L'implication du gène PARD3 dans le cancer du poumon.

Researchers at Genes and Cancer group at Bellvitge Biomedical Research Institute (IDIBELL), led by Montse Sanchez-Cespedes, have identified the PARD3 gene as a tumor suppressor that is inactivated in lung cancer squamous type. The results of the study have been published in Cancer Research.

Correct polarization (orientation in space) of bronchial epithelial cells is essential for the maintenance and proper development of this tissue under normal conditions.

PARD3 gene encodes a protein that regulates cell polarization and cell junctions. When the gene is inactivated, errors occur in this cell orientation and in contact with neighboring cells. "Any change affecting this structure promotes tumor development," said the researcher Montse Sanchez-Cespedes.

Tumor invasion and metastasis

By restoring protein encoded by PARD3 levels, both, cell lines and animal models of mice, we observed that regulating de novo polarization of cells, significantly reduced the risk of metastasis.

Lung cancer

Lung cancer is one of the tumors having higher mortality rates worldwide. Only in Spain each year about 20,000 people die from this cause. The high mortality rate is mainly due to late diagnosis of the disease, when it is already in an advanced stage.

Late detection and lack of effective therapies make the probability of survival of patients with lung cancer is very low. Overall, only 10% and 15% of patients survive more than five years after detection. The origin of more than 80% of cases is the consumption of snuff. The squamous lung cancer and lung adenocarcinoma type are the two most common types of lung tumor.

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Des chercheurs de gènes et groupe de cancer à Bellvitge Biomedical Research Institute (IDIBELL), dirigé par Montse Sanchez-Cespedes, ont identifié le gène PARD3 comme un suppresseur de tumeur qui est inactivé dans le cancer du poumon de type épidermoïde. Les résultats de l'étude ont été publiés dans Cancer Research.

La bonne polarisation (orientation dans l'espace) des cellules épithéliales bronchiques est essentielle pour le maintien et le bon développement de ce tissu dans des conditions normales.

Le géne PARD3 code pour une protéine qui régule la polarisation de la cellule et de la jonction de la cellule. Lorsque le gène est inactivé, des erreurs se produisent dans cette orientation de la cellule et dans les contacts avec les cellules voisines. "Toute modification affectant cette structure favorise le développement de la tumeur", a déclaré le chercheur Montse Sanchez-Cespedes.

l'invasion tumorale et les métastases

En rétablissant la protéine codée par les niveaux PARD3, à la fois, des lignées cellulaires et des modèles animaux de souris, nous avons observé que la régulation de la polarisation de novo de cellules, réduit significativement le risque de métastases.

En analysant l'ADN de 528 tumeurs cancéreuses, ils ont aussi découvert l'implication, insoupçonnée jusqu'à présent, du gène NKX2-1 situé sur le chromosome 14, dans une part significative des adénocarcinomes pulmonaires, ou cancers glandulaires du poumon.

Aux États-Unis, ce type de cancer, sur lequel porte l'étude, est diagnostiqué pour 30% des cancers du poumon, selon les Instituts nationaux de la Santé (NIH).

Pour analyser l'ADN de chaque tumeur maligne, les chercheurs ont repéré des centaines de milliers de variationsminimes portant sur une seule «lettre» ou nucléotide (des polymorphismes simple nucléotide - SNP). L'ordre dans lequel se succèdent, sur le long fil d'ADN, quatre «lettres» ou motifs chimiques élémentaires (G pour guanine, À pour adénine, C pour cytosine, T pour thymidine) détermine le programme génétique.

Ces SNP, qui servent de balises sur l'ADN, ont permis de détecter d'autres variations génétiques portant sur le «nombre de copies» (d'exemplaires) de certains gènes ou d'autres portions d'ADN que les gènes eux-mêmes : copies excédentaires (duplications ou amplifications) ou au contraire absences («délétions») de certaines parties du génome dans les cellules cancéreuses.

Ces analyses nous donnent «une image sans précédent du génome du cancer du poumon», déclare l'un des auteurs de l'étude, Matthew Meyerson du Broad Institute dépendant de l'université de Harvard et du Massachusetts Institute of Technology (MIT), dans un communiqué.

Ce travail, réalisé dans le cadre du Projet pour le séquençage des tumeurs (TSP), «pose des bases essentielles et a «d'ores et déjà permis de mettre en évidence un gène important qui contrôle la croissance des cellules pulmonaires», affirme le Pr Meyerson.

Il se dit convaincu que l'identification de 57 altérations génétiques fréquemment observées chez les patients atteints d'un cancer du poumon permettra d'«élaborer de nouvelles stratégies pour le diagnostic du cancer et sa thérapie».

Plus de 40 de ces altérations sont associées à des gènes qui n'étaient pas associés jusqu'ici à des adénocarcinomes pulmonaires.

Le cancer du poumon, comme la plupart des cancers, provient de changements intervenus au sein de l'ADN d'une personne au cours de sa vie, «mais la nature de ces changements et leurs conséquences biologiques restent encore largement inconnues», ce qui a conduit à étudier le cancer de manière à la fois plus globale et systématique, soulignent les NIH dans leur communiqué.

Selon Francis Collins, directeur de l'Institut national (américain) de recherche sur le génome humain (NHGRI), la portée des découvertes présentées dans cette étude «va loin au-delà du cancer du poumon et indique qu'un grand nombre de gènes liés au cancer restent à découvrir».

«La carte génomique du cancer du poumon nous livre une description systématique de cette terrible maladie, confirmant des choses que nous savons, mais soulignant également de nombreuses pièces manquantes du puzzle», observe pour sa part Eric Lander, un autre auteur de l'étude.

Le cancer du poumon est la première cause de mortalité par cancer dans le monde, avec plus d'un million de décès par an.