Antisoma (AS1411) + GNS (gold nano speres)

Mise à jour, l'article date de septembre 2015

AS1411 is a quadruplex-forming DNA oligonucleotide that functions as an aptamer to target nucleolin, a protein present on the surface of cancer cells. Clinical trials of AS1411 have indicated it is well tolerated with evidence of therapeutic activity, but improved pharmacology and potency may be required for optimal efficacy. In this report, we describe how conjugating AS1411 to 5 nm gold nanospheres influences its activities in vitro and in vivo. We find that the AS1411-linked gold nanospheres (AS1411-GNS) are stable in aqueous and serum-containing solutions. Compared to unconjugated AS1411 or GNS linked to control oligonucleotides, AS1411-GNS have superior cellular uptake and markedly increased antiproliferative/cytotoxic effects. Similar to AS1411, AS1411-GNS show selectivity for cancer cells compared to non-malignant cells. In a mouse model of breast cancer, systemic administration of AS1411-GNS could completely inhibit tumor growth with no signs of toxicity. These results suggest AS1411-GNS are promising candidates for clinical translation.


---


AS1411 est un oligonucléotide d'ADN quadruplex filmogène qui fonctionne comme un aptamère pour cibler la nucléoline, une protéine présente à la surface des cellules cancéreuses. Les essais cliniques de AS1411 ont indiqué qu'il est bien toléré avec des preuves de l'activité thérapeutique, mais l'amélioration de la pharmacologie et de la puissance peut être nécessaire pour une efficacité optimale. Dans ce rapport, nous décrivons comment conjuguer AS1411 avec 5 nanosphères or nm influence ses activités in vitro et in vivo. Nous constatons que les nanosphères d'or AS1411 liée (AS1411-GNS) sont stables dans des solutions aqueuses et contenant du sérum. Par rapport à AS1411 ou non conjuguée GNS liées au contrôle des oligonucléotides, AS1411-GNS ont une absorption cellulaire supérieure et nettement avec des effets anti-prolifératifs / cytotoxiques accrus. Semblable à AS1411, AS1411-GNS présentent une sélectivité pour les cellules cancéreuses par rapport aux cellules non malignes. Dans un modèle murin de cancer du , l'administration systémique de l'AS1411-GNS pourrait inhiber totalement la croissance tumorale sans aucun signe de toxicité. Ces résultats suggèrent que les AS1411-GNS sont des candidats prometteurs pour la transition vers la clinique.

A presentation on AS1411 demonstrates anti-tumour effects in a rat xenograft model of colorectal cancer. This adds to previous data from lung and renal cancer xenografts and data from cell lines representing many types of cancer. The findings are consistent with broad potential of AS1411 across solid and blood cancers.
Effects of AS1411 in an AML cell line are described in a further presentation. AS1411 killed leukaemia cells, and a combination of AS1411 with cytarabine produced synergistic (more than additive) anti-cancer effects. This drug combination is being evaluated in an ongoing phase IIb trial in patients with AML. Other experiments demonstrated synergistic effects of combinations between AS1411 and two of the newer approved products for treatment of blood cancers, decitabine and clofarabine.
Three posters from collaborators provide new data on the mechanisms by which AS1411 exerts its anti-cancer effects. Further details of all the presentations are provided below and on the AACR website at www.aacr.org.

Une présentation de AS1411 démontre des effets anti-tumeurs sur des modèles de cancers du sur des rats. Ceci s'ajoute à des effets contre le cancer du et du et des données sur plusieurs types de cancers. AS1411 a un large potentiel sur des cancer du et d'autres cancers solides. As1411 tue les cellules cancéreuses leucémiques et une combinaison de AS1411 et de cytarabine produit un effet synergétique. D'autres exprériences montrent des effets synergétiques pour le traitement du cancer du notamment avec la decitabine et la clofarabine.

Londres, Royaume-Uni : 07 juillet 2008 - Le laboratoire de médicaments contre le cancer, Antisoma plc (LSE : ASM, US OTC :

ATSMY) annonce aujourd'hui les observations initiales de son essai de phase II de l'AS1411 dans la LAM (leucémie myéloïde aiguë) récurrente et réfractaire.

* Le recrutement des patients a été accompli dans la première étape (« à faible dose ») de l'essai, dans laquelle 33 patients ont été affectés de façon aléatoire à un traitement soit avec 10 mg/kg/jour d'AS1411 plus cytarabine, soit avec de la cytarabine seule * L'ajout de l'AS1411 à cette dose de cytarabine a été bien toléré * Les données d'activité sont actuellement disponibles chez 16 patients :



* Parmi 11 patients qui ont reçu de l'AS1411 plus de la cytarabine, un patient a présenté une réponse complète (RC) et un autre a présenté une réponse complète avec un redressement incomplet du nombre de plaquettes (RCp) ; un troisième a présenté une « réponse cytogénétique » mais a eu des blastes leucémiques restants

* Parmi cinq patients qui ont reçu de la cytarabine seule,



aucun n'a présenté de RC, aucun n'a eu de RCp et il n'y a pas eu de réponse cytogénétique

* Les patients qui n'ont pas répondu à la cytarabine seule ont pu être « croisés » pour recevoir de l'AS1411 plus de la cytarabine ; sur deux des cinq premiers patients croisés, un a présenté une réduction de 90 % du nombre de blastes leucémiques après traitement avec l'association médicamenteuse Le Dr Robert Stuart de l'Université de médecine de Caroline du sud, investigateur dans l'essai a déclaré : « Les observations initiales de l'essai de phase II sur la LAM nous encouragent à traiter plus de patients et en particulier d'essayer le potentiel de l'emploi d'une dose quatre fois plus élevée d'AS1411 dans ce cadre clinique ».

Des patients sont à présent recrutés dans la seconde étape (« à forte dose ») de l'essai qui compare 40 mg/kg/jour d'AS1411 plus de la cytarabine à la cytarabine seule Glyn Edwards, Directeur général d'Antisoma, a ajouté : « Le besoin de nouveaux traitements de la LAM est considérable, en particulier chez les patients présentant une maladie récurrente et réfractaire dont les taux de réponse sont historiquement très faibles. Nous sommes enthousiastes à propos du potentiel de l'As1411 dans cette indication, et avons hâte de voir des données plus complètes, notamment celles des patients qui reçoivent une dose plus élevée du médicament ».

D'autres données de l'essai de phase II sur la LAM seront soumises pour présentation lors de conférences médicales à venir.

Un second essai de phase II avec l'AS1411 chez des patients atteints d'un cancer du rein devrait commencer avant la fin de l'année.

Renseignements :

Glyn Edwards, DG Daniel Elger, Directeur des communications



+44 (0)7909 915 068 Antisoma plc Mark Court/Lisa Baderoon/Rebecca Skye







+44 (0)20 7466 5000 Dietrich Buchanan Communications Brian Korb

(June 23, 2008) — Gene mutations that make cells cancerous can sometimes also make them more sensitive to chemotherapy. A new study led by cancer researchers at Ohio State University shows that a mutation present in some cases of acute leukemia makes the disease more susceptible to high doses of a particular anticancer drug.

Les mutations de gènes qui rendent les cellules cancéreuses souvent peuvent aussi les rendent sensibles à la chimio thérapie. Une étude conduite par les chercheurs de l'université d'Ohio montre qu'une mutation présente dans quelques cas de leucémie aigüe rend cette maladie plus sensibles à de hautes doses d'un médicament anti-cancer.

The findings, from a Cancer and Leukemia Group B clinical cooperative group study led by Dr. Clara D. Bloomfield, an internationally known AML specialist at the Ohio State University Comprehensive Cancer Center, could change how doctors manage these patients.

The retrospective study shows that people with acute myeloid leukemia (AML) whose leukemic cells have mutations in the RAS gene are more likely to be cured when treated after remission with high doses of the drug cytarabine.

L'étude montre que les personnes avec une mutation dans le gène RAS sont plus susceptibles d'être guéris lorsque traités avec de hautes doses de cytarabine

It also suggests that testing for RAS mutations might help doctors identify which AML patients should receive high-dose cytarabine as their post-remission therapy.

Il est aussi suggéré dans l'étude que ces mutations de RAS pourrait aider les docteurs à identifier ceux qui devraient recevoir le médicament comme thérapie de rémission.

"This appears to be the first example in AML of a mutation in an oncogene that favorably modifies a patient's response to the dose of a routinely used chemotherapeutic drug," Bloomfield says.

"If confirmed, AML patients in the future will likely be screened for RAS mutations, and those who have one may get high-dose cytarabine for post-remission therapy rather than a stem-cell transplant."

Typically, people with newly diagnosed AML are treated first with drugs intended to drive the disease into complete remission, Bloomfield says. When that is achieved, patients are given additional chemotherapy, such as high-dose cytarabine, or more aggressive therapy, such as a stem cell transplant, to prevent relapse and to cure the malignancy.

But high-dose cytarabine is the better therapy for some patients, and the findings of this study may enable doctors to identify those individuals.

The research analyzed the outcome of 185 AML patients age 60 or less who had achieved complete remission following initial therapy. Thirty-four of the patients (18 percent) had mutations in the RAS gene, and of these, 22 received high-dose cytarabine and 12 received the drug at low dose.

The high-dose patients with RAS mutations had the lowest relapse rate -- 45 percent experienced disease recurrence after an average 10-year follow-up compared with 68 percent for those with normal RAS genes.

"That means fifty-five percent of patients with RAS mutations were cured compared with 32 percent of high-dose patients with normal RAS," Bloomfield says.

Of patients who received low doses of the drug, all those with the mutations relapsed, as did 80 percent of those with normal RAS genes.

"These data strongly suggest that mutations in RAS influence the response of AML patients to high-dose cytarabine, and they support the use of these mutations as biomarkers for this therapy," says Bloomfield, who is also a Distinguished University Professor, the William G. Pace III Professor in Cancer Research and an OSU Cancer Scholar.

The research is published online in the June 16 issue of the Journal of Clinical Oncology with an accompanying editorial.

Le titre Antisoma s'envole à la Bourse de Londres de 5% après l'annonce d'un résultat très positif suite à l´essai de phase I avec l'AS1411 sur un patient atteint d´un cancer rénal. Un deuxième patient a en effet présenté une réduction tumorale importante suite à cet essai.

' Ce patient présentait quatre tumeurs séparées à différents endroits, dont le la somme totale des diamètres avant le traitement atteignait près de 20 cm. Six mois après le début du traitement par AS1411, la réduction tumorale globale était d´environ 70 % '. Ce résultat est particulièrement remarquable car le patient avait fait une rechute après trois traitements préalables : interleukine-2, gemcitabine et interferon plus Avastine.

' Un deuxième cas de réduction d´une tumeur profonde dans le cadre de cette étude relativement restreinte est très prometteur. Une telle réponse chez un patient n´ayant pas répondu à un nombre de thérapies précédentes est particulièrement encourageante. ' a déclaré le Dr Damian Laber, l´investigateur principal de l´essai.

Le Professeur Donald Miller, Directeur du Bronw Cancer Center à Louisville, Kentucky où l´essai a eu lieu, présentera les résultats complets de l´essai avec l´AS1411 à la Société Européenne d´Oncologie Médicale (ESMO) à la réunion du 1e octobre.