La protéine E-cadherin, la protéine cadherin-22

U of G scientists have made a discovery that could reduce the spread of cancer by hindering a protein that binds cancer cells together and allows them to invade tissues.

The groundbreaking study identified a protein, known as cadherin-22, as a potential factor in cancer metastasis, or spread, and showed that hindering it decreased the adhesion and invasion rate of breast and brain cancer cells by up to 90 per cent.

"Cadherin-22 could be a powerful prognostic marker for advanced cancer stages and patient outcomes," said lead author Prof. Jim Uniacke, Department of Molecular and Cellular Biology. "If you can find a treatment or a drug that can block cadherin-22, you could potentially prevent cancer cells from moving, invading and metastasizing."

Published in the journal Oncogene, the study looks specifically at hypoxia -- low-oxygen conditions -- in tumours.

Most solid cancer tumours that have outgrown their blood supply, and are therefore deprived of oxygen, are difficult to treat, and the cells within are capable of spreading rapidly and doing the most damage. In over a hundred breast and brain cancer patient tumour specimens, researchers found that the more hypoxic the tumour was, the more cadherin-22 it had.

Until now, little was known about how oxygen-deprived cancer cells bound together and interacted to spread. The U of G researchers found that it is precisely under conditions of low oxygen that cancer cells trigger the production of cadherin-22, putting in motion a kind of protein boost that helps bind cells together, enhancing cellular movement, invasion and likely metastasis.

Cadherin-22 is located on cell surfaces, allowing hypoxic cancer cells to stick together and migrate collectively as a group, said Uniacke.

Scientists have known for decades that hypoxia plays a part in tumour growth metastasis and poor patient outcome.

Studying breast and brain cancer cells in a hypoxia incubator, Uniacke and his team discovered that cadherin-22 is involved in this process to enable the spread of cancer cells.

"We found that the more hypoxic a tumour was, the more cadherin-22 there was in the area of the hypoxia," he said. "Not only that, but the more cadherin-22 that there is in a tumour, the more advanced the cancer stage and the worse the prognosis is for the patients."

For both cancer types, the research team used molecular tools to reduce the amount of cadherin-22. They placed the human cancer cells into the incubator and lowered the oxygen to a level comparable to that in a tumour. The cells failed to spread.

"One very powerful and common tool in cell and molecular biology labs is, you can remove a protein from a cell and see how that cell behaves without it," Uniacke said. "We culture our cancer cells in this very low-oxygen environment, and they start behaving like they are inside a low-oxygen tumour."

The findings offer vital insights into how tumour cells could become aggressive and spread to other parts of the body.

"Because a cancer tumour has a poor blood supply, it doesn't get the proper oxygen," Uniacke said. "The cancerous cells need to change their behaviour, changing what proteins they synthesize in order to try to adapt to these environments."

Higher levels of hypoxia in a tumour are strongly linked to poor survival rates in cancer patients, he said, and hypoxic tumours are often resistant to treatment.

---

Des scientifiques de l'U de G ont fait une découverte qui pourrait réduire la propagation du cancer en empêchant une protéine qui lie les cellules cancéreuses ensemble et leur permet d'envahir les tissus.

L'étude révolutionnaire a identifié une protéine, connue sous le nom de cadhérine-22, comme facteur potentiel de métastase ou de propagation du cancer, et a montré que l'entraver diminuait l'adhérence et le taux d'invasion des cellules cancéreuses du sein et du cerveau jusqu'à 90%.

"Cadherin-22 pourrait être un marqueur pronostique puissant pour les stades avancés du cancer et les résultats des patients", a déclaré le professeur principal Jim Uniacke, Département de biologie moléculaire et cellulaire. "Si vous pouvez trouver un traitement ou un médicament qui peut bloquer la cadhérine-22, vous pourriez potentiellement empêcher les cellules cancéreuses de se déplacer, d'envahir et de métastaser."

Publié dans la revue Oncogene, l'étude se penche spécifiquement sur l'hypoxie - les conditions de faible teneur en oxygène - dans les tumeurs.

La plupart des tumeurs cancéreuses solides qui ont dépassé leur apport sanguin et sont donc privées d'oxygène sont difficiles à traiter et les cellules qui s'y trouvent sont capables de se propager rapidement et de causer le plus de dommages. Dans plus d'une centaine de spécimens de tumeurs cancéreuses du et du , les chercheurs ont constaté que plus la tumeur était hypoxique, plus elle contenait de cadhérine-22.

Jusqu'à présent, on savait peu de choses sur la façon dont les cellules cancéreuses privées d'oxygène se liaient et interagissaient pour se propager. Les chercheurs de l'U de G ont découvert que c'est précisément dans des conditions de faible teneur en oxygène que les cellules cancéreuses déclenchent la production de cadhérine-22, mettant en mouvement une sorte de protéine stimulant les cellules, améliorant les mouvements cellulaires, l'invasion et les métastases.

La cadhérine-22 est située sur les surfaces cellulaires, ce qui permet aux cellules cancéreuses hypoxiques de coller ensemble et migrer collectivement en tant que groupe, a déclaré Uniacke.

Les scientifiques savent depuis des décennies que l'hypoxie joue un rôle dans la métastase de la croissance tumorale et le mauvais pronostic des patients.

Etudiant les cellules cancéreuses du sein et du cerveau dans un incubateur d'hypoxie, Uniacke et son équipe ont découvert que la cadhérine-22 est impliquée dans ce processus pour permettre la propagation des cellules cancéreuses.

"Nous avons trouvé que plus une tumeur était hypoxique, plus il y avait de cadhérine-22 dans la région de l'hypoxie", a-t-il dit. "Non seulement cela, mais plus il y a de cadhérine-22 dans une tumeur, plus le stade du cancer est avancé et plus le pronostic est mauvais pour les patients."

Pour les deux types de cancer, l'équipe de recherche a utilisé des outils moléculaires pour réduire la quantité de cadhérine-22. Ils ont placé les cellules cancéreuses humaines dans l'incubateur et abaissé l'oxygène à un niveau comparable à celui d'une tumeur. Les cellules ont échoué à se propager.

"Un outil très puissant et commun dans les laboratoires de biologie cellulaire et moléculaire est de retirer une protéine d'une cellule et voir comment cette cellule se comporte sans elle", a déclaré Uniacke. "Nous cultivons nos cellules cancéreuses dans cet environnement à très faible teneur en oxygène, et ils commencent à se comporter comme s'ils étaient dans une tumeur à faible teneur en oxygène."

Les résultats offrent des perspectives essentielles sur la façon dont les cellules tumorales peuvent devenir agressives et se propager à d'autres parties du corps.

"Parce qu'une tumeur cancéreuse a une mauvaise irrigation sanguine, elle n'obtient pas l'oxygène approprié", a déclaré Uniacke. "Les cellules cancéreuses ont besoin de changer leur comportement, en changeant les protéines qu'elles synthétisent afin d'essayer de s'adapter à ces environnements."

Des niveaux plus élevés d'hypoxie dans une tumeur sont fortement liés aux faibles taux de survie chez les patients cancéreux, a-t-il dit, et les tumeurs hypoxiques sont souvent résistantes au traitement.

Pancreatic cancer is a particularly devastating disease because of the difficulty of identifying it at an early stage, and the difficulty of treating it when discovered at a late stage. Although various treatment options such as surgery, radiotherapy, and chemotherapy are available, the mortality rate remains extremely high, so efforts are increasingly being targeted at improving its detection and treatment.

In a study reported recently in the journal Scientific Reports, a team centered at Tokyo Medical and Dental University (TMDU) identified two molecules that can improve the response of pancreatic cancer to a common chemotherapy drug and also predict the prognosis of pancreatic cancer patients. These findings could pave the way to novel combined treatments for this disease.

Tumors can develop and spread via various processes, one of which is the epithelial-mesenchymal transition (EMT). In this transition, cells lose the ability to adhere strongly to each other, enabling them to disperse and invade tissues, where they can become established and multiply. In this new study, researchers employed a cell-based reporter system to screen a collection of over 1000 gene-regulatory factors called microRNAs for the ability to influence this transition and identified some with particularly potent effects.

"Our system is based around a molecule called E-cadherin, which suppresses tumor growth in part by maintaining cells in an epithelial rather than a mesenchymal state," Tomoki Muramatsu of TMDU says. "Using this system, we can visualize the expression of a fluorescent protein and monitor the transcriptional activity from the E-cadherin promoter region as fluorescent intensity, allowing the screening of EMT-suppressive miRNAs."

The team narrowed down the approximately 1000 microRNAs to a handful that induced strong fluorescence in the system, and then reduced these to two that they confirmed could increase E-cadherin expression in pancreatic cancer cells. Their associations with pancreatic cancer were then confirmed by measuring their levels in 24 pancreatic cancer cell lines, which were lower than in normal cells, suggesting their tumor-suppressive functions.

"When we analyzed these microRNAs in more detail, we found that they reduced cancer cell migration and invasion by targeting genes related to EMT, essentially preventing or reversing this," Johji Inazawa says. "This effect was particularly interesting when it was observed alongside the effect of the chemotherapy drug gemcitabine. When these microRNAs were administered, gemcitabine was much more effective at killing cancer cells."

The findings suggest that therapies combining these microRNAs and gemcitabine could improve our ability to treat pancreatic cancer, and measurement of microRNA levels could also provide a guide to the prognosis in such cases.

---

Le cancer du est une maladie particulièrement dévastatrice en raison de la difficulté de l'identifier à un stade précoce et de la difficulté à le traiter lors d'une découverte tardive. Bien que diverses options de traitement telles que la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie soient disponibles, le taux de mortalité reste extrêmement élevé, de sorte que les efforts visent davantage à améliorer leur détection et leur traitement.

Dans une étude rapportée récemment dans la revue Scientific Reports, une équipe centrée à l'Université médicale et dentaire de Tokyo (TMDU) a identifié deux molécules qui peuvent améliorer la réponse du cancer du pancréas à un médicament de chimiothérapie courante et prédisent également le pronostic des patients atteints de cancer du pancréas. Ces résultats pourraient ouvrir la voie à de nouveaux traitements combinés pour cette maladie.

Les tumeurs peuvent se développer et se propager via divers procédés, dont l'une est la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT). Dans cette transition, les cellules perdent la capacité d'adhérer fortement l'une à l'autre, ce qui leur permet de se disperser et d'envahir les tissus, où elles peuvent s'établir et se multiplier. Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont utilisé un système de rapport basé sur les cellules pour dépister une collection de plus de 1000 facteurs de régulation génétique appelés microARN pour la capacité d'influencer cette transition et en ont identifié des effets particulièrement puissants.

"Notre système est basé sur une molécule appelée E-cadhérine, qui supprime la croissance tumorale en partie en maintenant les cellules dans un état épithélial plutôt que dans un état mésenchymateux", déclare Tomoki Muramatsu de TMDU. "En utilisant ce système, nous pouvons visualiser l'expression d'une protéine fluorescente et surveiller l'activité transcriptionnelle de la région promoteur de l'E-cadhérine comme intensité fluorescente, ce qui permet de dépister les miARN supprimés par la EMT".

L'équipe a rétréci d'environ 1000 microARN à une poignée qui a induit une forte fluorescence dans le système, puis a réduit à ces deux confirmés qui pourraient augmenter l'expression de la cadherine E dans les cellules cancéreuses du pancréas. Leurs associations avec le cancer du pancréas ont ensuite été confirmées en mesurant leurs niveaux dans 24 lignées de cellules cancéreuses pancréatiques, qui étaient plus faibles que dans les cellules normales, ce qui suggère leurs fonctions de suppresseurs de tumeur.

"Lorsque nous avons analysé ces microARN plus en détail, nous avons constaté qu'ils réduisaient la migration et l'invasion des cellules cancéreuses en ciblant les gènes liés à l'EMT, essentiellement en l'empêchant ou en l'inversant", a déclaré Johji Inazawa. "Cet effet a été particulièrement intéressant lorsqu'il a été observé parallèlement à l'effet du médicament chimiothérapeutique gemcitabine. Lorsque ces microARN ont été administrés, la gemcitabine était beaucoup plus efficace pour tuer les cellules cancéreuses".

Les résultats suggèrent que les traitements combinant ces microARN et la gemcitabine pourraient améliorer notre capacité à traiter le cancer du pancréas, et la mesure des niveaux de microARN pourrait également fournir un guide sur le pronostic dans de tels cas.

Autre découverte importante révélée en septembre dernier : à la Clinique Mayo de Jacksonville, en Floride, Panos Anastasiadis, le directeur du Département de Biologie du Cancer, et son équipe ont mis à jour le rôle des protéines d’adhésion dans les cellules, et plus particulièrement la caténine p120, qui semble jouer un rôle-clé dans le développement du cancer. Ces recherches ont montré que les cellules saines sont régulées par les microARN qui indiquent aux cellules de cesser leur réplication lorsqu’elles se sont suffisamment reproduites. La PLEKHA7 semble jouer un rôle important dans la réplication des cellules mais elle n’est pas présente dans les cellules cancéreuses. En la réintroduisant dans celles-ci, elles reviennent à leur état normal.

Cancer researchers dream of the day they can force tumor cells to morph back to the normal cells they once were. Now, researchers on Mayo Clinic's Florida campus have discovered a way to potentially reprogram cancer cells back to normalcy.

The finding, published in Nature Cell Biology, represents "an unexpected new biology that provides the code, the software for turning off cancer," says the study's senior investigator, Panos Anastasiadis, Ph.D., chair of the Department of Cancer Biology on Mayo Clinic's Florida campus.

That code was unraveled by the discovery that adhesion proteins -- the glue that keeps cells together -- interact with the microprocessor, a key player in the production of molecules called microRNAs (miRNAs). The miRNAs orchestrate whole cellular programs by simultaneously regulating expression of a group of genes. The investigators found that when normal cells come in contact with each other, a specific subset of miRNAs suppresses genes that promote cell growth. However, when adhesion is disrupted in cancer cells, these miRNAs are misregulated and cells grow out of control. The investigators showed, in laboratory experiments, that restoring the normal miRNA levels in cancer cells can reverse that aberrant cell growth.

"The study brings together two so-far unrelated research fields -- cell-to-cell adhesion and miRNA biology -- to resolve a long-standing problem about the role of adhesion proteins in cell behavior that was baffling scientists," says the study's lead author Antonis Kourtidis, Ph.D., a research associate in Dr. Anastasiadis' lab. "Most significantly, it uncovers a new strategy for cancer therapy," he adds.

That problem arose from conflicting reports about E-cadherin and p120 catenin -- adhesion proteins that are essential for normal epithelial tissues to form, and which have long been considered to be tumor suppressors. "However, we and other researchers had found that this hypothesis didn't seem to be true, since both E-cadherin and p120 are still present in tumor cells and required for their progression," Dr. Anastasiadis says. "That led us to be believe that these molecules have two faces -- a good one, maintaining the normal behavior of the cells, and a bad one that drives tumorigenesis."

Their theory turned out to be true, but what was regulating this behavior was still unknown. To answer this, the researchers studied a new protein called PLEKHA7, which associates with E-cadherin and p120 only at the top, or the "apical" part of normal polarized epithelial cells. The investigators discovered that PLEKHA7 maintains the normal state of the cells, via a set of miRNAs, by tethering the microprocessor to E-cadherin and p120. In this state, E-cadherin and p120 exert their good tumor suppressor sides.

However, "when this apical adhesion complex was disrupted after loss of PLEKHA7, this set of miRNAs was misregulated, and the E-cadherin and p120 switched sides to become oncogenic," Dr. Anastasiadis says.

"We believe that loss of the apical PLEKHA7-microprocessor complex is an early and somewhat universal event in cancer," he adds. "In the vast majority of human tumor samples we examined, this apical structure is absent, although E-cadherin and p120 are still present. This produces the equivalent of a speeding car that has a lot of gas (the bad p120) and no brakes (the PLEKHA7-microprocessor complex).

"By administering the affected miRNAs in cancer cells to restore their normal levels, we should be able to re-establish the brakes and restore normal cell function," Dr. Anastasiadis says. "Initial experiments in some aggressive types of cancer are indeed very promising."

The study was supported by the National Institutes of Health grants R01 CA100467, R01 NS069753, P50 CA116201, R01 GM086435, R01CA104505, R01CA136665; the Florida Department of Health, Bankhead-Coley grants 10BG11; the Breast Cancer Research Foundation; the Swiss Cancer League; and the Jay and Deanie Stein Career Development Award for Cancer Research at Mayo Clinic.


---


Les chercheurs sur le cancer rêvent du jour où ils pourront forcer les cellules tumorales à se transformer de nouveau aux cellules normales, comme elles étaient autrefois. Maintenant, les chercheurs de la Floride sur le campus de la Clinique Mayo ont découvert une façon de reprogrammer potentiellement les cellules cancéreuses pour leur retour à la normalité.

La découverte, publiée dans Nature Cell Biology, représente "une nouvelle biologie inattendu qui fournit le code, le logiciel pour éteindre le cancer», dit le chercheur principal de l'étude, Panos Anastasiadis, Ph.D., président du Département de biologie du cancer sur Le campus de la Mayo Clinic Florida.

Ce code a été démêlé par la découverte que les protéines d'adhésion - la colle qui maintient les cellules ensemble - interagit avec un acteur clé dans la production de molécules appelées microARN (miARN). Les miARN cellulaires orchestrent des programmes entiers en régulant simultanément l'expression d'un groupe de gènes. Les chercheurs ont découvert que, lorsque des cellules normales entrent en contact avec d'autres, un sous-ensemble spécifique de miARN supprime les gènes qui favorisent la croissance cellulaire. Toutefois, lorsque l'adhérence est perturbé dans les cellules cancéreuses, ces miARN sont dérégulés et les cellules se développent hors de contrôle. Les enquêteurs ont montré, dans des expériences de laboratoire, que la restauration des niveaux normaux de miARN dans les cellules cancéreuses peut inverser la croissance cellulaire aberrante.

"L'étude réunit deux domaines de recherche indépendants - l'adhérence de cellule à cellule et la biologie du miARN - pour résoudre un problème de longue date sur le rôle des protéines d'adhésion dans le comportement de la cellule qui a été jusque là déconcertant pour les scientifiques», explique l'étude de auteur principal Antonis Kourtidis, Ph.D., associé de recherche dans le laboratoire du Dr Anastasiadis. "Plus important encore, on découvre une nouvelle stratégie pour le traitement du cancer», ajoute-il.

Ce problème se pose à partir des rapports contradictoires sur la E-cadhérine et la caténine p120 - des protéines d'adhésion qui sont essentiels pour former les tissus épithéliaux normaux, et qui ont longtemps été considérés comme des suppresseurs de tumeurs. "Cependant, nous et d'autres chercheurs avions constaté que cette hypothèse ne semble pas être le cas, puisque les deux E-cadhérine et P120 sont encore présents dans les cellules tumorales et nécessaire à leur progression," explique le Dr Anastasiadis. "Cela nous a amené à être croire que ces molécules ont deux visages - un bon, en conservant le comportement normal des cellules, et une mauvaise qui anime la tumorigenèse."

Leur théorie s'est avérée être vrai, mais pour ce qui en était de la réglementation de ce comportement c'était encore inconnue. Pour y répondre, les chercheurs ont étudié une nouvelle protéine appelée PLEKHA7, qui associe à la E-cadhérine et P120 seulement au sommet, ou à la partie «apicale» des cellules épithéliales polarisées normales. Les enquêteurs ont découvert que PLEKHA7 maintient l'état normal des cellules, via un ensemble de miARN, en attachant le microprocesseur de la E-cadhérine et p120. Dans cet état, la E-cadhérine et p120 exercent leurs bons côtés de suppresseurs de tumeurs.

Cependant, "quand ce complexe d'adhérence apicale a été perturbé après la perte de PLEKHA7, cet ensemble de miARN a été dérégulé, et la E-cadhérine et p120 a changé de camp pour devenir oncogénique», dit le Dr Anastasiadis.

"Nous croyons que la perte du complexe PLEKHA7-apicale est un événement précoce et assez universelle dans le cancer», ajoute-il. "Dans la grande majorité des échantillons de tumeurs humaines que nous avons examinés, cette structure apicale est absente, bien que la E-cadhérine et P120 sont encore présentes. Cela produit l'équivalent d'une voiture en excès de vitesse qui a beaucoup de gaz (le mauvais p120) et pas de freins (le complexe PLEKHA7-microprocesseur).

"En administrant les miARN affectés dans les cellules cancéreuses pour rétablir leurs niveaux normaux, nous devrions être en mesure de rétablir les freins et restaurer la fonction normale de la cellule», explique le Dr Anastasiadis. "Les premières expériences dans certains types de cancer agressifs sont en effet très prometteur."

The protein E-Cadherin (E-Cad) is a kind of adhesive that keeps cells tightly bound together, thus favouring the organisation of tissues and organs. Scientists at the Institute for Research in Biomedicine (IRB Barcelona) now reveal a new function for E-Cad, one that contrasts with its accepted role in impeding cell movement. The researchers have published an article in Nature Communications in which they report that this protein is crucial for the coordinated movement of diverse cell types.

This new function of E-Cad may explain why tumours that express intermediary levels of this protein have a poorer prognosis.

Coordinated cell movement

E-Cad facilitates the movement of heterogeneous groups of cells -- understanding as heterogeneity cells that exert a range of activities because they have different genes activated: some may divide many times, others trigger certain hormones, while others interact with the membrane, etc...

Thanks to E-Cad, this group of diverse cells moves in a coordinated manner to its destination. Once there, the cells distribute where they are needed; their moderate levels of E-Cad keep them bound but not immobile during this migration. IRB Barcelona researchers Kyra Campbell and Jordi Casanova have addressed this phenomenon in the development of the embryonic digestive system of the fly Drosophila melanogaster, a model that allows them to study cell migration in a growing organism.

"Cell migration is a common and necessary process for an embryo and also for the correct function of the adult organism. What has been most surprising is the observation that E-Cad is a key component in cell movement, when its role was previously assumed to be that of keeping cells static," explains Jordi Casanova, head of the Development and Morphogenesis in Drosophila Lab at IRB Barcelona and CSIC research professor.

Cell migration is also of great biomedical relevance, and research into this phenomenon sheds light on how, for example, cancer metastasis and other processes such as wound healing and inflammation arise.

Cell migration and metastasis

According to Casanova, intermediary levels of E-Cad are often associated with aggressive tumours, precisely those which are capable of metastasising. He also reveals that, "the more we learn about metastases, the more evidence emerges that they are formed by groups of cells and not by individual ones."

E-Cad would facilitate highly diverse heterogeneous groups of cells to migrate together from the original tumour. "A cell that migrates alone is much easier to eliminate that a group of cells with different functions," explains the researcher.

"Our results in Drosophila are clinically relevant because they offer an explanation of the role that may be played by E-Cad in tumours with metastasis," says Casanova.

The study has involved the participation of researchers from Advanced Digital Microscopy Core Facility at IRB Barcelona, headed by Julien Colombelli. Sébastien Tosi, Senior Research Officer with this facility, set up the programmes to monitor cells in vivo during their migration.

---

La protéine E-cadhérine (E-Cad) est une sorte de colle qui maintient les cellules étroitement liés entre eux, favorisant ainsi l'organisation des tissus et des organes. Les scientifiques de l'Institut de recherche en biomédecine (IRB Barcelona) révèlent maintenant une nouvelle fonction pour E-Cad, qui contraste avec son rôle reconnu dans entraver le mouvement des cellules. Les chercheurs ont publié un article dans Nature Communications dans laquelle ils indiquent que cette protéine est crucial pour le mouvement coordonné de divers types de cellules.

Cette nouvelle fonction de E-Cad peut expliquer pourquoi les tumeurs qui expriment des niveaux intermédiaires de cette protéine ont un moins bon pronostic.

Le mouvement des cellules coordonnée

E-Cad facilite le mouvement des groupes hétérogènes de cellules - ce qui veut dire que les cellules d'hétérogénéité exercent une gamme d'activités, car elles ont différents gènes activés: certains peuvent se diviser plusieurs fois, d'autres déclenchent certaines hormones, tandis que d'autres interagissent avec la membrane, etc. ..

Grâce à E-Cad, ce groupe de diverses cellules se déplace d'une manière coordonnée à sa destination. Une fois là, les cellules sont distribuées où elles sont nécessaires; leurs niveaux modérés de E-Cad restent liés mais pas immobile pendant cette migration. les chercheurs du CISR Barcelone Kyra Campbell et Jordi Casanova ont abordé ce phénomène dans le développement du système digestif embryonnaire de la mouche Drosophila melanogaster, un modèle qui leur permet d'étudier la migration des cellules dans un organisme en pleine croissance.

"La migration cellulaire est un processus commun et nécessaire pour un embryon et aussi pour le bon fonctionnement de l'organisme adulte. Quel a été le plus surprenant est l'observation que E-Cad est un élément clé dans le mouvement des cellules, où son rôle a été précédemment supposé comme celui de maintenir les cellules statique », explique Jordi Casanova.

La migration cellulaire est également d'une grande pertinence biomédicale et la recherche sur ce phénomène met en lumière la façon dont, par exemple, les métastases du cancer et d'autres processus comme la cicatrisation et l'inflammation se pose.

La migration cellulaire et la métastase

Selon Casanova, les niveaux intermédiaires de E-Cad sont souvent associés à des tumeurs agressives, précisément ceux qui sont capables de métastases. Il révèle également que, "plus nous en apprenons sur les métastases, le plus de preuves ressort qu'elles sont formées par des groupes de cellules et non par des cellules particulières."

E-Cad faciliterait beaucoup divers groupes hétérogènes de cellules pour migrer ensemble de la tumeur d'origine. "Une cellule qui migre seul est beaucoup plus facile à éliminer que un groupe de cellules ayant des fonctions différentes," explique le chercheur.

"Nos résultats chez la drosophile sont cliniquement pertinentes, car ils offrent une explication du rôle qui peut être joué par E-Cad dans les tumeurs avec métastases», dit Casanova.

Certain proteins, such as E-cadherin, are important for the maintenance of normal tissue structure. When tumors become more aggressive, they often lose E-cadherin, resulting in dramatic changes to their structure, function and ability to spread. But when cancer cells are forced to express E-cadherin, research suggests they behave less aggressively and revert back to normal. Unfortunately, limitations in our ability to directly monitor these effects have made it difficult for scientists to assess the full impact.

Certaines protéines, comme E-cadherin, sont importantes pour la maintenance de la structure des tissus normaux. Quand les tumeurs deviennent plus agressives, elles perdent souvent E-cadherin, ce qui résulte en des changements dramatiques dans leurs structures, leurs fonctions et leurs habilités à se répandre. Mais quand les cellules cancéreuses sont forcées d'exprimer e-cadherin, la recherche suggère que leurs comportements deviennnet moins agressifs et qu'elles reviennent à la normale. Le manque d'outils fait que les chercheurs ont eu de la difficulté à monitorer les effets du manque de e-cadherin pour en comprendre le plein impact. (ce qui pourrait changer...)

e-cadherin

L'expression réduite d'E-cadherin est considérée comme un des événements moléculaires principaux impliqués dans le dysfonctionnement du système d'adhérence de cellule-cellule, déclenchant l'invasion de cancer et la métastase. Par conséquent, E-cadherin est un gène important pour arrêter la tumeur.

La recherche sur E-cadherin a élucidé des problèmes pointus dans l'embryogenèse et l'oncogenèse. Peut-être le sujet le plus crucial de la fonction d'E-cadherin à l'étude est la conversion épithéliale-mesenchymal.

La participation d'E-cadherin dans le chemin cellulaire wnt , indique que la même molécule peut avoir différentes fonctions et qu'E-cadherin peut régler la réponse cellulaire produite par les signaux externes que la cellule reçoit. De cette façon elle peut régler les différences dans la migration, la prolifération, l'apoptose des cellules.

La méthode de bloquer le downregulation d'E-cadherin dans les tumeurs est l'une des approches futures importantes dans la thérapie des gènes. Viser cette molécule est le chemin logique pour empêcher le potentiel de métastaser de presque n'importe quelle tumeur épithéliale.

Néanmoins, ce ne sera pas une entreprise facile puisque sa manière de gérer les changements s'exprime par beaucoup de mécanismes différents, s'étendant des mutations et des suppressions brutes à la répression de la transcription de gène, aussi bien que la stimulation de transduction de signal sur la formation de complexe d'adhérence.

Des scientifiques au Portugal et en Allemagne suggèrent qu'il pourrait bien y avoir une nouvelle thérapie pour contrôler les métastases. Leur recherche qui apparait dans Human Molecular Genetics decrit coment l'accroissement de la mobilité de quelques cellules cancéreuses connues pour être crucial pour le phénomène de métastases peut être lié à l'activation insensée d'une molécule appelé facteur de croissance épidermique ( epidermal growth facteur recepteur ou EGFR). Les chercheurs ont aussi montré que les inhibiteurs de EGFR qui sont disponibles sur le marché pourrait avoir un potentiel de nouvelle thérapie dans le contrôle des métastases dans certains types de tumeurs.



La survie des cellules dépend d'un signal constant de l'environnement incluant celles qui assurent que les cohésion des cellules pour former les tissus et les organes. La disparition du signal conduit à la mort ce qui prévient les cellules de migrer et de croitre dans des lieux où elles n'ont pas de rôle physiologique et où elles peuvent causer des dégats.
Mais les celllules cancéreuses peuvent se détacher et aller vers d'autres tissus, ce qui est connue comme étant le phénomène de la métastase et il a été démontré que des mutations dans les molécules d'adhésion peut faciliter ce processus.


La E-cadhérine est l'exemple de cela; c'est une molécule d'adhésion présente sur les cellules épithéliales qui lorsqu'elle est mutée est liée à beaucoup de cancers et un facteur déterminant dans la progression de la tumeur et l'invasion des cellules épithéliales. Cela a été aussi démontré que les cellules qui perdent la E-cadhérine montrent une agitation chaotique carastéristique du cancer et des métastases. Les études des mutations de la E-cadhérine sont particulièrement à propos puisqu'elles osnt liées à 80 ou 90 % des tumeurs origaires des cellules épithéliales même si la plupart de ces tumeurs viennent de l'accumulation de beaucoup de mutation dans différents gènes.



Même si le mécanisme exacte derrière la progression du cancer avec les mutations de la E-cadhérine n'est pas clair, l'interaction de cette molécule avec plusieurs protéines impliquées dans des changements en cascades où les cellules détectent et répondent à certains stimulis extérieurs ce qui inclus le EGFR est bien connue. Le EGFR, comme son nom l'indique est impliqué dans la croissance des cellules, leurs divisions et leurs différenciations ce qui rend cette molécule particulièrement intéressante dans le cas du cancer puisque le cancer est défini comme une croissance et une division incontrolée des cellules et puisque l'on sait que le cancer aussi change la migration des cellules ce qui fait muter la E-cadhérine. CE qui a conduit les chercheurs à se demander si la mobilité anormale de la E-cadhérine pouvait être associé avec la EGFR.

Pour faire cette étude, les chercheurs ont anlysé les cellules avec de la E-cadhérine normale et anormale en rapport avec leurs interactions avec la EGFR. Parce qu 'il a été suggéré auparavant que la EGFR interagit avec la partie extracellulaire de la E-cadhérine (la e-cadhérine est retrouvé au travers de la cellule avec une parti intérieure et une extérieure à la cellule) Il a été décidé de tester 4 différentes mutations : 2 affectant l'extracellulaire et 2 affectant l'intracellulaire. toutes les mutations causaient un cancer gastrique et réduisait les capacités d'adhésion de la E-cadhérine mais seulement les cellules avec des mutaions extracellulaire ont montré une activation anormale avec des mouvements alléatoires en augmentation. Comme on s'y attendait, il a été découvert que seulement les mutations extracellulaires affectaient les interactions avec le EGFR confirmant que c'était bien à cet endroit que le contact se produisait.


Mateus and colleagues’ results - where extracellular E-cadherin mutations disrupt the binding of this molecule with EGFR and result in an abnormal activation of EGFR - suggest that the intact molecules of E-cadherin control EGFR activation by binding to it and making it unavailable to EGF. It also suggests that is EGFR abnormal activation that is behind the dramatic mobility changes in extracellular mutated cells.



Et en fait il a été montré que si l'activation de EGFR est inhibé, les cellules avec le E-cadhérine extracellulaire et des mouvements anormaux associés aux métastases reviennent dans un état normal avec des mouvements linéaires restreints très différents de ceux qui sont la caractéristiques des cellules avec uns grande mobilité.


Comme résultats de leurs expérimentations, Mateus et ses collègues suggèrent que si la E-cadhérine se lie normalement au récepteur EGF il bloque sa disponibilité pour EGF et conséquemment son activation. Pou rles cellules avec des mutations extracellulaire cette interaction et le récepteur d'EGF devient anormalement activé stimulant une séries de chemins chemins cellulaires qui résultent dans des mouvememnts chaotiques.. Pour les patients avec de tels mutations extracellulairede la E-cadhérines cela contribue donc à un mauvais pronostique.

L'étude de Mateus et des ses collègues montre aussi qu'en prévenant l'activation de EGFR, la mobilité normale de ces cellules peut être restaurée, suggérant une possible nouvelle thérapie contre les métastases chez les patients avec ce type de mutations.


Les métastases sont associées avec de haut degré de risques pour le patient et comprendre et renverser le processus et les mécanismes derrière la formation des métastses est un pas majeur pour améliorer les chances de survie du patient. En ciblant le développemnt des métatstases nous pouvons éviter les effets secondaires des traitements agressifs comme les chiuomiom et la chirugie donnant non seulement une meilleure chance de survie mais une meilleure qualité de vie aussi.



C'est aussi intéressant de noter que ce ne sont pas toutes les mutations de la E-cadhérine qui facilitent les métastases ce qui veut dire que les thérapies peuvent varier selon ces mutations.

L'étude des cellules souches fournit des clés dans la compréhension du phénomène des métastases.


Les scientifiques ont fait une importante découverte dans la compréhension sur comment les cancers se répandent et sur ce qui pourrait conduire à de nouveaux chemins pour vaincre la maladie.


Une étude de l'université de Manchester a utilisé des cellules souches embryonniques pour trouver comment des tumeurs sont capables d'immigrer vers les autres parties du corps phénomène qui rend le traitement plus difficille.

Le docteur Chris Ward, a étudié un changement crucial qui fait que les cellules cancéreuses sont capable de commencer à se déplacer et à se répandre vers d'autres tissus.


Les cellules normales, aussi bien que les cellules cancéreuses nouvellement formées sont appelées cellules épithéliales à cause de leur capacité de se lier les unes aux autres et de former des couches de tissus.
Toutefois, comme les tumeurs deviennent plus avancées quleques cellules changent pour devenir mesenchymiales.

Les cellulles mesenchymiales ne se lient pas les unes aux autres et forment des tissus dans lequel les cellules peuvent se déplacer.


Le docteur Ward dont les découvertes sont publiées dans le journal Molecular Biology a dit : Nous avons montré que les celllules ES changent spontanément d'une manière remarquablement similaire à la transition epitheliale-mesenchymiale. Elles perdent leurs protéines qu'elles utilisent pour s'agglutiner les unes aux autres et elles ont d'autres altérations des protéines qui sont caractéristiques des cellules cancéreuses qui se propagent.


"Puisque les cellules ES peuvent être "élevées" en laboratoire où elles gardent les caractéristiques des cellules d'un embryon, elles peuvent être étudiées en détail. En étudiant les cellules ES nous avons déja identifié un nouveau comportement de ce processus de transition. Nous voulons utiliser les cellules ES (cellulles embryonniques) pour qu'elles nous conduisent à d'autres facteurs encore inconnus impliquées dans les métastases et nous l'espérons vers de nouvelles thérapies.



Avant cela a été difficille d'étudier cette transition cruciale dans les cellules canéreuses parce que cela arrivait dans un nombre réduit de cellules dans une tumeur en croissance. L'équipe a découvert que cela se produisait spontanément dans les cellules embronniques et donc que cela facilitait l'étude en laboratoire.



"Understanding how cancer cells start to spread is tremendously important for cancer research; tumours that do not spread are rarely, if ever, dangerous," said Dr Ward, who leads the stem cell research group in the School of Dentistry.

"comprendre comment les cellules cancéreuses commencent à se répandre est très important pour la recherche sur le cancer: Les tumeurs qui ne se répandent pas sont rarement si elles le sont dangeureuses." dit le docteur Ward qui a conduit une équipe à l'école de dentisterie.


"C'est l'habilieté des tumeurs à envahir les autres tissus et à se répandre dans le corps qui les rends si dangeureuses. Trouver le mécanisme qui fait qu'elle se déplace au travers du corps va nous aider à trouver de nouveaux traitements pour les rendre sans danger.


The study, which was funded by the Association for International Cancer Research (AICR) and also involved the University's Immunology Group at the Paterson Institute for Cancer Research (PICR), used embryonic stem cells to investigate how the protein E-cadherin stopped cells from migrating during normal growth.

L'étude de association pour la recherche international sur le Cancer (AICR) a utilisé des cellules embryonnique pour investiger comment la protéine E-cadhérine a arrêté de migrer durant la croissance normale.


L'équipe a trouvé que la E-cadhérine aide les cellules à se coller les unes aux autres et aussi bloque l'action d'une autre protéine connue pour accroitre la mobilité des cellules. Cette double fonction de la E-cadhérine fournit de nouvelles cibles pour prévenir les métastases.


Le docteur DErek Napier de l'AICR a dit : "Le docteur Ward a ouvert la porte pour une compréhension détaillé du processus qui fait que le cancer se répand dans le corps."

"

"La recherche scientifique fait quelque fois des progrès soudains quand un nouveau moyen d'investigation est découvert. nous prédisons que ce sera le cas ici et que cela conduira à un immense accroissement de nos connaissances du cancer et des moyens qu'il a de se répandre avec à la clé de nouvelles approches pour l'arrêter.

Le 2 avril 2007 - 20:29
Une découverte donne un nouvel espoir contre les cancers métastatiques
Presse Canadienne

Il pourrait être possible de cibler et de tuer les cellules cancéreuses métastatiques qui se sont détachées de la tumeur principale avant qu'elles ne propagent la maladie ailleurs dans l'organisme, selon une étude publiée par des chercheurs de la société du cancer de la Colombie-Britannique dans le journal scientifique Cancer Research.

En étudiant le sarcome d'Ewing, un cancer des os qui touche principalement les enfants et les jeunes adultes, les chercheurs ont découvert que les cellules cancéreuses se comportent différemment une fois qu'elles sont entrées dans la circulation sanguine ou dans le système lymphatique, comparativement à leur comportement dans la tumeur d'origine.

Une fois qu'elles ont atteint cet environnement liquide, ces cellules s'agglutinent les unes aux autres, comme les rescapés d'un naufrage qui s'entassent à bord du même canot de sauvetage.

"Elles se retrouvent rapidement et se collent ensemble, a expliqué l'auteur principal de l'étude, le docteur Poul Sorensen. Et en plus de former ces sphères, elles deviennent nettement plus résistantes aux médicaments que nous utilisons pour traiter ces patients."

Le docteur Sorensen et son équipe ont prélevé des cellules d'un sarcome d'Ewing et les ont placées dans un liquide qui imite le sang. Ils ont alors découvert que les cellules, en plus de s'agglutiner, commencent à produire deux protéines, la E-cadherin et la ErbB4, qui ne se retrouvent normalement pas dans les sarcomes. La ErbB4, notamment, contrôle la croissance des cellules cancéreuses et les rend plus résistantes à la chimiothérapie.

Les scientifiques croient maintenant qu'il pourrait être possible de détruire ces sphères avant qu'elles n'aillent provoquer une tumeur secondaire ailleurs, comme dans les poumons ou le foie, et ils travaillent avec des firmes pharmaceutiques pour tenter d'identifier des substances capables de cibler ces deux protéines.

"Si tu bloques la E-cadherin, tu bloques l'activation de la ErbB4, et ces cellules commencent à mourir et leur vulnérabilité à la chimiothérapie est restaurée, a expliqué le docteur Sorensen. Ce sont des protéines que nous pouvons potentiellement cibler dans le cadre d'une thérapie."

Il a ensuite fait remarquer que de telles petites sphères ont peut-être déjà commencé à circuler au moment où le sarcome d'Ewing est détecté, et qu'elles pourront être en état de dormance pendant plusieurs années dans le système sanguin ou lymphatique. En levant une partie du voile sur le mécanisme de propagation des cancers, sa découverte pourrait permettre de prévenir l'apparition de cancers secondaires plusieurs années plus tard.

Elle pourrait aussi avoir des répercussions sur le traitement du cancer chez l'adulte. La protéine E-cadherin se retrouve ainsi sur les tumeurs de nombreux cancers adultes, ce qui pourrait expliquer pourquoi plusieurs d'entre eux sont aussi résistants à la chimiothérapie après s'être propagés ailleurs.

Le docteur Sorensen a enfin précisé que son équipe est à étudier le rôle de la E-cadherin dans le cancer du sein.