Une plus grande compréhension des mécanismes du cancer.

There is strong evidence that the protein complex APC/C may function as a tumor suppressor in multiple cancers including lymphoma, colorectal and breast cancer, and now melanoma. A new study has revealed that a genetic mutation leading to repression of a specific protein, Cdh1, which interacts with APC/C, is present in melanoma cancer cells.

The study, led by researchers at Boston University School of Medicine (BUSM), reports sporadic mutations in the APC/C protein complex, specifically in the essential protein component Cdh1, which may predispose humans to developing melanoma from the loss of the APC/C protein complex. This complex is involved in regulating the cell replication cycle, which becomes dysregulated in cancer. The study currently appears in Science Signaling.

The researchers used bioinformatics to analyze gene mutations encoding for the APC/C protein complex. They demonstrated that most of the mutations are the result of ultraviolet light and associated with the development of melanoma. Furthermore, they analyzed histological samples and found an inverse relationship between the amount of Cdh1 and another important protein involved in the cell replication cycle, PAX3, which also interacts with APC/C. Their research illustrated the important biochemical interactions between APC/C, Cdh1 and PAX3, among multiple other proteins. In summary, less Cdh1 prevents the normal function of APC/C, which eventually inhibits the degradation of PAX3, potentially leading to unregulated cell proliferation and cancer (melanoma in skin cell models). In addition, they looked at the common chemotherapy drug, doxorubicin, which directly damages DNA and interferes with the cell replication cycle, demonstrating how Cdh1 may be important in doxorubicin's anti-cancer activity.

"These findings have significant implications to the field of cancer by providing important insights into molecular genetics of melanoma and could lead to the identification of novel preventive strategies and therapeutic targets for melanoma," explained corresponding author Rutao Cui, MD, PhD, associate professor of pharmacology and experimental therapeutics at BUSM.

According to the researchers these findings may suggest additional targets for medical therapy to minimize morbidity and mortality from this potentially devastating cancer. "Our ultimate goal is to reduce melanoma mortality through the discovery of effective and targeted small molecules for melanoma treatment. We believe that these results will provide a solid foundation towards successfully achieving our goal," Cui said.

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Il existe une forte preuve que la protéine complexe APC/C peut fonctionner comme un suppresseur de tumeur dans de nombreux cancers, y compris le lymphome, le cancer et le cancer du , le mélanome et maintenant. Une nouvelle étude a révélé qu'une mutation génétique qui conduit à la répression d'une protéine spécifique, Cdh1, qui interagit avec APC/C, est présente dans les cellules cancéreuses de mélanome.

L'étude, menée par des chercheurs de l'École de médecine (BUSM) l'Université de Boston, rapporte des mutations sporadiques dans le complexe de protéines APC/C, spécifiquement dans la protéine essentielle composante Cdh1, qui peut prédisposer les humains à un mélanome en développement de la perte du complexe protéique l'APC / C . Ce complexe est impliqué dans la régulation du cycle de réplication cellulaire, qui est dérégulée dans le cancer. L'étude apparaît actuellement dans Science Signaling.

Les chercheurs ont utilisé la bioinformatique pour analyser les mutations du gène codant pour la protéine complexe APC/C. Ils ont démontré que la plupart des mutations sont le résultat de la lumière ultraviolette et en rapport avec le développement d'un mélanome. En outre, ils ont analysé des échantillons histologiques et ont trouvé une relation inverse entre la quantité de Cdh1 et une autre protéine importante impliquée dans le cycle de réplication cellulaire, PAX3, qui interagit également avec APC/C. Leur recherche a illustré les interactions biochimiques importantes entre APC/C, Cdh1 et PAX3, parmi de multiples autres protéines. En résumé, moins de Cdh1 empêche le fonctionnement normal de l'APC/C, qui inhibe la suite de la dégradation de PAX3, pouvant conduire à la prolifération non réglementée des cellules et au cancer (mélanome dans des modèles cellulaires de la peau). En outre, ils ont regardé le médicament commun de la chimiothérapie, la doxorubicine, qui, directement endommage l'ADN et interfère avec le cycle de réplication cellulaire, démontrant comment Cdh1 peut être important dans l'activité anti-cancer de la doxorubicine.

"Ces résultats ont des implications importantes pour le domaine du cancer en fournissant des informations importantes sur la génétique moléculaire du mélanome et pourraient conduire à l'identification de nouvelles stratégies de prévention et de cibles thérapeutiques pour le mélanome», a expliqué l'auteur Rutao Cui, MD, PhD correspondant, professeur agrégé de pharmacologie et de thérapeutique expérimentale à BUSM.

Selon les chercheurs ces résultats peuvent suggérer des cibles supplémentaires pour la thérapie médicale pour minimiser morbidité et la mortalité de ce cancer potentiellement dévastatrice. «Notre but ultime est de réduire la mortalité du mélanome à travers la découverte de petites molécules ciblées et efficaces pour le traitement du mélanome. Nous croyons que ces résultats fourniront une base solide en vue d'atteindre notre objectif avec succès", a déclaré Cui.

Researchers supported by the Swiss National Science Foundation have discovered how aggressive cells can invade healthy tissue during the earliest stage of tumour development. This opens up new ways of attacking cancer at its root.

When normal body cells escape the control from their peers, a tumour can form and eventually lead to cancer. Scientists have been struggling to understand how exactly these cells manage to set themselves free in the first place. The team of Eduardo Moreno, professor at the Institute of Cell Biology at the University of Bern, has now discovered that a mechanism that is known from the early development of embryos plays a role in the earliest stages of adult tumour development (*).

As part of their SNSF-funded project, the researchers were able to film the cells of developing fruit fly pupas under the microscope for several hours. The genetically modified fruit flies carried an artificially activated gene called Myc, which is known to be involved in tumour formation. The gene alone was sufficient to induce abnormal cells to divide more actively, squeeze through between healthy cells, kill them and take over their place. This represents an unexpected mechanism of invading tissues in the first phase of tumour development.

A model for most cancers

"The activation of the tumour gene gave the cells special mechanical properties helping them to intermingle with normal cells, surround them and eventually kill them more efficiently," says Romain Levayer, the first author of the study. "This invasion mechanism is known to be active during embryonic development when cells rearrange themselves to transform the body shape. We have now shown that cells are capable of using the same programme in order to invade healthy tissue," says group leader Moreno. "Divide and rule," the famous military strategy, is how the researchers describe the aggressive cells' behaviour.

The mechanism could explain the earliest beginnings of tumour development of most cancer types and is different from invasion mechanisms of metastases in later phases. "We were able to observe the mechanism in fruit fly pupas. The fruit fly was chosen as a model because it can be easily modified genetically. Since the pupa does not move and is transparent, it is ideal for observation under the microscope," says Moreno. About 90 percent of all cancers form in lining tissues (epithelia) like the one filmed in the pupas: in colon, skin or the mammary gland. The manipulated Myc gene is the most commonly misregulated gene in tumours. The identified mechanism could therefore apply to many cancers and help scientists to find new strategies to prevent tumour formation at its root before much damage has been caused.


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Les chercheurs soutenus par le Fonds national suisse de la science ont découvert comment les cellules agressives peuvent envahir les tissus sains au cours de la première étape du développement de la tumeur. Cela ouvre de nouvelles façons d'attaquer le cancer à sa racine.

Lorsque les cellules normales du corps échappent au contrôle de leurs pairs, une tumeur peut se former et finalement conduire au cancer. Les scientifiques ont du mal à comprendre exactement comment ces cellules parviennent à se libérer en premier lieu. L'équipe d'Eduardo Moreno, professeur à l'Institut de biologie cellulaire à l'Université de Berne, a maintenant découvert qu'un mécanisme qui est connu du développement précoce de l'embryon joue un rôle dans les premières étapes du développement de la tumeur chez les adultes.

Dans le cadre de leur projet, les chercheurs ont pu filmer les cellules en développement de la mouche des fruits pupas sous le microscope pendant plusieurs heures. Les mouches des fruits génétiquement modifiés transportent un gène artificiellement activé appelé Myc, qui est connue pour être impliquée dans la formation de tumeurs. Le gène seul était suffisant pour induire les cellules anormales pour se diviser plus activement, se faufiler à travers entre les cellules saines, les tuer et reprendre leur place. Cela représente un mécanisme inattendu d'envahir les tissus dans la première phase du développement de la tumeur.

Un modèle pour la plupart des cancers

"L'activation du gène de la tumeur a donné les propriétés mécaniques spéciales des cellules en les aidant à se mélanger avec les cellules normales, les entourer et finalement les tuer plus efficacement», explique Romain Levayer, le premier auteur de l'étude. "Ce mécanisme d'invasion est connu pour être actif pendant le développement embryonnaire lorsque les cellules se réorganisent pour transformer la forme du corps. Nous avons maintenant démontré que les cellules sont capables d'utiliser le même programme pour envahir les tissus sains», explique le chef de groupe Moreno. "Diviser pour régner", la célèbre stratégie militaire, voilà comment les chercheurs décrivent le comportement des cellules agressives.

Le mécanisme pourrait expliquer les débuts du développement de la tumeur de la plupart des types de cancer et est différente de mécanismes d'invasion de métastases dans les phases ultérieures. "Nous avons pu observer le mécanisme de mouches à fruits poupas. La mouche des fruits a été choisi comme un modèle, car il peut être facilement modifiée génétiquement. Depuis la chrysalide ne bouge pas et est transparente, elle est idéal pour l'observation au microscope», dit- Moreno. Environ 90 pour cent de tous les cancers se forment dans les tissus de doublure (épithélium) comme celui filmé dans la pupas: dans le côlon, de la peau ou de la glande mammaire. Le gène manipulé Myc est le gène le plus fréquemment dérégulé dans les tumeurs. Le mécanisme identifié pourrait donc s'appliquer à de nombreux cancers et aider les scientifiques à trouver de nouvelles stratégies pour prévenir la formation de tumeurs à sa racine avant que beaucoup de dégâts aient été causés.

Par La Voix de la Russie | Des fragments d’ADN brisés, qui avec la circulation sanguine se répandent dans l’ensemble du corps, peuvent augmenter de façon significative le développement des tumeurs.

C’est la conclusion à laquelle sont arrivés des médecins et biologistes moscovites. Leur recherche va permettre de trouver le moyen de neutraliser les dangereux « parasites » vecteurs d’hérédité, et cela marquera une véritable avancée dans la lutte contre le cancer.

Quand une cellule meurt, les longues molécules de son ADN se désintègrent en courts fragments sous l’action des enzymes. Ces particules vectrices d’hérédité entrent dans le circuit sanguin, ce qui signifie qu’elles peuvent atteindre n’importe quelle partie du corps. Les spécialistes moscovites du Centre de recherche médicale et génétique et de l’Institut de recherche en réanimation générale ont montré que de tels résidus d’ADN « parasites » forment souvent des cellules tumorales et contribue à leur développement dans l’organisme, en accélérant la division des cellules cancéreuses.

Le comportement des cellules tumorales est l’un des thèmes les plus prisés de la biologie contemporaine. La chimiothérapie est souvent utilisée justement pour provoquer un stress oxydatif sur les cellules cancéreuses et ainsi les détruire. Cependant, la tumeur résiste souvent l’action de la chimiothérapie. Les cellules cancéreuses sont capables de résister, notamment grâce à l’ADN extracellulaire « parasite ». Les chercheurs du Centre de recherche médicale et génétique et de l’Institut de recherche en réanimation générale ont étudié comment l’ADN extracellulaire affecte les cellules de carcinome, ou du cancer du sein. Un travail similaire a été pour la première fois mené sur des cellules tumorales.

Les chercheurs ont trouvé que si une culture de cellules cancéreuses est mise en contact avec de l’ADN oxydé, au bout d’une heure par exemple, une pluralité de cellules au génome instable apparaît dans cette culture. Avec le temps ces cellules « instables » meurent, alors qu’elles sont nécessaires à l’organisme pour lutter contre la tumeur.

Mais si l’ADN « parasite » est resté longtemps dans la culture de cellules cancéreuses, disons une journée, alors les cellules tumorales ne meurent pas mais se mettent à se diviser de façon très rapide, relate Anna Alekseeva, chercheuse du laboratoire de biologie moléculaire du Centre de recherche médicale et génétique.

Il apparaît que la tumeur est capable de s’adapter aux effets qui lui sont néfastes. Et cela peut amener à changer la stratégie de soin de toute une série de maladies graves, souligne la spécialiste. Cependant, il est important de comprendre que c’est justement l’ADN extracellulaire qui affecte si fortement les cellules. C’est sur ce thème que travaillent actuellement les deux centres de recherche. Leur projet de recherche propose la création de moyens permettant de neutraliser les molécules héréditaires « parasites », conclut Anna Alekseeva.
Lire la suite: http://french.ruvr.ru/2014_01_02/L-ADN-extracellulaire-favorise-le-cancer-6518/

May 2, 2013 — A common cancer pathway causing tumor growth is now being targeted by a number of new cancer drugs and shows promising results. A team of researchers at Case Western Reserve University School of Medicine have developed a novel method to disrupt this growth signaling pathway, with findings that suggest a new treatment for breast, colon, melanoma and other cancers.

Un chemin cellulaire commun et responsable de la croissance tumorale est maintenant ciblé par plusieurs médicaments anti-cancer et c'est prometteur. Une équipe de chercheurs a développé une nouvelle méthode pour interrompre ce chemin cellulaire avec des découvertes qui suggèrent un nouveau traitement pour le cancer du du mélanome du et de d'autres cancers.

The research team has pinpointed the cancer abnormality to a mutation in a gene called PIK3CA that results in a mutant protein, which may be an early cancer switch. By disrupting the mutated signaling pathway, the Case Western Reserve team, led by John Wang, PhD, inhibited the growth of cancer cells, opening the possibility to new cancer therapies.

Cette cancer a mis l'accent sur une anormalité dans une mutation d'un gène appelé PIK3CA qui résulte d'une protéine mutante qui pourrait être une switch précoce du cancer. En interrompant ce chemin cellulaire muté, on interrompt la croissance des cellules cancéreuses ouvrant ainsi la possibilité d'une nouvelle thérapie contre le cancer.

Their findings, "Gain of interaction with IRS1 by p110α helical domain mutants is crucial for their oncogenic functions," was published on May 2 in the journal Cancer Cell.

Cancer arises from a single cell, which has mutated in a small number of genes because of random errors in the DNA replication process. These mutations play key roles in carcinogenesis.

Le cancer arrive d'uine seule cellule qui a muté dans un petit nombre de gènes à cause d'erreurs au hasard dans la réplication de l'ADN. Ces mutations jouent un rôle important dans la genèse du cancer.


"This discovery has a broad impact on the treatment of human cancer patients because so many cancers are affected by this particular mutation in the p110α protein, which is encoded by the PIK3CA gene," said Wang, an associate professor in the Department of Genetics and Case Comprehensive Cancer Center. "This is a significant advance because we can now disrupt this misdirected signaling pathway in cancer cells."

Cette découverte a un large impact sur le traitement du cancer humain parce qu'il y a tellement de cancers affectés par cette mutation particulière dans la protéine p110æ qui encode le gène PIK3CA. C'est une avancée significative parce que nous pouvons maintenant interrompre ce chemin cellulaire muté.

"If you turn on a light, you have to turn on a switch. But in the case of the mutation of this protein, p110α turns on by itself," Wang said. "The mutation rewires the circuit and is uncontrolled. This implies that if you break these wires, you can control the growth of cancer. Our current discovery may lead to finding less toxic drugs that can be used for personalized treatment for cancer patients in the future."

Si vous allumez une lumière, vous avez à allumez une switch, Mais dans le cas de la mutation de cette protéine, p110æ s'allume par elle-même. La mutation refait le circuit et c'est incontrollé. Cela implique que si brisez les fils, vous pouvez controlez la croissance du cancer. Notre découverte peut conduire à des médicaments moins toxiques qui pourront être utilisés dans le futur pour des traitements personnalisés.

"This research will impact the field by focusing us on new targets for treating and preventing metastasis in patients in a many different types of human cancers," said Stanton Gerson, MD, Asa and Patricia Shiverick-Jane Shiverick (Tripp) Professor of Hematological Oncology, and director of Case Comprehensive Cancer Center and of Seidman Cancer Center at University Hospitals Case Medical Center

Cette recherche aura un impact sur plusieurs différents types de cancers.

(Nov. 7, 2012) — Cancer patients with mutations or variations in two genes -- PIK3CA and PTEN -- who have failed to respond to several, standard treatments, respond significantly better to anti-cancer drugs that inhibit these genes' pathways of action, according to research presented at the 24th EORTC-NCI-AACR [1] Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics in Dublin, Ireland, on November 8.

Les patients avec des mutations ou des variations dans les 2 gènes PIK3CA et PTEN qui n'ont pas répondu à plusieurs traitements standards répondent significativement mieux aux médicaments anti-cancer qui inhibent ces gènes et leurs chemins cellulalires.

Dr Filip Janku (MD, PhD), assistant professor in Investigational Cancer Therapeutics at MD Anderson Cancer Center (Houston, USA), told the meeting that mutations in PIK3CA and aberrations (loss of function or mutation) in PTEN were present in a wide range of tumours and were thought to be involved in the development of cancer. These genes act via a pathway known as the PI3K/AKT/mTOR pathway, and so inhibiting the pathway could improve the patients' response to treatment.

Ces gènes agissent dans un chemin cellulaire connu comme PI3K, AKT ou mTOR et donc d'inhiber ces chemins cellulaires améliore la réponse aux traitements.

The researchers tested 1656 patients with a variety of cancers and found that 146 (9%) had PIK3CA mutations, 150 (13%) had PTEN aberrations and 14 (1%) had both.

They treated 134 of the patients who had PIK3CA mutations, PTEN aberrations or both in early-phase clinical trials that included drugs that block the PI3K/AKT/mTOR pathway. The patients had failed an average of three, previous treatments. Of these patients, 107 were also tested for mutations in another, known cancer-causing gene, KRAS.

Dr Janku said: "We found that heavily pre-treated patients with PIK3CA mutations, PTEN aberrations, or both had a significantly higher response rate on protocols incorporating PI3K/AKT/mTOR inhibitors compared to patients without known PIK3CA/PTEN aberrations treated on the same protocols. In addition, we noticed that patients who had these and also simultaneous mutation in codons 12 or 13 of KRAS (which is a likely mechanism of drug resistance) did not respond to protocols with PI3K/AKT/mTOR inhibitors.

"Furthermore, it looks as if treatment with a single agent may not be sufficient, as patients with PIK3CA mutations and/or PTEN aberrations treated with drug combinations that included PI3K/AKT/mTOR inhibitors had higher response rate than patients treated with PI3K/AKT/mTOR inhibitors alone."

"De plus, il semble que le traitment avec un seul agent pourrait ne pas être suffisant, les patients traités avec les mutations de PIK3CA ou PTEN traités avec des médicaments qui inhibent PIK3CA/AKT/mTOR ont des taux de réponses plus haut que les patients traités avec des inhibiteurs d'un des chemins cellulaires"

Of the patients who were treated with PI3K/AKT/mTOR inhibitors, 23 out of 134 (17%) had a partial response to the therapy (where the tumour shrinks by at least 30%) and 9 out of 134 (7%) had stable disease for six months or more, while only 26 out of 458 patients (6%) without a PIK3CA mutation or PTEN aberration had a partial response when treated with the same therapies. Of the 26 patients who also had a KRAS mutation in codons 12 or 13, only one (4%) had a partial response, compared to 18 out of 81 (22%) of patients without the KRAS mutation. Among the patients treated with a single agent, PI3K/AKT/mTOR inhibitor, only one out of 40 (2.5%) had a partial response to the treatment compared to 22 out of 94 (23%) of the patients treated with a combination of agents, including a PI3K/AKT/mTOR inhibitor.

Des patients qui ont trités aux inhibiteurs de PI3K/AKT/mTOR 23 de 134 (17%) ont eu une réponse partielle (la tumeur rétrécit de 30% au moins) et 9 des 134 (17%) ont eu une statiblisation de leur maladie pour 6 mois ou plus et 26 des 458 patients (6%) sans une mutation PIK3CA ou une abherration de PTEN ont eu une réponse partielle quand traités avec les mêmes thérapies.

Dr Janku said: "These results suggest that heavily pre-treated patients with mutations or aberrations in PIK3CA, PTEN or both are more likely to have tumours that respond and shrink when they are treated with a combination of drugs that include PI3K/AKT/mTOR inhibitors, compared with patients treated the same way but whose PIK3CA and PTEN status is unknown. Therefore, screening for these mutations and aberrations, as well as KRAS mutations, can make treatments with PI3K/AKT/mTOR inhibitors more effective for patients."

He said that further investigation was required as the study had several limitations that included the fact that the patients had a variety of cancers, received diverse treatments, were treated on different dose levels and the study was not randomised. "Our findings warrant further prospective investigation especially since many PI3K/AKT/mTOR inhibitors are entering the clinical arena."

De plus grandes études sont requises parce que l'étude présente a de nombreuses limitations qui inclue le fat que les patients avaient une variété de cancers et ont reçus divers traitements à différents dosages et l'étude n'était pas à l'aveugle. Parce que des inhibiteurs nouveaux arrivent de ces chemins cellulaire dans les essais cliniques, il faudrait d,autres études.

There are a number of PI3K/AKT/mTOR inhibitors currently being developed; however, none of the ones that inhibit the PI3K or AKT have been approved yet for use in the clinic. Examples of mTOR inhibitors that have been approved for treatment of cancers include temsirolimus and everolimus.

Professor Stefan Sleijfer, the scientific chair of the EORTC-NCI-AACR Symposium, from Erasmus University Medical Centre (The Netherlands), commented: "This study is interesting because it provides important hints as to how we can select cancer patients who are likely to benefit from PI3K/AKT/mTOR inhibitor-containing regimens. If confirmed, this may be the way to come to a more personalised treatment approach with these compounds."

[1] EORTC [European Organisation for Research and Treatment of Cancer, NCI [National Cancer Institute], AACR [American Association for Cancer Research].

When cancer cells are treated with chemotherapy, they can repair themselves though CHK1 signaling, making the chemotherapy less effective. Normal cells have redundant repair pathways and are not affected by CHK1 inhibition. Therefore CHK1 inhibitors are already being tested in adult clinical trials, in combination with chemotherapy, as a possible treatment for lung cancer, pancreatic cancer and other solid tumors. The current study suggests that neuroblastoma cells are particularly sensitive to CHK1 inhibition, without being combined with other agents.


Quand les cellules cancéreuses sont traitées avec la chimio, elles peuvent se réparer elles-mêmes à travers le chemin cellulaire Chk1, ce qui rend la chimio moins efficace. Les cellules normales ont des moyens redondants de se réparer et donc ne sont pas affectées par l'inhibition de Chk1. Dès lors, les inhibiteurs de Chk1 sont testés sur les adultes dans des essais cliniques en combinaison avec les chimio thérapies pour le cancer du du et d'autres cancers de tumeurs solides. L'étude courante suggère que le neuroblastome est particulièrement sensibles aux inhibiteurs de CHK1 sans même être combiné avec d'autres agents


article complet en anglais ici

(Jan. 3, 2012) — Scientists have found at least one instance when the smaller sibling gets to call the shots and cancer patients may one day benefit.

The protein Chk1 has long been known to be a checkpoint in cell development: it keeps normal cells and damaged cells from dividing until their DNA has been fully replicated or repaired. Now scientists at Georgia Health Sciences University and the California Institute of Technology have discovered a shorter form they've dubbed Chk1-S ("S" stands for short) that essentially neutralizes its longer sibling so cell division can proceed.

La protéine Chk1 a longtemps été connu pour être un checkpoint du développement de la cellule; pour empêcher les cellules normales et les cellules cancéreuses de se diviser tant qu'elles n'ont pas été totalement répliqué ou réparé. Maintenant les scientifiques ont découvert une forme raccourcie Chk1-S qui neutralise la forme plus longue ce qui fait que la division peut se poursuivre.

That shorter form is in higher levels in cancer cells as well as fetal tissue, both of which require accelerated cell division. But the scientists also have shown that very high levels of Chk1-S actually reduce tumor growth and prompt premature cell division and death in other cells.

Cette forme raccourcie est trouvé à de hauts niveaux dans les cellules cancéreuses aussi bien que dans les tissus du foetus, deux formes qui requièrent des divisions rapides. Les scientifiques ont démontré que de très hauts niveaux de Chk2-S réduisent la croissance de la tumeur et accélèrent la division prématurée et la mort des autres cellules.

"Chk1 is needed for division of all cells, even cancer cells, so if you inhibit it completely by over-expressing Chk1-S, those cells also will not grow," said Dr. Navjotsingh Pabla, a postdoctoral fellow at Caltech. Chk1-S expression is nearly zero in normal, non-dividing cells.

Chk1 est nécessaire à la division de toutes les cellules, même les cancéreuses, aussi si vous l'inhiber complètement par la sur-expression de Chk1-S, les cellules canécreuses ne pourronyt pas croitre non plus. L'expression de Chk1-S est proche du zéro dans les cellules normales, les cellules qui ne se divisent pas.

These findings, published in Proceedings of the National Academy of Sciences, point toward the short form's potential to help diagnose and/or treat cancer, they said. Chk1 inhibitors, which promote abnormal cell division -- and likely cell death -- to occur before DNA replication/repair is complete, already are being tested on patients.

Les inhibiteurs de Chk1 sont déja en train d'être testé sur des patients.

"Chk1-S is only expressed at a time when DNA is replicated or repaired so it binds to its sibling protein, Chk1, antagonizing it so now the cell can divide," said Dr. Zheng Dong, cell biologist at GHSU and the Charlie Norwood Veterans Affairs Medical Center in Augusta. "The question that has been hanging on for many years is: How is Chk1 regulated?"

Chk1-S est exprimée seulment lorsque l'Adn est en train de se répliquer ou de se réparer aussi il se lie avec la petite protéine liante Chk1 en l'antagonisant pour que la cellule puisse se diviser mais, la question qui pertube depuis des années est : Comment Chk1 est-elle régulée ?

They found that significantly increasing levels of Chk1-S induces cell division regardless of whether DNA replication or repair is complete. Incomplete DNA replication or repair can result in spontaneous cell suicide but also can result in chromosomal or genetic defects leading to cancer cell production. Additionally, cancer cells purposefully mutate to resist treatment. Pabla speculates that expression of the shorter version may be awry in cancer cells. "We are very interested in pursuing that."

"It's exciting to have found an important regulator of such an important protein that we think may contribute to cancer as well as its treatment," Dong said.

C'est excitant de trouver un régulateur si important dont nous pensons qu'il peut contribuer au cancer aussi bien qu'à son traitement.

Chk1 and Chk1-S are made by the same gene they are just spliced differently. One way Chk1 gets turned on is by phosphorylation, or adding phosphate, which can activate or deactivate a protein. The level of phosphorylation of Chk1 is particularly dramatic when DNA repair is needed. Chk1, in turn, works to temporarily halt the cell cycle by phosphorylating another protein. Interestingly, Chk1-S cannot bind to its sibling when Chk1 is phosphorylated. It's known that mental retardation can result from mutation of ATR, a DNA damage-sensing protein that phosphorylates Chk1.

Chk1 et Chk1-S sont produites par le même gène, elles sont juste divisées différemment.

While the biggest burst of cell division occurs during development, it continues lifelong in areas such as the blood, skin and gastrointestinal tract where cell turnover is high. "Lots of tissues need to regenerate," said Dong.

Dong is a Regents Professor at GHSU and a faculty member in the university's Medical College of Georgia and College of Graduate Studies. He is a Research Career Scientist and Director of Research Development at the Charlie Norwood VA Medical Center. Pabla worked at GHSU with Dong on the study.

(SIBLINGs, or Small Integrin-Binding Ligand N-linked Glycoproteins, are a family of five proteins that help mineralize bone but can also spread cancer. SIBLINGs have been found in cancers including breast, lung, colon and prostate.)

La compréhension de ces découvertes est de plus en plus difficille et je ne suis pas sûr de tout avoir bien saisi et traduit donc mais je pense que s'ils sont en train de découvrir quelque chose d'important dans ce coin-là aussi je m'accroche...

La kinase chk-1 (Chekpoint kinase 1) joue un rôle important dans l'inhibition des phases S et G2 de la mitose après lésion de l'ADN. Elle est aussi surexprimée dans les cancers triple négatifs comme l'a montré une équipe de l'Institut Gustave Roussy, les cellules mammaires cancéreuses étant particulièrement sensibles à sa dérégulation. De quoi en faire une cible attrayante, en particulier en association avec les inhibiteurs du PARP.




Dr Dominique-Jean Bouilliez

Another research project will culminate in a clinical trial testing the targeted drug AZD7762 in combination with gemcitabine chemotherapy and radiation therapy in the treatment of advanced pancreatic cancer; AZD7762 targets a protein called Chk1, which is a regulator of cell proliferation and DNA damage repair; inhibition of Chk1 activity has been shown to increase sensitivity to chemotherapy and radiation therapy.(4)


Un autre projet de recherche culminera en un essai clinique qui testera le médicament ciblé AZD7762 en combinaison avec la gemcitabine et des radiations dans le traitement du cancer du . L'AZD7762 cible une protéine appelé CHk1 qui a pour fonction de réguler la prolifération cellulaire et la réparation de l'ADN . L'inhibition de Chk1 a montré qu'elle augmentatit la sensibilité des cellules cancéreuses à la chimio et à la radio thérappie.

(Feb. 9, 2010) — A team of researchers, led by Pier Paolo Pandolfi, at Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, has identified a new type of cellular senescence (i.e., irreversible arrest of cell growth) and determined a way to enhance it to suppress prostate tumor development and growth in mice.

Une équipe de chercheurs, conduite par Paoli Pandolfi, a identifié une nouvelle sorte de senescence cellulaire ( l'arrêt irréversible de la croissance de la cellule ) et déterminer un moyen pour l'améliorer et ainsi supprimer le d éveloppement de tumeur de la prostate chez la souris.

Previous work by Pandolfi and colleagues determined that inactivation of the protein Pten leads to a senescence response that opposes tumorigenesis.

In this study, Pten-loss-induced cellular senescence (PICS) was found to be distinct from another form of cellular senescence known as oncogene-induced senescence in that it did not cause cellular proliferation and DNA damage. This was important because these two consequences of oncogene-induced senescence mean that enhancing this process for the treatment of cancer is not a viable option.

As pharmacological inhibition of PTEN was found to drive senescence and inhibit tumor development and growth in vivo in a human xenograft model of prostate cancer, the authors suggest that enhancing PICS might provide a new approach for cancer prevention and therapy.

The research appears in the Journal of Clinical Investigation.

(Aug. 20, 2009) — Scientists at Dana-Farber Cancer Institute have uncovered the mechanism behind a promising new approach to cancer treatment: damaging cancer cells' DNA with potent drugs while simultaneously preventing the cells from repairing themselves.

Des scientifiques ont découvert le mécanisme derrière une nouvelle approche prometteuse pour le traitement du cancer : Endommager les cellules cancéreuses avec un médicament puissant va simultanément prévenir l'auto-réparation de ces cellules.

The findings being reported in the Aug. 14 issue of Molecular Cell help explain the promising results being seen in clinical trials of compounds that force cancer cells with genetic damage to self-destruct instead of "resting" while their DNA undergoes repairs.

Les découvertes rapportées le 14 aout expliquent les résultats prometteurs dans les essais cliniques de la molécule qui force les cellules cancéreuses avec des dommages génétiques de s'auto-détruire au lieu de survivre pendant que l'ADN est restoré.

"What we have shown suggests that you can use these drugs to sensitize cancer cells to DNA-damaging chemotherapy," said Geoffrey Shapiro, MD, PhD, senior author of the report. "This is a mechanism by which these inhibitory drugs may be synergistic with DNA-damaging agents."

"Nous avons démontré que nous pouvons utilisé ces médicaments pour sensibiliser les cellules cancéreuses aux thérapies. C'est un mécanisme par lequel ces médicaments inhibiteurs agissent en synergie avec les agents qui endomamgent l'ADN."

Interestingly, Shapiro said, when the same repair-blocking drugs were administered to normal, non-cancerous cells, the cells became less sensitive to DNA damage from a chemotherapy drug. This is an encouraging indication that repair-blocking drugs may selectively make cancer cells vulnerable to chemotherapy while protecting normal cells from DNA damage, the scientists said.

Quand le médicament est administré à des cellules non-cancéreuses, ces cellules deviennent moins sensibles à l'endommagement de lADN par la chimiothérapie. C'est une indication encouragenate que ces agents pourraient être sélectives pour ce qui est d'empêcher l'auto-réparation des cellules.

Cells' native capacity for fixing DNA damage is normally beneficial, but it can be problematic for cancer therapy as it enables tumor cells to become resistant to a number of standard drug agents. All cells progress through a series of phases -- called the cell cycle -- including quiescence, or resting, growth, and cell division. The transition from one phase to the next is regulated by "checkpoint" proteins that, among other things, are designed to prevent damaged, potentially dangerous cells from reproducing.

The body deals with DNA-damaged cells in two ways. It can order them to self-destruct through "programmed cell death," also known as apoptosis. Or, it can issue signals from the checkpoint proteins to put the cells into "cell cycle arrest," causing them to remain quiescent while the broken DNA is fixed before they resume normal activity.

Le corps a deux façons de réagir devant les cellules endommagées. Il peut ordonner l'auto-destruction à travers l'apoptose ou il peut générer un signal par les protéines checkpoints pour arrêtre le cycle de la cellule, les mettant en dormance pour que l'ADN soit réparée avant de recommencer l'activité normale

Repair-blocking drugs are designed to squelch the checkpoint proteins' signals, preventing the chemotherapy-damaged cancer cells from initiating the rest phase and undergoing repairs. Instead, they're forced to progress through the cell cycle and, because of their broken DNA, self-destruct through apoptosis. Accordingly, the tumor loses much of its power to develop resistance to drugs that attack DNA.

When a cell senses damage to its DNA, it triggers a series of events, called a "checkpoint cascade." Two major checkpoint proteins, cdk1 and cdk2, send signals that stop the cell cycle. At the same time, a flock of repair proteins are recruited to the site of the DNA damage.

Quand une cellule prends connaisance d'un domamge à son ADN, cela provoque une série d'évênements appelé "cascade checkpoint". Les deux protéines principales du checkpoint, cdk1 et cdk2, envoient des signaux qui bloquent le cycle cellulaire. À ce moment, beaucoup de protéines de réparations convergent vers le site du dommage de l'ADN

In clinical trials aimed at disrupting the DNA-repair process, scientists are using inhibitor drugs to block cdk signaling. The drugs cause the damaged cells to bypass the checkpoint control and continue to grow and divide -- and ultimately die. Those trials are showing promising results, said Shapiro. He and his colleagues, in their new paper, demonstrate the molecular mechanism by which cdk inhibitors work, and they say that the explanation bodes well for continued research on the drugs.

En essais cliniques ayant pour but d'interrompre le processus de réparation de l'ADN, les scientifiques ont bloqué les signaux de CDK. Les médicaments font que les cellules endommagées dépasse le checkpoint et continue à croitre à se diviser et ultimement à mourir. Ces essais sont prometteurs selon Shapiro.

Previously, it was known that cdk1 and cdk2 were virtually interchangeable in most cancer cells, and if one of the proteins malfunctioned or was knocked out, the other could compensate for it.

To find out if this overlap might pose a problem for cdk-inhibitor therapy, the researchers disabled just one of the proteins -- cdk1 -- in cultured lung cancer cells and treated the cells with cisplatin, a DNA-damaging agent. Even though the partner cdk2 protein was still active, the cdk1-depleted cancer cells failed to stop, rest, and repair themselves; it was evident that they were now more vulnerable to death from the cisplatin.

But how did the loss of just the one checkpoint protein disrupt the repair process?

The investigators showed that a key player in DNA repair -- the BRCA1 protein best known in its mutated form as an inherited breast cancer risk factor -- couldn't fulfill its mission in lung cancer cells lacking cdk1.

Going a step further, the researchers administered a cdk-inhibiting drug to lung cancer cells that hadn't been stripped of their cdk1 protein. In these cells, BRCA1 activity was reduced, demonstrating that the cdk inhibitors work in large part by keeping BRCA1 on the sidelines, weakening the DNA repair team.

"These results explain the observations seen in clinical trials" currently being conducted at Dana-Farber and elsewhere, said Shapiro, who is also an associate professor of medicine at Harvard Medical School. "The data give us confidence to go ahead with testing of cdk inhibitors in combination with DNA-damaging chemotherapy."

...Les données nous donnent confiance pour aller de l'avant et tester les inhibiteurs CDK en combinaison avec la chimio qui endommage l'ADN.

(July 24, 2008) — In the life of a cell, the response to DNA damage determines whether the cell is fated to pause and repair itself, commit suicide, or grow uncontrollably, a route leading to cancer. In a new study, published in the July 25th issue of Cell, scientists at NYU Langone Medical Center have identified a way that cells respond to DNA damage through a process that targets proteins for disposal.

Dans la vie de la cellule, la réponse à des dommages faits à l'ADN détermine si la cellule ca faire une pause pour se réparer, commettre un suicide ou croitre de façon incontrolée, l'option qui conduit au cancer. Dans une nouvelle étude publié le 25 juillet dans le numéro de Cell les scientifiques ont identifié un nouveau moyen dont se sert la cellule pour répondre au dommage fait à l'ADN, un moyen qui cible des protéines pour disposer de la cellule.

The finding points to a new pathway for the development of cancer and suggests a new way of sensitizing cancer cells to treatment.

Les découvertes de ce nouveau moyen suggère aussi in nouveau moyen de sensibiliser les cellules cancéreuses aux traitements.

"One of the major messages of this study is that we have a new pathway that responds to DNA damage," says Michele Pagano, M.D., the May Ellen and Gerald Jay Ritter Professor of Oncology and Professor of Pathology at NYU School of Medicine, who was recently appointed a Howard Hughes Medical Institute Investigator. "It is already known that the three major protein players in this pathway are deregulated in human cancers, so deregulation of this pathway is probably going to contribute to tumorigenesis (the development of cancer)."

"un des principaux messages de cette étude c'est que nous avons un nouveau chemin cellulaire qui répond aux dommagesd e l'ADN.C'est déja connu que les trois principales protéines sont dérégulés dans le cancer aussi la dérégulation de ce chemin cellulaire contribue probablement au développement du cancer."

DNA damage can be caused by carcinogens in the environment, errors in DNA replication, or glitches in the cellular machinery caused by aging, among other factors. If a cell detects DNA damage when it is about to divide, it activates the so-called G2 checkpoint, a pause button that allows the cell time to correct the problem before cell division, the process whereby a cell makes two copies of itself. The cell maintains a paused state based on a series of proteins, a pathway, that work together like gears in a machine. Some are switched on and others are turned off (often by degradation) to maintain the checkpoint.

Les dommages de lADN peuvent être causés par les erreurs de réplication de l'ADN , des erreurs de la machinerie cellulaire causé par le veillissement entre autres facteurs. SI une cellule détecte un ADN endommagé quand elle est sur le point de se diviser, cela active ce qu'il est convenu d'appeler le checkpoint G2.

In addition to the new pathway's association with cancer, it suggests a potentially new way to sensitize cells to chemotherapy, says Dr. Pagano. Tumor cells already have a less efficient checkpoint because of defects in other regulatory pathways. Up to 60% of cancers, for example, have mutations in p53, a tumor suppressor gene and G2 checkpoint regulator that operates in a separate pathway.

En plus du nouveau chemin cellulaire associé au cancer, cela suggère un nouveau moyen de sensibiliser les cellules à la chimio thérapie. Les cellules cancéreuses ont déjaun chekpoint moins efficace à cause des défauts dans les autres chemins cellulaires. jusqu'à 60% des cancers, par exemple, ont une mutation de p53, un gène suppresseur de tumeurs et qui opère sur un autre chemin cellulaire.

Inhibiting this new pathway with a drug could make cancer cells especially vulnerable to DNA damage, causing cancerous cells to die rather than pausing to correct the problem, Dr. Pagano says. Unlike cancer cells, which already have a less efficient checkpoint, normal cells have a fully functioning G2 checkpoint and divide less frequently, sparing them from drug-induced cell death.

Inhiber ce nouveau chemin cellulaire avec un médicament pourrait rendre les cellules spécialement vulnérable à un dommage de l'ADN, ce qui ferait mouri les cellules cancéreuses au lieu de s'arrêter pour réparer. Contrairement aux cellules cancéreuses dont le chekpoint est déja déficient, les cellules saines ont un chekpoint normal et se divise moins fréquemment.

The central player in this pathway is the protein complex called APC/C, which is involved in multiple aspects of cell regulation through a trash disposal system that shreds proteins. In response to DNA damage, the cell targets Cdc14B, an enzyme that rips phosphate groups off of other proteins, to APC/C, an action which turns on the shredder. Once APC/C is turned on, it tags its target, Plk1, for disposal. If Plk1 remains active, the cell will continue to divide. Unlike the G2 checkpoint pathways that have been previously described, the researchers believe this one is "ancient" because it is evolutionarily conserved in organisms from yeast to humans.

Un joueur central dans ce chemin cellulaire est la protéine APC/C qui est impliquée dans de multiples aspects de la régulation cellulaire à travers un système de qui enroule les protèines. En réponse aux domages cellulaire, la cellule cible Cdc14b, une enzyme qui arrachent les phosphates des autres protéines vers APC/C ce qui fait partir la machine à enrouler. Une fois APC/C en marche, il marque sa cible pour en disposer. SI plk1 reste avtive, la cellule va continuer à se diviser. Contrairement au chekpoint G2 qui a été abondamment décrit, ce mécanisme est plus ancien parce qu'on le retrouve dans l'évolution de la levure à l'homme.

According to the study, the deregulation of these three pathway components (Cdc14B, APC/C, and Plk1) in cancer cells correlates with lower survival rates in patients. Researchers will need to perform further studies to determine how these proteins are altered in cancer. Some of the effect might be due to changes in the levels of proteins expressed, but it is currently unknown whether mutations to these proteins might also play a role.

The authors of this study are: Florian Bassermann; Michele Pagano, David Frescas; Daniele Guardavaccaro; Luca Busino and Angelo Peschiaroli. This study was supported by grants from the National Institutes of Health, an Emerald Foundation grant, and fellowships from the German Research Foundation and the America Italian Cancer Foundation.

voir aussi

, ben je me suis trompée sur 2 points et c'est pas des erreurs d'inattention , ben voila:

Citation :

G1: pendant laquelle la réparation de l'ADN est encore possible
Une fois cette phase dépassée il est très difficile de réparer l'ADN car pendant la phase S (la deuxième phase de l'interphase), le dédoublement de L'ADN est entamé

Ben en réalité, c'est pendant la phse S que la réparation est possible, c'est ce qu'on appelle la "réparation sur epreuve", c'est a dire qu'au fur et a mesure que l'ADN se dédouble, s'il y a des erreurs dans cette réplication, des mécanismes rentrent en jeu pour réparer les dégats.
Donc pendant la phase G1 pas de réparation, puisqu'il n y a aucune raison pour que cela se passe ( c'est pendant que la replication qu'il y a le risque d'alteration de l'ADN) et c'est pendant la S que la reparation se produit.

Voila, et encore navrée .

Jess

Ben c'est exactement ce dont nous faisons actuellement en génétique, la réparation de l'ADN lors d'alterations subites par cette dernière après une réplication (dédoublement de l'ADN).

En réalité le cycle cellulaire est divisé en interphase et mitose (division cellulaire en elle même)

L'Interphase se divise a son tour en 3 phases:
G1: pendant laquelle la réparation de l'ADN est encore possible
Une fois cette phase dépassée il est très difficile de réparer l'ADN car pendant la phase S (la deuxième phase de l'interphase), le dédoublement de L'ADN est entamé et on a enfin la phase G2 (qui a été cité dans ton article) et la on peut dire que c'est foutu, aucune réparation n'est possible.

Si les mécanismes de contrôles se rendent compte de l'alteration de l'ADN lors de la phase G1, elles interviennent et essayent de réparer les dégats avant que la cellule n'atteingnet la phase S.
Si par contre, elles ne se rendent pas compte ou que les dégats sont un peu trop importants la cellule déclenchent un mécanisme appelé l'apoptose (elle se suicide). Et malheureusement certaines cellules continuent a vivre, et dans certains cas, elles sont maitrisées et détruites par le système immunitaire mais parfois elles arrivent a échapper au système immunitaire (qui est parfois déprimé, du au stresse et a la fatigue etc) et les cellules commencent a se multiplier anarchiquement, on est en présence d'un cancer.

Voila, c'était une petite synthése de mon cours de génétique , et la direction botanique, je vous laisse, passez une agréable journée .

Jess

To find a cure for cancer, the modern-day plague of our society – is synonymous to finding the holy grail of science.

At a recent EuroDYNA conference in Brno, Czech Republic, scientists from around Europe came together to share their research carried out in the field of genetics and cell nucleus architecture. A greater understanding of the body’s building blocks might ultimately lead to a better understanding of human diseases.


À une conférence récente de république Tchèque, les scientifiques de l'Europe sont venu ensemble pour partager leurs recherches dans le champ de la génétique et l'architecture des cellules. Une plus grande compréhension du champs de la génétique et de l'architecture cellulaire conduit à une meilleure compréhension des maladies humaines.

Understanding DNA damage

Jiri Bartek from the Danish Cancer Society in Copenhagen in Denmark, is one step closer to understanding the route of cancer through his work on cell response to DNA damage. By using a UV laser to damage DNA strands inside tumour cells, the Copenhagen team is able to directly observe the different checkpoints in the cell.

Jiri Bartek de la société danoise du cancer a fait un pas de plus dans la compréhension du chemin que prend le cancer à travers son travail sur la réponse cellulaire aux dommages de l'adn. En utilisant un rayon lazer pour endommager les filaments d'adn dans la cellule cancéreuse, l'équipe danoise a été capable d'observer directement les diff.rents point de contrôle dans la cellule.

Each time a cell divides its genetic information must be doubled in order for the genes to remain the same. A cell that is about to become tumorous can not make this genome replication and division without errors. To spot errors in the genetic material cells have evolved mechanisms to slow down or block cell division (so called cell-cycle checkpoints), promote DNA repair, or eliminate damaged, hazardous cells by engaging a cellular suicide program. How cells make the choice between life and death in response to DNA damage is critical not only for the fate of each cell, but also for avoiding life-threatening diseases such as cancer.

Chaque fois qu'une cellule se divise son information génétique doit être doubler pour que les gènes restent les mêmes. Une cellule qui est sur le point de devenir cancéreuse ne peut faire sa division et son doublement sans erreur. Pour trouver les erreurs dans le matériel génétique, les cellules ont élaboré un mécanisme pour ralentir et bloquer la division celllulaire. Comment les cellules font le choix entre la vie et la mort est critique non seulement pour le destin de la cellule mais aussi pour éviter le cancer.

In cells with an early pre-tumorous change, the entire checkpoint network is activated. The system puts an end to such cells or blocks their division by a process of cellular senescence. On the other hand, defects in the DNA damage response machinery, or a phenomenon of checkpoint adaptation (when the cell arrest is long-term and not irreversible) may allow the cell to escape from the DNA damage-imposed blockade and despite its damaged DNA, it may multiply. This can give birth to a tumour.

Dans les cellules, lorsque survient un petit changement, le réseau de contrôle se met en marche immédiatement. Le système mets fin aux cellules endommagées ou bloque leur division par un processus de veillissement de la cellule. D'un autre coté, les défauts dans la machinerie de réponse à l'Adn endomamgé ou un phénomène d'adaptation peut permettre aux cellules d'échapper à la réparation ou au blocage et elles peuvent alors se multiplier. Cela peut donner naissance à la tumeur.  

Bartek and his team have found that if an inhibitor called Chk1 kinase is added, this ends what is called the G2-phase cell cycle checkpoint, a mechanism that is often still preserved in cancer cells, and this can tip the balance of life-or-death decisions towards cell death. This strategy might be useful to sensitise cancer cells to treatment with DNA-damaging irradiation or chemotherapeutic drugs, by eliminating the sick cells. Although a cure for cancer is still far away, this has great implication for the future of cancer research.

Bartek et son équipe ont trouvé que lorsqu'un inhibiteur appelé Chk1 kinase est ajouté , cela mets fin à ce qui est appelé la phase G2 du contrôle de la cellule, un mécanisme souvent préservé dans les cellules cancéreuses et cela peut pesr dans la balance de la décision que prend la cellule de se suicider ou de continuer. Cette stratégie peut-être utile pour sensibiliser les cellules avec de l'adn endommagé lors d'un traitement avec de l'irradiation ou de chimio.

The team is also looking in depth at the pathways of repair in response to DNA damage and they have found that a whole host of proteins rapidly congregate in and around the damage site and begin repair. When the repair proteins fail to fully repair the DNA damage, there is a danger of the DNA lesion to be fixed as a mutation, and eventually this might lead to a cell becoming tumorous.

L'équipe a ausi examiné en profondeur les chemins cellullaires de la réponse de l'adn endomamgé et ils ont trouvé que beaucoup de protéines s'aggloméraient rapidement dans et autour du  site endommagé et commencaient à le érparer. Cependant quand ce processus échoue, il y a un danger que l'erreur soit conservé comme mutation ce qui peut conduire au cancer.

“If we can understand the function of these preventative proteins, we can learn how cancer develops and then better prevent or treat it, “ says Simon Bekker-Jensen from the Danish Cancer Society team.”

"Si nous pouvions comprendre comment ces protéines fonctionnent, nous pourrions apprendre ocmment le cancer se développe et être en mesure de mieux le prévenir ou le traiter" Dit simon Bekler.

Understanding the pathways

The understanding of individual disease response pathways is increasing as Pavel Kovarik from the Max F. Perutz Laboratories at the University of Vienna has demonstrated. He is looking at two signalling pathways which are regulated by stress or interferon and related to immune response. Although both pathways can be activated by independent stimuli, an immune response is only obtained when both pathways are acting on the gene at the same time. This happens when the body is defending itself against pathogens and tumours. By looking at the order, location and contribution of stress and interferon induced changes on chromatin modifications (DNA damage) and nuclear architecture, our understanding of gene expression regulation will improve. This will open up new possibilities to combat disease.  

Measuring radiation

There is still a lot to learn about DNA damage response. The conference emphasized that current research is only scratching the surface but EuroDYNA’s efforts have brought about exciting new methods such as the ion microbeam developed by Anna Friedl and colleagues from the University of Munich.

“We want to understand what is disturbed by ionizing irradiation, and what are the cellular responses to these disturbances, in order to further understand how ionizing radiation induces cancer or cell death. People currently start to think not only about DNA damage and mutations, but also about epigenetic disturbances, for example alterations in chromatin structure, which may affect gene expression, “ said Friedl. "We came up with the idea of using an ion microbeam in 1999 but it has taken us a long time to make our idea happen"

By using several types of ions all with different velocities she can transmit energy levels of different strengths through a substrate and induce very precise double-strand DNA breaks. UV lasers can also be used to target individual cells or even subcellular regions, and they are cheaper and much easier to handle, but the ion beam has the advantage of using real ionizing radiation.

In reality, UV lasers would not be harmful humans but the effect from ionizing radiation (background, medical applications and so on) is inevitable. Friedl.'s work gives the ability to make detailed observations of the effects of ionizing radiation on individual cells, research which might ultimately give us an idea of the effects of radiation treatment on cancer patients

“Another important point is intercellular communication. Can a cell that has experienced radiation damage give signals to undamaged cells and change the behaviour of these cells” Friedl questions?

Friedl.’s work is preliminary but she and her team have found a first gene product (Mdc1) that appears to be required for inhibiting mobility of damaged chromatin. If damaged chromatin were allowed to move around in the cell nucleus, chances would be higher for DNA ends from different breaks to meet, and this might increase the frequency of chromosome aberrations.

To sum up the conference, it was clear that pan-European collaboration was the driving factor making this research possible.

“It is important to note that these kind of projects require a close collaboration of nuclear physicists, cell biologists and radiobiologists”, commented Friedl about her project.