TRAIL : une protéine contre le cancer

MIT researchers have devised a way to make tumor cells more susceptible to certain types of cancer treatment by coating the cells with nanoparticles before delivering drugs.

By tethering hundreds of tiny particles to the surfaces of tumor cells in the presence of a mechanical force, the researchers made the cells much more vulnerable to attack by a drug that triggers cancer cells to commit suicide. It appears that the tethered nanoparticles increase the forces exerted on the cells by flowing blood, which makes the cells more likely to die.

"When you attach many particles to the membranes of these cells, and then expose them to forces that mimic those in the human body, like blood flow, these therapeutics become more effective. It's a way of amplifying the forces on the cells using polymeric materials," says Michael Mitchell, a postdoc at MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research and the lead author of the study.

In tests in mice, the researchers found that the tethered nanoparticles made the cell-suicide-inducing drug 50 percent more effective, and this combination eliminated up to 90 percent of tumor cells in the mice.

Robert Langer, the David H. Koch Institute Professor at MIT, is the senior author of the paper, which appears in the March 20th issue of Nature Communications.

Enhancing cell death

In addition to studying tumors' abnormal genetic and biochemical traits, scientists and engineers in recent years have examined how tumors' physical characteristics contribute to disease progression. Solid tumors exploit physical forces, such as their increased stiffness and altered blood flow, to enhance their survival and growth. Forces exerted by flowing blood and fluid in soft tissues also affect the behavior of cancer and a variety of host cells.

In the new study, the MIT team set out to determine whether physical forces such as those exerted by blood flow might influence how tumors respond to drug treatment. They focused on an experimental drug known as TRAIL, which is a protein expressed on different cells of the immune system. TRAIL is a member of a family of tumor necrosis factors that bind to death receptors on cell membranes, sending them a signal that stimulates apoptosis, or programmed cell death.

Initial experiments revealed that tumor cells became more susceptible to this drug after being exposed to shear forces from physiological fluids. "Under these flow conditions, more tumor cells began to die in the presence of the therapeutic," Mitchell says.

That led the researchers to hypothesize that they could make cells even more susceptible to the treatment by increasing the forces acting on them. One way to do that is to attach tiny particles to the cell surfaces. Acting like balls on a string, the tethered particles batter and tug at the tumor cell surface as blood flows by, making the cells more susceptible to the cell death signal from the drug.

The particles, which can be injected into the bloodstream, are made of biodegradable polymers known as PLGA. These particles are coated with another polymer, PEG, that is tagged with a ligand or antibody specific to proteins found on tumor cell surfaces, which allows them to be tethered onto the surface.

In tests in mice, the researchers found that attaching particles to tumor cells and then treating them with TRAIL killed metastatic tumor cells in the bloodstream and also reduced the progression of solid tumors in mice. The researchers tested particles ranging from 100 nanometers to 1 micrometer and found that the largest ones were more effective. Also, as greater numbers of particles were tethered to the surface, more cells died.

The effect of the treatment appears to be specific to tumor cells and does not induce apoptosis in healthy cells, the researchers say.

Forced interactions

The researchers believe that the particles may enhance TRAIL's effects by compressing the shroud of molecules that usually surrounds tumor cells, making it easier for the drug to interact with receptors on the cell surface that turn on the cell death pathway.

"When you expose cells to forces and then these particles are coming down on the cell, they could be flattening all these molecules on the surface. Then the receptor can come in better contact with TRAIL to induce tumor cell death," Mitchell says.

The MIT team is now exploring the possibility of using this approach in combination with other drugs that stimulate an immune response, such as drugs that induce a "cytokine storm" -- a large release of signaling chemicals that attracts many immune cells to the site to destroy the tumor.

"We're very interested in combined approaches where you can hit tumor cells with many immune-based therapies and then exploit physical forces that these cells are exposed to, as a new way to kill them," Mitchell says.

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Les chercheurs du MIT ont conçu un moyen de rendre les cellules tumorales plus sensibles à certains types de traitement du cancer par revêtement des cellules avec des nanoparticules avant la livraison de médicaments.

En attachant des centaines de particules minuscules à la surface des cellules tumorales en présence d'une force mécanique, les chercheurs ont rendu les cellules beaucoup plus vulnérables à l'attaque par un médicament qui déclenche les cellules cancéreuses de se suicider. Il semble que les nanoparticules attachées augmentent les forces exercées sur les cellules par l'écoulement du sang, ce qui rend les cellules plus susceptibles de mourir.

"Lorsque vous attachez de nombreuses particules aux membranes de ces cellules, puis les exposer à des forces qui imitent celles du corps humain, comme celle du flux sanguin, ces agents thérapeutiques deviennent plus efficaces.C'est une façon d'amplifier les forces sur les cellules en utilisant des matériaux polymères , déclare Michael Mitchell, postdoctorant au Koch Institute for Integrative Cancer Research du MIT et auteur principal de l'étude.

Dans les tests chez la souris, les chercheurs ont découvert que les nanoparticules attachées rendait le médicament inducteur de suicide cellulaire 50 pour cent plus efficace, et cette combinaison a éliminé jusqu'à 90 pour cent des cellules tumorales chez la souris.

Robert Langer, professeur à l'Institut David H. Koch au MIT, est l'auteur principal de ce document, publié dans le numéro du 20 mars de Nature Communications.

Amélioration de la mort cellulaire

En plus d'étudier les anomalies des traits génétiques et biochimiques des tumeurs, les scientifiques et les ingénieurs ont étudié ces dernières années comment les caractéristiques physiques des tumeurs contribuent à la progression de la maladie. Les tumeurs solides exploitent les forces physiques, telles que leur raideur accrue et la circulation sanguine altérée, pour améliorer leur survie et leur croissance. Les forces exercées par l'écoulement de sang et de fluide dans les tissus mous affectent également le comportement du cancer et une variété de cellules hôtes.

Dans cette nouvelle étude, l'équipe du MIT a cherché à déterminer si des forces physiques telles que celles exercées par le flux sanguin pourraient influencer la façon dont les tumeurs réagissent au traitement médicamenteux. Ils ont mis l'accent sur un médicament expérimental connu sous le nom TRAIL, qui est une protéine exprimée sur différentes cellules du système immunitaire. TRAIL est un membre d'une famille de facteurs de nécrose tumorale qui se lient aux récepteurs de mort sur les membranes cellulaires, en leur envoyant un signal qui stimule l'apoptose ou la mort cellulaire programmée.

Les premières expériences ont révélé que les cellules tumorales sont devenues plus sensibles à ce médicament après avoir été exposées à des forces de cisaillement à partir de fluides physiologiques. "Dans ces conditions d'écoulement, plus de cellules tumorales ont commencé à mourir en présence de la thérapeutique", dit Mitchell.

Cela a conduit les chercheurs à l'hypothèse qu'ils pourraient rendre les cellules encore plus sensibles au traitement en augmentant les forces agissant sur eux. Une façon de le faire est d'attacher de minuscules particules aux surfaces des cellules. Agissant comme des boules sur une corde, les particules attachées tirent et poussent à la surface de la cellule tumorale pour que le sang coule, rendant les cellules plus sensibles au signal de mort cellulaire du médicament.

Les particules, qui peuvent être injectées dans la circulation sanguine, sont constituées de polymères biodégradables connus sous le nom de PLGA. Ces particules sont revêtues d'un autre polymère, le PEG, qui est marqué avec un ligand ou un anticorps spécifique aux protéines trouvées sur les surfaces des cellules tumorales, ce qui leur permet d'être attaché à la surface.

Dans les tests chez la souris, les chercheurs ont découvert que la fixation de particules sur les cellules tumorales, puis les traiter avec TRAIL tuent les cellules tumorales métastatiques dans le sang et aussi réduit la progression des tumeurs solides chez la souris. Les chercheurs ont testé des particules allant de 100 nanomètres à 1 micromètre et ont constaté que les plus grandes étaient plus efficaces. En outre, comme un plus grand nombre de particules étaient attachées à la surface, plus de cellules sont mortes.

L'effet du traitement semble spécifique aux cellules tumorales et n'induit pas d'apoptose dans les cellules saines, disent les chercheurs.

Interactions forcées

Les chercheurs croient que les particules peuvent améliorer les effets de TRAIL en comprimant le carénage des molécules qui entourent habituellement les cellules tumorales, ce qui facilite l'interaction du médicament avec les récepteurs sur la surface cellulaire qui activent la voie de mort cellulaire.

"Lorsque vous exposez les cellules à des forces et que ces particules descendent sur la cellule, elles pourraient aplatir toutes ces molécules à la surface. Ensuite, le récepteur peut entrer en meilleur contact avec TRAIL pour induire la mort des cellules tumorales", dit Mitchell.

L'équipe du MIT étudie actuellement la possibilité d'utiliser cette approche en association avec d'autres médicaments qui stimulent une réponse immunitaire, comme les médicaments qui provoquent une "tempête de cytokines" - une importante libération de substances chimiques de signalisation qui attire de nombreuses cellules immunitaires sur le site pour détruire la tumeur.

"Nous sommes très intéressés par les approches combinées où vous pouvez frapper les cellules tumorales avec de nombreuses thérapies à base d'immunité et ensuite exploiter les forces physiques auxquelles ces cellules sont exposées, comme une nouvelle façon de les tuer", dit Mitchell.

Cornell researchers have discovered potent cancer-killing proteins that can travel by white blood cells to kill tumors in the bloodstream of mice with metastatic prostate cancer. The breakthrough study will be published Feb. 10 as the cover article in the Journal of Controlled Release.

"The therapy is remarkably effective in vivo and shows several advantages, such as no toxicity and getting good results with very low dosages," said senior author Michael King, the Daljit S. and Elaine Sarkaria Professor in Cornell's Meinig School of Biomedical Engineering. "It was our wildest dream to completely prevent the spread of prostate cancer. And that's what happened in this system."

Moving from the lab to mouse models, this therapy seeks, attacks and destroys cancer cells circulating in the bloodstream, concurrently preventing the spontaneous formation and growth of metastatic tumors. While surgery and radiation treat primary tumors, it remains difficult to detect and reach metastatic cancer cells -- which makes the treatment of spreading cancer more treacherous and problematic, King explains.

King's laboratory created nano-sized liposomes with a protein called TRAIL (Tumor Necrosis Factor Related Apoptosis-Inducing Ligand) that attach to leukocytes (white blood cells). The liposomes are about one-one hundredth the size of the white blood cells. As the white blood cells travel throughout the bloodstream, the hitchhiking TRAIL protein kills the tumor cells -- leaving the bloodstream free of cancer.

In the study, prostate cancer cells were implanted into the prostate of male mice to let the tumors grow. The researchers found that secondary tumors were prevented by the treatment and that the primary tumor shrunk in size.

While treated mice showed no metastases, the circulating tumor cell count remained greatly reduced but not completely zero, which leads scientists to believe "you don't have to be perfect in completely eliminating circulating tumor cells to observe a very good outcome," said King.

Further, the King group found that a single dose of the therapy -- even delivered very late in the course of the disease -- can substantially reduce the number of tumor cells. King said: "This suggests that it may never be too late to help."

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Les chercheurs ont découvert de puissantes protéines tuant le cancer qui peuvent se déplacer par les globules blancs pour tuer des cellules cancéreuses dans le sang de souris avec un cancer de la métastatique. L'étude sera publié le 10 février que l'article de couverture dans le "Journal of Controlled Release".

"La thérapie est remarquablement efficace in vivo et présente plusieurs avantages, tels que l'absence de toxicité et d'obtenir de bons résultats avec des doses très faibles", a déclaré l'auteur principal Michael King. "C'était notre rêve le plus fou d'empêcher complètement la propagation du cancer de la prostate. Et c'est ce qui est ce qui est arrivé dans ce système."

Du laboratoire à des modèles de souris, cette thérapie vise, attaque et détruit les cellules cancéreuses circulant dans le sang, empêchant en même temps la formation spontanée et la croissance de tumeurs métastatiques. Alors que la chirurgie et la radiothérapie traitent des tumeurs primaires, il reste difficile de détecter et d'atteindre les cellules cancéreuses métastatiques - ce qui rend le traitement de la propagation du cancer plus traître et problématique, explique King.

Le laboratoire de King a créé des liposomes nanométriques avec une protéine appelée TRAIL (Tumor Necrosis Factor connexes ligand induisant l'apoptose) qui se fixent aux leucocytes (globules blancs). Les liposomes sont d'environ un centième de la taille des globules blancs. Comme les globules blancs voyagent à travers la circulation sanguine, la protéine TRAIL stop et tue les cellules tumorales - laissant la circulation sanguine libre de cancer.

Dans l'étude, les cellules cancéreuses de la prostate ont été implantés dans la prostate de souris mâles pour laisser les tumeurs se développer. Les chercheurs ont découvert que les tumeurs secondaires ont été empêchés par le traitement et que la tumeur primaire avait diminué en taille.

Alors que les souris traitées ont montré l'absence de métastases, la circulation du nombre de cellules de la tumeur est restée fortement réduite mais pas complètement à zéro, ce qui conduit les scientifiques à croire "que vous ne devez pas être complètement parfait pour éliminer les cellules tumorales circulantes pour observer un très bon résultat", a déclaré King.

En outre, le groupe a constaté qu'une dose unique de la thérapie - même livré très tard dans le cours de la maladie - peut réduire considérablement le nombre de cellules tumorales. King a dit: "Cela suggère qu'il ne peut jamais être trop tard pour aider."

Compound Stimulates Tumor-Fighting Protein in Cancer Therapy

Feb. 6, 2013 — A compound that stimulates the production of a tumor-fighting protein may improve the usefulness of the protein in cancer therapy, according to a team of researchers, including several from the Penn State Hershey Cancer Institute and College of Medicine.

une molécule qui stimule la production d'une protéine qui peut améliorer l'utilité de cette protéine en thérapie contre le cancer.

TRAIL is a natural anti-tumor protein that suppresses tumor development during immune surveillance -- the immune system's process of patrolling the body for cancer cells. This process is lost during cancer progression, which leads to uncontrolled growth and spread of tumors.

TRAIL est une protéine naturellement anti-tumeur qui supprime le développement de la tumeur durant la surveillance immunitaire. Le système immunitaire patrouille le corps pour trouver des cellules cancéreuses qui peuvent conduire à une croissance incontrolée et aux métatstases.

The ability of TRAIL to initiate cell death selectively in cancer cells has led to ongoing clinical trials with artificially created TRAIL or antibody proteins that mimic its action. Use of the TRAIL protein as a drug has shown that it is safe, but there have been some issues, including stability of the protein, cost of the drug, and the ability of the drug to distribute throughout the body and get into tumors, especially in the brain.

La capacité de TRAIL d'initier sélectivement la mort des cellules cancéreuses a conduit à des essais cliniques avec des trails créés artificiellement ou des anticorps qui mimaient l'action de trail. Utiliser la protéine comme un médicament a déjà été démontré comme sécuritaire avec quelques préoccupations comme la stabilité, son coût et la capacité de la distribuer à travers le corps et de la rendre aux tumeurs, spécialement aux tumeurs du cerveau.

"The TRAIL pathway is a powerful way to suppress tumors but current approaches have limitations that we have been trying to overcome to unleash an effective and selective cancer therapy," said Wafik El-Deiry, professor of medicine and chief of the hematology/oncology division, Penn State College of Medicine. "The TRAIL biochemical cell death pathway naturally lends itself as a drug target to restore anti-tumor immunity."

Le chemin cellulaire TRAIL est un moyen puissant de supprimer les tumeurs mais les approches courantes ont des limitations que nous essayons de vaincre pour avoir une thérapie efficace et sélective.

Researchers have identified a compound called TRAIL-inducing Compound 10 (TIC10) as a potential solution. TIC10 stimulates the tumor suppression capabilities of TRAIL in both normal and tumor tissues, including in the brain, and induces tumor cell death in mice. They report their findings in the journal Science Translational Medicine.

Les chercheurs ont identifié un composé appelé TRAIL (TIC10) comme une solution potentielle. TIC10 stimule les capacités de suppresseurs de tumeurs de TRAIL dans les tissus normaux et tumoraux, y compris dans le cerveau, et induit la mort des cellules tumorales chez la souris. Ils communiquent leurs conclusions dans la revue Science Translationa

TIC10 is a small molecule. This organic compound binds to a protein and alters what the protein does.

TIC10 est une petite molécule organique qui se lie à la protéine TRAIl et qui modifie ce qu'elle fait.

Stimulation of TRAIL protein is sustained in both tumor and normal cells, with the normal cells contributing to the TIC10-induced cancer cell death through a bystander effect. It is effective in cancer cell samples and cell lines resistant to conventional therapies.

La stimulation de la protéine TRAIl est constante dans les cellules tumorales aussi bien que les saines. la stimulation dans les cellules saines contribue à la mort des cellules cancéreuses par un effet de proximité. C'est efficace dans des exemples de cellules cancéreuses résistantes à d'autres thérapies.

"I was surprised and impressed that we were able to do this," El-Deiry said. "Using a small molecule to significantly boost and overcome limitations of the TRAIL pathway appears to be a promising way to address difficult to treat cancers using a safe mechanism already used in those with a normal effective immune system. This candidate new drug, a first-in-its-class, shows activity against a broad range of tumor types in mice and appears safe at this stage."

"J'ai été surpris et impressionn de ce que nous avons été capable de faire" a dit El-Deiry "L'utilisation de cette petite molécule pour booster de façon significative et vaincre les limitations de TRAIL semble un moyen prometteur pour s'attaquer au problème des cancers difficiles à traiter en employant un mécanisme sécuritaire déja en usage par une système immunitaire normal. Ce nouveau médicament à l'essai. le premier de sa classe, montre une activité contre une série de cancers chez la souris et apparait sécuritaire à ce stage.

New treatments are needed for advanced cancer, as more than half a million people in the United States will die of cancer in 2013.

"We have enough preclinical information to support the rationale for testing this new drug in the clinic," El-Deiry said.

TIC10 seems to be nontoxic to normal cells or mice even at doses 10 times higher that an observed therapeutic dose. However, more research needs to be completed to satisfy FDA requirements prior to initiation of clinical testing.


Nous voulons tester le médicament en clinique

(Aug. 15, 2011) — Tumors that do not respond to chemotherapy are the target of a cancer therapy that prevents the function of two enzymes in mouse tumor cells, according to Pennsylvania medical researchers.

Les tumeurs qui ne répondent pas à la chimio sont la cible du thérapie contre le cancer qui prévient la fonction 2 enzymes chez les cellules cancéreuses des souris.

"We've known for well over a decade that when tumors become hypoxic they become resistant to chemotherapy and radiotherapy," said Wafik S. El-Deiry, M.D. Ph.D., American Cancer Society Research Professor, Rose Dunlap Professor and chief of hematology/oncology, Penn State College of Medicine. "This is a huge problem in the treatment of patients with cancer. As tumors progress, they have regions that are not well perfused with blood vessels and tumors become hypoxic."

Nous savons depuis plus d'une décade que lorsque les tumeurs deviennent hypoxiques, ils deviennent résistantes à la chimio et à la radio thérapie. C'est un grand problème dans le traitement des patients. Comme les tumeurs progressent, il y a des régions qui ne sont pas bien perfusées par des vaisseaux sanguins et les tumeurs deviennent hypoxiques.

A hypoxic tumor lacks oxygen because there are not enough blood vessels within the tumor to allow red blood cells to transport oxygen throughout the tumor.

Une tumeur hypoxique manque d'oxygène parce qu'ils n'ont pas assez de vaisseaux sanguins et ce sont les globules roges qui alimentent en oxygène.

El-Deiry and his team report in a recent issue of Cancer Research that the drug sangivamycin-like molecule 3 (SLM3) helps keep tumor cells from multiplying in lab mice.

El-Deiry et son équipe rapporte dans un récent numéro de Cancer Research que le médicament sangivamycin-like molecule 3 (SLM3) aide à prévenir les cellules cancéreuses de se multiplier dans les souris de laboratoire.

Treating a tumor with SLM3 inhibits two kinase, or enzymes: GSK-3ß, which regulates cell growth and cell death, and CDK1, which regulates cell division and blood vessel growth. Tumor cells treated with SLM3 become more sensitive to chemotherapy and die, according to El-Deiry and his colleagues.

Traiter une tumeur avec SLM3 inihbe 2 kinases ou enzymes : GSK-ß qui régule la croissance de la cellule et sa mort et CDK1 qui régule la cellule division et la croissance des vaisseaux sanguins. Les cellules cancéreuses traitées avec SLM3 deviennent plus sensibles à la chimio et meurent.

"If you just inhibit GSK-3ß, that may not be enough and not necessarily desirable," said El-Deiry, who is also the associate director for translational research, Cancer Institute. "But there's something fortuitous about the dual targeting of these two kinases, (GSK-3ß and CDK-1), with respect to cancer therapy. If you inhibit these two kinases, the dual inhibition works together to kill hypoxic tumor cells.

Si vous inhiber seulement GSK-3ß ce ne sera pas nécessairement suffissant ni même souhaitable. Mais, et ceci en tout respect pour la science et la thérapie du cancer, si vous inhiber 2 kinases (GSK-ß et CDK1) en même temps, cette double inhibition travaille ensemble pour tuer les cellules hypoxiques cancéreuses.

"While pure inhibition of GSK-3ß can promote cell proliferation, the combination of GSK-3ß and CDK-1 inhibition not only inhibits cell proliferation but also promotes cell death," El-Deiry added.


To find SLM3, the researchers screened a chemical library looking for molecules that induce apoptosis -- cell death -- in hypoxic tumor cells. SLM3 does that, and the researchers found eight molecules whose structures were similar.

SLM3 was the version that induced the most cell death in concert with TRAIL, a naturally occurring molecule in the body that tells a cell it is time to die. TRAIL sets a process in motion that targets and shuts down tumor cells and keeps them from spreading.

SLM3, a nucleoside analog, helps keep tumor cells from multiplying by stopping cells before they duplicate their DNA. Nucleosides are the building blocks of nucleic acids and molecules like ATP -- the energy source for the body. A nucleoside analog competes with ATP and inhibits kinases, like GSK-3ß and CDK1.

GSK-3ß helps regulate cell growth and cell death. CDK1 decreases the tumor's ability to divide and generate more blood vessels. SLM3 inhibits both these kinases.

"The bottom line is the molecules actually work to shrink tumors when these molecules are combined with chemo or TRAIL therapy," El-Deiry said. "We think that these are important observations that need to be tested further in the clinic."

La conclusion est que ces molécules travaillent pour réduire les tumeurs quand combinées avec la chimio ou la thérapie au TRAIL.

Nov. 18, 2009 — Experiments at the Pioneer Valley Life Sciences Institute (PVLSI) at Baystate Medical Center in Springfield, Mass., reported in a recent British Journal of Cancer, confirm that University of Massachusetts Amherst chemical engineer Neil Forbes' delivery and trigger system has for the first time successfully placed TRAIL, a cancer-fighting protein, directly into solid tumors and on cue, turned it on. The treatment improved the 30-day survival time of mice with mammary tumors from 0 to 100 percent.

Les ingénieurs chimiques de l'université du Massachussetts ont pour la première fois réussi à livrer la molécule TRAIL aux tumeurs solides et ont réussit à ce qu'elle commence à combattre le cancer. Le traitement a augmenté la survie des souris de 0 à 100%.

"This is a first step, but it's the first time we've controlled delivery to the tumors and the first time we've been able to turn on production of a cytotoxic protein and kill tumors from within. With more work we should be able to fine-tune our methods," says Forbes. "As an engineer, what I've designed is transport and deployment, that is, a way to get the army in position plus a switch to signal those troops to arm themselves and attack."

C'est la première étape mais c'est la première fois que nous pouvons contrôler ;a livraison aux tumeurs et que nous sommes capables de partir la production de la protéine cytotoxique et de tuer les tumeurs par ce moyen. "Avec plus de travail, nous pourrons rafiner notre méthode" a dit Forbes " comme ingénieur, ce que j'ai planifier c'Est le transport et le déploiement, c'est un moyen de mettre l'armée en place avec un moyen d'envoyer un signal pour que ces troupes prennent leurs armes et attaquent.

It's been known for about 10 years that common bacteria such as Salmonella and Escherichia favor the microenvironment of solid tumors, says Forbes. When others engineered a non-pathogenic strain of
Salmonella, Forbes saw an opportunity. He began to design a "troop transport" of sorts, which would be controllable in location and time, to attack tumor cells at the same time it is less harmful to patients.
Forbes designed experiments that were carried out by PVLSI surgical oncologist Sabha Ganai, who received her doctorate for the work. They report dramatic success in delivering millions of the bacterium, S. typhimurium, into mouse mammary tumors and triggering them to start producing tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand, or TRAIL, a peptide toxic to cancer cells. It selectively causes tumor cell death, or apoptosis, with minimal host toxicity, that is, without harming normal cells.

C'est connu depuis environ 10 ans que des batéries communes comme la Salmonelle et l'escherichia favorisent le microenvironnement des tumeurs solides selon Forbes. Quand d'autres personnes ont inventé une souche non pathogène de la Salmonelle, Forbes a saisit l'opportunité. Il a commencé a "tranport de troupes" qui pourrait être contrôler dans le temps et l'espace, dans le but d'attaquer les tumeurs et en même temps d'être sans danger pour les patients. Forbes a inventé des expériences qui ont été accompli par l'oncologiste Sabha Ganaï. Ils ont rapporté de grands succès en livrant des millions de bactéries vers les tumeurs de souris, les forcant à produire le facteur relié à la nécrose de la tumeur (TRAIL) une peptide toxique pour le cancer. Cela cause la mort sélective des cellules, ou apoptose, avec une toxicité minimal pour l'Hôte et cela sans endommager les cellules saines.

They began by engineering the salmonella to include the gene for TRAIL so that it gets expressed under control of the RecA promoter. Then Ganai injected 2 million S. typhimurium cells that carried the engineered RecA promoter and TRAIL gene into groups of genetically identical mice with mammary tumors, that is, breast cancer. The RecA promoter activates when cells experience DNA damage from any cause. In this case, Ganai and Forbes use a very low dose, 2 Grey, of gamma radiation to switch on RecA.

By about 48 hours after they are injected, the bacteria have multiplied to about 10 million per tumor. At this point, Ganai exposed the mice to either a single dose or the first of two low radiation doses. The resulting mild damage to DNA (single-strand breaks) activates RecA and initiates the engineered production of TRAIL, which is highly toxic to cancer cells.

Environ 48 heures après l'injection, la bactérie s'était multiplié par 10 millions par tumeur. À ce moment, Ganaï a exposé les souris à une ou deux doses.


Mice that received two low-dose radiation treatments in conjunction with the bacterial injections to trigger the RecA promoter showed reduction in tumor volume and survived longer than control groups. TRAIL clears quickly and its release must be regularly re-stimulated for best effectiveness, Forbes says. Thus the double-dose radiation group did best of all.

Forbes and Ganai say these experiments show that they can control when the bacteria produce the anti-tumor drug by engineering S. typhimurium with a genetic switch that responds to radiation. This means the bacteria can be given to a future patient and once the bacteria have colonized in tumors, oncology clinicians can irradiate the tumor and start the bacteria making the drug. Irradiation makes an excellent switch because it can penetrate human tissue, is available at most cancer centers and is harmless at low doses.

Ganai and Forbes envision that, once fully developed, "this bacterial cancer therapy with spatial and temporal control of delivery will provide considerable therapeutic benefit by enhancing efficacy while limiting host toxicity."

GanaI et Forbes disent qu'une fois développé cette thérapie par bactérie avec un contrôle spatial et temporel forunira un bénifice thérapuethique considérable en augmentant l'efficacité des thérapies tout en limitant la toxicité.

(Dec. 31, 2007) — For over 10 years, Wafik S. El-Deiry, MD, PhD, Professor of Medicine, Genetics, and Pharmacology at the University of Pennsylvania School of Medicine, has been pursuing a cancer-targeting molecule called TRAIL and its molecular partners. TRAIL is normally produced by immune cells and curtails tumor spread by binding to a specialized receptor on a tumor's surface.

Pour plus de 10 ans, les scientifiques ont poursuivis une molécule appelé TRAIL et ses partenaires comme cible pour les thérapies anti-cancer. TRAIl est normalement produite par les cellules du système immunitaire et empêche les tumeurs de se répandre en s'associant avec un récepteur à leur surface.

"However, in cancer patients who often have suppressed immunity, and for reasons we still don't understand, there isn't enough TRAIL being produced, so tumors are not suppressed," explains El-Deiry, who is also Co-Program Leader of the Radiation Biology Program for the Abramson Cancer Center at Penn.

"toutefois, chez les patients qui ont souvent suprimer leur immunité et pour des raisons que nous ne comprenons pas encore, il n'y a pas assez de TRAIL produit et les tumeurs ne sont pas supprimées."

Most recently, El-Deiry and colleagues demonstrated for the first time a link between TRAIL's receptor and cancer susceptibility. Unexpectedly, they also found a connection -- via Trail -- between inflammation and cancer susceptibility.

Récemment les scientifiques ont démontré pour la premi;re fois une connection entre le récepteur TRAIL et la susceptibilité au cancer. De façon surprenante, ils ont aussi trouvé une connection entre l'inflammation et la susceptibilité au cancer.

Mice engineered without the TRAIL receptor on their cells versus healthy controls developed larger and more tumors in their livers and other organs after being challenged with a chemical carcinogen or radiation. The team also bred TRAIL receptor knock-out mice with mice genetically engineered to get B-cell lymphomas that metastasize to the liver. Their offspring displayed more liver tumors compared to controls. "This is the first direct in vivo evidence that loss of the tumor death-inducing TRAIL receptor confers cancer susceptibility," says El-Deiry.

C,est la preuve que la perte du récepteur de TRAIL confère une susceptibilité au cancer.

When intact, TRAIL and its receptor decrease the influx of inflammatory cells and molecules that can lead to cancer. New models of cancer have suggested a link between inflammation and cancer in the last five years, and El-Deiry is in the early stages of trying to understand this connection with respect to the TRAIL pathway.

For example, in this study, the mice without the TRAIL receptor that were irradiated developed chronic pneumonia, an inflammatory response, as well tumors, evidence pointing to the connection between cancer and inflammation via TRAIL. "One benefit of this work is that it provides a new and unanticipated model implicating a TRAIL pathway deficiency in the chronic toxicity of radiation therapy," he notes. Inflammation is a common late and serious side-effect of radiation treatment in people.

El-Deiry and his team are now looking within tumor tissue for inflammatory molecules as clues to how cancer and inflammation are coupled. "Our work with TRAIL and its receptor in mouse models represents a new way to look at cancer susceptibility and its potential therapy in humans as well as new ways to decrease debilitating radiation side-effects experienced by cancer patients," says El-Deiry.

Le chercheur semblait lui-même enthousiaste au mois de février 2005. C'est souvent comme ça, on lit un article où il semble que quelqu'un a résolu l'équation puis il y a un "silence radio". Ils doivent être retournés à leurs éprouvettes et peut-être 2006 apportera-t-elle le médicament universel contre le cancer. Je nous le souhaite entk. Voici un autre article sur le même sujet :

L’ INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) a fait sonner des clairons très optimistes le 31 janvier en annonçant dans un communiqué que grâce aux travaux d’une équipe de recherche de Strasbourg on avait fait : « Un pas vers une arme universelle contre les tumeurs ». Qu’en est-il ?

Le cancer se résume ainsi : pour diverses raisons (mode de vie, prédisposition héréditaire, consommation de substances cancérigènes comme le tabac ou l’alcool), une cellule de l’organisme va un jour avoir un de ses gènes, sur un de ses chromosomes, modifié (« muté »). Cela arrive chaque jour dans notre corps, mais celui-ci ayant une formidable capacité de réparation, ces erreurs sont corrigées - et quand elles ne le sont pas, la cellule – comme si elle était altruiste et ne voulait pas nuire au corps -programme sa propre mort, l’apoptose. Mais si le gène « muté » réussit à faire perdre à la cellule sa capacité à réparer les erreurs, ou à se « suicider » quand celles-ci ne sont plus réparables, la conséquence est immédiate : Une cellule anormale qui va se multiplier et créer d’autres cellules anormales, qui vont se multiplier encore, accumuler au cours des années de nouvelles erreurs dans les gènes, devenir incontrôlables et dangereuses. La tumeur apparaît. Les cellules tumorales finissent par envahir d’autres endroits du corps, ce qu’on appelle le processus de métastase. Elles bloquent finalement les fonctions vitales et le corps, vampirisé, s’épuise. La lutte contre le cancer cherche à trouver des moyens de tuer ces cellules folles et dégénérées, mais – point très important - sans tuer les cellules saines de l’organisme. C’est, encore aujourd’hui, quasi-impossible et c’est pourquoi soigner le cancer est très difficile, les médicaments mettant souvent eux-mêmes en danger la vie du malade.


Une nouvelle classe de molécules anti-cancéreuses

La nouvelle classe de molécules sur laquelle les espoirs se portent sont les inhibiteurs d'histone déacétylase (HDACis). Les histone déacétylases sont des protéines qui, si on s’imagine les chromosomes comme des gigantesques fragments d’ADN condensés à la façon de pelotes de laine très serrées, vont aider à décondenser l’ADN (« dérouler la pelote »). Le Dr Gronemeyer, chercheur à l’ IGBMC à Strasbourg explique que, par un mécanisme mal compris, ceci empêche la cellule de se défendre et d’exprimer des gènes anti-cancéreux. Les HDCAis en bloquant les histone déacétylases redonnent donc à la cellule la capacité de se défendre. Les travaux publiés au mois de janvier dans la revue Nature Medicine par le Dr Gronemeyer et des chercheurs italiens montrent que les HDACis stimulent l’expression d’un gène appelé TRAIL, et que c’est lui qui agit en déclenchant le suicide des cellules tumorales. De nombreux gènes ayant ce genre de fonction ont déjà été découverts dans le passé – mais la nouveauté ici est que TRAIL entraîne la mort des cellules cancéreuses et d’elles seulement : les cellules en bonne santé ne sont pas affectées.


Réactiver les défenses naturelles de la cellule

Le Dr Gronemeyer s’enthousiasme lorsqu’il en parle : « Les gens n’ont pas encore réalisé le potentiel de TRAIL, c’est la seule voie connue à ce jour capable d'éliminer les cellules tumorales sans affecter les cellules normales » Il ajoute qu’à la différence des médicaments actuels contre le cancer, les HDACis ne font que « réveiller » le potentiel de défense des cellules, qui déclenchent elles-mêmes leur apoptose pour ne pas continuer dans la voie tumorale. On espère donc d’ici quelques années voir apparaître de nouvelles molécules anti-cancer ciblant TRAIL. A la différence des médicaments actuels qui sont souvent spécifiques d’une forme de cancer donnée, ces nouveaux médicaments pourraient théoriquement agir sur de nombreux types de cancers différents. Pourtant, l’histoire de la lutte contre le cancer est parsemée pour les chercheurs de grands espoirs suivis de douloureuses désillusions – il est donc encore trop tôt pour se réjouir et déclarer le cancer bientôt vaincu.

Je sais pas si je saisi bien mais c'est une bombe cette découverte!!!!!! Je suis tout ému.

Ceci parait pour toi aussi Fred. De la façon qu'il en parle, ça a l'air même simple de se débarasser du cancer du côlon :



Découverte d'un modèle thérapeutique anti cancer



Une protéine appelée CK2 joue un rôle essentiel et mortel dans le carcinome colorectal en bloquant la capacité de la tumeur à activer un mécanisme naturel d'auto destruction, ce qui enlèverait le cancer. Cette découverte faite à l'hôpital des enfants de St Jude est publiée dans la revue online Oncogene .

Cette protéine donne à la tumeur la possibilité de continuer à vivre et de croître en désensibilisant les cellules cancéreuses à une autre protéine appelée TRAIL.

Normalement TRAIL stimule l'apoptose (le suicide cellulaire) des cellules cancéreuses Cette découverte permet de penser à des médicaments destinés à aider les cellules cancéreuses à devenir sensibles à l'induction de l'apoptose par TRAIL.

Selon le Dr Janet Houghton, Ph.D., de l'équipe hématologie-Oncologie de St. Jude on pourrait traiter d'autres tumeurs, comme le Rhabdomyosarcome pédiatrique, de cette manière.

L'équipe de St Jude a montré que la protéine CK2 exerce son activité par le biais d'une structure appelée DISC. Ensuite un enzyme (caspase 8 ) stimule la cascade d'événements qui conduisent à la mort des cellules. En désensibilisant les cellules à TRAIL, CK2 interrompt la réponse DISC et dès lors prévient l'apoptose, ce qui permet aux cellules cancéreuses de continuer à proliférer.

Les auteurs ont bloqué CK2 en utilisant un inhibiteur de CK2 appelé DRB. Les cellules cancéreuses ont été alors très sensibles à TRAIL et se sont suicidées. DRB n'a pas d'effets sur les cellules normales.

Une protéine contre le cancer
(Agence Science-Presse) - Bientôt terminée, la chimiothérapie? Des chercheurs français l'espèrent, eux qui viennent de démontrer le rôle majeur d'une protéine dans l'élimination de certaines cellules cancéreuses, sans dégâts aux alentours.

Il faut ici se rappeler que la chimiothérapie présente de nombreux effets secondaires et demeure un traitement toxique pour l’organisme. Depuis des années, de nombreux laboratoires tentent de trouver des moyens pour tuer la tumeur en limitant au maximum la douleur physique.

L'équipe de l'Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC) a choisi d'utiliser des barrières naturellement présentes dans l’organisme, les inhibiteurs d’histones déacétylase; ils ont constaté que ceux-ci sont capables d’induire une protéine dite TRAIL, qui s'attaque uniquement aux cellules cancéreuses. On ignore comment elle les reconnaît. Mais cette action a déjà fait ses preuves dans des études expérimentales.

Pour l'instant, les chercheurs ne se sont attaqués qu'à une forme de leucémie (leucémie myéloïde aiguë) mais ont bon espoir que leurs résultats scientifiques soient transposables à d'autres cancers. En théorie, suggèrent-ils, toute thérapie capable d’induire l’expression de la protéine TRAIL pourrait constituer une " arme universelle ".

L’équipe de l’IGBMC concentre aujourd’hui ses efforts à tenter de comprendre comment TRAIL et ses récepteurs agissent sur les cellules cancéreuses, et seulement elles.