Amélioration du traitement de la tumeur de Wilms (un cancer qui s'attaque aux enfants)

In the first experiment of its kind, scientists have revealed the precise identity of cancer cells of the most common childhood and adult kidney cancers. Researchers from the Wellcome Sanger Institute, the University of Cambridge, University of Newcastle and their collaborators showed that the cancer cells are versions of specific healthy cells from developing or adult kidneys.

Reported in the journal Science, this study could lead to the development of completely new methods of treating kidney cancers, which could persuade the cancerous cells to develop in specific ways into safer cells.

Kidney cancer is the seventh most common cancer in the UK with 12,500 new cases in 2015, mainly of adults with renal cell carcinomas. Treatments for this included surgery, chemotherapy and radiotherapy.

The most prevalent childhood kidney cancer is Wilms' tumour, with about 80 children diagnosed each year in the UK. This mainly affects children under 5 years old, and although treatment for Wilms' is usually successful, the chemotherapy can have serious long-term effects on the children.

In a huge study to understand these two most common types of kidney cancer, researchers looked at more than 72 thousand individual kidney cells from healthy and cancerous tissue. They compared Wilms' tumour and renal cell carcinoma cells with normal cells from developing, children's, teen or adult kidneys.

Using a powerful technique called single cell RNA sequencing, the researchers were able to find out the cancer cells' precise identity. They discovered that children's Wilms' cancer cells have the same characteristics as a specific normal developing kidney cell, indicating that these kidney cells failed to develop properly in the womb.

Dr Sam Behjati, leader of the study from the Wellcome Sanger Institute and Cambridge University's Department of Paediatrics, said: "Our ground-breaking study identified the exact gene activity in each cell and revealed that Wilms' tumour cells have the same characteristics of a normal developing kidney cell, which may have got 'stuck' during development. This could lead to an entirely new model for treating childhood cancer, by manipulating the development state of the cells instead of trying to kill them with chemotherapy."

Prof Muzlifah Haniffa, a corresponding author on the paper from Newcastle University, said: "Using large-scale single cell RNA sequencing we could precisely define the characteristics of kidney tumour cells for the first time, and compare them with healthy reference kidney cells from different development stages and ages. This approach will help towards understanding not only kidney cancer, but many other diseases that have their origin during development."

The researchers also discovered that the adult renal carcinoma cells are a version of a specific rare subtype of healthy adult kidney cell, called PT1. They found that despite genetic differences, all the renal carcinoma cells studied had developed the same PT1 characteristics. The results could provide the basis of a new method for treating cancer by targeting this PT1 cell specifically.

Dr Menna Clatworthy, a corresponding author and principal investigator at the University of Cambridge Department of Medicine, said: "This study has importance beyond cancer. The inclusion of data from healthy developmental, child, adolescent, and adult kidney samples, has allowed us to generate the first human kidney cell atlas. This will make an important contribution towards the global Human Cell Atlas initiative that aims to map every cell in the human body and make this information available to researchers around the world."

Dr Sarah Teichmann, a corresponding author on the paper from the Wellcome Sanger Instituteand co-chair of the Human Cell Atlas initiative, said: "Our work towards the Human Cell Atlas aims to make the data relevant to human disease and our understanding of human biology. This is a huge survey of epithelial cells of the human kidney throughout the human lifespan, which revolutionises our understanding of the kidney in health and cancer."




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Dans la première expérience du genre, les scientifiques ont révélé l'identité précise des cellules cancéreuses du cancer du le plus courant chez l'enfant et chez l'adulte. Des chercheurs du Wellcome Sanger Institute, de l'Université de Cambridge, de l'Université de Newcastle et de leurs collaborateurs ont montré que les cellules cancéreuses sont des versions de cellules saines spécifiques provenant de reins en développement ou de reins adultes.

Signalée dans la revue Science, cette étude pourrait conduire à la mise au point de méthodes complètement nouvelles de traitement des cancers du rein, qui pourraient persuader les cellules cancéreuses de se développer de manière spécifique en cellules plus sûres.

Le cancer du rein est le septième cancer le plus fréquent au Royaume-Uni avec 12 500 nouveaux cas en 2015, principalement chez les adultes atteints de carcinome rénal. Les traitements pour cela comprenaient la chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie.

Le cancer du rein chez l'enfant le plus répandu est la tumeur de Wilms, avec environ 80 enfants diagnostiqués chaque année au Royaume-Uni. Cela affecte principalement les enfants de moins de 5 ans et, bien que le traitement de Wilms soit généralement couronné de succès, la chimiothérapie peut avoir de graves effets à long terme sur les enfants.

Dans une vaste étude visant à comprendre ces deux types de cancer du rein les plus courants, les chercheurs ont examiné plus de 72 000 cellules rénales individuelles provenant de tissus sains et cancéreux. Ils ont comparé les cellules tumorales et les carcinomes à cellules rénales de Wilms avec des cellules normales de reins en développement, d'enfants, d'adolescents ou d'adultes.

Grâce à une technique puissante appelée séquençage de l'ARN à une seule cellule, les chercheurs ont pu identifier l'identité précise des cellules cancéreuses. Ils ont découvert que les cellules cancéreuses des enfants de Wilms avaient les mêmes caractéristiques qu'une cellule rénale spécifique en développement, indiquant que ces cellules rénales ne se développaient pas correctement dans l'utérus.

Le Dr Sam Behjati, chef de l’étude du Wellcome Sanger Institute et du département de pédiatrie de l’Université de Cambridge, a déclaré: "Notre étude novatrice a

A new study showing significantly improved survival rates for patients with stage IV Wilms tumors with lung metastases was recently published in the Journal of Clinical Oncology. The outcomes of the study, "Treatment of Stage IV Favorable Histology Wilms Tumor With Lung Metastases: A Report From the Children's Oncology Group AREN0533 Study," will be a game-changer in treating Wilms tumor and reduce the need for radiation -- and the long-term risks associated with it -- in nearly half of patients whose cancer has spread to the lung. The study was led by Jeffrey Dome, M.D., Ph.D., vice president for the Center for Cancer and Blood Disorders at Children's National Health System.

Wilms tumor, which starts in the kidneys, is the fifth most common cancer in children under 15 years old. Although outcomes for most patients are outstanding, patients with metastatic disease, with the lung as the most common site of spread, fare worse than patients with localized disease. Their treatment is also complicated by a risk of health problems later in life, including cardiac dysfunction and second malignancies, which are most closely related to the use of lung radiation therapy (RT) and the chemotherapy drug doxorubicin.

The standard treatment for Wilms tumor with lung metastases in North America is to give "3-drug" chemotherapy (vincristine/dactinomycin/doxorubicin) and lung RT. The AREN0533 study assessed whether lung RT can be avoided for patients with complete lung nodule response after six weeks of chemotherapy. Conversely, the study assessed the benefit of adding two additional chemotherapy agents, cyclophosphamide and etoposide, to the treatment regimen for patients with incomplete lung nodule response, a treatment strategy that was associated with inferior outcomes in previous studies. AREN0533 was also the first study in Wilms tumor to modify treatment based on an adverse biological prognostic factor, loss of heterozygosity (LOH) at chromosomes 1p and 16q. The study showed:

The approach to therapy based on lung nodule response and LOH at chromosomes 1p and 16q resulted in a 4-year overall survival rate of 96 percent, compared to 84 percent on the predecessor study.
About 40 percent of patients with Wilms tumor and lung metastases can be spared initial upfront lung radiation and still have outstanding survival. This will decrease the long-term risk of heart toxicity and breast cancer.
Patients with incomplete lung nodule response after six weeks of therapy with cyclophosphamide and etoposide had significantly better 4-year event-free survival: 89 percent compared with 75 percent that was expected based on historical data.
Intensification of therapy for patients with LOH at 1p and 16q was highly effective: 4-year event-free survival rate improved from 66 percent on the previous study to 100 percent.

"These findings will change clinical practice and improve survival for patients with Wilms tumor whose cancer has spread to the lungs" said Dr. Dome. "The risk-adapted approach to treatment based on tumor biology and tumor response provides a framework for future studies as we come one step closer to achieving 100 percent survival without treatment-associated side effects."

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Une nouvelle étude montrant des taux de survie significativement améliorés pour les patients atteints de tumeurs de Wilms de stade IV avec des métastases pulmonaires a été récemment publiée dans le Journal of Clinical Oncology. Les résultats de l'étude «Traitement de l'histologie favorable au stade IV avec tumeur des métastases pulmonaires: un rapport de l'étude du groupe d'oncologie pédiatrique AREN0533», vont changer la donne dans le traitement de la tumeur de Wilms et réduire le besoin de rayonnement. les risques à long terme qui y sont associés - chez près de la moitié des patients dont le cancer s'est propagé aux poumons. L'étude a été menée par Jeffrey Dome, M.D., Ph.D., vice-président du Centre pour le cancer et les troubles sanguins du système de santé national des enfants.

La tumeur de Wilms, qui commence dans les reins, est le cinquième cancer le plus fréquent chez les enfants de moins de 15 ans. Bien que les résultats pour la plupart des patients soient exceptionnels, les patients atteints d'une maladie métastatique, le poumon étant le site de propagation le plus fréquent, sont moins bien traités que les patients atteints d'une maladie localisée. Leur traitement est également compliqué par un risque de problèmes de santé plus tard dans la vie, y compris le dysfonctionnement cardiaque et les malignités secondaires, qui sont le plus étroitement liés à l'utilisation de la radiothérapie pulmonaire et de la chimiothérapie doxorubicine.

Le traitement standard de la tumeur de Wilms avec métastases pulmonaires en Amérique du Nord consiste à administrer une «chimiothérapie à trois médicaments» (vincristine / dactinomycine / doxorubicine) et une RT pulmonaire. L'étude AREN0533 a évalué si la RT pulmonaire pouvait être évitée chez les patients présentant une réponse complète du nodule pulmonaire après six semaines de chimiothérapie. Réciproquement, l'étude a évalué le bénéfice de l'ajout de deux agents chimiothérapeutiques supplémentaires, le cyclophosphamide et l'étoposide, au régime de traitement des patients présentant une réponse incomplète des nodules pulmonaires, une stratégie de traitement associée à des résultats inférieurs dans des études antérieures. AREN0533 a également été la première étude dans la tumeur de Wilms à modifier le traitement basé sur un facteur pronostique biologique défavorable, la perte d'hétérozygotie (LOH) aux chromosomes 1p et 16q. L'étude a montré:

L'approche de la thérapie basée sur la réponse des nodules pulmonaires et LOH sur les chromosomes 1p et 16q a abouti à un taux de survie globale de 96 pour cent sur 4 ans, contre 84 pour cent sur l'étude précédente.
Environ 40 pour cent des patients atteints de tumeur de Wilms et de métastases pulmonaires peuvent être épargnés par le rayonnement initial des poumons et ont encore une survie exceptionnelle. Cela réduira le risque à long terme de toxicité cardiaque et de cancer du sein.
Les patients présentant une réponse incomplète du nodule pulmonaire après six semaines de traitement par le cyclophosphamide et l'étoposide présentaient une survie sans événement significativement meilleure sur 4 ans: 89% contre 75% selon les données historiques.
L'intensification du traitement chez les patients atteints de LOH à 1p et 16q était très efficace: le taux de survie sans événement à 4 ans est passé de 66% à 100% dans l'étude précédente.

"Ces résultats vont changer la pratique clinique et améliorer la survie des patients atteints de tumeur de Wilms dont le cancer s'est propagé aux poumons", a déclaré le Dr Dome. «L'approche du traitement basée sur la biologie tumorale et la réponse tumorale, adaptée au risque, fournit un cadre pour de futures études alors que nous nous rapprochons d'une survie à 100% sans effets secondaires associés au traitement.

Un nouvel inhibiteur kinase actif contre quelques leucémies réfractaires.

Posted: February 21, 2007

NEW YORK (Reuters Health) - MK-0457, a novel kinase inhibitor, is effective against chronic myeloid leukemia (CML) and acute lymphocytic leukemia (ALL) that bear the T315I BCR-ABL mutation, according to a report in the January 15th issue of Blood.
Le Mk-0457, un nouvel inhibiteur de kinase, est efficace contre le CML la leucémie chronique myéloïde et conte ALL la leucémie aigüe lymphocitaire qui porte la mutation T3151 BCR-ABL selon le numéro de "Blood" du 15 janvier 2007

MK-0457 is a small-molecule inhibitor of aurora kinases (AK) and Janus kinase 2 (JAK-2) that blocks cell-cycle progression and induces apoptosis in a variety of human tumor types, the authors explain.

MK-0457 est une petite molécule d'aurora kinase (AK) et de Janus Kinase 2  (JAK-2) qui bloque la progression du cycle cellulaire et induit l'apoptose dans une variété de sorte de tumeurs.

Dr. Francis J. Giles from M. D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas and colleagues report on the first three patients enrolled in an ongoing phase I/II study of MK-0457 for patients with refractory hematologic malignancies.

Two patients with T315I abl-mutated CML and one patient with Philadelphia chromosome-positive ALL achieved clinical responses with MK-0457, the authors report, and there were no associated adverse events.

Higher doses of MK-0457 in this dose-escalation study were associated with clinical responses and with downregulation of CrkL phosphorylation in leukemia cells, the report indicates.

"The currently reported cases document the first observed clinical responses to a kinase inhibitor in the T315I phenotype," the researchers conclude. "Responses in (these patients) at doses of MK-0457 associated with no significant extramedullary toxicity are very encouraging."