la PSMA est une cible idéale (PSMA-617)

Researchers presenting a preclinical study at the 2017 Annual Meeting of the Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (SNMMI) demonstrated the efficacy and optimal dose for targeted photodynamic therapy (tPDT) to treat prostate cancer before and during surgery. Prostate-specific membrane antigen (PSMA) was targeted with an anti-PSMA antibody radiolabeled with the tracer indium-111 (111In) and coupled with specialized photosensitizers that cause cell destruction upon exposure to near-infrared (NIR). The combined formula is 111In-DTPA-D2B-IRDye700DX.

"Coupling the photosensitizer to an imaging agent that targets PSMA on the tumor surface makes it possible to selectively and effectively destroy prostate tumor remnants and micrometastases while surrounding healthy tissues remain unaffected," said Susanne Lütje, MD, PhD, lead author of the study from the Department of Radiology and Nuclear Medicine at Radboud University Medical Center in Nijmegen, the Netherlands, and the Clinic for Nuclear Medicine at University Hospital Essen, Germany.

This technique optimizes prostate cancer care by allowing visualization of tumors prior to surgery, by providing real-time guidance to surgeons in the operating room, and by priming tumors for photodynamic therapy when surgery isn't enough or risks damage to sensitive structures.

A gamma probe is used to detect PSMA-expressing tumor cells. Photosensitizers can then be activated with light in the near-infrared wavelength, which causes them to emit fluorescence, or oxygen radicals, that damage PSMA over-expressing tumor tissues.

Study results showed effective localization of the drug at the site of tumors, as well as effective imaging and photodynamic therapy via near-infrared exposure in mice. Further study in humans is needed before this procedure could be made available for prostate cancer patients.

"In the future, this novel approach to prostate cancer could significantly improve the effectiveness of treatment, reduce recurrent disease and ultimately prolong survival and protect quality of life for patients," said Lütje.

Prostate cancer is the most common cancer in American men, apart from skin cancer, according to the American Cancer Society. About 161,360 new cases of prostate cancer are estimated for 2017, and 26,730 men in the U.S. are expected to die from the disease.

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Les chercheurs présentant une étude préclinique lors de la réunion annuelle 2017 de la Société de médecine nucléaire et d'imagerie moléculaire (SNMMI) ont démontré l'efficacité et la dose optimale pour une thérapie photodynamique ciblée (tPDT) pour traiter le cancer de la prostate avant et pendant la chirurgie. L'antigène de membrane spécifique de la prostate (PSMA) a été ciblé avec un anticorps anti-PSMA radiomarqué avec le traceur indium-111 (111In) et couplé avec des photosensibilisateurs spécialisés qui causent la destruction des cellules lors de l'exposition au infrarouge proche (NIR). La formule combinée est 111In-DTPA-D2B-IRDye700DX.

«L'accouplement du photosensibilisateur à un agent d'imagerie qui cible le PSMA sur la surface de la tumeur permet de détruire sélectivement et efficacement les restes tumoraux de la prostate et les micrométastases tout en préservant les tissus sains qui restent inchangés», a déclaré Susanne Lütje, MD, Ph.D., auteur principal de l'étude de Le Département de radiologie et de médecine nucléaire du Centre médical de l'Université Radboud à Nijmegen, aux Pays-Bas, et la Clinique de médecine nucléaire de l'hôpital universitaire d'Essen, en Allemagne.

Cette technique optimise les soins du cancer de la prostate en permettant la visualisation des tumeurs avant la chirurgie, en fournissant des conseils en temps réel aux chirurgiens dans la salle d'opération et en amorçant les tumeurs pour un traitement photodynamique lorsque la chirurgie n'est pas suffisante ou risque d'endommager les structures sensibles.

Une sonde gamma est utilisée pour détecter les cellules tumorales exprimant le PSMA. Les photosensibilisateurs peuvent ensuite être activés avec de la lumière dans la longueur d'onde infrarouge proche, ce qui provoque leur émission de fluorescence, ou des radicaux d'oxygène, qui endommagent les tissus tumoraux ex vivo de la PSMA.

Les résultats de l'étude ont montré une localisation efficace du médicament sur le site des tumeurs, ainsi qu'une imagerie efficace et une thérapie photodynamique par exposition au proche infrarouge chez la souris. Une étude plus approfondie chez les humains est nécessaire avant que cette procédure ne soit disponible pour les patients atteints de cancer de la prostate.

"À l'avenir, cette approche novatrice du cancer de la prostate pourrait améliorer considérablement l'efficacité du traitement, réduire la maladie récurrente et finalement prolonger la survie et protéger la qualité de vie des patients", a déclaré Lütje.

A German multicenter study, initiated by the German Society of Nuclear Medicine, demonstrates that lutetium-177 (Lu-177)-labeled PSMA-617 is a promising new therapeutic agent for radioligand therapy (RLT) of patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). The study is published in the January 2017 issue of the Journal of Nuclear Medicine.

Prostate-specific membrane antigen (PSMA) is overexpressed in prostate cancer and even more so with castration-resistant disease. This makes development of new tracers for PSMA-targeted radionuclide therapies a promising treatment approach. Prostate cancer deaths are usually the result of mCRPC, and the median survival for men with mCRPC has been less than two years.

"Previous studies with small number of patients have indicated the high potential of this new therapeutic option," explains Kambiz Rahbar, MD, University Hospital Muenster. "This study of a large number of patients at multiple healthcare facilities, however, confirms the efficacy and safety of Lu-177-PSMA-617 radioligand therapy."

At 12 therapy centers across Germany, 145 patients (median age 73 years, range 43-88) with mCRPC were treated with Lu-177-PSMA-617 between February 2014 and July 2015 with one to four therapy cycles. A total of 248 therapy cycles were performed in 145 patients. Efficacy was defined by a prostate-specific antigen (PSA) decline of 50 percent or more from baseline to at least two weeks after start of RLT. Overall, 45 percent of patients had a positive response following all therapy cycles, while 40 percent responded after a single cycle.

Some adverse side effects were noted but manageable. Hematotoxicity occurred in 18 patients: 10 percent experienced anemia; 4 percent, thrombocytopenia (low platelet count); and 3 percent, leukopenia (low white blood cell count). Dry mouth was experienced by 8 percent.

The study shows that Lu-177-PSMA-617 radioligand therapy is safe and more effective than other third-line systemic therapies for mCRPC patients. Future Phase II and III studies are needed to clarify the survival benefit of this new therapy, which is not yet FDA-approved.

"This therapeutic will provide an additional therapy option for end-stage metastasized, heavily pretreated prostate cancer patients," said Rahbar. "While already demonstrating remarkably high response rates and low toxicity, in the future it may be available at earlier stages of disease with even higher response rates and lower toxicity."

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Une étude multicentrique allemande, initiée par la Société allemande de médecine nucléaire, démontre que le lutetium-177 (Lu-177) - PSMA-617 est un nouvel agent thérapeutique prometteur pour la radioligand thérapie (RLT) pour des patients atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (MCRPC). L'étude est publiée dans le numéro de janvier 2017 du Journal of Nuclear Medicine.

L'antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA) est surexprimé dans le cancer de la prostate et plus encore avec la maladie résistante à la castration. Cela rend le développement de nouveaux traceurs pour les thérapies de radionucléides ciblées par PSMA une approche de traitement prometteuse. Les décès par cancer de la prostate sont habituellement le résultat de mCRPC, et la survie médiane pour les hommes avec mCRPC a été de moins de deux ans.

"Des études antérieures avec un petit nombre de patients ont indiqué le potentiel élevé de cette nouvelle option thérapeutique", explique Kambiz Rahbar, MD, hôpital universitaire de Münster. "Cette étude d'un grand nombre de patients dans de multiples établissements de santé, cependant, confirme l'efficacité et la sécurité de la thérapie Lu-177-PSMA-617 radioligand".

Chez 12 centres thérapeutiques en Allemagne, 145 patients (âge médian 73 ans, gamme 43-88) avec le mCRPC ont été traités avec Lu-177-PSMA-617 entre février 2014 et juillet 2015 avec un à quatre cycles thérapeutiques. Au total, 248 cycles thérapeutiques ont été effectués chez 145 patients. L'efficacité a été définie par un déclin de l'antigène prostatique spécifique (PSA) de 50 pour cent ou plus de la ligne de base à au moins deux semaines après le début de RLT. Dans l'ensemble, 45 pour cent des patients ont eu une réponse positive après tous les cycles thérapeutiques, tandis que 40 pour cent ont répondu après un seul cycle.

Certains effets secondaires indésirables ont été notés mais gérables. Une hématotoxicité est survenue chez 18 patients: 10% ont présenté une anémie; 4%, thrombocytopénie (faible numération plaquettaire); Et 3%, leucopénie (faible numération des globules blancs). La bouche sèche a été ressentie de 8 pour cent.

L'étude montre que le traitement au radioligand Lu-177-PSMA-617 est sûr et plus efficace que d'autres thérapies systémiques de troisième ligne pour les patients atteints de cancer de la prostate. De futures études de phase II et III sont nécessaires pour clarifier le bénéfice de survie de cette nouvelle thérapie, qui n'est pas encore approuvé par la FDA.

"Cette thérapeutique fournira une option thérapeutique supplémentaire pour les patients atteints de cancer de la prostate métastatisés, fortement prétraités", a déclaré Rahbar. «Tout en démontrant déjà des taux de réponse remarquablement élevés et une faible toxicité, à l'avenir, il peut être disponible à des stades plus précoces de la maladie avec des taux de réponse encore plus élevé et une toxicité plus faible.

Prostate-specific membrane antigen (PSMA) is a surface protein that is normally present on healthy prostate cells, but is found at much higher levels on prostate cancer cells. It is barely found in the rest of the body. "Therefore, PSMA is an ideal target for diagnostic purposes as well as targeted therapies against prostate cancer," says biotechnologist Dr. Matthias Eder of the German Cancer Research Center (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ).

Eder's group has developed a small molecule (PSMA-617) that is capable of specifically attaching to PSMA and can be labeled with various radioactive substances, called radionuclides.

When chemically bound to gallium-68, a weakly radioactive diagnostic radionuclide, PSMA-617 can be used to visualize even the smallest assemblies of prostate cancer cells in PET (positron emission tomography) scans. "In this way, physicians are able to detect small secondary tumors in other organs or closely monitor response to therapy. Diagnostic approaches that have been used in the clinic so far have not come close to this sensitivity," says Eder.

Alternatively, the researchers can also bind a therapeutic radionuclide called lutetium-177 to PSMA-617. This radiopharmaceutical is taken up by tumor cells that carry the PSMA target molecule and then destroys these cells from the inside. This might be a promising treatment option, particularly in cases of hormone-resistant prostate carcinoma, which is very difficult to treat.

At Heidelberg University Hospital, a team led by nuclear medicine specialist Prof. Dr. Uwe Haberkorn has already used radioactively labeled PSMA-617 to treat individual patients with advanced prostate cancer. The physicians made use of the therapeutic nuclides lutetium-177 and actinium-225. After treatment with the lutetium-labeled radiopharmaceutical, levels of the prostate cancer marker PSA fell sharply in 70 percent of cases; after treatment with the actinium-labeled radiopharmaceutical, this effect was observed in all patients.

In addition, PET/CT images confirmed that metastases had shrunk or were no longer detectable. "The results were so promising that we plan to go ahead with a clinical trial as soon as possible to examine whether PSMA-617 is superior to other therapy methods," says Haberkorn.

"Other agents that target PSMA and can be coupled with strong or weak radiation emitters are already being developed," explains Prof. Dr. Klaus Kopka, a chemist and departmental head at the DKFZ. "However, only a few of these agents have turned out to be ideal. Most of them are too unstable, accumulate insufficiently in cancer cells and wash out too slowly from healthy organs. By contrast, PSMA-617 accumulates in large quantities in tumors and metastases and is stored well in cancer cells. As a result, prostate cancer can be irradiated from the inside, so to speak."

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L'antigène spécifique de membrane de la prostate (PSMA) est une protéine de surface qui est normalement présente sur les cellules de la prostate en bonne santé, mais on a trouvé des niveaux beaucoup plus élevés sur les cellules cancéreuses de la prostate et à peine trouve dans le reste du corps. "Par conséquent, la PSMA est une cible idéale pour des fins de diagnostic ainsi que des thérapies ciblées contre le cancer de la prostate», explique le Dr Matthias biotechnologiste Eder du Cancer Research Center allemande (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ).

Le groupe des Eder a développé une petite molécule (PSMA-617) qui est capable de se fixer spécifiquement au PSMA et qui peut être marqué avec différentes substances radioactives, appelés radionucléides.

Lorsqu'il est lié chimiquement au gallium-68, un radionucléide de diagnostic faiblement radioactif, le PSMA-617 peut être utilisé pour visualiser les moindres assemblages de cellules de cancer de la prostate en PET (par émission de positrons de positons) scans. "De cette façon, les médecins sont en mesure de détecter de petites tumeurs secondaires dans d'autres organes ou de surveiller étroitement la réponse au traitement. Approches de diagnostic qui ont été utilisés dans la clinique à ce jour ne sont pas venus près de cette sensibilité», dit-Eder.

Alternativement, les chercheurs peuvent aussi se lier à un radionucléide thérapeutique appelé lutécium-177 à PSMA-617. Ce produit radiopharmaceutique est repris par les cellules tumorales qui portent la molécule cible de PSMA et détruit ces cellules à partir de l'intérieur. Cela pourrait être une option prometteuse de traitement, en particulier dans les cas de carcinome de la prostate hormono-résistant, ce qui est très difficile à traiter.

À l'hôpital de l'Université de Heidelberg, une équipe dirigée par un spécialiste de médecine nucléaire Prof. Dr. Uwe Haberkorn a déjà utilisé marqué radioactivement PSMA-617 pour traiter les patients individuels avec cancer de la prostate avancé. Les médecins ont fait usage des nucléides thérapeutiques lutécium-177 et de l'actinium-225. Après le traitement avec le produit radiopharmaceutique marqué de lutétium, les niveaux de cancer de la prostate le marqueur PSA ont chuté dans 70 pour cent des cas; après le traitement avec le produit radiopharmaceutique marqué à l'actinium, cet effet a été observé chez tous les patients.

En outre, les images TEP / CT ont confirmé que les métastases avaient diminué ou n'étaient plus détectables. "Les résultats ont été si prometteurs que nous avons l'intention d'aller de l'avant avec un essai clinique dès que possible pour examiner si PSMA-617 est supérieure à d'autres méthodes de thérapie», dit Haberkorn.

"D'autres agents qui ciblent PSMA et peuvent être couplés avec des émetteurs de rayonnement forts ou faibles sont déjà en cours d'élaboration», explique le Prof. Dr. Klaus Kopka, un chimiste et chef de service à la DKFZ. "Toutefois, seuls quelques-uns de ces agents se sont révélés être idéal. La plupart d'entre eux sont trop instable, accumulent insuffisamment dans les cellules cancéreuses et débarrasse trop lentement les organes sains. En revanche, PSMA-617 accumule en grandes quantités dans les tumeurs et métastases et s'est bien stockés dans les cellules cancéreuses. De ce fait, le cancer de la prostate peut être irradiée depuis l'intérieur, pour ainsi dire. "

Un traitement du cancer unique en développement.




New-York le 12 février. Les scientifiques médicaux disent qu'ils ont développé le premier anticorps qui a la capacité de cibler directement les vaisseaux qui nourrissent la tumeur et ce pour une variété de tumeurs.



Les physiciens de Ney-York disent que leur phase 1 des tests cliniques de l'anticorps appelé J591 a ciblé l'antigène spécifique à la membrane de la prostate.



Cet antigène est une cible de choix pour le développeemnt d'un médicament parce que non seulement il est présent en grande quantité dans les cancers de la prostate mais il est présent dans les vaisseaux qui nourrissent la tumeur et non dans les vaisseaux normaux.



La capacité de cibler cet antigène fournirait le moyen d'attaquer directemetn le réseau qui alimente la tumeur sans affecter les vaisseaux normaux.



Les traitements anti-angiogéniques ne sont pas nouveaux mais juqu'ici les traitements attaquaient les vaisseaux de la tumeur indirectement en réduisant les signaux de croissance. J591 travaille en ciblant directement le PSMA sur les vaisseaux qui alimentent la tumeur et en les détruisants.



L'essai est détaillé dans le Journal of Clinical Oncology