mTORC1

When an immune T cell divides into two daughter cells, the activity of an enzyme called mTORC1, which controls protein production, splits unevenly between the progeny, producing two cells with different properties. Such "asymmetric division," uncovered by Johns Hopkins Kimmel Cancer Center researchers using lab-grown cells and specially bred mice, could offer new ways to enhance cancer immunotherapy and may have other implications for studying how stem cells differentiate.

Results of their study, described in the June issue of Nature Immunology suggests that the uneven division of mTORC1 reprograms the daughter cells, so that one goes on to become an active immune system killer T cell, and the other becomes a memory T cell that persists, providing a constant source of antigen-specific T cells that can recognize threats like infections and cancer cells and reactivate the immune response against them.

Powell and his colleagues' experiments in mice showed that when a T "mother" cell that is naïve to immune threats encounters such a threat and divides, one of its daughter cells inherits far more mTORC1 activity compared with the other daughter cell. The difference in mTORC1 activity levels between the two daughter cells varied -- some were 2 to 3 times as much and some 10 times as much -- depending on the population of cells studied.

This lopsided distribution, he says, appears to reprogram the use of energy and other metabolic activities of each daughter cell so that the high-activity daughter goes on to generate the active immune system killers, called effector T cells, while the low-activity daughter generates memory T cells.

"One of the critical steps needed to improve cancer immunotherapy in general is finding out ways to make antitumor T cells persist or hang around in the body longer," says Jonathan Powell, M.D., Ph.D., a professor of oncology at the Johns Hopkins University School of Medicine and associate director of its Bloomberg-Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy.

To determine the uneven distribution of mTORC1, the scientists activated mouse T cells with a specific immune-stimulating antigen (a virus in this case). Once activated, the T cells divided, and the scientists used antibodies to detect mTORC1 enzyme activity in each of the daughter cells. Then, Powell and his team sorted the two daughter cells and examined their function by injecting them into mice given two identical infections and tracked the cells' activity. The cells with high levels of mTORC1 activity were found to be potently activated, killer/effector T cells, while the cells with low mTORC1 levels behaved like memory T cells, persisting for long periods of time and rapidly activating upon reinfection.

One of the most significant aspects of the discovery, the researchers note, is the prospect that asymmetric partitioning of mTORC1 might be widespread across cells in many biological systems. Powell says it's possible that the mechanism may help explain how stem cells develop into more specialized cells in the bone marrow, for instance, or how cells differentiate from one another to become hair, skin, liver or brain cells in a growing embryo. "We think there will be implications for biology well beyond the immune system," says Powell.

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Lorsqu'une cellule T immunitaire se divise en deux cellules filles, l'activité d'une enzyme appelée mTORC1, qui contrôle la production de protéines, se divise inégalement entre la progéniture, produisant deux cellules ayant des propriétés différentes. Une telle «division asymétrique», découvert par les chercheurs de Johns Hopkins Kimmel Cancer Center en utilisant des cellules cultivées en laboratoire et des souris spécialement élevés, pourrait offrir de nouvelles façons d'améliorer l'immunothérapie du cancer et peut avoir d'autres implications pour l'étude de la façon dont les cellules souches se différencient.

Les résultats de leur étude, décrite dans le numéro de Juin de Nature Immunology suggère que la division inégale de mTORC1 reprogramme les cellules filles, de sorte que l'une devient une cellule T immunitaire de tueur de système actif, et l'autre devient une cellule T tueuse et l'autre une cellule avec une mémoire qui persiste , fournissant une source constante de lymphocytes T d'un antigène spécifique qui peut reconnaître des menaces telles que les infections, les cellules cancéreuses et réactiver la réponse immunitaire contre elles.

Powell et les expériences de ses collègues chez la souris ont montré que lorsque la cellule T "mère" qui est naïve de menaces immunitaires rencontre une telle menace et divise, l'une de ses cellules filles hérite beaucoup plus de l'activité mTORC1 par rapport à l'autre cellule fille. La différence entre les niveaux d'activité mTORC1 entre les deux cellules filles varient - certaines étaient 2 à 3 fois plus actives et d'autres environ 10 fois plus - en fonction de la population de cellules étudiées.

Cette répartition inégale, dit-il, semble reprogrammer l'utilisation de l'énergie et d'autres activités métaboliques de chaque cellule fille de telle sorte que la cellule-fille de haute activité continue à générer les tueurs du système immunitaire actif, des cellules appelées effecteurs T, tandis que la fille de faible activité génère des lymphocytes T de mémoire.

«L'une des étapes essentielles nécessaires pour améliorer l'immunothérapie du cancer en général est de trouver des moyens de rendre les cellules antitumorale T à persister ou à traîner dans le corps plus longtemps», dit Jonathan Powell, MD, Ph.D., professeur d'oncologie à la Johns école Hopkins University of Medicine et directeur associé de son-Kimmel Bloomberg Institute for Cancer Immunothérapie.

Pour déterminer la répartition inégale des mTORC1, les scientifiques ont activé des cellules T de souris avec un antigène immunostimulant spécifique (un virus dans ce cas). Une fois activées, les cellules T se sont divisées, et les scientifiques ont utilisé des anticorps pour détecter l'activité enzymatique de mTORC1 dans chacune des cellules filles. Ensuite, Powell et son équipe ont trié les deux cellules filles et examiné leur fonction en les injectant dans des souris ayant reçu deux infections identiques et suivis de l'activité des cellules. Les cellules avec des niveaux élevés d'activité mTORC1 se sont révélés être puissamment activé en cellules tueuses / effecteurs T, tandis que les cellules avec des niveaux de mTORC1 faibles se sont comportés comme des cellules T de mémoire, persistant pendant de longues périodes de temps et s'activant rapidement sur réinfection.

L'un des aspects les plus importants de la découverte, les chercheurs notent, est la perspective que le partitionnement asymétrique de mTORC1 pourrait être généralisée à travers les cellules dans de nombreux systèmes biologiques. Powell dit qu'il est possible que le mécanisme peut aider à expliquer comment les cellules souches se développent dans des cellules plus spécialisées dans la moelle osseuse, par exemple, ou la façon dont les cellules se différencient les unes des autres pour devenir des cellules capillaires, de la peau, du foie ou du cerveau dans un embryon en développement. "Nous pensons qu'il y aura des répercussions sur la biologie bien au-delà du système immunitaire», dit Powell.

In a new study by Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP), researchers have identified a novel kinase cascade that regulates mTORC1, a protein complex implicated in the control of cancer cell growth in response to nutrients. The study, published in Cell Reports, provides further insight into the control of mTORC1 activation, and highlights several new potential drug targets to treat human pathologies linked to mTORC1 deregulation.

"We have found that the phosphorylation of p62, a protein in the mTORC1 complex, is a critical event required to activate mTORC1 in response to amino acids, an environmental cue that signals the presence of sufficient nutrients to ensure cell growth," said Maria Diaz-Meco, Ph.D., senior author of the paper and professor in the Cell Death and Survival Networks Program at SBP. "Tight regulation of mTORC1 activation is critical for normal cell growth and homeostasis. When the process becomes uncoupled from nutritional status signals, it can promote the progression of multiple pathological processes."

mTOR -- what does it do?

The mammalian target of rapamycin -- a drug originally developed to prevent immunosuppression -- is mTOR. mTOR is one of the most critical proteins in the control of cell proliferation, including cancer. For decades, scientists have been researching mTOR to gain a thorough understanding of exactly how it regulates such an essential cell function that impacts metabolism, growth, protein and organelle recycling (autophagy), proliferation, and survival.

The mTOR gene produces one protein that forms two distinct complexes, mTORC1 and mTORC2. mTORC1 responds to nutrient availability and growth cues, and when activated (phosphorylated), leads to increased protein synthesis and cell proliferation. In contrast, mTORC2 appears only to respond to growth factors such as insulin, and is more important for overall cell survival.

mTOR as a pharmacological target

The breadth and pathological conditions where mTOR is implicated have led to extensive efforts to develop inhibitors of this important kinase. Indeed there are now a handful of FDA approved mTOR inhibitors, mainly rapamycin and its analogues, available to treat certain cancers, organ transplantation, coronary restenosis, and rheumatoid arthritis. However, since many of the drugs are dual inhibitors of mTORC1 and mTORC2, and because mTORC2 is involved in the maintenance of cell survival, the drugs can give rise to unwanted, often life-threatening side effects. For this reason, scientists are intensifying their efforts to further understand the initiation and control of mTORC1 signaling to develop newer, more specific, less toxic drugs that exclusively target this pathway.

"Collectively, we have shown that MEKK3 is the leading kinase in an amino-acid sensing cascade that includes MEK3/6 and p38-delta, and drives p62 phosphorylation, which is a critical step for mTORC1 activation in response to nutrients," said Jorge Moscat, Ph.D., co-author of the paper and associate director of Basic Research in SBP's NCI-designated Cancer Center. "Each of these kinases, MEK3/6, p38-delta, and MEKK3, either on their own or in combination, represent a potential target that could selectively modulate mTORC1 activity without inhibiting mTORC2 to potentially treat many human diseases."

How it works

The research showed that p62 is phosphorylated via a cascade that includes three tandem kinases: MEKK3, MEK3/6 and p38-delta. The latter directly phosphorylates p62 when cancer cells sense that they have nutrients to grow. In turn, p62 orchestrates the binding of components to create the mTORC1 signaling complex.

The study included an analysis of MEKK3, p38-delta, and p62 in prostate cancer specimens, and found that levels of these proteins were more highly expressed in aggressive tumors with high Gleason scores (GS7-10), supporting the relevance of the findings in prostate tumorigenesis.

"Our study has not only identified p62 phosphorylation as the initiating signal, but elucidates the cascade of proteins and kinases involved," said Diaz-Meco. "Importantly, since we know that kinases can be inhibited with small-molecules, our findings may lead to new drugs that exclusively target the mTORC1 activation pathway, potentially circumventing the unwanted side effects cause by drug interactions with mTORC2.

"We have already identified MEKK3 inhibitors and are working to develop these compounds in parallel with screening small-molecule libraries with the Conrad Prebys Center for Chemical Genomics at SBP for inhibitors of MEK3/6 and p38-delta."


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Dans une nouvelle étude, les chercheurs ont identifié une nouvelle cascade de kinase qui régule mTORC1, un complexe de protéine impliquée dans le contrôle de la croissance des cellules cancéreuses en réponse aux nutriments. L'étude, publiée dans Cell Reports, permet de mieux comprendre le contrôle de l'activation mTORC1, et met en évidence plusieurs nouvelles cibles potentielles de médicaments pour traiter les pathologies humaines liées à la déréglementation de mTORC1.

"Nous avons trouvé que la phosphorylation de p62, une protéine dans le complexe de mTORC1, est un événement critique nécessaire pour activer mTORC1 en réponse aux acides aminés, un signal environnemental qui signale la présence de suffisamment d'éléments nutritifs pour assurer la croissance de cellules", a déclaré Maria Diaz -Meco, Ph.D., auteur principal de l'article "la Régulation de l'activation stricte de mTORC1 est essentielle pour la croissance cellulaire normale et l'homéostasie. Lorsque le procédé est découplé de signaux d'état de nutrition, il peut favoriser la progression de plusieurs processus pathologiques."

mTOR - que fait-il?

La cible mammalienne de la rapamycine - un médicament développé à l'origine pour empêcher l'immunosuppression - est mTOR. mTOR est une des protéines les plus critiques dans la régulation de la prolifération cellulaire, y compris le cancer. Pendant des décennies, les scientifiques ont fait des recherches sur mTOR pour acquérir une compréhension approfondie pour savoir exactement comment il réglemente une telle fonction cellulaire essentielle qui impacte le métabolisme, la croissance, les protéines et le recyclage des organites (autophagie), la prolifération et la survie.

Le gène de la protéine mTOR produit une protéine qui forme deux complexes distincts, mTORC1 et mTORC2. mTORC1 répond à la disponibilité des nutriments et croissance des indices, et lorsqu'elle est activée (phosphorylée), conduit à la synthèse des protéines accrue et la prolifération cellulaire. En revanche, mTORC2 apparaît seulement pour répondre à des facteurs de croissance tels que l'insuline, et est plus importante pour la survie globale de la cellule.

mTOR comme une cible pharmacologique

L'ampleur et les conditions pathologiques où mTOR est impliquée ont conduit à de vastes efforts pour développer des inhibiteurs de cette importante kinase. En effet, il y a maintenant une poignée d'inhibiteurs de mTOR que la FDA a approuvé , principalement la rapamycine et ses analogues, disponibles pour traiter certains cancers, la transplantation d'organes, la resténose coronarienne, et la polyarthrite rhumatoïde. Toutefois, puisque la plupart des médicaments sont des inhibiteurs doubles de mTORC1 et mTORC2, et parce que mTORC2 est impliqué dans le maintien de la survie des cellules, les médicaments peuvent donner lieu à des effets secondaires indésirables, souvent mortelles. Pour cette raison, les scientifiques intensifient leurs efforts pour comprendre en outre l'initiation et le contrôle de la signalisation mTORC1 pour développer de nouveaux médicaments moins toxiques, plus spécifiques, qui ciblent exclusivement cette voie.

"Ensemble, nous avons montré que MEKK3 est la kinase conduisant à une détection cascade d'acides aminés qui comprend MEK3 / 6 et p38-delta, et les lecteurs p62 phosphorylation, qui est une étape critique pour l'activation de mTORC1 en réponse aux nutriments», dit Jorge Moscat, Ph.D., co-auteur de l'étude et directeur associé de la recherche de base en Cancer Center NCI-désigné de la SBP. "Chacun de ces kinases, MEK3 / 6, p38-delta, et MEKK3, soit sur leur propre ou en combinaison, représentent une cible potentielle qui pourrait moduler sélectivement l'activité de mTORC1 sans inhiber mTORC2 pour traiter potentiellement nombreuses maladies humaines."

Comment ça marche

La recherche a montré que la protéine p62 est phosphorylée par l'intermédiaire d'une cascade qui comprend trois kinases en tandem: MEKK3, MEK3 / 6 et p38-delta. Ce dernier phosphoryle directement p62 lorsque les cellules cancéreuses sentent qu'elles ont assez nutriments pour se développer. À son tour, p62 orchestre la liaison de composants pour créer le complexe de signalisation mTORC1.

L'étude comprenait une analyse des MEKK3, p38-delta, et p62 dans des spécimens de cancer de la , et on a constaté que les niveaux de ces protéines ont été plus fortement exprimés dans les tumeurs agressives avec des scores de Gleason élevés (GS7-10), ce qui vient soutenir la pertinence des conclusions de l'étude dans la tumorigenèse de la prostate.

«Notre étude a non seulement identifié la phosphorylation de p62 comme le signal d'initiation, mais élucide la cascade de protéines et de kinases impliquées», a déclaré Diaz-Meco. "Il est important, puisque nous savons que les kinases peuvent être inhibées avec de petites molécules, nos résultats pourraient conduire à de nouveaux médicaments qui ciblent exclusivement la voie d'activation de mTORC1, et potentiellement contourner les effets secondaires indésirables causent par des interactions médicamenteuses avec mTORC2.

"Nous avons déjà identifié des inhibiteurs MEKK3 et nous travaillons pour développer ces composés en parallèle avec le criblage de banques de petites molécules avec le Centre de génomique Prebys Conrad chimiques au SBP pour les inhibiteurs de MEK3 / 6 et p38-delta."

Known as much for its complexity as its vital role in regulating cellular and organismal growth, the mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) pathway has seemingly been acting in mysterious ways.

Through a variety of mechanistic interactions, mTORC1 interprets cues in the cellular environment, including the availability of nutrients, and signals the organism to act accordingly. mTORC1 is apt to trigger growth during times of abundance and dial back metabolism when food is scarce. Owing to years of intense scrutiny in the lab of Whitehead Institute Member David Sabatini, the key players of this pathway—whose deregulation is associated with diseases ranging from diabetes to cancer to epilepsy—have gradually been brought to light. Yet, one essential question remained unanswered: How exactly does mTORC1 actually detect the presence of nutrients?

Now, it seems, scientists in Sabatini’s lab have at least a partial answer, describing for the first time a protein that appears to sense the amino acid arginine. The discovery of this transmembrane protein, known as SLC38A9, is reported this week in the journal Science.

“No one doubts that this is an important pathway, with implications for aging, cancer, and diabetes, and we had figured out the core machinery of the pathway,” says Sabatini. “But the mystery has been what are the sensors? Now we’ve found what is likely the first nutrient sensor. This is what connects that core machinery to the world around it.”

The finding suggests a model in which mTORC1, located at the surface of cellular components known as lysosomes, receives “go/no-go” signals from a family of enzymes dubbed Rag GTPases. It had been known that the Rags convey information about nutritional status to mTORC1, but it wasn’t clear how the Rags came by this information. Through a series of experiments, researchers found that SLC38A9 is capable of transporting and directly interacting with amino acids, the building blocks of proteins. Further, they found that in cells overexpressing SLC38A9, mTORC1 signaling is activated even in the absence of amino acids. On the flipside, they found mTORC1 activation defective in cells engineered to lack expression of SLC38A9. Taken together, such compelling evidence points to SLC38A9 as an amino acid sensor, tipping off the Rags to the availability of nutrients.

“It’s like a relay race and this protein is what starts the race,” says Zhi-Yang Tsun, a graduate student in Sabatini’s lab and co-first author of the Science paper. “We’ve been looking for a long time for a molecule like this. It has all the properties consistent with a sensor.”

As new components of the pathway are identified and their roles elucidated, the number of potential targets that could be manipulated therapeutically increases. Historically, drug development activities in this space have focused on blocking mTORC1 activation, in part because hyperactivation of the pathway can lead to aberrant growth seen in cancer or metabolic abnormalities associated with diabetes. Intriguingly, because SLC38A9 activates the pathway, it may represent a target for clinical situations in which growth stimulation is desirable.

“It would be interesting to have to have small molecular handles to perturb the pathway, turning it on or off,” says Shuyu Wang, another Sabatini lab graduate student and co-first author of the Science paper. “In this case, one could think about situations where you would want to increase protein synthesis, perhaps to treat muscle atrophy and disease-related weight loss.”

Although the discovery of the first nutrient sensor in this pathway represents an important advance, the researchers know much work lies ahead. SLC38A9’s specificity for arginine suggests that many more such sensors—for other amino acids and glucose, for example—interact either directly or indirectly with mTORC1. Identifying them will thus remain a focus of the lab for years to come.

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Connu autant pour sa complexité et son rôle essentiel dans la régulation de la croissance cellulaire et organismique, la cible mécaniste de la molécule  rapamycine 1 (mTORC1) a apparemment agi de façon mystérieuse.

Grâce à une variété d'interactions mécaniques, mTORC1 interprète des indices dans l'environnement cellulaire, y compris la disponibilité des nutriments, et signale l'organisme à agir en conséquence. mTORC1 est apte à déclencher la croissance pendant les périodes d'abondance et de recomposer le métabolisme lorsque la nourriture est rare. Grâce à des années d'un examen minutieux dans le laboratoire de l'Institut Whitehead David Sabatini, les principaux acteurs de cette voie sont associés à des maladies allant du diabète à un cancer ou à l'épilepsie, ont été progressivement mis en lumière. Pourtant, une question essentielle est restée sans réponse: Comment fonctionne exactement mTORC1 pour effectivement détecter la présence de nutriments?

Maintenant, il semble, les scientifiques dans le laboratoire de Sabatini ont au moins une réponse partielle, décrivant pour la première fois une protéine qui apparaît pour détecter l'arginine, un acide aminé. La découverte de cette protéine transmembranaire, connu sous le nom SLC38A9, est rapporté cette semaine dans la revue Science.

"Nul doute que ce est une voie importante, avec des implications pour le vieillissement, le cancer, et le diabète, et nous avions compris le mécanisme de base de la voie», dit Sabatini. "Mais le mystère a été autour des capteurs. Maintenant, nous avons trouvé ce qui est probablement le premier capteur de nutriments. C'est ce qui relie ce noyau avec dans le monde autour de lui ".

La conclusion suggère un modèle dans lequel mTORC1, situé à la surface des composants cellulaires appelés lysosomes, reçoit des signaux "go / no-go" d'une famille d'enzymes surnommé Rag GTPases. Il était connu que ces Rags transmettent des informations sur l'état nutritionnel de mTORC1, mais la suite n'était pas claire. Par une série d'expériences, les chercheurs ont découvert que SLC38A9 est capable de transporter et d'interagir directement avec les acides aminés, les blocs de construction des protéines. En outre, ils ont constaté que dans des cellules surexprimant SLC38A9, la voie mTORC1 est activée même en l'absence d'acides aminés. De plus, ils ont trouvé que l'activation de mTORC1 était défectueuse dans les cellules modifiées pour l'absence d'expression de SLC38A9. Pris ensemble, ces points de preuves sont convaincantes pour trouver SLC38A9 comme un capteur d'acide aminé.

«C'est comme une course de relais et cette protéine est celle qui commence la course», dit Yang Zhi-Tsun. "Nous avons cherché longtemps pour une molécule de ce type. Elle a toutes les propriétés compatibles avec un capteur ".

Comme les nouveaux composants de la voie sont identifiés et leurs rôles élucidés, le nombre de cibles potentielles qui pourraient être manipulées thérapeuthiquement augmente. Historiquement, les activités de développement de médicaments dans cet espace ont mis l'accent sur le blocage de l'activation mTORC1, en partie parce que hyperactivation de la voie peut conduire à la croissance aberrante vu dans le cancer ou des anomalies métaboliques associées au diabète. Curieusement, parce SLC38A9 active la voie, il peut représenter une cible pour des situations cliniques dans lesquelles la stimulation de la croissance est souhaitable.

"Il serait intéressant de pouvoir avoir de petites poignées moléculaires pour perturber la voie, pour l'allumer ou l'éteindre», dit Shuyu Wang, "Dans ce cas, on pourrait penser à des situations où vous voulez augmenter la synthèse des protéines, peut-être pour traiter l'atrophie musculaire et la perte de poids liée à la maladie."

Bien que la découverte du premier capteur de nutriments dans cette voie représente un progrès important, les chercheurs savent qu'il y a beaucoup de travail à faire. La spécificité de SLC38A9 pour l'arginine suggère qu'il y a  beaucoup plus de ces capteurs pour d'autres acides aminés ou pour le glucose, par exemple. Ils interagissent directement ou indirectement avec mTORC1. Leur identification reste donc un but pour du travail de laboratoire pour les années à venir.

2013-01
Abstract: Background: Regulation of lipid metabolism via activation of sterol regulatory element binding proteins (SREBPs) has emerged as an important function of the Akt/mTORC1 signaling axis. Although the contribution of dysregulated Akt/mTORC1 signaling to cancer has been investigated extensively and altered lipid metabolism is observed in many tumors, the exact role of SREBPs in the control of biosynthetic processes required for Akt-dependent cell growth and their contribution to tumorigenesis remains unclear. Results: We first investigated the effects of loss of SREBP function in non-transformed cells. Combined ablation of SREBP1 and SREBP2 by siRNA-mediated gene silencing or chemical inhibition of SREBP activation induced endoplasmic reticulum (ER)-stress and engaged the unfolded protein response (UPR) pathway, specifically under lipoprotein-deplete conditions in human retinal pigment epithelial cells. Induction of ER-stress led to inhibition of protein synthesis through increased phosphorylation of eIF2α. This demonstrates for the first time the importance of SREBP in the coordination of lipid and protein biosynthesis, two processes that are essential for cell growth and proliferation. SREBP ablation caused major changes in lipid composition characterized by a loss of mono- and poly-unsaturated lipids and induced accumulation of reactive oxygen species (ROS) and apoptosis. Alterations in lipid composition and increased ROS levels, rather than overall changes to lipid synthesis rate, were required for ER-stress induction. Next, we analyzed the effect of SREBP ablation in a panel of cancer cell lines. Importantly, induction of apoptosis following SREBP depletion was restricted to lipoprotein-deplete conditions. U87 glioblastoma cells were highly susceptible to silencing of either SREBP isoform, and apoptosis induced by SREBP1 depletion in these cells was rescued by antioxidants or by restoring the levels of mono-unsaturated fatty acids. Moreover, silencing of SREBP1 induced ER-stress in U87 cells in lipoprotein-deplete conditions and prevented tumor growth in a xenograft model. Conclusions: Taken together, these results demonstrate that regulation of lipid composition by SREBP is essential to maintain the balance between protein and lipid biosynthesis downstream of Akt and to prevent resultant ER-stress and cell death. Regulation of lipid metabolism by the Akt/mTORC1 signaling axis is required for the growth and survival of cancer cells.

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2013-01

Résumé: Contexte: La régulation du métabolisme des lipides via l'activation de protéines SREBPs a émergé comme une fonction importante de l'axe de signaux Akt/mTORC1. Bien que la contribution du dérèglement de signalisation Akt/mTORC1 au cancer a été étudiée intensivement et que le métabolisme lipidique altéré est observé dans de nombreuses tumeurs, le rôle exact de SREBPs dans le contrôle des processus de biosynthèse nécessaires à la croissance cellulaire dépendant de Akt et de leur contribution à la tumorigenèse reste incertaine .
Résultats: Nous avons d'abord étudié les effets de la perte de la fonction de SREBP dans les cellules non transformées. L'ablation combinée de SREBP1 et SREBP2 par siRNA ou par inhibition chimique de L'activation de SREBP induit le stress du réticulum endoplasmique (RE) et engage la réponse des chemis cellulaires des protéines déployées (UPR), notamment en vertu des conditions de lipoprotéines manquantes dans les cellules épithéliales pigmentaires de la rétine.

L'induction de l'ER-stress conduit à une inhibition de la synthèse des protéines par phosphorylation accrue de eIF2α. Cela démontre pour la première fois l'importance de SREBP dans la coordination des lipides et la biosynthèse des protéines, deux processus qui sont essentiels pour la croissance et la prolifération cellulaire.

L'ablation SREBP provoque des changements majeurs dans la composition lipidique caractérisée par une perte des lipides mono-et poly-insaturés et par l'accumulation induite par des espèces réactives de l'oxygène (ROS) et par l'apoptose. Les modifications de la composition lipidique et une augmentation des taux de ROS, plutôt que des changements globaux de taux de la synthèse des lipides, ont été nécessaires pour l'induction du stress ER.
Ensuite, nous avons analysé l'effet de l'ablation SREBP dans plusieurs lignées cellulaires cancéreuses. Surtout, l'induction de l'apoptose suivant le manque de SREBP a été limitée aux conditions de rareté de lipoprotéines . Les cellules U87 de glioblastome étaient très sensibles à réduire au silence les isoformes SREBP, et l'apoptose induite par le manque de SREBP1 dans ces cellules a été compensé par des antioxydants ou en rétablissant les niveaux de mono-acides gras insaturés. En outre, faire taire SREBP1 a induit le stress ER dans les cellules U87 en manque de lipoprotéines et empêché la croissance tumorale dans un modèle de xénogreffe.

Conclusions: Dans l'ensemble, ces résultats démontrent que la régulation de la composition lipidique de SREBP est essentiel pour maintenir l'équilibre entre les protéines en aval de la biosynthèse des lipides Akt et de prévenir résultante stress ER et la mort cellulaire. La régulation du métabolisme des lipides par l'axe Akt/mTORC1 est nécessaire pour la croissance et la survie des cellules cancéreuses.

Je serais surpris qu'il n'y a pas de gros contre-sens dans ma traduction mais bon ce sujet semblait avoir un nombre élevé de visites et suscité l'intérêt si parmi les visiteurs, il y a des étudiants qui veulent rectifier ma traduction qu'ils se sentent les bienvenue... Autrement cela servira à signaler qu'il se fait encore des recherches sur cette protéine et les choses s'éclairciront peut-être avec un autre article en français ou plus simple d'approche.

Les cellules cancéreuses, comme les maisons, ont besoin de matériel pour construire leurs murs. Et comme pour une maison, les murs des cellules ont besoin de ce matériel juste au bon moment pour protéger et permettre la construction des autres composants internes.

Une équipe de chercheur a montré non seulement comment les cellules ont ce timing mais aussi ils ont mené des études qui indiquent qu'enlever les briques et le mortier est une stratégie potentielle pour controler le cancer.

Les nouvelles cellules sont créés par la duplication de cellules existantes à travers un processus hautement organisé comme le cycle de la cellule, explique l'auteur, le docteur Maité Bengoecha Alonso. "la dernière années nous avons découvert une protéine appelée SREBP1 qui régule la synthèse dont les lipides ont besoin pour de nouveaux murs durant le cycle cellulaire. Maintenant nous avons montré que SREBP1 contrôle le cycle de la cellule.

Le docteur Johan Ericcon a réalisé qu'interrompre la fonction de SREBP1 pourrait prévenir la synthèse des lipides requises pour de nouveaux murs de cellules "Dans les faits, nous arrêtons le cycle de la cellule en enlevant SREBP1 des cellules. Si vous n'avez pas d'activité de SREBP1, vous ne pouvez fabriquer de lipides, et si vous n'avez pas de lipides vous ne pouvez pas faire de nouvelles cellules."

Selon Ericcson, cette approche pourrait un jour être la base d'une nouvelle stratégie pour un control à long terme du cancer.

"Les cellules cancéreuses se divisent d'une façon incontrolable, aussi leur besoins de lipides est plus urgent et incontrolable que pour les cellules normales. Le traitement avec un inhibiteur de SREBP1 pourrait réduire le taux de cancer, de la prolifération des cellules, ralentir le taux de croissance des tumeurs ou augmenter l'efficacité des thérapies ciblées qui ciblent et tuent les cellules cancéreuses.