La décorine

June 27, 2013 — Researchers from Thomas Jefferson University's Kimmel Cancer Center have discovered that decorin, a naturally occurring protein that circulates in the blood, acts as a potent inhibitor of tumor growth modulating the tumor microenvironment.

The study, published June 24 online in the Proceedings of the National Academy of Sciences, suggests it may be possible to harness the power of this naturally occurring anticancer agent as a way to treat cancer, including metastases.

In several different publications it has been described the ability of decorin to affect a number of biological processes including inflammatory responses, wound healing, and angiogenesis.

In this new article, the study's senior investigator, Renato Iozzo, M.D., Ph.D., has labeled decorin a "soluble tumor repressor" -- the first to be found that specifically targets new blood vessels, which are pushed to grow by the cancer, and forces the vessel cells to "eat" their internal components. This reduces their potential to feed the cancer overall causing an inhibition of tumor progression.

"The tumor suppressors we all know are genes inside tumors that a cancer deletes or silences in order to continue growing. I call decorin a tumor repressor because its anti-tumor activity comes from the body, outside the cancer," says Dr. Iozzo, Professor of Pathology & Cell Biology, Biochemistry & Molecular Biology at Kimmel Cancer Center.

"Decorin is a soluble compound that we found has a powerful, natural protective effect against cancer -- an exciting finding that we believe will open up a new avenue for both basic research and clinical application," Dr. Iozzo says. "Acting from the outside of the cells, decorin is able to modify the behavior of the cancer cells and of the normal cells in order to slow down the progression of the tumor. For this reason, decorin acts as a guardian of the matrix, the complicated structure built around the cells in our body."

Absence of decorin promotes tumor growth

Decorin has long been known to be involved in human development. It is so named because deposits of decorin "decorate" collagen fibrils after the human body forms.

A second pool of decorin has been found circulating in blood after production by connective tissue throughout the body. This connective tissue is part of the extracellular matrix, which provides both structural support and biological regulation of tissue cells.

But no one has understood the biological function of this second pool of decorin, according to Dr. Iozzo.

The research team, including the two co-first authors, Simone Buraschi, Ph.D., and Thomas Neill, a graduate student, who work in the laboratory of Dr. Iozzo, decoded the function of soluble decorin. They found that addition of exogenous decorin to the tumor microenvironment induces autophagy, a mechanism by which cells discard unnecessary or damaged intracellular structures. "This process regulates a lot of cellular activities," says Dr. Iozzo.

The researchers specifically found that decorin evoked autophagy in both microvascular and macrovascular endothelial cells -- cells that line the interior surface of blood vessels.

"This matters because autophagy can exert a potential oncosupressive function by acting to discard critical cell components that would otherwise be involved in promotion of tumor growth through angiogenesis, the production of new blood vessels that can provide nutrition to the tumor," Dr. Iozzo says. "In contrast, absence of decorin permits tumor growth."

Therefore, the presence of decorin in the surroundings of the tumor is essential to control tumorigenesis and formation of new blood vessels, he says. Moreover, Dr. Iozzo's laboratory has characterized for the first time Peg3, a known tumor-suppressor gene, as a master player in the autophagy process induced by decorin. "This discovery is important as it opens up to the study of new unexplored genes and signaling pathways in the field of autophagy," he says.

"Circulating decorin represents a fundamental cellular process that acts to combat tumor angiogenesis," Dr. Iozzo says. "Treatment based on systemic delivery of decorin may represent a genuine advance in our ongoing war against cancer."

The study was funded by the National Institutes of Health grants R01 CA39481, R01 CA47282, and R01 CA120975.

Collaborating researchers from LifeCell Corporation, in Branchburg, New Jersey, and Goethe University in Frankfurt, Germany, also contributed to the study.

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27 juin 2013 - Des chercheurs du Kimmel Cancer Center de l'Université Thomas Jefferson ont découvert que la décorine, une protéine naturelle qui circule dans le sang, agit comme un puissant inhibiteur de la croissance tumorale modulant le microenvironnement de la tumeur.

L'étude, publiée le 24 Juin dans les Proceedings de la National Academy of Sciences, suggère qu'il pourrait être possible d'exploiter la puissance de cet agent anticancéreux d'origine naturelle comme un moyen de traiter le cancer, y compris les métastases.

Dans plusieurs publications différentes, on a décrit la capacité de la décorine d'affecter un certain nombre de processus biologiques, y compris les réponses inflammatoires, la cicatrisation et l'angiogenèse.

Dans ce nouvel article, l'investigateur principal de l'étude, Renato Iozzo, MD, Ph.D., a décrit la decorin comme un répresseur soluble de tumeur" - le premier à être trouvé qui cible spécifiquement de nouveaux vaisseaux sanguins, qui sont poussés à se développer par le cancer, et force les cellules des vaissaux à «manger» leurs composants internes. Cela réduit leur capacité à nourrir l'ensemble des cancers provoquant une inhibition de la progression tumorale.

"Les suppresseurs de tumeurs que nous connaissons tous sont des gènes à l'intérieur des tumeurs que le cancer supprime ou réduit au silence afin de poursuivre sa croissance. J'appelle Decorin répresseur de tumeur parce que son activité anti-tumorale vient du corps, en dehors du cancer», dit le Dr Iozzo, Professeur de pathologie et de biologie cellulaire, biochimie et de biologie moléculaire à Kimmel Cancer Center.

"La decorin est un composé soluble que l'on trouve qui a un effet puissant, un protecteur naturel contre le cancer - une découverte passionnante qui, nous croyons, va ouvrir une nouvelle voie pour la recherche fondamentale et l'application clinique», explique M. Iozzo. «Agissant de l'extérieur des cellules, la décorine est en mesure de modifier le comportement des cellules cancéreuses et des cellules normales afin de ralentir la progression de la tumeur. Pour cette raison, la décorine agit comme un gardien de la matrice, la structure complexe construite autour des cellules de notre corps. "

L'absence de décorine favorise la croissance tumorale

La decorine est connue depuis longtemps pour être impliquée dans le développement humain. elle est ainsi nommée parce que les dépôts de décorine "décorent" les fibrilles de collagène sur les formes du corps humain.

Un second groupe de la décorine a été trouvée dans le sang circulant sur la production par le tissu conjonctif dans tout le corps. Ce tissu conjonctif est une partie de la matrice extracellulaire, qui fournit à la fois un support structurel et de la régulation biologique aux cellules de tissu.

Mais personne n'a compris la fonction biologique de cette seconde genre de décorine, selon le Dr Iozzo.

L'équipe de recherche, y compris les deux co-premiers auteurs, Simone Buraschi, Ph.D., et Thomas Neill, un étudiant diplômé, qui travaillent dans le laboratoire du Dr Iozzo, ont décodé la fonction de décorine soluble. Ils ont constaté qu'ajouter de la décorine exogène au microenvironnement tumoral induit l'autophagie, un mécanisme par lequel les cellules se débarassent de structures intracellulaires inutiles ou endommagées. «Ce processus régule de nombreuses activités cellulaires», explique le Dr Iozzo.

Les chercheurs ont notamment constaté que la décorine provoque l'autophagie dans les cellules endothéliales microvasculaires et macrovasculaires - des cellules qui tapissent la surface interne des vaisseaux sanguins.

"Cela est important parce que l'autophagie peut exercer une fonction oncosupressive potentielle en agissant pour éliminer des composants cellulaires essentiels qui autrement seraient impliqués dans la promotion de la croissance tumorale par l'angiogenèse, la production de nouveaux vaisseaux sanguins qui peuvent fournir la nutrition à la tumeur», explique M. Iozzo . "En revanche, l'absence de décorine permet la croissance de la tumeur."

Par conséquent, la présence de la décorine dans les environs de la tumeur est essentielle pour contrôler la tumorigenèse et la formation de nouveaux vaisseaux sanguins, dit-il. En outre, le laboratoire du Dr Iozzo a caractérisé pour la première fois Peg3, un gène suppresseur de tumeur connu, comme un acteur principal dans le processus de l'autophagie induite par la décorine. «Cette découverte est importante car elle ouvre à l'étude de nouveaux gènes inexplorées et voies de signalisation dans le domaine de l'autophagie», dit-il.

"La circulation de la décorine représente un processus cellulaire fondamental qui agit pour lutter contre l'angiogenèse tumorale», explique M. Iozzo. "Le traitement est basé sur l'administration systémique de la décorine et peut représenter une véritable avancée dans notre guerre en cours contre le cancer."

Un gène qui lutte contre le cancer mais qui nous fait vieillir




Trois études américaines publiées récemment dans la revue spécialisée Nature se sont intéressées au gène p16INK4a. Derrière ce nom de code pour le moins barbare, se cache une protéine connue pour sa capacité à limiter le développement des cellules cancéreuses, mais qui s'avère être également l'un des responsables du vieillissement cellulaire.













Au départ, chacune de nos cellules possède un « capital métabolique » qui leur permet de se renouveler « x » fois. Mais avec l'avancée en âge, nos cellules se renouvellent moins bien, voire ne se renouvellent plus du tout, ce qui entraîne alors dans le premier cas, des risques de développer un cancer, et dans le second, notre vieillissement biologique, notre sénescence.

Dans les années 90, des chercheurs ont constaté sur des souris de laboratoire, que la protéine p16ink4a se retrouvait plus souvent chez les souris âgées que chez les jeunes. Ils ont également remarqué, que lorsque ce gène était présent en plus grand nombre, cela empêchait la propagation des tumeurs cancéreuses. En revanche, à l'époque, son rôle sur le vieillissement était resté plutôt flou.

De fait, trois équipes américaines (deux universités et un hôpital) ont décidé d'étudier conjointement les effets de cette protéine en s'intéressant plus précisément aux cellules souches issues de différents tissus.

L'équipe de David Scadden (Institut sur les cellules souches d'Harvard) s'est penchée sur l'étude des cellules souches sanguines ; celle de Sean Morisson (Université du Michigan) s'est focalisée sur les cellules souches neuronales et enfin, Norman Sharpless (Université de Caroline du Nord) s'est intéressé aux cellules du pancréas.

Ces trois groupes de chercheurs ont donc étudié des souris ne synthétisant pas la protéine P16ink4a. Ils ont constaté chez ces animaux privés de ce gène, que les cellules voyaient leur durée de vie augmenter -freinant ainsi les effets du vieillissement- mais que parallèlement, ces mêmes mammifères voyaient leurs risques de développer un cancer s'amplifier. « La bonne nouvelle est que vous vieillissez moins vite » indique Sharpless, l'un des auteurs. « La mauvaise, c'est que vous développez un cancer. C'est un peu comme le cas de James Dean. Vivre vite et mourir jeune, avec un corps qui présente bien ».

Selon ces scientifiques, les résultats s'annoncent toutefois très convaincants et devraient déboucher, à terme, sur de nouveaux traitements qui pourraient permettre de lutter contre le vieillissement. Il sera peut-être possible, par exemple, de relancer chez les diabétiques, la production d'insuline par le pancréas. Il faudra « juste » trouver un savant compromis entre régénération et prolifération cellulaire…






Mercredi 20 Septembre 2006