Jan. 27, 2013 — The spread of breast cancer to distant organs within the body, an event that often leads to death, appears in many cases to involve the loss of a key protein, according to UC San Francisco researchers, whose new discoveries point to possible targets for therapy.
In the January 27, 2013 online edition of Nature Cell Biology, UCSF scientists describe for the first time how the protein, known as GATA3 -- which is abnormal or absent in many cases of human breast cancer -- normally acts downstream in biochemical pathways to prevent the distant spread of cancer, an event called metastasis.
The discovery points to a biochemical control point that simultaneously holds in check several key events required for tumor cells to successfully spread.
"When GATA3 is present, it turns off many genes that are active in metastasis," said Zena Werb, PhD, a UCSF professor of anatomy who led the research. "We now have identified the molecular mechanisms involved."
The key finding of the new study is that GATA3 acts downstream biochemically to activate a molecule -- obscure until now -- called microRNA29b. MicroRNA29b in turn stops protein production from other genes that play vital roles in metastasis.
The absence or loss of GATA3 can free cancerous cells to break free from their defined roles and tethers within a tumor, to move away from the tumor mass, to induce cancer-promoting inflammation, and to stimulate the development of new blood vessels that can help spreading cancerous cells regrow as tumors in new locations.
"People knew that some of these genes were turned on in some cancers, but they did not know they were turned on because GATA3 and microRNA29b were turned off," Werb said. "If you have 20 genes that are becoming less active all at once due to microRNA29b, it could have a profound effect."
Working with mice, the researchers found that restoring microRNA29b to one of the most deadly types of breast cancer stopped metastasis. But the researchers also found that if they knocked out the microRNA29b, tumors spread even in the presence of GATA3, suggesting that microRNA29b can be the driver of metastasis.
In the mouse models of breast cancer studied by Werb's team, GATA3 normally restrains cancerous cells from breaking away from the main tumor and migrating to other organs.
It might be possible, Werb said, to develop drugs that inhibit breast cancer metastasis by re-activating these controls in cancerous cells that have lost the normal protein.
Many researchers who study early stages of cancer focus on abnormal genes and proteins that cause cells to expand their numbers rapidly, a hallmark of cancer.
However, the ability to spread to distant places and to eventually cause lethal complications requires not only cell division and tumor growth, but also changes in how the cancerous cell negotiates with its surroundings. This relationship must be altered to permit cancer to spread, according to earlier research findings by Werb and others.
"Many of the key processes in cancer that GATA3 suppresses take place outside the cell, in the surrounding environment," she said.
GATA3 is a master control for luminal cells, which line the milk-carrying ducts of the breast. In essence, GATA3 dictates the defining characteristics of a normal breast cell, Werb said.
Luminal breast cancers are the most common form of the disease, and the hormones estrogen and progesterone drive their growth. Loss of the normal GATA3 protein as luminal breast cancers evolve is associated with a greater risk of death, Werb said, and occurs in roughly 10 percent of luminal breast cancer cases.
But, along with many other proteins, GATA3 also is absent in "triple negative," breast cancers, which are more often fatal. Triple negative breast cancers, which disproportionately affect black women and younger women, do not depend on the hormones, nor do they require a third growth factor, called HER2.
Triple negative breast cancers, which account for roughly one-in-five breast cancers, have been more difficult to target successfully with newer treatments.
"The targeting we would like to do is to give back microRNA29b specifically to breast tumor cells to prevent metastasis," Werb said.
-----------
27 janvier 2013 - La propagation du cancer du sein à des organes éloignés dans le corps, un événement qui mène souvent à la mort, apparaît dans de nombreux cas impliquer la perte d'une protéine clé, selon des chercheurs dont les découvertes établissent des cibles possibles pour la thérapie.
Des chercheurs décrivent pour la première fois comment la protéine, connue sous le nom GATA3 - est anormale ou absente dans de nombreux cas de cancer du ;sein: humain. Elle agit normalement en aval dans les voies biochimiques pour prévenir la propagation du cancer à distance, un événement appelé métastase.
La découverte met en lumière un point de contrôle biochimique qui empêchent plusieurs événements clés nécessaires pour les cellules tumorales pour réussir à se répandre.
«Quand GATA3 est présent, il s'éteint de nombreux gènes qui sont actifs dans les métastases", a déclaré Zena Werb, PhD, professeur d'anatomie, qui a dirigé la recherche. «Nous avons maintenant identifié les mécanismes moléculaires impliqués."
La principale conclusion de la nouvelle étude est que GATA3 agit en aval biochimiquement pour activer une molécule - obscure jusqu'à présent - appelé microARN29b. MicroARN29b à son tour s'arrête la production de protéines à partir d'autres gènes qui jouent un rôle vital dans la métastase.
L'absence ou la perte de GATA3 peut permettre aux cellules cancéreuses de se libérer de leurs rôles et attaches au sein d'une tumeur, de s'éloigner de la masse tumorale, d'induire l'inflammation qui stimule le cancer et de développer de nouveaux vaisseaux sanguins qui peuvent aider la propagation cancéreuse et la repousse des cellules en tumeurs dans de nouveaux endroits.
«Les gens savaient que certains de ces gènes ont été allumés dans certains cancers, mais ils ne savaient pas qu'ils étaient allumées parce GATA3 et microRNA29b avaient été éteints», a déclaré Werb. "Si vous avez 20 gènes qui deviennent moins actifs à la fois en raison de microRNA29b, cela pourrait avoir un effet profond."
En travaillant avec des souris, les chercheurs ont constaté que la restauration du microRNA29b dans l'un des types les plus mortelles de cancer du sein arrêtait les métastates. Mais les chercheurs ont également constaté que s'ils arrPtaient le microRNA29b, les tumeurs se répandaient, même en présence de GATA3, ce qui suggère que microRNA29b peut être le moteur de la métastase.
Dans les modèles murins de cancer du sein étudiées par l'équipe de Werb, GATA3 empêche normalement les cellules cancéreuses de se détacher de la tumeur principale et de faire la migration vers d'autres organes.
Il pourrait être possible, selon Werb, de développer des médicaments qui inhiberaient la métastase du cancer du sein en réactivant ces contrôles dans les cellules cancéreuses qui ont perdu la protéine normale.
De nombreux chercheurs qui étudient les premiers stades ont parlé de l'importance des gènes anormaux et des protéines qui causent les métastases rapides comme une caractéristique du cancer.
Cependant, la capacité de se propager à des endroits éloignés et, à terme, d'entraîner des complications mortelles, nécessite non seulement la division cellulaire et la croissance tumorale, mais aussi des changements dans la façon dont la cellule cancéreuse négocie avec son environnement. Cette relation doit être modifiée pour permettre la propagation du cancer, selon les résultats des recherches antérieures par Werb et d'autres.
«La plupart des processus clés de cancer qui supprime GATA3 ont lieu en dehors de la cellule, dans le milieu environnant", at-elle dit.
GATA3 est un contrôle absolu pour les cellules luminales, qui tapissent les conduits de lait du sein. En substance, GATA3 dicte les caractéristiques qui définissent une cellule mammaire normal, selon Werb.
Les cellules cancéreuses luminales sont la forme la plus courante de la maladie, et les hormones oestrogène et progestérone alimentent leur croissance. La perte de la protéine normale GATA3 à mesure que les cellules cancéreuses luminales évoluent est associée à un risque accru de décès, selon Werb , et se produit dans environ 10 pour cent des cas de cancer du sein luminal.
Mais, en même temps que de nombreuses autres protéines, GATA3 est également absent dans les cancers du sein triple négatifs. Les cancers du sein triple négatifs, qui affectent de façon disproportionnée les femmes noires et les femmes plus jeunes, ne dépend pas des hormones, et ils ne nécessitent un facteur de croissance troisième, appelée HER2.
Les cancers du sein triple négatifs, qui représentent environ un cancer du sein sur cinq, ont été plus difficiles à cibler avec succès avec de nouveaux traitements.