP inhibitors should be categorized according to their potency to trap PARP, in addition to their ability to inhibit DNA repair. This is important because it might explain differences in the results of clinical trials using distinct PARP inhibitors."

"Ce qui est important dans cette étude c'est la démonstration que les inhibiteurs de PARP ne sont pas équivalents à leur capacité de retenir les protéines PARP. Ils devraient être classé suivant leur capacité à retenir les protéines PARP en plus de leur capacité à inhiber la réparation de l'ADN."

In further experiments, the researchers identified several genetic mutations in post-replication repair and Fanconi anemia pathways that, like BRCA1 and BRCA2 mutations, sensitized cultured cells to the toxic effects of trapped PARP protein-DNA complexes.

Dans des expériences subséquentes, les chercheurs ont identifié plusieurs mutations génétiques en réponse post traitement dans des chemins cellulaires de la leucémie de Fanconi qui, comme les mutaitions de BRCA1 et BRCA2, ont sensibilisé les cellules en culture aux effets toxiques du complexe ADN et protéines de PARP retenues.

"These data suggest that patients with cancers deficient in these PARP inhibitor-sensitizing genes might benefit from treatment with PARP inhibitors," said Pommier. "It is clear, however, that this hypothesis will require rigorous testing before being broadly translated to the clinic."

"Ces données suggèrent que les patients avec des cancers déficients en gènes sensibilisant aux inhibiteurs de PARP pourraient bénéficier d'un traitement aux inhibiteurs de PARP"

Je ne suis pas sûr moi-même d'avoir tout bien compris et traduit...mais c'était pour souligner au moins que ces inhibiteurs de protéines PARPs n'ont pas encore livré tout leur potentiel.

(Oct. 29, 2012) — One of the current challenges in terms of cancer treatment is how it can be best adapted to patients: Today the emphasis is on personalised treatment (factoring in genetic and metabolic profiles). In response to this growing need for personalisation, there is an increasing demand for fundamental research to develop adapted future treatments. Researchers from Inserm and CNRS from the Institute for genetics and molecular and cellular biology (IGBMC) and from the Research Institute at the Strasbourg school of biotechnology (Irebs) have focussed their efforts on PARG, currently thought to be a promising new therapeutic target in the treatment of cancer. Their work has revealed the role of this molecule in regulating gene expression.

Un des défis courants en terme de traitement de cancer est comment le traitement peut être adapté au patient : Aujourd'hui l'emphase est sur le traitement personnalisé. En réponse à ce beosin de personnalisation, il y a une une demande en augmentation pour de la recherche fondamentale pour développer ce genre de traitement. Les chercheurs ont mis l'accent sur PARG, dont on pense que c'est une cible thérapeutique prometteuse dans le traitement du cancer. Leur travail a révélé le rôle de cette molécule dans la régulation de gènes.

The results were published on 25 October 2012 in the journal Molecular Cell.

Cells are subjected to various stresses throughout their life. Some of this stress can damage DNA. Fortunately, cells have several mechanisms used to repair these lesions. Breaking two DNA strands is one of the most serious afflictions a chromosome can suffer. The cell must repair this break if it is to continue dividing. Repair actions are either performed in an optimal manner, and the cell resumes its normal division cycle, or the lesion is not repaired correctly, causing the cell to die or the appearance of an anomaly that may trigger cancer.

Les cellules peuvent être l'objetr de plusieurs stresses dans leurs vies. Quelques uns de ces stresses peuvent endommager la cellule. Heureusement, les cellules ont plusieurs mécanismes qu'elles utilisent pour se réparer. Briser les deux parties de l'ADN est l'un des plus grand dommage qui peut affilger un chromosome. soit la cellule meurt, soit elle devient anormale ce qui peut entrainer le cancer.

One of the repair mechanisms used is poly(ADP-ribosyl)ation. In this mechanism, some molecules (PARPs) detect DNA breaks and cause poly(ADP-riboses) synthesis that binds with proteins, thus initialising the lesion repair system. As such, this system can act as a 'saviour' if the repairs are correctly completed, but, it can be equally damaging in the event of incorrect repair.

Un des mécanismes de réparation qu'elle utilise est la poly(ADP-ribosyl)ation. Avec ce mécanisme, quelques molécules (PARPs) détectent les bris d'ADN et font une synthèse avec des protéines, ce qui initie la réparation. Comme tel, ce système peut réparer effectivement mais il peut aussi faire une réapration incorrecte.

In the case of cancer, to ensure the cells are destroyed, PARP inhibitors are currently undergoing clinical tests as therapeutic adjuvant used to increase the receptivity of cancer cells to specific chemotherapies.

En cas de cancer, on teste présentement des inhibiteurs de PARP pour s'assurer que les cellules sont détruites. Ces inhibiteurs sont employés comme agents adjuvants pour augmenter l'efficacité d'un autre médicament.

In terms of fundamental research, researchers know that the poly(ADP-ribosyl)ation mechanism is reversible and is closely regulated by Poly(ADP-ribose) glycohydrolase (PARG). PARP and PARG thus seem to make up a tandem of molecules dedicated to maintaining genome integrity. PARG targeting has proved to potentiate the action of genotoxic agents, making this molecule a promising new therapeutic target in the treatment of some cancers, as is the case for PARP.

En termes de recherche fondamentale, les chercheurs savent que la poly(ADP-ribosy)tion est réversible et qu'elle régulée par PARG. PARP et PARG semble donc un tandem destiné à maintenir l'intégrité du génome. Cibler PARG augmente l'action des agents genotoxiques, faisant de cette molécule une cible prometteuse pour le traitement de quelques cancers, comme c'est le cas pour PARP.

However, little research has been conducted into PARG, but in light of its close links with PARP, researchers are now taking a very close look at its functions.

Mais comme on en sait pas beaucoup sur PARG, les chercheurs regardent ça de près.

In this new work, the researchers have demonstrated that in addition to its genome repair role, PARG was involved in modulating the cell's transcriptional activity.

Given the keen current interest on PARP and PARG inhibitors in the treatment of cancer, it is essential to gain accurate knowledge of the functions and action modes of these promising therapeutic targets, as well as the consequences of their invalidation. This study is the first to highlight how PARG action mechanism regulates gene expression.

(Oct. 9, 2012) — A newly discovered function of PARP-1 could be the key to more effective therapeutics to treat advanced prostate cancer patients, a recent preclinical study published in Cancer Discovery by Jefferson's Kimmel Cancer Center researchers suggests.

Une fonction nouvellement découverte de PARP-1 pourrait être la clé pour des thérapies plus efficaces pour traiter les patients avec le cancer avancé de la

The team, led by Karen E. Knudsen, Ph.D., Professor in the Departments of Cancer Biology, Urology, & Radiation Oncology at Thomas Jefferson University, found that functions of PARP-1 not only include DNA damage repair but also androgen receptor (AR) regulation in advanced prostate cancer growth and progression. PARP inhibition in various models was found to suppress AR activity, which fuels prostate growth.

Les chercheurs ont trouvé que les fonctions de PARP-1 n'incluent pas seulement la réparation des dommages à l'ADN mais aussi la régulation du récepteur d'androgène dans la croissance du cancer avancé de la prostate et sa progression . L'inhibition de PARP dans plusieurs modèles a supprimé l'activité du récepteur d'androgène qui nourrit le cancer.

Researchers believe that the dual functions of PARP-1 -- as both a regulator of AR as well as critical for DNA damage repair -- could be leveraged for therapeutic benefit. PARP inhibitors could slow down advanced-stage prostate cancer and shrink tumors, the team surmises.

Les chercheurs croient que la double fonction de PARP-1 -comme régulateur de AR et réparateur d'ADN - pourrait être exploité à des fins bénéfiques. Les inhibiteurs de PARP pourraient ralentir le cancer avancé de la prostate et réduire les tumeurs.

"We hope to capitalize on this previously unknown function in PARP-1 in prostate cancer," said Dr. Knudsen. "Our data show that PARP-1 plays a major role in controlling AR function and that, when suppressed with inhibitors, enhanced anti-tumor effects of castration and delayed onset to castration resistance. "

"Nous espérons capitaliser sur cette fonction inconnue jusqu'à maintenant de PARP-1 pour le cancer de la prostate. nos données montrent que PARP-1 joue un rôle majeur dans le contrôle des récepteurs d'androgène et que lorsque ce rôle est supprimé avec des inhibiteurs, cela augmente les effets anti-tumeurs de la castration et retarde la venue de la résistance."

"This is the basis to support a clinical trial investigating PARP-1 inhibitors in patients with advanced disease," she added.

"C'est la base pour supporter un essai clinique sur les inhibiteurs de PAPR-1 sur les patients avec des maladies avancées."

Today, PARP-1 is seen as a valuable target because of its involvement in DNA damage repair for cancer cells. The therapy has been successful when combined with DNA-damaging drugs because it heightens the apoptotic activity of these drugs. In other words, it helps halt tumor growth by stopping DNA repair in various cancers.

Aujourd'hui, PARP-1 est vu comme une cible valable à cause de son implication dans la réparation de l'adn pour les cellules cancéreuses. Le traitement est bon lorsque combiné avec des médicaments qui endommagent l'ADN parce qu'il hausse l'activité apoptique de ces médicaments. En d'autres mots, il aide à arrêter la croissance de la tumeur en arrêtant la réparation de l'ADN dans différents cancers.

Prostate cancer is dependent on AR activity for growth and survival, and is largely resistant to standard chemotherapy. AR-directed therapies are the first-line intervention for patients with advanced disease; however, recurrent tumors arise when AR is reactivated, a common occurrence in the castrate-resistant stage of the disease.

Le cancer de la prostate est dépendant de l'activité des récepteurs d'androgène pour sa croissance et sa survie et il est largement résistant aux chimios standards. Des thérapies dirigés contre AR sont la première ligne d'intervention mais AR peut se réativer.


Therefore, there is a dire need to develop means to suppress the AR function in these patients. With this new role defined, PARP inhibitors targeting both functions could sensitize prostate cancer cells to DNA damage, and potentially improve the efficacy of AR-directed therapies in these patients, the researchers suggest in the paper.

Almost 40 percent of men with prostate cancer progress into an advanced stage, termed castrate-resistant prostate cancer, where chemotherapy and other therapies have little to no effect.

Using various in vitro and in vivo model systems, the researchers found that PARP-1 activity is required for AR function and is increased in castrate-resistant prostate cancer. Additionally, inhibiting PARP-1 suppressed proliferation of cultured, primary human tumor specimens in a state-of-the-art system.

Dans des modèles in vivo et in vitro, les chercheurs ont découvert que l'activité de PARP-1 est requise pour la fonction des récepteurs d'androgène et est augmenté dans les cancers résistants. De plus, inhiber PARP-1 supprime la prolifération des cellules cancéreuses en culture.

"These findings introduce a paradigm shift with regard to PARP-1 in prostate cancer," said Dr. Knudsen, "and provide the basis for new therapies that could help a whole population of cancer patients who have little options."

"Ces découvertes induisent un changement de paradigme en regard de PARP-1 dans le cancer de la prostate et fournissent une base pour de nouvelles thérapies qui pourraient aider toute une population de patients avec le cancer qui ont peu d'options."

Sep. 14, 2012 — Ongoing research at the Methodist Cancer Center could reveal whether metastatic breast cancer patients with BRCA gene mutations are particularly responsive to a drug regimen that includes Veliparib, an investigational drug believed to hamper cancer cells.

Une recherche en cours pourrait révéler si les mutations BRCA dans le cancer du répondent bien au médicament Veliparib, un médicament que l'on croit pouvoir empêcher les cellules cancéreuses.

"We want to know whether Veliparib's effects are unique to cancer cells and spare normal, healthy, non-cancer cells," said Jenny C. Chang, M.D., a site principal investigator and director of the Methodist Cancer Center. "While having a BRCA mutation is bad because it increases the risk of getting breast cancer, having a BRCA mutation in cancer could also be seen as a positive if we can exploit that weakness with this drug combination."

"Nous voulons savoir si les effets du Veliparib se produisent uniquement sur les cellules cancéreuses et épargnent les normales, celles qui sont saines et sans cancer. Avoir une mutation BRCA est une mauvaise chose assurément parce que ça augmente le risque d'Avoir un cancer du mais cela pourrait être aussi une chose positive, si nous pouvons exploiter cette faiblesse avec une combinaison de médicaments.

The project is funded by Abbott Laboratories Inc., which makes Veliparib. The Methodist Cancer Center is one of 30 locations in the United States and Europe participating in the clinical trial.

Veliparib is believed to inhibit proteins called PARPs, which often work in conjunction with BRCA proteins to repair DNA or cause cell death. Like BRCA proteins, PARPs help healthy cells avoid disease. But BRCAs and PARPs are believed to help cancer cells overcome injury or damage caused by radiation and certain types of anti-cancer drugs, too. Veliparib, when administered with standard chemotherapy drugs like carboplatin and paclitaxel, may make the combination treatment work better by not allowing the cancer cells to fix damage caused to them by chemotherapy.

On croit que le Veliparib inhibe les protéines appelées PARP qui travaillent souvent en conjonction avec les protéines BRCA pour réparer l'ADN ou causer la mort de la cellule. Comme les protéine BRCA , les protéines PARP aident les cellules saines à éviter la maladie. Mais on croit que les protéines BRCA et PARP aident les cellules cancéreuses à éviter les dommages causés par la radiation et certains types de médicaments. Le Veliparib, lorsqu'administré avec les médicaments de la chimio, comme le carboplatine et le paclitaxel, peuvent faire une combinaison de traitement qui marche mieux en interdisant aux cellules cancéreuses de réparer les dommages causés par la chimio.


BRCA1 and BRCA2 belong to the tumor suppressor class of genes. Mutations in these genes cause a loss of function, and have been linked to breast and ovarian cancer.

"BRCA mutations may be the Achilles' heel of some breast cancers," said Angel Rodriguez, M.D., site co-PI and director of Methodist's Triple Negative Breast Cancer Clinic. "Cancer cells in BRCA carriers are dependent on PARP because they have no working BRCA protein. PARP inhibitors selectively destroy cancer cells in the carriers of BRCA mutations."

While it is rare for BRCA mutations to be implicated in breast cancer cases, certain groups are more likely to possess abnormal variants of the gene. Families with a history of multiple cancers are at higher risk, as are Ashkenazi Jewish women, of whom one in 40 are estimated to carry a BRCA mutation.

Women who carry a BRCA1 or BRCA2 mutation tend to have breast cancers that are "triple negative," cancer cells that do not express the genes for estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), or Her2/neu.

Les femmes qui ont la mutation BRCA1 ou BRCA2 tendent à avoir des cancers du triplement négatif. Les cellules cancéreuses n'expriment ni les récepteur d'oestrogènes (ER), ni les récepteurs de progestérone (PR) ni HER2/neu.

Approximately 2.5 million women worldwide live with breast cancer and more than 250,000 women age 40 and under live with breast cancer in the United States. A woman who has inherited a harmful mutation in BRCA1 or BRCA2 is about five times more likely to develop breast cancer than a woman who does not have such a mutation.

Des travaux précédents avaient montré que 10 à 15 % des femmes patientes atteintes par un cancer de l’ présentaient des mutations au niveau des gènes BRCA1 et BRCA2. Ces derniers codent pour des protéines qui permettent de réparer l’ADN. Des dysfonctionnements à ce niveau entraîneraient, d’après les chercheurs, une réponse aux traitements moins efficace, et des chances de survie moindres.

Afin d’améliorer les diagnostics de récidive et ainsi, le pronostic vital, Tanja Pejovic et ses collègues de l’Oregon Health & Science Univsersity ont analysé le profil génétique et protéinique de 186 femmes touchées par ce type de tumeur non héréditaire. Les chercheurs ont ainsi constaté que 41 % des patientes ayant fait une récidive précoce avaient des niveaux anormaux de ces protéines issues des gènes mutés. Si le dosage de ces marqueurs pourrait bien, à l'avenir, être un outil pour prédire les récidives, 19 % des participantes n’ont pas développé de nouveau cancer, bien que leur taux de protéines anormales soit élevé. Devant ces résultats, les chercheurs estiment qu’il faut identifier plus précisément les molécules mises en cause.

Par ailleurs, l’équipe de Tanja Pejovic a également montré qu’une nouvelle classe de médicaments, les inhibiteurs de PARP, permettent de réduire l’action de certaines protéines anormales impliquées dans des dysfonctionnements au niveau de la réparation de l’ADN. Si, pour l’instant, les chercheurs essayent toujours de mieux comprendre l’impact réel de ces derniers, ils ont pu constater que la réponse aux traitements de lutte contre le cancer de l’ovaire est plus efficace quand les protéines censées réparées l’ADN fonctionnent mieux.

D’après le chercheurs, d’autres travaux sont encore nécessaires pour affiner leurs résultats, mais d’ores et déjà, il est envisageable d’élargir l’éventail des patients qui pourraient bénéficier de ces nouveaux traitements : les inhibiteurs de PARP.

Il serait éventuellement possible d’avoir un médicament universel contre le cancer.

Des chercheurs britanniques de l’Université de Newcastle ont découvert qu’un médicament contre le cancer du serait aussi efficace contre de nombreux autres, voire tous les cancers.

Selon le Nature Medicine, ce type de pilules utilisé en ce moment contre le cancer du sein cible uniquement la tumeur en la détruisant, mais sans endommager les cellules saines comme le font les traitements de chimiothérapie et radiothérapie.

De plus, les effets secondaires comme les nausées et la fatigue seraient moindres. Ce médicament est en fait une famille de pilules, les PARP inhibiteurs, qui affectent la façon dont les cellules cancéreuses arrivent parfois à se réparer. Ainsi, ces médicaments freinent également leur multiplication.

Bien que les études à ce sujet n’en sont qu’au tout début du processus, les premiers résultats, obtenus sur des souris, sont particulièrement encourageants et donne une lueur d’espoir que l’on pourra, à l’avenir, créer de nouveaux traitements contre tous les types de cancers.

In another trial, patients with pancreatic cancer will be randomly assigned to treatment with monthly cycles of a chemotherapy regimen (irinotecan, cisplatin, bleomycin, and mitomycin C) that is designed to induce DNA-strand breaks in tumor cells with or without the addition of the drug olarparib; olarparib inhibits the activity of a protein called PARP1, which helps repair DNA damage; cells that accumulate substantial amounts of DNA damage cannot survive.(3)

Dans un autre essai, des patients avec le cancer du seront au hasard assigné à des traitements avec des cycles de chimio comprenant l'irinotecan, le cisplatine, la bleomycin et la mitocycin C . Ces cycles sont faits pour induire des bris dans les brins d'ADN dans les tumeurs cancéreuses et sont fait avec ou sans l'addition de l'olarparib qui inhibe l'activité de la protéine appelée PARP1 qui aide à réparer les dommages de l'ADN. Les cellules qui accumulent beaucoup de dommage ne peuvent survivre...

(May 18, 2011) — About half of prostate cancers have a genetic anomaly that appears to make tumor cells responsive to a new class of cancer-fighting drugs, a new study from the University of Michigan Comprehensive Cancer Center finds.

À peu près la moitié des cancers de la ont une anomalie génétique qui semble rendre les cellules cancéreuses aptes à répondre à une nouvelle classe de médicaments contre le cancer.

The drugs, called PARP inhibitors, are currently being tested in breast cancer patients with mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes, which are found in up to 10 percent of all breast cancers.

Les médicaments appelés inhibiteurs de PARP sont courramment testé pour le cancer du avec les mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 qui sont trouvé dans jusqu'à 10% des cancers du sein.

Half of prostate cancers have a genomic rearrangement that causes the fusion of two genes called TMPRSS2 and ERG. This gene fusion, believed to be the triggering event of prostate cancer, was initially discovered in 2005 by U-M researchers led by Arul Chinnaiyan, M.D., Ph.D.

LA moitié des cancers de la prostate ont un réarrangement des gènes qui cause la fusion de deux gènes appelés TMPRSS2 et ERG. Cette fusion qu'on crois être la source du cancer de la prostate a été découverte en 2005.

"This type of gene fusion occurs in about 50 percent of prostate cancers, but the genes involved have been notoriously difficult to target therapeutically. We found that instead of targeting the gene fusion product directly, we could block the function of critical interacting partners, such as PARP1," says Chinnaiyan, a Howard Hughes Medical Institute researcher, director of the Michigan Center for Translational Pathology and S.P. Hicks Professor of Pathology at the U-M Medical School.

Ce type de fusion de gènes arrive dans 50% des cancers de la prostate, mais les gènes ont été notoirement difficille à cibler thérapeuthiquement. MAis nous avons découverte qu'à l aplace de cibler cette fusion de gènes directement, nous pourrions bloquer la fonction des partenaires comme PARP1.

Chinnaiyan is the senior author of the current study, which appears in the May 17 issue of Cancer Cell.

"Our studies suggest that the total population of patients who could benefit from PARP inhibition could be significantly expanded," says Chad Brenner, Ph.D. candidate at U-M, who is the first author on the study.

Nos études indiquent que la population totale des patients qui pourraient bénificier de l'inhibition de PARP pourrait être significativement agrandie.

Working with prostate cancer models in cell lines and mice, researchers found that therapies using the PARP inhibitor Olaparib helped shrink tumors expressing the TMPRSS2:ERG gene fusion and blocked the ability of tumors to spread. Olaparib had no effect on tumors that did not have the gene fusion.

En travaillant avec des modèles de souris avec le cancer, les chercheurs ont trouvé que les thérapies utilisant l'inhibiteur de PARP Olapanib a aidé à réduire les tumeurs exprimant la fusion TMPRSS2 et ERG et a bloqué la capacité des tumeurs de se répandre. Olapanib n'a pas d'effet sur les tumeurs qui n'ont la cette fusion des gènes.

PARP inhibitors are not currently approved by the U.S. Food and Drug Administration, but initial trials in breast cancer patients indicate they can be administered safely and are well-tolerated.

Les inhibiteurs de PARP ne sont pas approuvés par le FDA des États-unis mais les essais initiaux sur le cancer du indiquent qu'ils peuvent être administré sécuritairement et qu'ils sont bien tolérés.

Study authors Maha Hussain, M.D., and Felix Y. Feng, M.D., are currently working on two clinical trials based on these study findings to test if the TMPRSS2:ERG gene fusion could be used as to predict response to treatments, including a PARP inhibitor. These studies are not yet recruiting participants.

Les auteurs de l'étude travaillent sur 2 études cliniques basées sur ces études pour découvrir si la fusion des deux gènes TMPRSS2 et ERG pourrait être utilisé comme indicateur de réponses aux traitements incluant un parp inhibiteur. Ces études ne recrutent pas encore de patients.

Prostate cancer statistics: 217,730 Americans will be diagnosed with prostate cancer this year and 32,050 will die from the disease, according to the American Cancer Society