Inhibiteurs d'HDAC

Aug. 29, 2013 — A new weakness has been discovered in cancer cells that may make them more susceptible to chemotherapy and other treatments. In a research report appearing in the September 2013 issue of The FASEB Journal, scientists identify the HDAC5 protein as being essential for the maintenance of structures, called telomeres, within cancer cells that promote cancer cells longevity. Cancer cells with longer telomeres tend to be more resistant to therapies, while cancer cells with shorter telomeres tend to be more susceptible. By targeting the mechanism used by cancer cells to maintain telomeres, HDAC5, existing therapies could become far more effective at eradicating cancer than they are today.

"Our study can contribute to the development of new combined anti-cancer therapies," said Denis Mottet, Ph.D., a researcher involved in the work from the University of Liege Sart-Tilman, Groupe Interdisciplinaire de Génoprotéomique Appliquée (GIGA)-Cancer, Metastasis Research Laboratory, in Liege, Belgium. "By maintaining a reduced telomere length via HDAC5 inhibition, cancer cells are more sensitive to chemotherapeutic drugs."

To make this discovery, Mottet and colleagues analyzed several cancer cell lines with different backgrounds regarding their telomere biology (different telomere lengths and different molecular mechanisms to maintain telomere length) and found that HDAC5 co-localized with telomeres only in cancer cells with very long telomere lengths. Researchers then depleted this HDAC5 protein in cancer cells with varied telomere lengths and observed a phenotype (shortening of telomeres) exclusively in cancer cells that originally had longer telomeres. Cells with shorter telomeres did not seem to be affected by the absence of the HDAC5 protein. They also found that some cancer cells with very long telomeres were resistant to death induced by common chemotherapy drugs, but the reduction of HDAC5 protein levels in these cells and the subsequent telomere shortening sensitized the cells to these agents, leading to massive cell death. Telomere shortening also is directly linked to cell aging, the development of premature aging syndromes, and advanced aging diseases, this research could eventually have widespread clinical impact.

"The 'cure for cancer' may not come from a single discovery, but will surely arrive step-by-step. This study defines one of those steps." said Gerald Weissmann, M.D., Editor-in-Chief of The FASEB Journal. "What these scientists have done is to accelerate the aging of cancer cells, so as to weaken them enough to be killed by anti-cancer drugs. This type of discovery was unfathomable when Nixon first declared war on the disease in 1971."


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Une nouvelle faiblesse a été découvert dans les cellules cancéreuses qui peuvent les rendre plus sensibles à la chimiothérapie et autres traitements. Dans un rapport de recherche paru dans le numéro de The FASEB Journal Septembre 2013, les scientifiques à identifier la protéine HDAC5 comme étant essentielle pour le maintien de structures , appelées télomères, dans les cellules cancéreuses qui favorisent la longévité des cellules cancéreuses. Les cellules cancéreuses avec des télomères plus longs ont tendance à être plus résistantes aux traitements , tandis que les cellules cancéreuses avec des télomères plus courts ont tendance à être plus sensibles . En ciblant le mécanisme utilisé par les cellules cancéreuses pour maintenir les télomères , HDAC5 , les thérapies existantes pourraient devenir beaucoup plus efficaces pour éradiquer le cancer que ce qu'ils sont aujourd'hui .

«Notre étude peut contribuer au développement de nouvelles thérapies combinées anti- cancer », a déclaré Denis Mottet , Ph.D., un chercheur impliqué dans le travail de l'Université de Liège, dans un laboratoire de recherche sur les métastases, à Liège , en Belgique. " En maintenant une réduction de la longueur des télomères via l'inhibition de HDAC5, les cellules cancéreuses sont plus sensibles aux médicaments chimiothérapeutiques . "

Pour faire cette découverte , Mottet et ses collègues ont analysé plusieurs lignées de cellules cancéreuses avec des origines différentes quant à leur biologie des télomères ( différentes longueur des télomères et les différents mécanismes moléculaires pour maintenir la longueur des télomères ) et a constaté que le HDAC5 était localisée avec des télomères uniquement dans les cellules cancéreuses avec de très longs télomères longueurs . Les chercheurs ont ensuite épuisés cette protéine HDAC5 dans les cellules cancéreuses avec la longueur des télomères variées et ont observé un phénotype ( raccourcissement des télomères ) exclusivement dans les cellules cancéreuses qui avaient à l'origine des télomères plus longs . Les cellules avec des télomères plus courts ne semblent pas être affectés par l'absence de la protéine HDAC5 . Ils ont également constaté que certaines cellules cancéreuses avec de très longs télomères étaient résistantes à la mort induite par les médicaments de chimiothérapie courants , mais la réduction de niveaux de la protéine HDAC5 dans ces cellules et l'ultérieure raccourcissement du télomère sensibilise les cellules à ces agents , conduisant à la mort cellulaire massive . Le raccourcissement des télomères est aussi directement liée au vieillissement cellulaire , le développement de syndromes de vieillissement prématuré et les maladies du vieillissement de pointe, cette recherche pourrait éventuellement avoir un impact clinique répandue.

"Le ' remède contre le cancer » ne peut provenir d'une seule découverte , mais va sûrement arriver , étape par étape . Cette étude définit une de ces mesures . " a déclaré Gerald Weissmann , MD, rédacteur en chef du FASEB Journal . " Ce que ces scientifiques ont fait est d'accélérer le vieillissement des cellules cancéreuses , afin de les affaiblir suffisamment pour être tués par des médicaments anti-cancéreux . Ce type de découverte est insondable quand Nixon première déclara la guerre à la maladie en 1971. "

Même texte probablement mieux traduit...


Plusieurs substances empêchant de soi-disant enzymes de HDAC ont été étudiées dans les essais recherchant les médicaments anticancéreux neufs ces dernières années. Les « Essais ont prouvé que les inhibiteurs de HDAC sont très pertinents dans l'accroissement frappant des cellules cancéreuses cultivées. Mais indépendamment d'un type très rare de lymphome, ces médicaments malheureusement n'affectent pas cliniquement des tumeurs malignes, » dit le Prof. M. Olaf Witt, qui dirige un service de recherches à DKFZ et est pédiatre au Centre pour l'Enfant et au Médicament Adolescent du Centre Hospitalier Universitaire d'Heidelberg.

Dans la cellule, les déacétylases d'histone (HDAC) sont responsables de retirer les groupes appelés d'acétyle de petites balises chimiques des protéines d'histone. Les Histones servent de bobines les enveloppes de matériel génétique autour au noyau. La présence ou l'absence des balises d'acétyle détermine où le matériel génétique est accessible et peut obtenir transcrit.

Maintenant c'est où Witt et ses collègues soupçonnent la raison des problèmes dans l'application clinique des inhibiteurs de HDAC. Les substances Actuellement disponibles bloquent également tous les membres de la famille nombreuse des enzymes de HDAC. Ainsi, elles gênent des fonctions cellulaires indispensables et nuisent également à des cellules saines. Ceci peut mener aux effets secondaires sévères évitant leur gestion à un dosage suffisant.

Recherchant une solution à ce dilemme, l'équipe de Witt a trouvé un membre de la famille de HDAC, HDAC11, qui a été recensé tout récemment. Les chercheurs pourraient prouver que beaucoup de cellules cancéreuses, y compris des cellules de sein, foie et des cancers du rein, produisent les hauts niveaux extraordinaires de HDAC11. Ceci n'a pas été observé en cellules saines, et à peine tous les fonctionnements particuliers de HDAC11 sont connus là. « Il a pour cette raison semblé évident qu'un inhibiteur HDAC11 particulier viserait particulièrement des cellules tumorales, où cette enzyme semble jouer un rôle critique, » dit M. Hedwig Deubzer, le premier auteur de l'article.



Car il n'y a aucun inhibiteur HDAC11 particulier disponible encore, l'équipe a adopté un élan différent pour vérifier leur hypothèse. Utilisant des techniques moléculaires, il a arrêté la production de HDAC11 dans des lignées cellulaires de sein, de côlon, de prostate et de cancer ovarien et de même en cellules de contrôle des tissus sains. Le résultat : Des Cellules cancéreuses sans HDAC11 ont été causées la détérioration dans la viabilité et plus souvent ont subi la mort cellulaire (apoptose). En Revanche, la perte de HDAC11 n'a entraîné aucun changement apparent des cellules normales.

« Le résultat suggère que le blocage sélecteur de HDAC11 agisse exclusivement sur des cellules tumorales, » dit Hedwig Deubzer. Des inhibiteurs hautement particuliers Nombreux contre les enzymes cancer-appropriées variées ont été développés ces dernières années, avec certains d'entre eux déjà approuvés comme médicaments. Ceci encourage l'équipe de recherche d'Heidelberg, en commun avec la Santé de Bayer, à rechercher une substance adaptée cette vise particulièrement HDAC11.

Les inhibiteurs de HDAC appartiennent à un groupe de médicaments classifiés par des chercheurs en tant que médicaments « épigénétiquement pertinents ». Ces agents influencent les balises chimiques qu'une cellule fixe directement au matériel génétique ou aux protéines d'emballage du matériel génétique telles que des histones. Ces balises jouent un rôle substantiel dans l'activité de gène de réglementation. Au cours des dernières années, la preuve avait accumulé cela les défauts de étiquetage qu'épigénétiques introduisent le développement du cancer. Des agents Nouveaux tels que des inhibiteurs de HDAC sont destinés pour rectifier de tels défauts.

(Nov. 5, 2012) — Scientists from the German Cancer Research Center (Deutsches Krebsforschungszentrum) and Heidelberg University Hospital have identified the HDAC11 enzyme as a promising target for new cancer therapies. If this molecule is turned off, cancer cells stop growing and die. Normal cells, however, are not affected by blocking HDAC11. The researchers are now looking for compounds that block selectively HDAC11.

Les scientifiques ont identifié une cible prometteuse pour élaborer une thérapie anti-cancer. Si cette molécule est fermée, les cellules du cancer arrêtent de croîtrent et meurent. Les cellules normales ne sont pas affectées lorsqu'on bloque HDAC11. Les cscientifiques cherchent maintenant une molécule qui bloque sélectivement HDAC11.

Several substances inhibiting so-called HDAC enzymes have been studied in trials searching for new anti-cancer drugs in recent years. "Trials have shown that HDAC inhibitors are very effective in arresting growth of cultured cancer cells. But apart from a very rare type of lymphoma, these drugs unfortunately do not clinically affect malignant tumors," says Prof. Dr. Olaf Witt, who heads a research department at DKFZ and is pediatrician at the Center for Child and Adolescent Medicine of Heidelberg University Hospital.

Plusieurs substance qui inhibent HDAC ont été étudié dans des essais pour trouver de nouveaux médicaments ces dernières années. Des essais ont montré que les inhibiteurs de HDAC sont très efficace pour arrêter la croissance des cellules cancéreuses en culture. Mais sauf pour un très rare type de lymphome, ces médicaments n'affectent pas les tumeurs en essais cliniques.

In the cell, histone deacetylases (HDAC) are responsible for removing small chemical tags called acetyl groups from histone proteins. Histones serve as coils the genetic material wraps around in the nucleus. The presence or absence of acetyl tags determines where genetic material is accessible and can get transcribed.

Dans la cellule, le deacetylase d'histone est responsable de l'enlèvement des petits marqueurs chimiques appelés groupe acetyl des protéines d'histone. Les histones servent de support autour duquel le matériel génétique s'enroule dans le noyau. La présence ou l'absence des maqueurs d'acetyl détermine ou le matériel génétique est accessible et peut être transcrit.

Now this is where Witt and his colleagues suspect the reason for the problems in clinical application of HDAC inhibitors. Currently available substances equally block all members of the large family of HDAC enzymes. Thus, they interfere with vital cellular functions and also harm healthy cells. This can lead to severe side effects preventing their administration at a sufficient dosage.

Maintenant les chercheurs suspectent la raison des problèmes des applications des inhibiteurs de HDAC en clinique. des substances disponibles bloquent également tous les membres de la grande famille des enzymes HDAC. Ainsi, ces substances interfèrent avec les fonctions vitales et portent atteintes aux cellules saines. Cela conduit à des effets secondaires sérieux.

Searching for a solution to this dilemma, Witt's team came across a member of the HDAC family, HDAC11, which was identified only recently. The researchers could show that many cancer cells, including cells of breast, liver and renal cancers, produce extraordinary high levels of HDAC11. This has not been observed in healthy cells, and hardly any specific functions of HDAC11 are known there. "It therefore seemed obvious that a specific HDAC11 inhibitor would specifically target tumor cells, where this enzyme appears to play a critical role," says Dr. Hedwig Deubzer, first author of the article.

En cherchant une solution à ce problème, l'équipe de Witt est venu à considérer un membre de la famille des HDAC, HDAC11 qui a été identifié récemment. Les chercheurs ont pu démontrer que plusieurs cellules cancéreuses, incluant les cellules cancéreuses du du et des produisent des taux extraordinairement haut de HDAC11. Ce n'est pas observé dans les cellules saines et ça ne peut pas avoir de fonction spécifique non plus. Cela voulait dire qu'un un inhibiteur de HDAC11 pourrait spcifiquement cibler les cellules cancéreuses ou cet enzyme joue un rôle spécial.

As there are no specific HDAC11 inhibitors available yet, the team took a different approach to verify their hypothesis. Using molecular techniques, they turned off production of HDAC11 in breast, colon, prostate and ovarian cancer cell lines and likewise in control cells of healthy tissues. The result: Cancer cells without HDAC11 were impaired in viability and more often underwent cell death (apoptosis). By contrast, loss of HDAC11 did not cause any noticeable changes in normal cells.

Comme il n'y a pas encore d'inhibiteur spécifique de HDAC11 de disponible, l'équipe a pris un autre moyen pour vérifier son hypothèse. En utilisant des moyens techniques, ils ont arrêté la production de HDAC11 dans des cellules du cancer du et et dans les tissus sains également. Le résultat c'est que les cellules cancéreuses ne pouvaient pas survivre et mouraient le plus souvent, Par contraste cela ne causait pas de problème aux cellules normales.

"The result suggests that selective blocking of HDAC11 would act exclusively on tumor cells," says Hedwig Deubzer. Numerous highly specific inhibitors against various cancer-relevant enzymes have been developed in recent years, with some of them already approved as drugs. This encourages the Heidelberg research team­, jointly with Bayer Healthcare, to look for a suitable substance that specifically targets HDAC11.

Ils cherchent donc une substance pour inhiber HDAC11 maintenant.

Je vais essayer de définir un peu mieux l'épigenetique dans un post à part peut-être, la génétique tout le monde voit que ça se passe dans les gènes, là ou les petites lettres qui forment l'ADN peuvent être mutées ce qui donne le cancer souvent. Mais l'épigenetique, la suite des lettres est bonne au départ mais le reste du corps ne la lit pas bien et ça donne le cancer également.
des recheches importantes sont sur le point de donner des résultats sur l'épigenetique.

L’épigénétique est l’étude des changements héréditaires dans l’expression du gène ou d’un phénotype cellulaire causée par des mécanismes autres que les changements dans la séquence d’ADN sous-jacent.

L'épigénétique joue de nombreux rôles différents dans la nature, par exemple la capacité d’une chenille de se transformer en un papillon sans changer son ADN.

“Il s’agit d’un nouvel angle d’attaque contre le cancer. Les scientifiques travaillent déjà dur pour concevoir des médicaments qui ciblent les gènes de nombreux cancers, mais il ya aussi un énorme potentiel dans le ciblage de ces modifications épigénétiques. Bien que l’épigénétique est une partie normale de la biologie, des défauts dans les commutateurs épigénétiques peuvent provoquer le cancer par la mise en marche ou l'arrêt d'oncogènes suppresseurs de tumeurs.

The next-generation HDAC drug, CHR-3996, has been designed so it selectively inhibits one type of HDAC enzyme (class one), which the collaborative team hopes will reduce side-effects associated with existing treatments while retaining its anti-cancer properties. It killed a range of different cancer cell types in laboratory testing.

La prochaine génération de médicaments HDAC, le CHR-3996, a été fait pour être sélectif et inhiber un type d'enzyme HDAC (class 1) ce qui réduira, espère-t-on, les effets secondaires associés avec des traitements existants tout en gardant ses propriétés anti-cancer. Il a déja tué une variété de cellules canécreuses en laboratoire.

In a Phase I study carried out in the Drug Development Unit of the ICR and The Royal Marsden, and the Erasmus University Medical Center in Rotterdam, CHR-3996 was tested in 39 patients with a range of advanced cancers.

Dans une phase 1, le CHR-3996 a été testé sur 39 patients avec une variété de cancers avancés.

"First-generation HDAC inhibitors have already demonstrated that this class of drugs can be effective for some cancer patients. The objective here was to develop a more specific drug that would be better tolerated, and could be formulated so it can be administered as tablets rather than an injection to maximize patient comfort and safety," Dr Banerji says. "We found that CHR-3996 was active when taken in pill form, and the side-effects were favourable."

La première génération d'inhibiteurs de HDAC a déja démontré que cette classe de médicaments peut être efficace pour quelques patiens. L'objectif était de développer un médicament plus spécifique qui serait bien toléré et pourrait être administré en pilule plutôt qu'en injection pour le confort et la sécurité du patient. nous avons découvert que le CHR-3996 était actif en pilule et que les effets secondaires étaient favorables.

The trial was primarily designed to assess safety, but one patient's pancreatic tumours shrunk, and nine other patients were shown to have stable disease for at least two months. Blood tests revealed that the drug was reaching its target, and was present in a concentration that was sufficient to cause tumours to shrink in pre-clinical models.

L'essai a été fait pour tester la sécurité mais un des patients avec des tumeurs au a vu ses tumeurs rétrécir et 9 autres patients ont montré une stabilité de leur maladie pour 2 mois. Les tests sanguins ont révélés que le médicament a atteitn sa cible et que la concentration dans le sang était suffisante pour rétrécir des tumeurs à un stade pré-clinique.

CHR-3996 is one of 16 innovative drug candidates discovered over the past five years in the ICR's Cancer Research UK Cancer Therapeutics Unit, and one of six taken into Phase I clinical trials at the ICR and The Royal Marsden's Drug Development Unit.

Le CHR-3996 est l'un des 16 candidats médiacments découvert dans les 5 dernières années à ce cente de recherche et 1 des 6 qui a atteint la Phase I en essais cliniques.

Animation pour comprendre :

http://www.methylgene.com/HDAC_animat.swf

Oncologie

L'industrie pharmaceutique est à la recherche de nouvelles thérapeutiques anticancéreuses qui ciblent les défectuosités moléculaires sous-jacentes causant le cancer, mais avec moins de toxicité que les chimiothérapies traditionnelles. La désacétylation déplacé des gènes suppresseurs de tumeurs, qui constitue une défectuosité moléculaire, peut atténuer ces gènes, ce qui se traduit par la progression du cancer. Les inhibiteurs d'HDAC réactivent ces gènes suppresseurs de tumeurs de manière sélective, contrairement à ce qui se produit dans une chimiothérapie traditionnelle.

L'HDAC est une famille de 11 enzymes (isoformes) qui peut agissent comme régulatrices principales dans de nombreuses maladies, incluant le cancer, puisqu'elles participent au contrôle de l'expression des gènes. Nous avons établi que quatre de ces isoformes HDAC jouent un rôle dans le cancer et avons développé des outils et un savoir-faire exclusifs dans la conception d'inhibiteurs isotype-sélectif contre ces cibles.

L'inhibition de ces trios isoformes reliés au cancer d'HDAC se traduit par des effets anticancéreux multiples et désirables tels que (i) l'inhibition de la prolifération des cellules cancéreuses; (ii) l'induction de l'apoptose des cellules cancéreuses; (iii) la régulation du cycle cellulaire; (iv) l'induction des gènes suppresseurs de tumeurs et (v) le blocage de l'angiogenèse tumorale (développement de nouveaux vaisseaux sanguins). Ces effets multiples devraient conférer un avantage à l'utilisation de médicaments inhibiteurs d'HDAC dans le traitement du cancer. De plus, les enzymes HDAC ou leurs isoformes semblent intervenir dans de nombreux types de cancer. Les inhibiteurs d'HDAC faisant actuellement l'objet d'essais cliniques ont démontré leur activité et représentent une catégorie d'agents antitumoraux à cible moléculaire dont le potentiel d'efficacité repose sur un mécanisme d'action inédit.

Les groupements acétyls (CH3CO) des histones constituent la cible des enzymes HDAC. Les histones sont des protéines qui forment une sorte de « bobine » autour de laquelle s'enroule l'ADN cellulaire. La modification de ces protéines par acétylation (ajout de groupements acétyles) détermine le degré de resserrement de l'ADN enroulé autour des histones et, par voie de conséquence, régit l'expression des gènes. Dans le cancer, l'accroissement de l'expression d'HDAC se traduit par la désacétylation (arrachement des groupements acétyles) des histones. La désacétylation des histones provoque un enroulement trop serré de l'ADN autour de celles-ci, et donc, une inhibition de l'expression des gènes. Si ce phénomène touche des gènes suppresseurs de tumeurs, il peut entraîner l'apparition d'un cancer.

L'animation démontre la regulation de l'expression de gènes tumoraux par la désacétylation des histones dans l'état sain et cancéreux, respectivement, et comment la maladie pourrait être inversée avec un inhibiteur de petite taille d'HDAC.

voir aussi

MONTREAL, QUEBEC--(CCNMatthews - 3 août 2006) - La société MethylGene Inc. (TSX:MYG) a fait savoir aujourd'hui que le Dr Jeffrey M. Besterman, vice-président directeur de la recherche et du développement et chef scientifique chez MethylGene, effectuera une présentation lors de la Medicinal Chemistry Gordon Conference de 2006, présentation qui aura lieu à New London au New Hampshire le mardi 8 août à 20 h 50 HAE.

Intitulée "MGCD0103, A Novel HDAC Inhibitor: From Bench to Clinic", la présentation du Dr Besterman fera ressortir les caractéristiques uniques du MGCD0103, notre inhibiteur isosélectif d'HDAC (histone désacétylases) actif par voie orale, conçu pour lutter contre le cancer. Le Dr Besterman présentera également un aperçu du programme d'inhibiteurs d'HDAC de deuxième génération de MethylGene pour le traitement du cancer, ainsi que de nos divers programmes sur l'emploi de ces inhibiteurs dans d'autres domaines que l'oncologie, comme l'inflammation, le diabète et les infections fongiques.

Le développement préclinique de notre programme d'inhibiteurs d'HDAC de deuxième génération tire à sa fin et nous prévoyons être en mesure de choisir un candidat clinique d'ici la fin 2006.