Le gleevec et les tumeurs gastrointestinales.

Scientists from Nanyang Technological University (NTU Singapore) and Sweden's Karolinska Institutet, one of Europe's largest medical universities, have discovered that an existing chemotherapy drug used to treat leukemia could prevent and control the growth of colorectal tumours.

Colorectal cancer commonly referred to as colon cancer is one of the three most common cancers worldwide and the most common in Singapore. Almost 95 per cent of colorectal cancers are from malignant tumours.

The research team found that Imatinib, an enzyme blocker widely used to treat leukemia, works by blocking a signalling pathway related to a group of cell receptors called EphB. This means that when used to treat mice with colon tumours, it was able to halve the growth of tumours in the intestines.

The finding is also significant as currently there is no drug available to prevent the recurrence of tumours in the intestine after the cancerous tumours have been removed by surgery.

One of the two principal investigators in the team of 13 international scientists was Prof Sven Pettersson, Professor of Metabolic Disease at NTU's Lee Kong Chian School of Medicine and senior principal investigator with the National Cancer Centre Singapore.

This discovery was published today in the academic journal Science Translational Medicine.

"Our work has important clinical implications, since Imatinib is a potentially novel drug for the treatment of tumour formation and cancer progression in patients predisposed to develop colorectal cancer," said Prof Pettersson, who is also a Professor of Host-Microbe Interactions at Karolinska Institutet.

Dr Parag Kundu, a senior research fellow with Prof Pettersson's lab and the first author of the study, said that in their tests, Imatinib was able to block tumour initiation at the stem cell level by half and significantly reduced tumour growth and proliferation.

"In mice which mimicked human colon cancer, Imatinib was shown to prolong their life span," Dr Kundu said. "The drug was also effective in increasing the survival of mice which had late-stage tumours and rectal bleeding."

The same effects were also shown when Imatinib was tested on colon tumour tissues taken from human patients.

Colon cancer usually develops first as benign tumours, which when left untreated turn aggressive, and may spread to other parts of the body. The main treatment in the early stages of colon cancer is through resection, where the affected section of the intestine is removed through surgery.

The scientists said these findings also suggest that short term intermittent chemotherapies could be possible as a treatment model, as this would substantially reduce the side effects known to occur when Imantinib is given for longer periods.

"Our findings provide experimental evidence that Imatinib treatment did not interfere with the tumour suppressor function of EphB receptors," said Jonas Frisén, Professor of Stem Cell Research at Karolinska Institutet, who co-supervised the study."

This is beneficial as EphB receptors also function to keep the tumour intact, which prevents cancerous cells from spreading to surrounding tissue should the tumour break apart.

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Des scientifiques de l'Université technologique de Nanyang (NTU Singapour) et l'Institut Karolinska de Suède, une des plus grandes universités de médecine de l'Europe, ont découvert qu'un médicament de chimiothérapie existants utilisés pour traiter la leucémie pourrait prévenir et contrôler la croissance des tumeurs colorectales.

Le cancer colorectal communément appelé cancer du côlon est l'un des trois cancers les plus courants dans le monde entier et la plus courante à Singapour. Près de 95 pour cent des cancers colorectaux sont des tumeurs malignes.

L'équipe de recherche a constaté que l'Imatinib, un inhibiteur d'enzyme largement utilisé pour traiter la leucémie, agit en bloquant une voie de signalisation liée à un groupe de récepteurs cellulaires appelé EphB. Cela signifie que lorsqu'il est utilisé pour traiter des souris avec des tumeurs du côlon, il a été capable de réduire de moitié la croissance des tumeurs dans les intestins.

Le constat est également significatif que le moment il n'y a pas de médicament disponible pour prévenir la récurrence des tumeurs dans l'intestin après les tumeurs cancéreuses ont été retirés par la chirurgie.

Cette découverte a été publiée aujourd'hui dans la revue scientifique Science Translational Medicine.

«Notre travail a des implications cliniques importantes, car imatinib est potentiellement un nouveau médicament pour le traitement de la formation de la tumeur et la progression du cancer chez les patients prédisposés à développer un cancer colorectal", a déclaré le professeur Pettersson, qui est également professeur de Host-Microbe Interactions au Karolinska Institutet .

Dr Parag Kundu, chercheur principal au laboratoire du Prof Pettersson et le premier auteur de l'étude, a déclaré que dans leurs essais, l'imatinib a été en mesure de bloquer le déclenchement de tumeurs au niveau de cellules souches de moitié et la croissance des tumeurs est significativement réduite de même que la prolifération.

"Chez les souris qui ont imité le cancer du côlon humain, imatinib est de prolonger leur durée de vie," a déclaré le Dr Kundu. "Le médicament est aussi efficace pour augmenter la survie des souris qui avaient des tumeurs à un stade avancé et des saignements rectaux."

Les mêmes effets ont également été présentés lors de l'imatinib a été testé sur des tissus de tumeur du côlon prélevées chez des patients humains.

Le cancer du côlon se développe habituellement d'abord comme des tumeurs bénignes, qui, lorsqu'elles sont non traitées deviennent agressives, et peuvent se propager à d'autres parties du corps. Le traitement principal dans les premières étapes du cancer du est par résection, où la partie affectée de l'intestin est enlevée par chirurgie.

Les scientifiques ont déclaré que ces résultats suggèrent également que les chimiothérapies intermittents à court terme pourraient être possible comme un modèle de traitement, car cela permettrait de réduire sensiblement les effets secondaires connus pour se produire lorsque Imatinib est donnée pour de plus longues périodes.

"Nos résultats fournissent la preuve expérimentale que le traitement imatinib n'interfère pas avec la fonction de suppresseur de tumeur des récepteurs EphB», a déclaré Jonas Frisén, professeur de recherche sur les cellules souches à l'Institut Karolinska, qui a co-supervisé l'étude ".

C'est bénéfique car les récepteurs EphB fonctionnent également pour garder intacte la tumeur, ce qui empêche les cellules cancéreuses de se propager aux tissus environnants si la tumeur se brisait.

Une équipe de chercheurs français vient de découvrir l'existence d'un marqueur spécifique chez les patients atteints de GIST ou tumeurs stromales gastro-intestinales. Un marqueur dit pronostique qui permettrait l'élaboration de soins plus appropriés en fonction du degré de gravité de la tumeur.

Une lueur d'espoir pourrait enfin apparaître pour les malades atteints d'un cancer du tube digestif. L'annonce a été faite par l'Inserm-Institut Gustave Roussy-Université Paris-Sud 11 et l'Institut de cancérologie Gustave Roussy de Villejuif (Val-de-Marne). En effet, des scientifiques français ont découvert l'existence d'un marqueur spécifique à la surface des cellules immunitaires lymphocytes NK chez certains patients atteints de tumeurs du tube digestif.

Ce marqueur, appelé NKp30c, résiste au traitement donné au patient. Un traitement fait à partir d'un inhibiteur dénommé imatinib, capable de réduire ou du mois de stabiliser la tumeur dans 60% des cas.

Cependant, la sécrétion d'une protéine, appelée Interleukine-10, chez les patients munis du marqueur NKp30c, ne permet pas au patient de réagir au traitement. Ce qui n'est pas le cas des patients porteurs des marqueurs NKp30a et NKp30b. Aussi, les chercheurs se sont penchés sur la variante "c" du marqueur NKp30c. Ayant pris connaissance de son existence et de ce que cela représente pour le patient, ils pourront savoir avec plus de précision le traitement des GIST à adopter dans le but d'améliorer les chances de guérison des patients atteints de tumeurs du tube digestif.

Cet article m'a paru intéressant pour ceux et celles qui ont une forme de cancer des tissus mous. Mais ce n'est qu'une évaluation de ma part qui peut être fausse car l'article ne dit pas ça en toutes lettres. Cependant sachant que le Glivec peut jouer un rôle dans ces cancers et que le cancer gastro-intestinal peut être classer dans ces cancers, une amélioration du produit se révélera peut-être bénéfique dans le futur.







'Wrapping' Gleevec Fights Drug-resistant Cancer, Study Shows
Science Daily

— A new study in Cancer Research finds that the anti-cancer drug Gleevec® is far more effective against a drug-resistant strain of cancer when the drug wraps the target with a molecular bandage that seals out water from a critical area.

Une nouvelle étude a trouvé que le Glivec peut être plus efficace contre une souche de cancer résistant quand il est enveloppé dans une substance qui le mets à l'épreuve de l'eau dans une zone critique

The wrapping version of the drug -- known as WBZ-7 -- was created, produced and tested by three research teams, one headed by Ariel Fernandez from Rice University and the other two headed respectively by William Bornmann and Dr. Gabriel Lopez-Berestein from the University of Texas M. D. Anderson Cancer Center in Houston. The work sprang from a new collaborative partnership between the two institutions. In laboratory studies, WBZ-7 was found to be effective against a form of gastrointestinal cancer that has developed a resistance to imatinib, the drug sold under the brand name Gleevec®.

La version enveloppé du médicament connue sous le nom de WBZ - 7 a été créé, produite et testée par une équipe de 3 chercheurs. Des études en laboratoire ont montré que le WBZ-7 était efficace contre une forme de cancer gastroinstestinal qui avait développé une résistance au Glivec.

Imatinib is one of the most effective of a new generation of cancer drugs that are designed to attack cancer cells and leave healthy cells unharmed. Imatinib targets a protein called KIT that plays a role in cell reproduction. In healthy cells, KIT is active only on rare occasions, but in some cancers the protein is always "on," acting as a biochemical catalyst that spurs cancer cells to constantly reproduce.

L'imatinib ou Glivec est l'un des médicaments les plus efficace de sa génération pour attaquer les cellules cancéreuses et laisser les cellules saines intactes. L'imatinib cible une protéine appelé KIT qui joue un rôle dans la reproduction des cellules. Dans les celllules saines, KIT est active en de rares occasions mais dans quelques cancers cette protéine est active constamment agissant sur un catalyseur biochimique qui forcent les cellules cancéreuses à se reproduire constamment.

"The re-engineered version of imatinib accomplishes three things," said Rice bioengineering professor Ariel Fernandez, who designed the modified drug. "It binds with KIT. It binds with the most effective imatinib-resistant version of KIT. And finally, it binds in a way that ensures that any further version of KIT that becomes resistant to WBZ-7 will no longer be effective as a catalyst for cell reproduction."

"La version ré-ingénirée du Glivec accomplit 3 choses" dit Fernandez "Elles se lie avec Kit, elle se lie avec la version de kit qui résiste au traitement le plus efficacement. Et finalement elle se lie d'une façcon qui assure que peu importe la version future de Kit qui deviendra résistante à WBZ-7, celle-ci ne sera plus efficace comme catalyseur pour la reproduction des cellules cancéreuses.


Fernandez and his Rice colleagues -- postdoctoral researcher Alejandro Crespo and graduate student Xi Zhang -- developed the wrapping Gleevec® variant WBZ-7. The wrapping prototype is a kind of molecular bandage that's designed to keep water molecules from getting near the "active site" of KIT -- the part of the protein that imatinib targets.
"Like virtually all proteins, KIT has packing defects that leave some hydrogen bonds poorly shielded from water attack," Fernandez said. "These bonds, which are called dehydrons, are in the twilight zone between order and disorder."

In KIT, there is a dehydron near the active site that plays a key role in drug resistance. WBZ-7 seals off this dehydron.
Fernandez said WBZ-7 is identical to imatinib, save for the addition of four atoms -- a carbon and three hydrogens -- at a key point. Though the change appears to be minimal at first glance, finding a method to synthesize the compound was complex and challenging, Fernandez said. The task fell on Bornmann, a director of the Center for Targeted Therapy's Translational Chemistry Service, and his colleagues Shimei Wang and Zhenghong Peng -- who dubbed the compound WBZ-7 based on their initials and the fact that it was the seventh compound they'd made together.

Following the drug's synthesis, a second team of M. D. Anderson researchers, led by Lopez-Berestein, a professor in the Department of Experimental Therapeutics, and including Angela Sanguino and Eylem Ozturk, embarked on a comprehensive testing program. In the first stage of testing, WBZ-7's effects were tested against more than 250 catalytic proteins called kinases, which are in the same class of proteins as KIT, to make sure the drug would not have unintended consequences. Finally, a range of in vitro tests were conducted. The tests confirmed that WBZ-7 was just as effective against both non-resistant and drug-resistant strains of gastrointestinal cancer cells.

WBZ-7 is not yet available for human testing, and a date for human trials has not been set. Fernandez said the research team is preparing for the next phase of testing in laboratory animals.

WBZ-7 n'est pas encore testé sur des humains et une date pour de tels essais n'a pas encore été fixé. Les gens se préparent pour de nouveaux tests sur des animaux.

The research was funded by the National Institutes of Health, the National Science Foundation, Eli Lilly and Company, and by Rice's John and Anne Doerr Fund for Computational Biomedicine. It appears in the May 1 issue of Cancer Research.

Le médicament pour le cancer Gleevec utilisé pour la CML (leucémie chronique myéloìde) a sorti d'une autre série de test avec la possibilité d'Aller sur le marché et de comemncer à stopper un cancer rare stomacal.


Il pourrait devenir le médicament standard pour 5 ou 6,000 américains diagnostiqués chaque année avec ce cancer.
Le médicament a déja été utilisé pour des patients dont la tumeur ne pouvait être enlevé. Maintenant le médicament sera administré pendant 1 an après la chirugie. Plus de 600 personnes ont participé à une étude. Chaque personne avait soit le Gleevec soit une pilule de sucre pour 1 an après la chirurgie. Après 1 an, le cancer est réapparu chez 17 des gens qui prenaient la pilule de sucre et chez 3 % des gens avec le gleevec.

On sait que de 50 à 90 % des gens ont une rechûte de ce cancer, c'Est donc une bonne nouvelle.

Preliminary results from a large, randomized, placebo-controlled clinical trial for patients with primary gastrointestinal stromal tumor (GIST), a type of tumor usually found in the stomach or small intestine, showed that patients who received imatinib mesylate (Gleevec ®) after complete removal of their tumor were significantly less likely to have a recurrence of their cancer compared to those who did not receive imatinib. The clinical trial was sponsored by the National Cancer Institute (NCI), part of the National Institutes of Health (NIH), and conducted by a network of researchers led by the American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG).

The data monitoring committee overseeing the trial (known as ACOSOG Z9001) recommended that the results from a recent interim analysis be made public because the study had met is primary endpoint of increasing recurrence-free survival.

“The standard treatment for primary GIST is complete surgical removal of the tumor without additional therapy,” said Elias A. Zerhouni, M.D., NIH Director. “It is excellent news that addition of this well-tolerated cancer pill to the treatment regimen can have such a positive impact on decreasing the risk of recurrence.”

Researchers found that approximately 97 per cent of patients in the study who received one year of imatinib after surgery did not have a recurrence of their cancer compared to 83 percent of patients who received one year of placebo. In addition, imatinib therapy was well tolerated by most patients enrolled in the study. The types of side effects observed in this trial were similar to those observed in other clinical trials with imatinib, and included nausea, diarrhea, and swelling. Presentation of detailed results from this trial is planned for a future scientific meeting.

Les chercheurs ont trouvé que 97% des patients qui ont re]cu le Gleevec n'ont pas eu de récurence de leur cancer comparé à 83% des patients qui ont reçu un palcebo. En plus, l'imatinib (Gleevec) a été bien toléré par la plupart des patients de l'étude. Les types d'effets secondaires observés dans l'étude ont été pareil à ceux observés dans d'Autres études similaires.

“These results have major implications for patients with primary GIST,” noted the principal investigator of the study, Ronald DeMatteo, M.D., Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, N.Y. “Conventional chemotherapy agents have been notoriously ineffective in GIST. This study for the first time demonstrated that targeted molecular therapy reduces the rate of recurrence after complete removal of a primary GIST.” Information on over 600 patients enrolled on this study was used in the analysis. Patients participated through one of five NCI-sponsored North American Cooperative Oncology Groups, led by ACOSOG and including Cancer and Leukemia Group B, Eastern Cooperative Oncology Group, Southwest Oncology Group, and the National Cancer Institute of Canada, Clinical Trials Group.

Patients with primary tumors three centimeters or larger that had been completely removed with surgery were enrolled in the trial between June 2002 and April 2007. Patients were randomized to one of two treatment arms. One patient group received imatinib at a dose of 400 milligrams per day for one year. The second group received placebo for one year. Neither the patients nor their physicians knew which treatment the patients were receiving. Patients who developed a recurrence of their cancer while on study therapy were unblinded to their treatment assignment. Those patients who had been on placebo subsequently received imatinib and those who had been on imatinib continued their imatinib therapy, but at a higher dose. There was no difference in overall survival for patients on the two treatment arms.

“Gleevec was one of the first targeted therapies that showed remarkable efficacy in clinical trials,” said NCI Director John E. Niederhuber, M.D. “These current results emphasize the need to continue to investigate all possible uses of these cutting edge drugs and to make them available to as many patients as possible.”

"Le gleevec est une des premières thérapies ciblées qui a montré une efficacité remarquable dans les essais cliniques. Les résultats présents mettent l'emphase sur le besoin de continuer à chercher tous les avenues possibles pour ces médicaments dans le but que le plus de patientsw possibles y aient accès" dit Niederhurber.

Gleevec, which belongs to a class of agents that block cellular communication to prevent tumor growth, was approved by the U.S. Food and Drug Administration in 2002 for the treatment of unresectable or metastatic GIST. Novartis Pharmaceutical Corporation, East Hanover, N.J., provided Gleevec for this trial and partial funding under a Cooperative Research and Development Agreement (CRADA) with NCI for the clinical development of imatinib. Partial support for the trial was also provided by the American College of Surgeons.

Gastrointestinal stromal tumor (GIST) is a sarcoma, which is a type of cancer that develops in the cells of the body’s connective or supportive tissues. GIST arises within the gastrointestinal tract. It is estimated that approximately 5,000 to 6,000 new patients are diagnosed with GIST each year in the United States.

Le GIST est un sarcome qui est un type de cancer qui se développe dans les cellules connectives ou supportives du corps. Le GIST quant à lui arrive dans la partie gastro-intestinale.