Neuroblastome

A study by a multidisciplinary team of researchers from The Saban Research Institute of Children's Hospital Los Angeles sheds further light on the role of the cytokine TGFβ1 in the growth of neuroblastoma, and suggests the possibility for a small molecule drug/antibody combinatorial therapy to treat this cancer. Their data has been published online by the journal Clinical Cancer Research.

Neuroblastoma (NB) is a type of solid cancer that arises from nerve tissues. It is the most common type of childhood cancer with nearly half of its incidence in children under two years of age and accounts for 15 percent of all childhood cancer deaths. Currently available therapy involves the use of an antibody called dinutuximab which targets a type of modified carbohydrate sugar (GD2) found to be expressed at high levels in NB tumors. However, this antibody-based treatment is often not sufficient to prevent cancer relapse.

In addition to directly targeting molecules involved in disease, in many cases antibody-based therapy is thought to also involve the activation of natural killer (NK) cells. NK cells are a subset of immune cells that have a proven capacity to kill tumor cells upon activation by antibodies. Proteins such as TGFβ1 (transforming growth factor beta 1) have recently been shown to suppress the anti-cancer functions of NK cells in the tumor microenvironment.

TGFβ1, part of the superfamily of cytokines, is a secreted protein that performs many cellular functions including control of cell growth, proliferation, and cell death. The CHLA researchers demonstrate a unique mechanism for tackling NB by employing a combinatorial therapy involving dinutuximab and a small molecule drug, galunisertib, which inhibits TGFβ1. Grafting NB cell lines or tissue from a patient with neuroblastoma into immunodeficient mice, the authors demonstrate that galunisertib-mediated inhibition of TGFβ-1 allows dinutuximab and NK cells to effectively kill the NB tumors.

"The addition of galunisertib to adoptive cell therapy using natural killer cells in addition to the drug dinutuximab reduced tumor growth and increased the survival of mice injected with either neuroblastoma cell lines or patient-derived tumor tissue," said principal investigator Robert Seeger, MD, of CHLA's Center for Childhood Cancer and Blood Disease. Seeger is also a professor of pediatrics with the Keck School of Medicine of the University of Southern California (USC). He added that galunisertib reverses the TGFβ-1-induced suppression of cytotoxicity and may improve antibody-based immunotherapy for neuroblastoma.

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Une étude menée par une équipe multidisciplinaire de chercheurs de l'Institut de recherche Saban de l'hôpital de Los Angeles pour enfants éclaire davantage sur le rôle de la cytokine TGFβ1 dans la croissance du neuroblastome, et suggère la possibilité d'une petite molécule médicamenteuse / anticorps, une thérapie combinatoire, pour traiter cette cancer. Leurs données a été publiée en ligne par la revue Clinical Cancer Research.

Le Neuroblastome (NB) est un type de cancer solide qui provient de tissus nerveux. Il est le type le plus commun de cancer infantile avec près de la moitié de son incidence chez les enfants de moins de deux ans et représente 15 pour cent de tous les décès par cancer chez les enfants. Actuellement la thérapie disponible implique l'utilisation d'un anticorps appelé dinutuximab qui cible un type de sucre d'hydrate de carbone modifié (GD2) trouvé comme étant exprimé à des niveaux élevés dans les tumeurs NB. Toutefois, ce traitement à base d'anticorps est souvent insuffisant pour prévenir la rechute d'un cancer.

En plus de cibler directement les molécules impliquées dans la maladie, dans de nombreux cas la thérapie à base d'anticorps est pensé pour impliquer également l'activation des cellules tueuses naturelles (NK). Les cellules NK sont un sous-ensemble de cellules immunitaires qui ont une capacité prouvée pour tuer les cellules tumorales lors de l'activation par des anticorps. Les protéines telles que TGFβ1 (facteur de croissance transformant bêta 1) ont été récemment montré pour supprimer les fonctions anti-cancéreuses des cellules NK dans le microenvironnement de la tumeur.

TGFβ1, une partie de la superfamille des cytokines, est une protéine sécrétée qui remplit de nombreuses fonctions cellulaires, y compris le contrôle de la croissance cellulaire, la prolifération et la mort cellulaire. Les chercheurs de l'ABSC démontrent un mécanisme unique pour la lutte contre NB en utilisant une thérapie combinatoire impliquant dinutuximab et une petite molécule médicamenteuse, galunisertib, qui inhibe TGFβ1. En greffant des lignées de cellules NB ou d'un tissu d'un patient ayant un neuroblastome dans des souris immunodéficientes, les auteurs montrent que l'inhibition de TGFß-1 par la médiation de galunisertib permet au dinutuximab et aux cellules NK de tuer efficacement les tumeurs NB.

«L'ajout de galunisertib à la thérapie cellulaire adoptive en utilisant des cellules tueuses naturelles, en plus du médicament dinutuximab a réduit la croissance de la tumeur et augmenter la survie des souris injectées avec soit des lignées de cellules de neuroblastome ou d'un tissu tumoral du patient dérivé», a dit le chercheur principal Robert Seeger, MD, du Centre de CHLA pour le cancer de l'enfance et de la maladie du sang. Seeger est aussi un professeur de pédiatrie avec la Keck School of Medicine de l'Université de Californie du Sud (USC). Il a ajouté que galunisertib renverse la suppression TGFß-1 induite par la cytotoxicité et peut améliorer l'immunothérapie à base d'anticorps pour le neuroblastome.

For seven months, three-year-old Emil Abbasov underwent chemotherapy to fight the tangerine-sized, cancerous tumor growing in his abdomen. But each time, the tumor resisted harder. Each time, he felt more side effects.

Surgery helped remove some of the tumor, but not enough. So doctors at University of Michigan's C.S. Mott Children's Hospital took a new approach, combining the forces of immunotherapy and chemotherapy in a nonconventional way.

After 17 rounds of the combination treatment, Emil's tumor was completely gone.

The now-kindergartner is among a group of patients with hard-to-treat neuroblastoma who responded so well to the novel treatment combination in a Children's Oncology Group international clinical trial that researchers plan to expand the study to include more children. C.S. Mott pediatric oncologist Rajen Mody, M.D., led the research and was to present the preliminary findings at the American Society of Clinical Oncology meeting on June 3.

Neuroblastoma is the third most common type of cancer in children, usually starting in the kidneys, spreading throughout the body and primarily affecting children younger than five. When standard therapies don't work like in Emil's case, or the cancer returns, the battle against the disease is grim -- less than 5 percent of these young patients survive.

After the first year of receiving the novel treatment combination in the COG trial, 9 out of 17 children with relapsed or resistant neuroblastoma saw either a complete or partial remission -- a 53 percent response rate compared to the typical 10 to 12 percent response rate from chemotherapy or biologic therapy alone.

"The outcomes for relapsed neuroblastoma are dismal, and treatment options are limited," Mody says. "We found that in more than half of patients receiving this new combination therapy the tumor either shrunk or completely disappeared, which we consider an extraordinary success. Our study was small, but the results are so striking they warrant further research to study the biological basis of why this combination of immunotherapy and chemotherapy works so well."

The phase II COG trial involved 35 patients, but researchers are planning to open a larger form of the trial soon.

How it works

Neuroblastoma is a solid tumor caused by uncontrolled or abnormal cell growth in nerve cells. Doctors think the cancer cells in patients whose bodies resist treatment against neuroblastoma have found a way to keep immune cells from doing their job and fighting the cancer cells.

Typically, patients with neuroblastoma undergo one of two types of therapy -- chemotherapy, which uses drugs to stop or slow the growth of cancer cells, or immunotherapy, which stimulates the immune system to work harder or smarter to attack cancer cells. The two treatments have typically always been used on their own, however, not simultaneously.

The COG trial provided patients with a novel combination of chemotherapy and immunotherapy drugs to re-engage the immune cells to recognize and attack the cancer cells. The combination has been used successfully in other diseases, such as lymphoma.

Emil's mother Feruza Alishanova recalls watching her son "get weaker every day while the cancer got stronger," and the disease seeming "unbeatable" with every chemo treatment. She says she's thankful he responded to the new therapy and hopes more research helps other children, too. Emil, now six years old, graduates from kindergarten in June in Okemos, Michigan.

Neuroblastoma affects about 700 people a year in the U.S. and accounts for 6 percent of all childhood cancers in the country. The disease sometimes forms before birth, but is most often discovered later in life as the tumor grows and affects the body.

"What we are learning through this research could revolutionize treatment for children with relapsed or hard to treat neuroblastoma," Mody says. "We hope this is the beginning of a path to learning how to cure cancer in more children facing this devastating disease."


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Pendant sept mois, Emil Abbasov, trois ans, a subi une chimiothérapie pour lutter contre la tumeur cancéreuse de la taille d'une tangerine dans son abdomen. Mais à chaque fois, la tumeur a résisté plus fort. Chaque fois, il y avait plus d'effets secondaires.

La chirurgie a aidé à enlever une partie de la tumeur, mais pas assez. Ainsi, les médecins de l'Université de C.S. Mott Hôpital pour enfants du Michigan ont pris une nouvelle approche, combinant les forces de l'immunothérapie et la chimiothérapie d'une manière non conventionnelle.

Après 17 tours de la combinaison de traitement, la tumeur d'Emil avait complètement disparu.

Le kindergartner est un groupe de patients avec des neuroblastomes difficiles à traiter qui ont répondu si bien à la nouvelle combinaison de traitement dans un essai clinique international Groupe d'oncologie pour enfants que les chercheurs envisagent d'étendre l'étude pour inclure plus d'enfants. C.S. Mott oncologue pédiatrique Rajen Mody, M.D., a dirigé la recherche et était de présenter les résultats préliminaires de l'American Society of Clinical Oncology réunion le 3 Juin.

Le neuroblastome est le troisième type le plus commun de cancer chez les enfants, en commençant généralement dans les reins, il se répand dans le corps et qui affecte principalement les enfants de moins de cinq ans. Lorsque les thérapies standards ne fonctionnent pas comme dans le cas de Emil, et que le cancer revient, la lutte contre la maladie est sombre - moins de 5 pour cent de ces jeunes patients survivent.

Après la première année de la réception de la nouvelle combinaison de traitement dans le procès COG, 9 sur 17 enfants atteints de neuroblastome en rechute ou résistants ont vu soit une rémission complète ou partielle - un taux de réponse de 53 pour cent par rapport au taux de réponse typique de 10 à 12 pour cent de la chimiothérapie ou la thérapie biologique seule.

"Les résultats pour le neuroblastome récidivant sont lamentables, et les options de traitement sont limitées», dit Mody. «Nous avons constaté que, dans plus de la moitié des patients recevant cette nouvelle combinaison thérapeutique la tumeur soit rétréci soit a complètement disparu, ce que nous considérons comme un succès extraordinaire. Notre étude était petite, mais les résultats sont si frappants qu'ils justifient d'autres recherches pour étudier la base biologique pourquoi cette combinaison de l'immunothérapie et la chimiothérapie fonctionne si bien. "

L'essai de phase II COG a impliqué 35 patients, mais les chercheurs envisagent d'ouvrir une plus grande forme du test bientôt.

Comment cela fonctionne

Le neuroblastome est une tumeur solide provoquée par une croissance cellulaire incontrôlée ou anormale dans les cellules nerveuses. Les médecins pensent que les cellules cancéreuses chez les patients dont les corps résistent à un traitement contre le neuroblastome ont trouvé un moyen d'empêcher les cellules immunitaires de faire leur travail et de lutter contre les cellules cancéreuses.

En règle générale, les patients atteints d'un neuroblastome subissent l'un des deux types de traitement - la chimiothérapie, qui utilise des médicaments pour arrêter ou ralentir la croissance des cellules cancéreuses, ou immunothérapie, qui stimule le système immunitaire à travailler plus fort ou plus intelligemment pour attaquer les cellules cancéreuses. Les deux traitements ont généralement toujours été utilisés par eux-mêmes, cependant,et pas simultanément.

Le test COG fourni aux patients une nouvelle combinaison de chimiothérapie et de médicaments d'immunothérapie pour réengager les cellules immunitaires à reconnaître et à attaquer les cellules cancéreuses. La combinaison a été utilisée avec succès dans d'autres maladies, telles que le lymphome.

La mère de Emil Feruza Alishanova se rappelle regarder son fils "s'affaiblir chaque jour tandis que le cancer devient plus fort», et la maladie apparait "imbattable" avec tous les traitements de chimiothérapie. Elle dit qu'elle est reconnaissante à la nouvelle thérapie et espère plus de recherche pour aider d'autres enfants, aussi. Emil, maintenant âgé de six ans, aura son diplôme de la maternelle en Juin à Okemos, Michigan.

Le neuroblastome touche environ 700 personnes par an dans le États-Unis et représente 6 pour cent de tous les cancers de l'enfant dans le pays. La maladie se fait parfois avant la naissance, mais est le plus souvent découvert plus tard dans la vie alors que la tumeur se développe et affecte le corps.

"Ce que nous apprenons grâce à cette recherche pourrait révolutionner le traitement des enfants en rechute ou difficiles à traiter avec le neuroblastome », dit Mody. «Nous espérons que ce sera le début d'un chemin pour apprendre à guérir le cancer pour plus d'enfants."

Neuroblastoma is the third most common type of tumor in children. Its aggressive nature and the frequency of metastatic disease at diagnosis contribute to the fact that neuroblastoma accounts for almost 15 per cent of childhood cancer fatalities. For the past two decades a region on chromosome 1 that is often missing in neuroblastoma cells has been thought to harbour an important tumor suppressor gene.

"Our data strongly suggest that KIF1Bβ, which is localized on chromosome 1p36, might be such a neuroblastoma tumor suppressor gene," says principal investigator Susanne Schlisio at the Department of Microbiology, Tumor and Cell Biology at Karolinska Institutet and Assistant Member at the Ludwig Institute for Cancer Research in Stockholm, Sweden.

Neuroblastoma tumors originate from the same transient progenitor cells -- neural crest cells -- that give rise to the nervous system along with other tissues. Members of some families are at higher risk than others to develop tumors that originate from these cells due to mutations in specific genes. The research team behind the new study previously discovered that genes mutated in some of the tumors play a central role in determining whether neural crest cells live or die. Neural crest cells that should ordinarily have succumbed to programmed cell death escape that fate when KIF1B-β is lost. Later in life, the cells might develop into cancer cells.

In the current study, the investigators describe the mechanisms by which KIF1B-β causes cell death. They found that KIF1B-β affects the cells´ power stations, the mitochondria, by activating an enzyme named calcineurin. Schlisio and her colleagues also show that a critical signal required to induce cell death by fragmenting the mitochondria is compromised by the loss of KIF1B-β. By examining neuroblastoma tumors biopsied from patients, the researchers demonstrate that loss of KIF1B-β is associated with poor prognosis and reduced survival.

The team also demonstrates a general mechanism that can explain how calcium-dependent signalling by calcineurin is executed. This is a significant finding because the loss of control of calcineurin signalling seems to play a role in many diseases, including neurodegenerative disease, cardiac disease and cancers.

"We conclude that KIF1B-β plays a key role in the decision between life and death for neural crest cells and tumors originating from the neural crest," says Susanne Schlisio. "In time, knowledge of the mechanism by which KIF1B-β induce cell death might prove important in attempts to develop new neuroblastoma therapies."


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Le neuroblastome est le troisième type le plus commun de tumeur chez les enfants. Sa nature agressive et la fréquence de la maladie métastatique au moment du diagnostic contribuent au fait que le neuroblastome compte pour près de 15 pour cent des décès dus au cancer de l'enfance. Pour les deux dernières décennies, une région sur le chromosome 1 qui est souvent absent dans les cellules de neuroblastome a été soupçonné d'abriter un gène suppresseur de tumeur important.

"Nos données suggèrent fortement que KIF1Bβ, qui est localisé sur le chromosome 1p36, pourrait être un tel gène suppresseur de la tumeur neuroblastome», explique le chercheur principal Susanne Schlisio au Département de microbiologie, de tumeur et de biologie cellulaire à l'Institut Karolinska et adjoint membres à l'Institut Ludwig for Cancer Research à Stockholm, en Suède.

Les Tumeurs de neuroblastome proviennent des mêmes cellules progénitrices transitoires - les cellules de la crête neurale - qui donnent lieu au système nerveux ainsi qu'à d'autres tissus. Les membres de certaines familles sont plus à risque que d'autres de développer des tumeurs qui proviennent de ces cellules dues à des mutations dans des gènes spécifiques. L'équipe de recherche derrière la nouvelle étude a précédemment découvert que les gènes mutés dans certaines des tumeurs jouent un rôle central dans la détermination à savoir si les cellules de la crête neurale vivent ou meurent. Les cellules de la crête neurale qui devraient normalement succomber à la mort cellulaire programmée échappent à ce sort quand KIF1B-β est perdu. Plus tard dans la vie, les cellules peuvent se développer en cellules cancéreuses.

Dans l'étude actuelle, les chercheurs décrivent les mécanismes par lesquels KIF1B-β provoque la mort cellulaire. Ils ont constaté que KIF1B-β affecte les centrales énergétiques des cellules, les mitochondries, en activant une enzyme appelée calcineurine. Schlisio et ses collègues montrent également qu'un signal critique requis pour induire la mort cellulaire en fragmentant les mitochondries est compromis par la perte de KIF1B-β. En examinant les tumeurs de neuroblastome obtenues par des biopsies de patients, les chercheurs démontrent que la perte de KIF1B-β est associée à un mauvais pronostic et la survie réduite.

L'équipe a démontré également qu'un mécanisme général qui peut expliquer comment une signalisation dépendante du le calcium est exécuté par la calcineurine. Ce résultat est important parce que la perte de contrôle de la signalisation de la calcineurine semble jouer un rôle dans de nombreuses maladies, dont les maladies neurodégénératives, les maladies cardiaques et les cancers.

"Nous concluons que KIF1B-β joue un rôle clé dans la décision entre la vie et la mort des cellules et des tumeurs de la crête neurale provenant de la crête neurale," dit Susanne Schlisio. «Avec le temps, la connaissance du mécanisme par lequel KIF1B-ß induit la mort cellulaire pourrait se révéler importante dans les tentatives de développer de nouvelles thérapies de neuroblastome."

Australian scientists have identified a critical molecular 'feedback loop' that helps initiate and drive neuroblastoma, a cancer of the nervous system in children that is triggered in embryonal nerve cells.

This feedback loop massively accelerates cancer development. Fortunately, the research team has identified an experimental drug, currently in clinical trials for adult cancer, with the potential to interrupt the loop and halt tumour progression.

The authors also showed in laboratory models of neuroblastoma that the drug could block the very start of this embryonal cancer, paving the way to possible prevention strategies in the future.

Neuroblastoma is the most common 'solid tumour' of early childhood, and is generally diagnosed when the disease is advanced. Around half of all children with neuroblastoma have aggressive tumours, and fewer than half of these patients survive, even after intensive treatment. A potential new drug on the horizon is very good news indeed.

The new study, from Children's Cancer Institute, found that the drug -- known as CBL0137 -- used in combination with traditional DNA-damaging chemotherapy agents was much more effective than either drug alone. This was because CBL0137 created a 'synthetic lethal' state -- by preventing the cancer cells from repairing DNA damage induced by chemotherapy, and so ensuring cell death.

These important findings are published in the international journal Science Translational Medicine.

Professor Michelle Haber AM and Professor Glenn Marshall AM, respective leaders of the Experimental Therapeutics and Molecular Carcinogenesis laboratories at Children's Cancer Institute, worked on two very different aspects of the study.

Dr Daniel Carter and Professor Glenn Marshall focused on the genetic and molecular mechanisms behind the feedback loop, and its interruption by CBL0137.

The feedback loop involves the MYCN gene -- already known to be a key driver of neuroblastoma -- and a molecule known as FACT, a DNA modifying agent, which is the target of CBL0137.

The Marshall laboratory demonstrated in neuroblastoma cells that FACT not only upregulates the expression of the MYCN gene, but it also prolongs the life of the MYCN protein (the product of the MYCN gene). They found that MYCN directed neuroblastoma cells to produce more FACT, which in turn forced the MYCN levels ever higher, thus driving the cancer.

Professor Michelle Haber, Professor Murray Norris, Dr David Ziegler and Jayne Murray focused on the therapeutic potential of CBL0137, both as a single agent and in combination with other drugs.

"Our laboratory tests tell us that CBL0137 is likely to be very effective against the most aggressive neuroblastomas, and indeed the most aggressive forms of other childhood cancers, and that is very exciting," said Professor Haber, Executive Director of Children's Cancer Institute and Head of its Experimental Therapeutics Program.

"But what is particularly exciting is that, in contrast to many other chemotherapeutic agents, CBL0137 does not damage DNA, and it is DNA damage that is responsible for the many unpleasant and serious side-effects that frequently affect children after they are cured of their cancer.

"The drug is currently in Phase 1 clinical trials for adults, which means that safe dosage levels are being tested. Once the adult trials are completed, a Phase 1 trial for children with refractory -- or relapsed -- neuroblastoma, and also other aggressive childhood cancers, will open in the United States and Australia."

Professor Glenn Marshall, Director of the Kids Cancer Centre at Sydney Children's Hospital, Randwick and Head of Translational Research at Children's Cancer Institute, shares Professor Haber's excitement.

"We showed that maintenance of high MYCN protein levels is a key issue for this MYCN driven cancer. Neuroblastoma cells often have over 100 copies of the MYCN gene -- so they produce an enormous amount of MYCN protein," said Professor Marshall.

"Yet in addition to the very high levels of MYCN protein, the cancer cells have tools to stop that protein being broken down. That says to me 'here's a very good treatment target -- it must be the Achilles heel of the cancer'."

In the embryo, MYCN helps guide the normal development of the sympathetic nervous system by directing the division and migration of primitive nerve cells. At some point in the process, MYCN is switched off and excess cells die off. Neuroblastoma arises when the MYCN gene is not switched off -- and some cells continue to divide and proliferate after birth.

For CBL0137 to be effective at preventing neuroblastoma, it would have to be given to all children at birth.

"If prevention is to be more than a pipedream, the medicine would have to be completely safe. You would give it once or twice to a newborn, as you give vitamin K, as a way of killing off excess cells that should have died prior to birth," said Professor Marshall.

The next phase of this project will be a clinical trial of CBL0137 in children at leading children's cancer centres in the United States and at Sydney Children's Hospital, Randwick, conducted through the US-based Children's Oncology Group (COG), the largest children's cancer study group in the world. This is the first time that a COG trial of this sort would be made available to Australian children.

The clinical trial in both countries will be led by Dr David Ziegler, a senior researcher at Children's Cancer Institute and Head of Clinical trials at the Kids Cancer Centre, Sydney Children's Hospital (Randwick).


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Les scientifiques australiens ont identifié une "boucle de rétroaction" moléculaire critique qui aide à initier et conduire le neuroblastome, un cancer du système nerveux chez les enfants qui est déclenchée dans les cellules nerveuses embryonnaires.

Cette boucle de rétroaction accélère massivement le développement du cancer. Heureusement, l'équipe de recherche a identifié un médicament expérimental, actuellement en essais cliniques pour le cancer des adultes, avec le potentiel d'interrompre la boucle et de stopper la progression de la tumeur.

Les auteurs ont également montré dans des modèles de laboratoire de neuroblastome que le médicament pourrait bloquer le début de ce cancer embryonnaire, ouvrant la voie à des stratégies de prévention possibles à l'avenir.

Le neuroblastome est la 'tumeur solide' la plus commune de la petite enfance, et est généralement diagnostiquée lorsque la maladie est avancée. Environ la moitié de tous les enfants atteints d'un neuroblastome ont des tumeurs agressives, et moins de la moitié de ces patients survivent, même après un traitement intensif. Un nouveau médicament potentiel à l'horizon représentent de très bonnes nouvelles.

La nouvelle étude, de l'Institut du cancer des enfants, a constaté que le médicament - connu sous le nom CBL0137 - utilisé en combinaison avec des agents de chimiothérapie traditionnels endommageant l'ADN a été beaucoup plus efficace que le médicament seul. Ce fut parce CBL0137 a créé un état «synthétique létale» - en empêchant les cellules cancéreuses de réparer les dommages à l'ADN induits par la chimiothérapie, et assurant ainsi la mort des cellules.

Ces résultats importants sont publiés dans la revue internationale Science Translational Medicine.

Le Professeur Michelle Haber AM et professeur Glenn Marshall AM, leaders respectifs des thérapies expérimentales et des laboratoires de l'Institut du cancer des enfants, ont travaillé sur deux aspects très différents de l'étude.

Les études des docteurs Daniel Carter et Glenn Marshall ont porté sur les mécanismes génétiques et moléculaires derrière la boucle de rétroaction, et son interruption par CBL0137.

La boucle de rétroaction implique le gène MYCN - déjà connu pour être un facteur clé du neuroblastome - et une molécule connue comme FACT, un agent de modification de l'ADN, qui est la cible de CBL0137.

Le laboratoire Marshall a démontré dans les cellules de neuroblastome que FACT non seulement régule à la hausse l'expression du gène de la MYCN, mais il prolonge également la durée de vie de la protéine de MYCN (le produit du gène MYCN). Ils ont constaté que MYCN contraint les cellules de neuroblastome à produire plus de FACT, qui à son tour contraint les niveaux MYCN toujours plus haut, entraînant ainsi le cancer.

Professeur Michelle Haber, le professeur Murray Norris, le Dr David Ziegler et Jayne Murray se sont concentrés sur le potentiel thérapeutique de CBL0137, à la fois en monothérapie et en combinaison avec d'autres médicaments.

«Nos tests de laboratoire nous disent que CBL0137 est susceptible d'être très efficace contre les neuroblastomes les plus agressifs, et même les formes les plus agressives de d'autres cancers infantiles, et qui est très excitant," a déclaré le professeur Haber, directeur exécutif du Cancer Institute et chef des enfants de son programme de thérapeutique expérimentale.

"Mais ce qui est particulièrement intéressant est que, contrairement à beaucoup d'autres agents chimiothérapeutiques, CBL0137 ne va pas endommager l'ADN, ces dommages de l'ADN sont responsables de nombreux effets secondaires désagréables et graves qui affectent fréquemment les enfants après qu'ils sont guéris de leur cancer.

"Le médicament est actuellement en phase 1 des essais cliniques pour les adultes, ce qui signifie que des doses sécuritaires sont testées Une fois les essais chez l'adulte terminées, un essai de phase 1 pour les enfants avec un cancer réfractaire -. Ou en rechute du neuroblastome, et aussi avec d'autres cancers agressifs de l'enfant, seront ouverts aux États-Unis et en Australie ".

Professeur Glenn Marshall, Directeur du Centre de cancérologie de l'Hôpital pour enfants, Randwick pour enfants de Sydney et responsable de la recherche translationnelle à l'Institut du cancer des enfants, partage l'enthousiasme de M. Haber.

"Nous avons montré que le maintien de hauts niveaux de protéines MYCN est une question clé pour cette ce cancer entraîné par MYCN. Les cellules de neuroblastome ont souvent plus de 100 copies du gène de MYCN -. Aussi cela produit une énorme quantité de protéines MYCN," a déclaré le professeur Marshall.

"Pourtant, en plus des niveaux très élevés de protéine MYCN, les cellules cancéreuses ont des outils pour mettre fin à cette protéine et la décomposer. Ceci dit pour moi. 'c'Est une très bonne cible de traitement ici - elle doit être le talon d'Achille du cancer». "

Dans l'embryon, MYCN aide à guider le développement normal du système nerveux sympathique en dirigeant la division et la migration des cellules nerveuses primitives. À un certain moment dans le processus, MYCN est éteint et les cellules excédentaires meurent. Le neuroblastome se pose lorsque le gène MYCN est pas éteint - et certaines cellules continuent à se diviser et à proliférer après la naissance.

Pour le CBL0137 pour être efficace à prévenir le neuroblastome, il devrait être donné à tous les enfants à la naissance.

"Si la prévention doit être plus qu'une chimère, le médicament devrait être complètement sûr. Vous voulez lui donner une ou deux fois à un nouveau-né, alors que vous lui donnez de la vitamine K, comme un moyen de tuer les cellules excédentaires qui aurait dû mourir avant à la naissance ", a déclaré le professeur Marshall.

La prochaine phase de ce projet sera un essai clinique de CBL0137 chez les enfants dans les centres de cancer d'enfants aux États-Unis et à l'hôpital Randwick pour enfants de Sydney, menée par groupe d'oncologie des enfants basés aux Etats-Unis (COG), le plus grand groupe d'études pour le cancer des enfants dans le monde entier. Ceci est la première fois qu'un test de COG de ce genre serait mis à la disposition des enfants australiens.

L'essai clinique dans les deux pays sera dirigé par le Dr David Ziegler, chercheur principal à l'Institut du cancer des enfants et Chef des essais cliniques au Centre de cancérologie pour enfants, l'Hôpital pour enfants de Sydney (Randwick).

Cancer Research UK-funded scientists have discovered that the cells in neuroblastoma -- a rare type of childhood cancer that affects nerve cells -- produce a molecule that breaks down arginine, one of the building blocks of proteins and an essential energy source for immune cells.

This molecule -- called 'arginase' -- creates a huge dip in the level of arginine found in the area around the tumour. As soon as the body's immune cells get close to the cancer, the sudden lack of their favourite energy source makes them lethargic and ineffective.

Neuroblastoma cells have a molecule on their surface that marks them out as different from healthy cells. This had led to hopes that the immune system might be trained to recognise and destroy them. But this new research may explain why early attempts to harness the immune system in this way have so far been unsuccessful.

Dr Francis Mussai, study author at the University of Birmingham, said: "We've known for a while that harnessing the power of the immune system could be an effective way to treat neuroblastoma. But we didn't know why the immune cells were having such difficulty recognising and destroying the tumour.

"Armed with this new knowledge about the role of arginine, we may be able to activate the immune system to attack cancer cells."

Dr Carmela De Santo, co-study author at the University of Birmingham, said: "Now the challenge is to develop new drugs which stop neuroblastoma from using arginine, and may make immune therapy more effective."

Around 90 cases of neuroblastoma are diagnosed each year in the UK, mostly in children under five years old.

Eleanor Barrie, senior science information manager at Cancer Research UK, said: "These findings could have huge implications for treating neuroblastoma. Better understanding the role of arginine could help us to boost the body's immune cells and we hope this could lead to more effective treatments.

"We recently launched Cancer Research UK Kids and Teens as part of our commitment to bringing forward the day when no young lives are lost to cancer. Our target is to find more cures and kinder treatments for children with the disease so that, in the future, every child with cancer can go on to live a long and healthy life."


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Des scientifiques ont découvert que les cellules de neuroblastome - un type rare de cancer infantile qui affecte les cellules nerveuses - produisent une molécule qui décompose l'arginine, l'un des blocs de construction des protéines et une source d'énergie essentielle pour les cellules immunitaires .

Cette molécule - appelé 'arginase' - crée un énorme plongeon dans le niveau de l'arginine trouvé dans la zone autour de la tumeur. Dès que les cellules immunitaires du corps se rapprochent du cancer, l'absence soudaine de leur source d'énergie préférée les rend léthargiques et inefficaces.

Des cellules de neuroblastome ont une molécule sur leur surface qui les désigne comme différent de cellules saines. Ceci a conduit à l'espoir que le système immunitaire puisse être formé à les reconnaître et à les détruire. Mais cette nouvelle recherche peut expliquer pourquoi les premières tentatives d'exploiter le système immunitaire de cette manière ont été vaines jusqu'à présent.

Le Dr Francis Mussai, auteur de l'étude à l'Université de Birmingham, a déclaré: "Nous savons depuis un certain temps qu'exploiter la puissance du système immunitaire pourrait être un moyen efficace pour traiter le neuroblastome Mais nous ne savions pas pourquoi les cellules immunitaires avaient une telle difficulté à reconnaître et détruire la tumeur.

"Armé de ces nouvelles connaissances sur le rôle de l'arginine, nous pourrions être en mesure d'activer le système immunitaire à attaquer les cellules cancéreuses."

Dr Carmela De Santo, co-auteur de l'étude à l'Université de Birmingham, a déclaré: "Maintenant, le défi consiste à développer de nouveaux médicaments contre le neuroblastome qui arrêtent d'utiliser l'arginine, et peuvent rendre la thérapie immunitaire plus efficace."

Environ 90 cas de neuroblastome sont diagnostiqués chaque année au Royaume-Uni, surtout chez les enfants de moins de cinq ans.

Eleanor Barrie, directeur de l'information scientifique principale au Cancer Research UK, a déclaré: "Ces résultats pourraient avoir des implications énormes pour le traitement du neuroblastome, mieux comprendre le rôle de l'arginine pourrait nous aider à stimuler les cellules immunitaires de l'organisme et nous espérons que cela pourrait conduire à des traitements plus efficaces. .

"Nous avons récemment lancé la recherche sur le cancer des enfants et adolescents dans le cadre de notre engagement d'avancer vers le jour où de jeunes vies ne seront pas perdues à cause du cancer. Notre objectif est de trouver plus de cures et de traitements pour les jeunes enfants avec la maladie de sorte qu'à l'avenir , chaque enfant avec le cancer puisse continuer à vivre une vie longue et saine ".

Researchers at Spectrum Health Helen DeVos Children's Hospital have completed the first clinical trial of a new treatment for children suffering from neuroblastoma. In a clinical trial led by Giselle Sholler, MD, pediatric oncologist at Helen DeVos Children's Hospital and the Neuroblastoma and Medulloblastoma Translational Research Consortium (NMTRC), DFMO, an investigational agent, showed minimal side effects with long-term survival of three patients. This is the first clinical study of an oral dosing form of DFMO in any pediatric population.

"This DFMO trial is an important advancement in neuroblastoma research," explained Dr. Sholler. "We believe that by using DFMO to target an important cancer stem cell pathway to 'turn cells off,' we may prevent children from relapsing. Cancer cells have pathways that drive the cancer to grow and DFMO targets a specific pathway to turn these cells off."

Dr. Sholler recently published her laboratory studies describing how this drug works in neuroblastoma in preventing tumor formation in lab models and also published the full results of the phase one trial.

Will Lacey, a patient in the phase 1 clinical trial, was free from side effects and needed no additional treatment following the trial. This is a new way of life for a 10-year old whose neuroblastoma had kept him in and out of hospitals and on various treatments for most of his life.

Patrick Lacey, Will's father explained, "His quality-of-life has been amazing! He was never in the hospital and he was indistinguishable from his peers. Will has had an incredible two and a half years and has not required any further tumor directed therapy since."

Key findings of the trial include:

   DFMO is well tolerated with minimal side effects in children with relapsed neuroblastoma
   Children with specific genetic changes are predicted to have better response to DFMO
   There were three patients enrolled in the trial who are now long-term survivors

Dr. Sholler's laboratory investigated the effectiveness of combining DFMO with the drug etoposide. She incorporated early work performed by Dr. Andre Bachmann, professor of pediatrics and human development at Michigan State University College of Human Medicine. Dr. Bachmann's work identified the relationship of this drug targeting the ODC gene in neuroblastoma. Dr. Sholler then designed and led a clinical trial to test the combination of drugs in children being treated for the disease at sites participating in the NMTRC. Dr. Sholler and NMTRC are now testing this concept in a Phase II clinical trial to prevent relapse.

"Since 2001, I have focused my research career on translating DFMO from bench to clinic, and a dream has come true," said Dr. Bachmann. "DFMO is now available to neuroblastoma patients thanks to Dr. Sholler and the wonderful NMTRC team."

Dr. Sholler received her M.D. from New York Medical College, in Valhalla, NY. She was a resident in pediatrics and, subsequently, a fellow in pediatric hematology/oncology at Brown University, before coming to international prominence for her work with relapsed neuroblastoma at the University of Vermont. She then transferred her clinical program to Helen DeVos Children's Hospital in Grand Rapids. She is now Haworth Endowed Director of the Innovative Therapeutics Clinic focused on early phase clinical trials for pediatric cancers and Department of Pediatrics. Here she sees patients as part of the NMTRC which she chairs. Dr. Sholler's lab research at Helen DeVos Children's Hospital where she runs the NMTRC Research Laboratory is focused on identifying new therapies for children with neuroblastoma.

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Des chercheurs de l'Hôpital Helen DeVos pour enfants ont terminé le premier essai clinique d'un nouveau traitement pour les enfants souffrant de neuroblastome. Dans un essai clinique mené par Giselle Sholler, MD, DFMO, un agent expérimental, a montré des effets secondaires minimes ainsi que la survie à long terme de trois patients. Ceci est la première étude clinique d'une forme de dosage orale de DFMO dans une population pédiatrique.

«Ce test de DFMO est un progrès important dans la recherche sur le neuroblastome," a expliqué le Dr Sholler. «Nous croyons qu'en utilisant DFMO pour cibler une voie importantes de cellules souches du cancer pour "éteindre" les cellules de cette voie, nous pouvons empêcher les enfants de rechûter. Les cellules cancéreuses ont des voies qui conduisent au cancer à se développer et DFMO vise un parcours spécifique pour "éteindre" ces cellules  ».

Le dr Sholler a récemment publié des études de laboratoire décrivant comment ce médicament fonctionne dans le neuroblastome pour la prévention de la formation de tumeurs dans les modèles de laboratoire et a également publié les résultats complets de l'essai de phase un.

Will Lacey, un patient dans l'essai clinique de phase 1, n'a pas eu d'effets secondaires et il n'avait besoin d'aucun traitement supplémentaire après le test. Ceci est un nouveau mode de vie pour un enfant de 10 ans dont le neuroblastome l'avait tenu sur les différents traitements à l'hopital ou chez lui pour la majeure partie de sa vie.

Patrick Lacey, le père de Will expliqué, "Sa qualité de vie a été incroyable! C'est comme si il n'a jamais été à l'hôpital et c'est impossible de le distinguer de ses pairs. Will a eu un incroyable deux ans et demi et n'a pas exigé aucune autre thérapie depuis. "

Les principales conclusions de l'étude comprennent:

  -Le DFMO est bien toléré avec des effets secondaires minimes chez les enfants atteints d'un neuroblastome rechute
  -Les enfants avec des modifications génétiques spécifiques sont réputés avoir une meilleure réponse à DFMO
  -Il y avait trois patients inclus dans l'étude qui sont maintenant des survivants à long terme

Le laboratoire du Dr Sholler a étudié l'efficacité de la combinaison de DFMO avec le médicament l'étoposide . Elle a incorporé premiers travaux effectués par le Dr André Bachmann, professeur de pédiatrie et le développement humain à Michigan State University College de Médecine humaine. Les travaux du Dr Bachmann ont identifié la relation de ce médicament ciblant le gène ODC dans le neuroblastome. Le Dr Sholler puis conçu et dirigé un essai clinique pour tester la combinaison de médicaments chez les enfants traités pour la maladie sur les sites participant à la NMTRC. Le Dr Sholler et le NMTRC testent actuellement ce concept dans un essai clinique de phase II pour prévenir les rechutes.

"Depuis 2001, je me suis concentré ma carrière de recherche sur le DFMO du laboratoire vers la clinique, et le rêve est devenu réalité», a déclaré le Dr Bachmann. "le DFMO est maintenant disponible pour les patients de neuroblastome grâce au Dr Sholler et la merveilleuse équipe de NMTRC."

Researchers at Dana-Farber/Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center have found a way to defeat one of the most tantalizing yet elusive target proteins in cancer cells -- employing a strategy that turns the protein's own molecular machinations against it.


In a study published online by the journal Cell, the scientists used a specially crafted compound to disrupt the protein's ability to rev up its own production and that of other proteins involved in tumor cell growth. The result, in laboratory samples of neuroblastoma cancer cells and in mice with an aggressive form of neuroblastoma, was death of the cancer cells and retreat of the animals' tumors, with little or no harm to normal cells. Neuroblastoma is a pediatric cancer that begins in embryonic nerve cells and generally occurs in infants and young children.

The study focused on a cell protein called MYCN, one of a family of proteins that are notorious not only for stimulating the growth and proliferation of cancer cells, but also for their ability to evade targeted drug therapies. Like other members of the MYC family, MYCN has proved very difficult for targeted agents to reach and latch onto, making it, for all intents and purposes, "undruggable." Researchers are hopeful that the approach they used in this study of neuroblastoma may prove effective against some of the many other cancers also characterized by a surplus of MYC-family proteins in tumor cells.

MYCN and its kin are "transcription factors," proteins that bind to DNA and influence the rate at which genetic information is used by the cell -- essentially serving as brightener/dimmer switches for gene activity. "Recent studies have shown that when transcription factors like MYC are mutated or overabundant, they can have a cancerous effect. They cause a global rise in gene expression, making genes throughout the cell more active," says the lead author of the new study, Edmond Chipumuro, PhD, of Dana-Farber Cancer Institute. "Because transcription factors have proven so difficult to block with targeted therapies, we wanted to see if an alternative approach that targets these defective transcriptional mechanisms would be effective."

Although very rare in children older than 10, neuroblastoma is by far the most common cancer in infants. It accounts for about 7 percent of all cancers in children, and 15 percent of all pediatric cancer deaths.

The type of neuroblastoma studied by the investigators is distinguished by a glut of MYCN protein in the tumor cells. Such "MYCN-amplified" disease accounts for about 50 percent of all cases of aggressive neuroblastoma.

One of the genes that becomes hyperactive through this process is MYCN itself -- producing a self-perpetuating loop in which surplus MYCN spurs the production of more MYCN, which results in an even greater surplus and more cancerous growth.

Transcription factors like MYCN work by summoning certain "co-factor" proteins to attach themselves to specific sections of DNA. The co-factors work like miniature pep squads, spurring nearby genes into activity. When MYCN is amplified, as in many cancer cells, it performs its work indiscriminately: Too many gene-activating proteins congregate at many long stretches of DNA. These stretches are known as "super-enhancers" because they turbocharge the activity of neighboring genes.

One of the many proteins used in the assembly of a super-enhancer is CDK7. This is the protein that researchers sought to block in the current study.

Chemical biologists led by Dana-Farber's Nathanael Gray, PhD, designed and custom-made a compound called THZ1 that forms a particularly strong bond with CDK7, rendering the protein essentially nonfunctional. When researchers treated laboratory samples of MYCN-amplified neuroblastoma cells with THZ1, the tumor cells died, but normal cells were unaffected. When they used the agent to treat mice with this type of neuroblastoma, the tumors shrank markedly, with no negative side effects for the animals.

"Because normal cells don't acquire super-enhancers on these master regulators, the agent had a profound impact on neuroblastoma tissue but not on normal tissue," says the study's senior author, Rani George, MD, PhD, of Dana-Farber/Boston Children's. "We've shown that it is possible to stifle MYCN itself as well as the effects of MYCN amplification."

Work is now underway to develop THZ1 into a drug that can be tested in human patients.


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Des chercheurs de Dana-Farber / Cancer pour enfants de Boston et troubles sanguins Centre ont trouvé un moyen de vaincre l'une des protéines des cibles les plus tentantes mais insaisissables dans les cellules cancéreuses - en utilisant une stratégie qui transforme les propres machinations moléculaires de la protéine contre elle.

Dans une étude publiée en ligne par la revue Cell, les scientifiques ont utilisé un composé spécialement conçu pour perturber la capacité de la protéine pour accélérer sa propre production et celle des autres protéines impliquées dans la croissance des cellules tumorales. Il en résulte, dans les échantillons de laboratoire de cellules cancéreuses de neuroblastome et chez la souris avec une forme agressive de neuroblastome, la mort des cellules cancéreuses et le retrait des tumeurs des animaux, avec peu ou pas d'effets néfastes pour les cellules normales. Le neuroblastome est un cancer pédiatrique qui commence dans les cellules nerveuses embryonnaires et se produit chez les nourrissons et les jeunes enfants en général.

L'étude a porté sur une protéine cellulaire appelée N-MYC, l'une d'une famille de protéines qui sont connues non seulement pour stimuler la croissance et la prolifération des cellules cancéreuses, mais aussi pour leur aptitude à se soustraire les traitements médicamenteux ciblés.

Comme les autres membres de la famille MYC, N-MYC est reconnu très difficile à atteindre par des agents ciblés, et donc ces agents ciblés ne peuvent se fixer dessus, ce qui en fait, à toutes fins utiles, une protéine qu'on ne peut pas médicamentée.

Les chercheurs espèrent que l'approche qu'ils ont utilisé dans cette étude sur le neuroblastome peut se révéler efficace contre certains des nombreux autres cancers aussi caractérisés par un surplus de protéines de la famille MYC dans les cellules tumorales.

MYCN et sa famille sont des «facteurs de transcription», des protéines qui se lient à l'ADN et influencent la vitesse à laquelle l'information génétique est utilisé par la cellule pour l'activité des gènes.

"Des études récentes ont montré que lorsque les facteurs de transcription comme MYC sont mutés ou surabondantes, ils peuvent avoir un effet cancéreux. Ils provoquent une hausse globale de l'expression des gènes, ce qui rend les gènes tout au long de la cellule plus active», explique l'auteur principal de la nouvelle étude, Edmond Chipumuro, Ph.D., de l'Institut du cancer Dana-Farber. "Parce que les facteurs de transcription sont prouvés si difficiles à bloquer avec des thérapies ciblées, nous voulions voir si une approche alternative qui cible ces mécanismes de transcription défectueux seraient efficaces."

Bien que très rare chez les enfants âgés de plus de 10 ans, le neuroblastome est de loin le cancer le plus fréquent chez les nourrissons. Il représente environ 7 pour cent de tous les cancers chez les enfants, et 15 pour cent de tous les décès par cancer pédiatrique.

Le type de neuroblastome étudié par les enquêteurs se distingue par une surabondance de la protéine N-MYC dans les cellules tumorales. Cela compte dans la maladie "MYCN amplifié" pour environ 50 pour cent de tous les cas de neuroblastome agressif.

Un des gènes qui devient hyperactif à travers ce processus est MYCN lui-même - la production d'une boucle d'auto-entretenu dans lequel surplus de MYCN stimule la production de plus MYCN encore, qui se traduit par un excédent encore plus grande et de plus de croissance cancéreuse.

Les facteurs de transcription comme le travail de MYCN en convoquant certaines protéines "co-facteurs» pour se joindre à des sections spécifiques de l'ADN. Les co-facteurs fonctionnent comme des escadrons de pep décoratifs, stimuler gènes voisins en activité. Quand MYCN est amplifié, comme dans de nombreuses cellules cancéreuses, il effectue son travail sans discrimination: Trop de protéines de gènes d'activation se rassemblent à de longues étendues de l'ADN. Ces tronçons sont connus comme "super-activateurs» parce qu'ils TURBOCHARGE l'activité des gènes voisins.

Une des nombreuses protéines utilisées dans l'assemblage d'un super-augmentateur est CDK7. Elle est la protéine que les chercheurs ont cherché à bloquer dans la présente étude.

LEs Biologistes chimiques menées par Nathanaël Gray Dana-Farber, Ph.D., ont conçu et fabriqué un composé appelé THZ1 qui forme une liaison particulièrement forte avec CDK7, rendant la protéine essentiellement non fonctionnelle.
Lorsque les chercheurs ont traité des échantillons de laboratoire de cellules de neuroblastome MYCN amplifié avec THZ1, les cellules tumorales sont mortes, mais les cellules normales ne sont pas affectées. Quand ils ont utilisé l'agent pour traiter des souris avec ce type de neuroblastome, les tumeurs ont diminué de façon marquée, sans effets secondaires négatifs pour les animaux.

"Parce que les cellules normales n'acquièrent pas des super-activateurs sur les régulateurs principaux, l'agent a eu un impact profond sur le tissu du neuroblastome, mais pas sur le tissu normal», explique l'auteur principal de l'étude, Rani George. «Nous avons montré qu'il est possible d'étouffer MYCN lui-même ainsi que les effets de l'amplification de MYCN."

Le travail est en cours pour développer THZ1 en un médicament qui peut être testée chez des patients humains.

Au Centre australien de nanomédecine à l'Université de Nouvelles Galles du Sud, à Sydney, des chercheurs ont quant à eux mis au point des nanoparticules qui pourraient améliorer le traitement par chimiothérapie du redoutable neuroblastome.

Ce cancer agressif de l’enfant nécessite des chimiothérapies très lourdes qui provoquent malheureusement des effets secondaires importants. Pour contourner ce problème, les chercheurs australiens ont mis au point des nanoparticules constituées d’un polymère d’environ 20 nanomètres de diamètre qui peuvent être acheminées jusqu’à la tumeur et qui vont alors libérer de l'oxyde nitrique dans les cellules tumorales.

Ainsi fragilisées, ces cellules malignes peuvent alors être détruites avec des doses de chimiothérapie cinq fois moins importantes que celles habituellement utilisées.

(Feb. 7, 2011) — After analyzing hundreds of proteins produced by the DNA of tumor cells, researchers have identified one protein that may be central to a new treatment for the often-fatal childhood cancer neuroblastoma. Oncologists hope to translate the finding into pediatric clinical trials of a drug that blocks the protein's activity.

Après avoir analysé des centaines de protéines produites par l'ADN des cellules cancéreuses, les chercheurs ont identifié une protéine qui pourrait être très importante pour un nouveau traitement contre un cancer souvent fatal pour les enfants :le neuroblastome. Les chercheurs espèrent transcrire la découverte en médicaments qui bloqueraient l'activité de la protéine.

"Our study implicates this protein as a promising treatment target for high-risk neuroblastoma," said pediatric oncologist Kristina A. Cole, M.D., Ph.D., of the Cancer Center at The Children's Hospital of Philadelphia. "The fact that drugs acting on this protein are already being studied in clinical trials for adult cancers may hasten the process of testing this treatment strategy in children."

"Notre étude implique que cette protéine comme une cible prometteuse pour un futur médicament" a dit Kristina A Cole " Le fait que des médicaments pour agir contre cette protéine ont déja été étudié dans des essais pour des cancers adultes va accélérer la procédure des essais de traitement sur des enfants."

Cole is the lead author of a study published online Feb. 2 in the Proceedings of the National Academy of Sciences.

Neuroblastoma, a cancer of the peripheral nervous system, usually appears as a solid tumor in the chest or abdomen. It accounts for 7 percent of all childhood cancers, but because it is often aggressive, it causes 15 percent of all childhood cancer deaths. While low-risk forms of neuroblastoma may spontaneously disappear, in high-risk forms, the cancer tends to return after initial treatment, usually with lethal results.

In the current study, the Children's Hospital researchers performed a comprehensive screen of hundreds of protein kinases encoded by the DNA of neuroblastoma cells. As enzymes, kinases stimulate chemical reactions in the cell, and have been implicated in many cancers as promoting growth and survival of cancer cells. The study team used RNA interference, a powerful research tool that uses small RNA sequences to prevent cells from producing proteins, to interrupt the action of each of the more than 500 kinases made by neuroblastoma tumor cells.

L'équipe d'étude a employé des ARN d'interférence, un moyen puissant d'arrêter des cellules de produire une protéine et d'interrompre l'action de plus de 500 kinases produites par le neuroblastome lui-même.

Methodically testing each kinase, one after the other, the researchers identified 30 kinases that, when depleted, caused neuroblastoma cells to die. Among those kinases, cell checkpoint kinase 1 (CHK1) had the strongest effect. "This screen was an unbiased study," said Cole. "We did not know beforehand which kinase would have the most potent effect. In fact, we would not have suspected CHK1, which was thought to be a tumor suppressor. It actually has the opposite effect in neuroblastoma. Its signals appear to drive neuroblastoma growth, likely by allowing them to tolerate stress to DNA caused by the MYC and MCYN oncogenes, which are active in neuroblastoma. Blocking CHK1 activity by RNA interference or by small-molecule inhibitors kills neuroblastoma cells."

Parmi ces kinases CHK1 a l'effet le plus puissant. Nous ne savions pas avant quelle kinase avait le plus puissant effet. Nous n'aurions pas suspecté CHK1 qui était reconnu comme un suppresseur de tumeurs. Il a l'effet opposé sur le neuroblastome. Il encourage la croissance en tolérant le stress causé à l'Adn par les oncogènes MYC et MCY qui sont acifs dans le neuropblastome. Bloquer CHK1 avec des interférants ARN ou des petites molécules tue les cellules du neuroblastome.

When cancer cells are treated with chemotherapy, they can repair themselves though CHK1 signaling, making the chemotherapy less effective. Normal cells have redundant repair pathways and are not affected by CHK1 inhibition. Therefore CHK1 inhibitors are already being tested in adult clinical trials, in combination with chemotherapy, as a possible treatment for lung cancer, pancreatic cancer and other solid tumors. The current study suggests that neuroblastoma cells are particularly sensitive to CHK1 inhibition, without being combined with other agents.

Quand les cellules cancéreuses sont traitées avec la chimio, elles peuvent se réparer elles-mêmes avec CHK1 ce qui fait que la chimio est moins efficace. Les cellules normales ont des moyens de se réparer redondants et ne sont pas affectées par l'inhibition de CHK1. Des inhibiteurs de CHK1 ont déja été testé par des tests sur des adultes en combinaison avec la chimio comme traitement possible pour le cancer du poumon, du pancréas et d'autres tumeurs solides. L'étude courante suggère que les cellules de neuroblastome sont particulièrement sensibles à l'inhibition de CHK1 sans avoir besoin d'être combiné avec un autre agent

CHK1 is not the first kinase with an important role in neuroblastoma. Some of the collaborators in this study from The Children's Hospital of Philadelphia previously discovered that the anaplastic lymphoma kinase gene (ALK), which carries the code for the ALK kinase, gives rise to some high-risk forms of neuroblastoma. Children's Hospital is currently testing ALK inhibitors in pediatric clinical trials of neuroblastoma, under the sponsorship of the Children's Oncology Group, a cooperative multicenter research organization.

CHK1 n'est pas le premier kinase à avoir un rôle imortant dans le neuroblastome. Quelques chercheurs ont découvert le kinase ALK pourrait aboutir à des formes de neuroblastome à haut risque. L'hopital pour enfant est en train de tester dans des essais cliniques sur le neuroblastome des inhibiteurs de ALK

"While it is compelling that there is single-agent activity in neuroblastoma," said Cole. "we anticipate that CHK1 inhibitors combined with chemotherapy will be significantly more potent." Cole expects pediatric oncologists to begin testing CHK1 inhibitors in pediatric clinical trials for neuroblastoma within the next few years.

Nous anticipons qu'un inhibiteur de CHK1 sera plus puissant.

Une thérapie accroît de 20% le taux de guérison d'un cancer pédiatrique



WASHINGTON - Une nouvelle thérapie accroît de 20% le taux de guérison du neuroblastome, un cancer pédiatrique rare et fatal, selon une étude clinique publiée mercredi qui marque la première avancée depuis dix ans contre cette tumeur du système nerveux.

Ces chercheurs ont obtenu ces résultats en utilisant des agents biologiques qui stimulent le système immunitaire.

Ce traitement a permis d'améliorer le taux de survie sur une période de deux ans de 20% comparativement aux thérapies standards utilisées.

"Nous espérons que les résultats de cette étude vont changer l'approche clinique pour traiter ces cancers souvent mortels", souligne le Dr John Maris, directeur du centre de recherche sur les cancers pédiatriques à l'Hôpital des enfants de Philadelphie, coauteur de cette recherche.

L'étude est publiée dans le New England Journal of Medicine daté du 30 septembre avec une recherche séparée sur les risques de neuroblastome.

Le neuroblastome, une cancer du système nerveux sympathique, se manifeste généralement sous la forme d'une tumeur dans la poitrine ou l'abdomen.

Ce cancer compte pour 7% de tous les cancers pédiatriques.

Mais puisqu'il apparaît fréquemment sous une forme agressive, il est responsable de 15% de tous les décès d'enfants par cancer.

Alors que des neuroblastomes bénins peuvent disparaître spontanément, dans leur forme agressive, ce cancer tend à réapparaître après un traitement initial, généralement avec une issue fatale.

L'étude a été menée avec 226 patients dont la moitié a reçu le traitement standard à savoir une chimiothérapie et l'autre partie, une immunothérapie avec des anticorps conçus pour sélectivement détruire les cellules cancéreuses en ciblant une substance se trouvant exclusivement sur ces cellules.

Après deux ans de suivi, quelque 54% des malades traités avec une chimiothérapie standard ont eu une récurrence de leur cancer qui est presque toujours fatale.

Sur la même période, seulement 34% des patients soignés avec la nouvelle immunothérapie ont vu la maladie réapparaître.

(AFP / 30 septembre 2010 00h12)

(Sep. 27, 2010) — Australian and American scientists have found a way of shrinking tumours in certain cancers -- a finding that provides hope for new treatments.

Les autraliens et les Américains ont découvert un moyen de réduire les tumeurs dans certains cancers. une découverte qui donne de l'espoir pour de nouveaux traitements.

The cancers in question are those caused by a new class of genes known as 'microRNAs', produced by parts of the genome that, until recently, were dismissed as 'junk DNA'. While much is still unknown about microRNAs, it is clear that they can interfere with how our genes are 'read'.

The current finding identifies one particular microRNA (microRNA 380) that appears to disable the king of tumour suppressors, the p53 gene. So important is p53, that it is known as the 'guardian of the genome'. In order for a cell to become cancerous, p53 must either be mutated or otherwise disabled.

Dr Alex Swarbrick, from Sydney's Garvan Institute of Medical Research, Dr Susan Woods from Brisbane's Queensland Institute of Medical Research and Dr Andrei Goga from The University of California San Francisco chose to study neuroblastoma, a childhood cancer of the nervous system in which 99% of patients do not have mutations of the p53 gene.

The researchers found instead that neuroblastomas disable p53 by over-producing microRNA 380. When they blocked the microRNA, p53 production resumed, cancer cells died and tumours became much smaller. Their results are reported in the journal Nature Medicine.

Les chercheurs ont découvert que le neuroblastome rend le p53 inopérant en surproduisant des microARN 380. Quand les chercheurs bloquent la production de microARN 380, la production de p53 recommence et les cellules cancéreuses meurent et les tumeurs deviennent beaucoup plus petites. Les résultats sont rapportés dans le Journal Nature Medecine.

"The revolutionary thing about this finding is that it's the first time anyone has blocked the growth of a primary tumour by the simple delivery of a microRNA inhibitor," said Swarbrick.

La chose qui est révolutionnaire c'est que c'est la première fois que quelqu'un a bloqué la croissance d'une tumeur primaire par la simple livraison d'inhibiteur de micro-ARN

"By that, I mean we delivered the microRNA inhibitor in a way we might give it to a person -- as a twice-weekly injection -- not using some genetic trick. It's the closest thing to a clinical result that's yet been published."

Par ça je veux dire que nous avons donné un inhibiteur de microARN d'une manière simple, une injection deux fois par semaine en utilsant aucun truc génétique. C'est la chose la plus près d'un résultat clinique qui ait été publié.

"That, of course, makes this microRNA a potential therapeutic target for all cancers that depend on it."

Ce qui fait bien sûr une thérapie potentiel pour tous les cancers qui dépendent des micro ARN.

"The other good news is that you don't find this microRNA in normal adult cells. It's very active while we are developing embryos, when cells need to divide very quickly, but after that it appears to get switched off. So by blocking it, you're effectively returning cells to normal."

Une autre bonne nouvelle c'est que vous ne trouvez pas de microARN dans les cellules adultes. Ces micros ARN sont très actifs dans l'embryon quand les cellules ont besoin de se diviser rapidement mais après cet étape l'interrupteur est mis à off. En le bloquant vous retrounez simplement à la position normale.

"We still don't know why it gets switched on again in certain cancers. Apart from neuroblastomas, we often see it in brain tumours and in melanomas that don't have mutations in p53."

Nous ne savons pas comment l'interrupteur est remis à on dans certains cancers. Dans les neuroblastomes, nous voyons souvent des tumeurs qui n'ont pas de mutations de p53.

So how exactly does it work?

Comment ça marche exactement ?

When a gene is transcribed or "read," in this case p53, a copy of the gene is made in RNA. In a normal cell, that p53 RNA carries the instructions to make p53 proteins, which in turn carry out the tumour suppressor function in cells.

Quand un gène est trancrit ou lu dans le cas présent p53, une copie du gène est faite dans le ARN. Dans une celllule normale, le ARN de p53 transportent les protéines p53 qui à son tour transportent la fonction de suppression de tumeur dans les cellules.

"MicroRNAs act to control the production of proteins -- the molecules that do the work in cells," explained Swarbrick.

Les micros ARN agissent pour controler la production de protéines, les molécules qui font le travail dans les cellules.

"In the cancers we are discussing, our microRNA binds with p53 RNA, preventing it from making proteins. That effectively reduces the number of p53 proteins in a cell and allows the tumour to grow."

Dans les cancers en question, notre nicroARN se lie avec ARN p53 l'empêchant de faire les protéines. Ce qui réduit efficacement le nombre de protéines p53 dans une cellule et permet à la tumeur de se développer.

"Understanding that certain cancers appear to be regulated like this gives us a new avenue to explore in their treatment."

Comprendre que ces cancers sont régulés de cette façon nous donne une nouvelle avenue pour explorer des traitements.

While this finding is at an early research stage, it holds much promise for the future treatment of early childhood neuroblastomas and other microRNA- induced cancers.

Cette découverte en est à un stage primaire mais contient beaucoup de promesses pour le futur du traitement du neuroblastome et de d'autres cancers induits par les micro-ARN.

Paris, 5 MARS 2010

Les récepteurs à dépendance : une nouvelle arme anti-tumorale ?
Le couple formé par un ligand (la Neurotrophine-3) et son récepteur à dépendance (TrkC), constitue un nouveau mécanisme de contrôle antitumoral dans des cancers pédiatriques comme le neuroblastome et pourrait également être important dans le contrôle d'autres cancers comme celui du sein. Réalisés par une équipe du Laboratoire Apoptose, cancer et développement (CNRS/Université Lyon 1/Centre de lutte contre le cancer Léon Bérard), ces travaux appuient le concept proposé depuis quelques années par ce laboratoire : concevoir des stratégies thérapeutiques anti-tumorales ciblées sur un nouveau type de récepteur, les récepteurs à dépendance. Ces récepteurs sont en effet capables d'induire la mort des cellules quand ils sont privés de leur ligand. Ces résultats sont publiés dans le numéro de mars 2010 de la revue Journal of Clinical Investigation.
Placé à la surface de la cellule, un récepteur capte les signaux du milieu extracellulaire (ligands) pour induire un signal à l'intérieur de la cellule via différentes cascades moléculaires. Un récepteur est ainsi considéré comme un interrupteur qui est éteint en absence de son ligand. Depuis une dizaine d'années, l'équipe du Laboratoire Apoptose, cancer et développement (CNRS/Université Lyon 1/Centre de lutte contre le cancer Léon Bérard), dirigée par Patrick Mehlen, travaille sur certains récepteurs, appelés récepteurs à dépendance, qui, en absence de leur ligand, induisent un signal qui conduit la cellule à mourir. Il a été montré que ces récepteurs contrôlent la progression tumorale : en effet, les cellules cancéreuses surnuméraires se retrouvent en compétition pour fixer le ligand disponible et sont amenées à mourir via leur récepteur à dépendance. Les récepteurs à dépendance constitueraient donc un nouveau mécanisme de contrôle anti-tumoral.

Dans cette étude, les chercheurs se sont particulièrement intéressés au récepteur à dépendance TrkC et à son ligand, la Neurotrophine-3 (NT-3). Il a été montré que dans des cancers pédiatriques tels que le neuroblastome, la présence de TrkC est un facteur de bon pronostic. Les scientifiques ont donc cherché à savoir si TrkC en tant que récepteur à dépendance pouvait contrôler la progression tumorale. Ils ont étudié des échantillons issus de tumeurs particulièrement agressives obtenus auprès des Centres de Ressources biologiques du Centre de lutte contre le cancer Léon Bérard à Lyon et de l'Institut Gustave Roussy de Villejuif qui collectent ce type d'échantillons à des fins de diagnostic et de recherche.
Les résultats obtenus montrent que près de 40% des tumeurs de neuroblastome parmi les plus agressives produisent elles-mêmes le ligand NT-3 afin de pouvoir progresser sans déclencher la mort induite par le récepteur à dépendance TrkC. En empêchant les cellules tumorales de produire NT-3, les chercheurs ont ainsi rétabli la mort cellulaire.
L'équipe lyonnaise a également mis au point un modèle de progression tumorale dans l'œuf de poulet, un modèle proche du développement embryonnaire, caractéristique du neuroblastome. Les cellules tumorales humaines sont déposées sur la membrane vascularisée qui permet les échanges gazeux avec la coquille (membrane chorioallantoïdienne). En une semaine, les cellules tumorales humaines forment une tumeur, entrent dans les vaisseaux sanguins, parviennent aux poumons de l'embryon et y forment des métastases. Cependant, en appliquant un traitement qui bloque la liaison de NT-3 à son récepteur TrkC, les chercheurs observent une diminution du nombre de métastases et une réduction de la taille des tumeurs primaires formées. Ils ont également obtenu des résultats similaires dans un modèle de tumorigénèse chez la souris.

Le couple ligand/récepteur à dépendance NT-3/TrkC contrôle donc en partie la tumorigénèse dans le contexte du neuroblastome. Ces résultats apportent la preuve qu'interférer avec la liaison TrkC/NT-3 peut constituer une nouvelle stratégie thérapeutique ciblée. Cette découverte est protégée par un brevet. Les chercheurs vont maintenant étudier si elle peut s'appliquer à d'autres types de cancers. Des résultats préliminaires indiquent déjà que le couple NT-3/TrkC pourrait aussi avoir un rôle important dans le cancer du .
La société Netris Pharma, start-up du Laboratoire Apoptose, cancer et développement, développe des agents thérapeutiques ciblant NT-3. Les phases de développement pré-clinique devraient débuter prochainement.

May 21, 2009 — A phase III study has shown that adding an antibody-based therapy that harnesses the body's immune system resulted in a 20 percent increase in the number of children living disease-free for at least two years with neuroblastoma. Neuroblastoma, a hard-to-treat cancer arising from nervous system cells, is responsible for 15 percent of cancer-related deaths in children.

Une étude de phase III a démontré qu'ajouter une thérapie basée sur un anticorps qui arnache le système immunitaire résulte en 20% de plus d'enfants avec le neuroblastome vivants pour 2 ans sans la maladie. Le neuroblastome est un cancer diffille à traiter respponsable de 15% de la mort des enfants par cancer.

The researchers reported their findings – the first to show that immunotherapy could be effective against childhood cancer – online May 14, 2009 on the American Society of Clinical Oncology website in advance of presentation June 2.

"This establishes a new standard of care for a traditionally very difficult cancer in children," said lead author Alice Yu, MD, PhD, professor of pediatric hematology/oncology at the University of California, San Diego School of Medicine and the Moores UCSD Cancer Center. "High-risk neuroblastoma has always been a frustrating cancer to treat because, despite aggressive therapy, it has a high relapse rate."

The therapy targets a specific glycan (a complex sugar chain found on the surface of cells) on neuroblastoma cells called GD2, which inhibit the immune system from killing cancer cells. The antibody – ch14.18 – binds to this glycan, enabling various types of immune cells to attack the cancer.

La thérapie cible un sucre trouvé sur la surface des cellules et appelé GD2 qui inhibe le système immunitaire. L'anticorps ch14. 18 se lie à ce sucre, le glycan, et permet toute sorte d'attaque contre le cancer.

De nouveaux espoirs se profilent dans le traitement du neuroblastome, un cancer qui touche chaque année plus d’une centaine de jeunes enfants en France. Une équipe de chercheurs lyonnais du centre Léon-Bérard, l’un des 20 centres de lutte contre le cancer en France, ont fait une « découverte fondamentale ». Ils ont mis en évidence l’action d’un gène qui empêcherait l’élimination des cellules cancéreuses et nuirait, de la même manière, au traitement.
Les expérimentations en laboratoire se poursuivent afin de trouver de nouvelles stratégies thérapeutiques à la suite de cette découverte. Mais, malgré cette belle avancée, les applications concrètes ne verront pas le jour avant une dizaine d’années…