L'anticorps R1507 vs divers cancers

Deux chercheurs américains ont identifié un lien moléculaire entre la croissance rapide des cellules du fœtus et la division cellulaire incontrôlée du cancer. Ce qui pourrait aider à comprendre le processus physiologique et son dérèglement.

« Nous savions depuis longtemps que des gènes qui sont à l’origine de la croissance rapide des cellules lors de la vie prénatale (et postnatale immédiate) sont réactivés dans les cellules cancéreuses », expliquent Julian C.Lui et Jeffrey Baron (États-Unis). « Là, nous avons identifié un dispositif moléculaire qui les active. Ce qui devrait nous aider à comprendre la croissance cellulaire pathologique, au même titre que les processus normaux. »

Pendant la vie prénatale, « une équipe de plus de 200 gènes promoteurs de croissance cellulaire est à l’action, pour assurer la croissance explosive du fœtus ». Après la naissance, ces gènes s’éteignent progressivement, à mesure du ralentissement de la croissance du corps.

Mais dans le cancer, certains d’entre eux sont réactivés. Notamment l’IGF2, un gène essentiel à la croissance prénatale, et redevenu très actif dans des cancers de la , la , ainsi que certains cancers de l’enfance.

Les Drs Lui et Baron montrent dans un travail sur du tissu humain et murin, que la protéine E2F3 est le déclencheur de l’activation du gène IGF2, aussi bien dans les tissus sains que dans le cancer. Ils l’observent notamment pour le cancer de la vessie et les cancers métastatiques de la prostate. Selon ces auteurs, la protéine E2F3 ne fait pas que réguler IGF2, elle agit sur nombre d’autres gènes de l’équipe des 200 gènes promoteurs de croissance.

« E2F3 est peut-être l’un des principaux déclencheurs de limitation de la croissance du corps. »

› Dr BÉATRICE VUAILLE

(Nov. 26, 2012) — Several drugs companies have ineffectively tried to produce antibodies that bind to the IGF-1 receptor on the cell surface, which has a critical part to play in the development of cancer. Scientists at Karolinska Institutet in Sweden have now ascertained how these antibodies work, and can explain why only some cancer patients are helped by IGF-1 blockers during clinical tests. The researchers also present a means by which drugs of this kind could help more cancer patients.

Plusieurs compagnies de médicaments ont essayé inefficacement de produire des anticorps qui se lieraient au récepteurs IGF-1 sur la surface de la cellules et qui a une part importante à jouer dans le développement du cancer. Les scientifiques ont expliqué comment ces anticorps fonctionnent et pourquoi seulement quelques patients sont aidés par les bloqueurs de IGF-1 durant les tests cliniques. Les chercheurs ont aussi présenté un moyen par lequel les médicaments de cette sorte pourraient aider plus de patients.

Every cell contains thousands of tiny receptors that help it communicate with other cells. These receptors are involved in countless physiological processes, such as taste and smell perception and heart rate. A couple of dozen of these receptors form their own family -- the kinase receptors (RTKs), which are implicated in cancer. The so-called IGF-1 receptor is particularly important for cancer cell survival, and as soon as this receptor encounters the right hormone (type 1 insulin-like growth factor, or IGF-1) into the cancer cell open a number of communication channels, helping it to grow, rapidly divide and protect itself against treatment.

Chaque cellule contient des milliers de minuscules récepteurs qui lui permettent de communiquer avec d'autres cellules. Ces récepteurs sont impliqués dans d'innombrables processus physiologiques, comme le goût et l'odorat et le rythme cardiaque. à peu près deux douzaines de ces récepteurs forment leur propre famille - les récepteurs kinase (RTK), qui sont impliqués dans le cancer. Le récepteur IGF-1 est particulièrement important pour la survie des cellules cancéreuses, et dès que ce récepteur se heurte à l'hormone idoine (type 1 l'insuline-like growth factor ou IGF-1) dans la cellule cancéreuse, il ouvre un certain nombre de canaux de communication , qui aide celle-ci à se développer, à se diviser rapidement et à se protéger contre les traitements.

Blocking this receptor with an antibody that binds to it and makes it inaccessible to IGF-1 has long been regarded as the key to a potential cancer therapy, the idea being that it will eventually lead to the death of the tumour cell. Several drugs companies have therefore been developing such antibodies in order to treat the most aggressive forms of cancer, and after some promising laboratory tests, have tested a number of these preparations on patients. However, the drugs have generally given disappointing results and helped only a small minority of patients (including children with Ewing's sarcoma), leading some companies to discontinue clinical trials focusing on the IGF-1 receptor.

bloquer ce récepteur avec un anticorps qui se lie à lui et le rendre inaccessible pour IGF-1 a longtemps été vu comme la clé d'une thérapie puissante anti-cancer, l'idée étant que cela conduirait à la mort de la cellule cancéreuse. Plusieurs compagnies ont dès lors été développé comme anticorps pour traiter la forme la plus agressive du canceer. Après quelques tests prometteurs en laboratoire, nous avons testé un certain nombre de ces préparations sur des patients. Toutefois, es médicaments ont eu des résultats décevants généralement et n'ont aidé qu'un petit nombre de patients (incluant les enfants avec le sarcome d'Edwing) Ce qui a conduit les compagnies a cessé de cesser au récepteur IGF-1.

The Karolinska Institutet team has now systematically analysed the different IGF-1-related triggered communication channels within a cancer cell. Their results show that the original idea is correct and that such antibody treatment does actually stop the channels from opening, with one very important exception: the MEK channel was actually powerfully stimulated by the treatment -- the antibodies being as effective in this as the hormone itself -- and actively helped the cancer cells to survive.

L'équipe de l'Institut Karolinska a systématiquement analysé les différents canaux de communication connexes de IGF-1 déclenchés dans une cellule cancéreuse. Leurs résultats montrent que l'idée d'origine est correct et que le traitement par de tels anticorps n'arrêtent pas l'ouverutre des canaux, à une exception très importante: le canal de MEK qui a été effectivement puissamment stimulée par le traitement - les anticorps étant aussi efficace dans ce cas que l'hormone lui-même - et ils ont ainsi activement contribué à la survie des cellules cancéreuses.

"This gives us a credible explanation why the antibody trials for the IGF-1 receptor weren't as effective as had been hoped," says principal investigator Dr Leonard Girnita, docent of pathology at Karolinska Institutet's Department of Oncology-Pathology. "So it's too early to give up on the idea of treating cancer like this -- it's still a very good way of attacking the cancer, provided we can close this final communication channel. If we can do this, antibodies for the IGF-1 receptor are likely to form an effective treatment not only for Ewing's sarcoma in children but many other cancers as well."

«Cela nous donne une explication crédible pour lesquelles les essais d'anticorps pour le récepteur IGF-1 n'étaient pas aussi efficaces qu'on l'avait espéré", explique le chercheur principal "Il est trop tôt pour renoncer à l'idée de traiter le cancer par ce moyen -. C'est toujours une très bonne façon d'attaquer le cancer, pourvu que nous puissions fermer ce dernier canal de communication. Si nous pouvons faire cela, les anticorps pour les récepteurs de l'IGF-1 seraient susceptibles de former un traitement efficace, non seulement pour le sarcome d'Ewing chez les enfants, mais de nombreux autres cancers aussi. "

Drugs that are used to close this channel in other forms of treatments are already available. The researchers believe that a combination therapy using such MEK inhibitors with IGF-1 blockers can be the key to releasing the potential of this therapy model.

Les médicaments pour fermer ce canal dans d'autres formes de traitements sont déjà disponibles. Les chercheurs croient qu'une combinaison de thérapies utilisant des inhibiteurs de MEK et des bloquants de IGF-1 seraient la clé pour profiter du potentiel de cette thérapie.

"We've seen in the laboratory that cell lines treated in this way no longer manage to divide," says Dr Girnita. "When they die of old age there is no regrowth, so we've seen in the laboratory environment how cancer cells die out of their own accord."

© 2011 by American Society of Clinical Oncology

R1507, a Monoclonal Antibody to the Insulin-Like Growth Factor 1 Receptor, in Patients With Recurrent or Refractory Ewing Sarcoma Family of Tumors: Results of a Phase II Sarcoma Alliance for Research Through Collaboration Study

Résumé

Purpose The type 1 insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R) has been implicated in the pathogenesis of the Ewing sarcoma family of tumors (ESFT). We conducted a multicenter phase II study of the fully human IGF-1R monoclonal antibody R1507 in patients with recurrent or refractory ESFT.

IGF-1R a été impliqué dans la pathologie du sarcome d'Ewing, nous avons conduit un essai clinique de phase II sur des patients avec le sacromme d'.ewing récurrent.

Patients and Methods Patients ≥ 2 years of age with refractory or recurrent ESFT received R1507 at doses of 9 mg/kg intravenously one a week or 27 mg/kg intravenously every three weeks. Response was measured by using WHO criteria. Tumor imaging was performed every 6 weeks for 24 weeks and then every 12 weeks.

9mg/kg de R1507 par intraveineuse une fois par semaine. Des scanners aux 6 semaines pour 24 semaines et après au 12 semaines.

Results From December 2007 through April 2010, 115 eligible patients from 31 different institutions were enrolled. The median age was 25 years (range, 8 to 78 years). The location of the primary tumor was bone in 57% of patients and extraskeletal in 43% of patients. A total of 109 patients were treated with R1507 9 mg/kg/wk, and six patients were treated with 27 mg/kg/3 wk. The overall complete response/partial response rate was 10% (95% CI, 4.9% to 16.5%). The median duration of response was 29 weeks (range, 12 to 94 weeks), and the median overall survival was 7.6 months (95% CI, 6 to 9.7 months). Ten of 11 responses were observed in patients who presented with primary bone tumors (P = .016). The most common adverse events of grades 3 to 4 were pain (15%), anemia (8%), thrombocytopenia (7%), and asthenia (5%).

Conclusion R1507 was a well-tolerated agent that had meaningful and durable benefit in a subgroup of patients with ESFT. The identification of markers that are predictive of a benefit is necessary to fully capitalize on this approach.


Le R1507 est bien toléré et il apporte un bénéfice significatif et durable pour un sous-groupe de patients aux prises avec le sarcome d'Ewing. L'identification de marqueurs seraient nécessaires pour capitaliser pleinement sur cette approche.

De temps en temps j'essaie de relire les vieux fils et de faire une recherche pour voir ou ça en est rendu...

(14 mai 2010) - Le cancer de la vessie devient souvent agressif et se propage chez les patients malgré un traitement, mais maintenant, des chercheurs du Centre Kimmel Cancer à Jefferson ont identifié une protéine qu'ils croient être impliqués dans la promotion des tumeurs àdevenir envahissantes et meurtrières.

"Nous avons constaté que l'IGF-IR est un régulateur essentiel de la motilité et l'invasion des cellules cancéreuses de la , ce qui pourrait nous offrir une nouvelle cible moléculaire pour traiter les patients atteints de ce cancer afin de prévenir les métastases», a déclaré l'investigateur principal, Andrea Morrione , Ph.D., professeur agrégé de recherche du service d'urologie au Jefferson Medical College, et directeur de recherche en urologie, Kimmel Cancer Center.

Ce résultat est prometteur, dit-il dans le numéro de Juin du American Journal of Pathology, car il ya environ une douzaine d'agents dirigés contre la protéine, le récepteur insulin-like growth facteur I (IGF-IR), qui sont maintenant l'objet d'essais cliniques afin de traiter une variété de tumeurs de patients.

«La présence d'essai de la protéine pourrait également servir de biomarqueurs tumoraux pour le diagnostic, le pronostic et, éventuellement, des tumeurs de la vessie", at-il ajouté.

Bien que le cancer de la vessie est commun, les mécanismes moléculaires qui poussent le cancer de devenir envahissantes et de propagation sont encore mal compris, disent les chercheurs. Bien que la plupart des cancers de la vessie sont pris tôt et traitées, elles reviennent souvent et deviennent agressifs, malgré un traitement ultérieur à la chirurgie, la chimiothérapie, ou immunothérapie.

Dans cette étude, les chercheurs ont étudié le rôle du récepteur de la protéine du facteur de croissance IGF-I, un modulateur important de la prolifération cellulaire dans les cellules de cancer de la vessie. Ils ont constaté que, bien que l'activation de l'IGF-IR n'a pas affecté la croissance des cellules cancer de la vessie, elle a favorisé la migration et de l'invasion de ces cellules. Les chercheurs ont montré que l'IGF-IR activé d'autres molécules dans les voies qui prédispose au cancer (Akt et MAPK) qui permettent aux cellules cancéreuses de rompre son lien avec d'autres cellules dans une tumeur, afin de vyager vers d'autres sites dans le corps.

«Ces données semblent indiquer que ce récepteur de protéine peut jouer un rôle plus important dans les étapes ultérieures du cancer de la vessie, et non pas dans l'initiation du cancer", a déclaré le Dr Morrione.

Des travaux supplémentaires sont nécessaires pour valider le rôle de l'IGF-IR à pousser le cancer de la vessie dans une forme invasive, mais si les résultats continuent d'être prometteuses, il pourrait être possible de tester des thérapies anti IGF-IR dans le cancer de la vessie et de voir l'efficacité d'un d'essai pour ces protéines dans des biopsies de tumeurs de la vessie peut prédire la propagation du cancer, les chercheurs disent.

L'étude a été financée par le Fonds Benjamin Perkins vessie cancer et l'Institut national de la santé.

Le même à partir d'un article en français :


COPENHAGUE, October 24 /PRNewswire/ --

- Roche publie les résultats positifs de phase I de R1507

Genmab A/S (OMX : GEN) a annoncé aujourd'hui les résultats positifs d'une étude de phase I de R1507 chez des patients atteints de tumeurs solides, conduite par son partenaire Roche. R1507 est un anticorps monoclonal humain ciblant le récepteur de facteur de croissance similaire à l'insuline (IGF-1R) et il a été développé dans le cadre de la collaboration de Roche avec Genmab.

Neufs patients adultes sur 34 atteints de tumeurs solides ont enregistré une stabilisation de la maladie en étant traité avec R1507. Quatre des sept patients fortement prétraités atteints du sarcome d'Ewing ont démontré un bénéfice clinique, deux de ces patients obtenant des réponses partiales durables et objectives.

L'administration hebdomadaire de R1507 a été bien tolérée avec peu d'effets secondaires. Les effets secondaires les plus fréquemment observés ont été la fatigue, l'anorexie et la perte de poids, symptômes qui sont communément observés chez les patients atteints de cancer avancé. Un profil d'effets secondaires similaire a été constaté chez 26 patients traités avec R1507 dans un programme de trois semaines.

Les résultats ont été communiqués pendant la conférence internationale AACR-NCI-EORTC sur les thérapies du cancer et les cibles moléculaires à San Francisco (Californie), aux Etats-Unis. D'autres informations sont disponibles sur http://www.rocheusa.com.

<< Ce sont les premiers résultats cliniques à être présenté d'un anticorps développé par Genmab dans le cadre de notre collaboration avec Roche >>, a déclaré Lisa N. Drakeman, Ph.D. << Nous sommes satisfaits de ces résultats positifs et espérons qu'ils puissent offrir un traitement potentiel aux patients atteints de sarcome dans le futur >>.

Sur la base de ces résultats initiaux avec R1507, Roche projette de conduire des essais supplémentaires et travailler avec un consortium international d'experts du sarcome, notamment la Sarcoma Alliance for Research through Collaboration (SARC).

A propos de IGF-1R

IGF-1 est l'un des plus puissants activateurs naturels des voies de signalisation AKT et MAPK, qui promeuvent la croissance cellulaire et la survie cellulaire. On a aussi montré que la voie IGF-1R joue un rôle important comme intermédiaire dans la résistance aux médicaments cytotoxiques et agents ciblés sur EGFR/HER2. On a montré que la molécule IGF-1R est importante pour la croissance des tumeurs et son rôle pour empêcher les cellules cancéreuses d'être tuées. IGF-1R est surexprimée dans une variété de tumeurs, notamment les cancers du sein, du colon, de la prostate, du poumon, de la peau et du pancréas, et est une cible bien validée pour une approche thérapeutique d'anticorps.

A propos du sarcome d'Ewing

La famille de tumeurs d'Ewing (EFT) comprend les tumeurs primaires des os (sarcome d'Ewing classique, tumeur neuroectodermale primitive, et tumeur Askin) et les tumeurs primaires extraosseuses. L'incidence estimée du sarcome d'Ewing aux Etats-Unis est d'environ 300 nouveaux cas par an. Plus de 50 pour cent des patients sont des adolescents, avec une légère prédominance chez les hommes. Les patients qui présentent une maladie métastatique au diagnostic initial ont un taux de survie d'environ 25 à 30 %.

A propos de Genmab A/S

Genmab est l'une des principales sociétés de biotechnologie internationales consacrée au développement de thérapies d'anticorps humains répondant à des besoins médicaux non satisfaits. Avec une technologie d'anticorps unique et de pointe, les équipes internationales de recherche et de développement de Genmab ont créé et développé une large gamme de produits pour le traitement potentiel de nombreuses maladies, dont le cancer et les maladies auto-immunes. Tout en consolidant son avenir commercial, Genmab demeure fidèle à son objectif premier, à savoir l'amélioration de la vie des patients ayant un besoin urgent de nouvelles options de traitement. Pour de plus amples renseignements sur les produits et la technologie de Genmab, veuillez consulter le site http://www.genmab.com.

Human monoclonal antibody IGF-1R antagonist given weekly in patients with advanced solid tumors

L'anticorps contre 1GF-1R donné de façcon hebdomadaire à des patients avec tumeurs solides.

Targeting the receptor for insulin-like growth factor 1 has been a recent trend in cancer drug development. IGF-1 is one of most potent natural activators of the AKT and MAPK signaling pathways which promote cell growth and cell survival. Now, one of the first anti-IGF-1R agents to be tested in a Phase I clinical trial shows the drug to be safe, with few serious side effects and with early evidence of promising benefit in patients with sarcomas.

Cibler le récepteur pour l'insuline-semblable au facteur de croissance 1 a été une tendance récente dans le développement de médicament. 1GF-1 est un des plus puissants activateurs potentiels des chemins cellulaires AKT et MAPK qui promeuvent la croissance et la survivance des cellules. Maintenant, un des premiers agents anti-1GF-1R à être testé dans la phase 1 des essais cliniques a montré des preuves de sécurité avec quelques effets secondaires sérieux et des preuves de bénifice prometteur pour les patients avec des sarcomes.


In a Phase I clinical trial of R1507, a human monoclonal antibody, administered weekly by intravenous infusion, nine of 34 adult patients with advanced solid tumors experienced a period of stable disease, and the seven heavily pretreated patients who remain on study all have sarcomas and show shrinkage or continued lack of growth of their tumors. Four of these patients have Ewing's sarcoma, a rare cancer usually found in children or young adults. These results have led to follow-up studies testing the agent in both pediatric patients and in adults with sarcoma. This study is sponsored by Roche.

Dans la phase 1 des essais cliniques du R1507, un anticorps monoclonal, administré hebdomadairement par intraveineuse, 9 des 34 patients adultes avec des tumeurs solides ont expérimenté une période de stabilisation de la maladie et 7 des patients prétraités lourdement qui restent sur l'étude ont tous des sarcomes et montrent des rétrécissements ou des arrêts de croissances des tumeurs. 4 ont des sarcomes D'Ewing, un cancer rare habituellement trouvé chez les enfants ou les jeunes adultes. Ces résultats ont conduit à des études plus poussées sur des jeunes et des adultes avec un sarcome. C'est une étude sponsorisée par Roche.

"For these patients to have control of their disease implies significant activity, but because the number of patients studied is so small, it is impossible to draw significant statistical conclusions," says one of the study's lead investigators, Stephen Leong, M.D., assistant professor of medical oncology at the University of Colorado Cancer Center.


"This drug and others like it that attack the IGF pathway may provide a new class of drugs to treat a variety of cancers, including breast, prostate, colon, melanoma, myeloma and a variety of sarcomas, which could greatly add to the way that we currently treat these patients," said Dr. Leong.

"Ce médicament et d'autres comme lui qui attaque le chemin cellulaire IGF peuvent fournir une nouvelle classe de médicament pour traiter une varété de cancers incluant le cancer du celui de la le cancer du celui de la le myélome multiple et une varéité de sarcomes et pquvent ajouter grandement à la façon dont nouis traitons le cancer.

The researchers found that once a week administration of R1507 was well tolerated with very few side effects and none of those typically associated with cancer therapy, such as low blood counts, risk for infection, hair loss, severe nausea and vomiting. Although the vast majority of side effects were mild -- lower than what the researchers classified as grade 3 intensity -- there were two serious adverse events (stroke and high bilirubin, a breakdown in red blood cells) in patients while they were on treatment. But it is not certain that the adverse events were caused by the drug, Dr. Leong says. "With a very small number of patients treated, the true and related side effects are still being evaluated," he said.

COPENHAGUE, Danemark, November 8 /PRNewswire/ --

Genmab A/S (CSE : GEN) annonce que les données précliniques de l'un de ses anticorps mis au point en collaboration avec Roche seront dévoilées aujourd'hui, le 8 novembre 2006, dans le cadre d'une séance de présentation par affiches tenue à l'occasion du 18e symposium de l'EORTC-NCI-AACR << Molecular Targets and Cancer Therapeutics >> qui a lieu à Prague, en République Tchèque.

Actuellement en essai clinique de phase I, l'anticorps entièrement humain IgG1,k, aussi appelé R1507, a été sélectionné à partir d'un vaste échantillon d'anticorps et s'est avéré très efficace pour cibler le récepteur du facteur-1 de croissance de type insuline (IGF-1R). Il a été montré que R1507 empêchait la liaison de l'IGF-1 et de l'IGF-2, et qu'il avait le potentiel d'inhiber les signaux de l'IGF-1R. R1507 s'est également avéré efficace pour stopper la croissance des cellules cancéreuses chez différents modèles animaux.

Par ailleurs, les données ont montré que la molécule IGF-1R jouait un rôle important dans la croissance tumorale et la protection des cellules cancéreuses. En fait, l'IGF-1R est surexprimée dans plusieurs types de tumeurs (cancer du du de la du de la et du ), ce qui en fait une cible de choix pour une approche thérapeutique basée sur l'utilisation d'anticorps.

Ainsi, R1507 est un anticorps prometteur et un candidat idéal pour une évaluation approfondie en essais cliniques et la mise au point d'une nouvelle approche immunothérapeutique dans le traitement des cancers qui surexpriment l'IGF-1R.

<< Il s'agit là des premières données présentées sur l'un des anticorps mis au point dans le cadre de notre collaboration avec Roche >>, a déclaré Lisa N. Drakeman, Ph.D. et chef de la direction de Genmab. << Nous sommes très satisfaits des résultats précliniques obtenus, lesquels mettent clairement en évidence le potentiel de R1507 en tant que programme clinique. >>