Les médicaments antiangiogéniques

Scientists based at the University of Helsinki, Finland, have discovered a 'hidden' mechanism which could explain why some cancer therapies which aim to block tumour blood vessel growth are failing cancer trials.

Les scientifiques ont découvert un mécanisme caché qui pourrait expliquer pourquoi quelques thérapies contre le cancer qui visent à bloquer la croissance des vaissaux sanguins échouent les tests.

Numerous angiopoietin-blocking therapies, which work to starve the tumour of its blood supply, are currently in clinical trials for ovarian cancer and other cancers. But despite promising earlier results, some of these therapies are not improving patient survival as much as was expected.

Beaucoup de thérapies bloquant les angiopoietins sont dans des essais climiques pour le cancer de l par exemple et pour d'autres cancers . Mais en dépit de résultat prometteurs au début, quelques unes de ces thérapies n'améliorent pas la survie du patient auatnt que prévue.

Many current angiopoietin-blocking therapies work by inhibiting a specific cell pathway which promotes blood vessel growth. The pathway involves angiopoietin-1 and angiopoietin-2 proteins and also another protein, called Tie-2.

Plusieurs de ces thérapies bloquent un chemin cellulaire précis qui promeut la croissance cellulaire. Les chemins cellulaires impliqué sont angiopoietin-1 angiopoietin-2 et aussi une autre protéine appelé Tie-2

However this latest research, published in Nature Communications, suggests the existence of an alternative angiopoietin-mediated mechanism which 'bypasses' Tie-2.

[b]Toutefois une récente recherche suggère l'existence d'un mécanisme alternatif qui by-passe la protéine Tie-2.

Lead researcher, Dr Pipsa Saharinen, at the University of Helsinki said: "What we have found in our studies on cells and in mice, is another angiopoietin-2 mediated cell pathway, which usually works to destabilise blood vessels, but which also could promote blood vessel growth. This pathway is not necessarily targeted by current angiopoietin-blocking therapies, and this could help explain why some of the trials have not produced as much benefit as we might have hoped."

Nous avons découvert qu'il y a un autre chemin cellulaire à angiopoietin-2 qui est utilisé pour déstabiliser les vaissaux sanguins mais qui peut aussi promouvoir la croissance de ces vaissaux. Ce chemin cellulaire n'est pas nécessairement ciblé par les thérapies actuelles et cela pourrait expliquer pourquoi ces thérapies n'ont pas produit les résultats attendus.

The same mechanism could play the role in the bacterial or viral septic shock -- e.g. in Ebola fever -- by destabilising the blood vessels, Dr Saharinen notes.

"We still need to confirm what we're seeing in normal cells is happening in tumors as well, and we have to figure out what actually happens inside the body. Then we can work out for sure how blocking this new angiopoietin 2 pathway affects tumour blood vessels," says Dr Saharinen.

"Ultimately, I think these results could help explain some of the confusing trial results we've seen."

(Nov. 6, 2012) — The drug, geldanamycin, is well known for attacking a protein associated with the spread of breast cancer. However, a laboratory-based study found it also degraded a different protein that triggers blood vessel growth.

Le médicament geldanamycin est bien connu pour attaquer une protéine associée avec la métastatisation du cancer du sein. toutefois, une étude de laboratoire a trouvé que le médicament peut aussi dégradé une protéine différente qui initie la croissance de vaissaux sanguins.

Stopping unwanted blood vessel growth is a key challenge in the battle against cancer, according to Dr Sreenivasan Ponnambalam, reader in human disease biology in the University of Leeds' Faculty of Biological Sciences.

arrêter les vaissaux sanguins indésirables est un défi important dans la bataille contre le cancer, selon le docteur Sreenivasan Ponnambalam.

"This is potentially very significant because tumours secrete substances that stimulate blood vessels to develop around them, forming networks that supply nutrients and provide pathways for spread around the body," Dr Ponnambalam said. "This is one of the big problems in cancer: how can we stop the tumour growing and spreading through these blood vessel networks?"

"Cela peut être significatif car les tumeurs sécrètent des substances qui stimulent la formation des vaissaux sanguins, ce qui forme un réseau qui fournit des nutriments et chemins pour qu'ils se répandent dans le corps. C'est le gros problème avec le cancer : Comment pouvons-nous arrêter la croissance et le phénomène des métastases du cancer à travers ce réseau de vaissaux sanguins.

There are already other drugs available that try to stop this growth. One type tries to attack directly the membrane protein VEGFR2, which is essential for new blood vessel growth. However, that approach carries the risk of serious side-effects because proteins in the membrane walls of blood vessels do important work such as controlling blood pressure.

Il y a déjà d'autres médicaments qui essaient d'arrêter cette croissance. Une sorte de médicaments essaie d'attaquer directement la membrane de la protéine VEGFR2, qui est essentielle à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins. Toutefois cette approche porte le risque de sérieux effets secondaires parce que les protéines de la membrane remplissent des rôles importants comme contrôler la pression sanguine.

Geldanamycin offers a novel and potentially safer solution because it suppresses the protein indirectly.

La Geldanamycin offre une solution nouvelle et potentiellement plus sécuritaire parce qu'il supprime la protéine indirectement.

The new study, based on experiments with human cells and different animal models, found that geldanamycin indirectly triggered the clearance of the VEGFR2 protein by activating a cellular quality-control system that breaks down many proteins.

La nouvelle étude mondte que la geldanamycin initie indirectement la disposition de VEGFR2 en activant un système de qualité contrôle qui défait la protéine.[b]

That quality-control system already degrades VEGFR2 relatively slowly but the drug accelerates the process, preventing activation of the protein and inappropriate new blood vessel formation.

[b]le système de contrôle de qualité dégrade déjà VEGFR2 relativement lentement mais le médicament accélère le processus et empêche la formation de nouveaux vaisseaux.

"With conventional treatments, we have been trying to deal with the situation after the switch has been thrown. What this drug does is destroy the key part of the switch before that switch is thrown," Dr Ponnambalam said.

Avec les traitements conventionnels, on essayait de faire face à la situtaion une fois que cet interrupteur avait été jeté.

"Geldanamycin and chemical derivatives have been under intensive study in the laboratory and in clinical trials for the past 20 years. The cost to the NHS or patients could be relatively low compared to the expensive existing anti-cancer drugs, which are still under patent," Dr Ponnambalam added.

C'est un médicament étudié depuis plus de 20 ans et il est relativement peu cher.

(Nov. 13, 2011) — Despite the widespread use of current antiangiogenic cancer therapies, many tumors escape this blockade, which is designed to shut down growth of new blood vessels that feed tumors and spread cancer cells. Now, a study reported at the AACR-NCI-EORTC International Conference: Molecular Targets and Cancer Therapeutics suggests that targeting a novel antiangiogenic receptor may help patients whose cancer does not respond to existing agents.

En dépit de l,usage courrant des thérapies anti-angiogéniques, plussieurs tumeurs échappent encore ce blocage qui est fait pour fermer les nouveaux vaisseaux sanguins qui nourrissent la tumeur et répandent les cellules canécreuses. Maintenant une étude internationale suggère de cibler un nouveau récepteur anti-angiogénique pourrait aider les patients qui ne répondent pas aux agents existants.

The experimental agent, PF-03446962, targets activin receptor-like kinase 1 (ALK-1), which is part of the transforming growth factor ß (TGFß) superfamily of receptors that potentially regulate cell growth and differentiation. Known as a tumor suppressor, TGFß can conversely promote invasion and metastasis during the later stages of cancer progression, said Filippo de Braud, M.D., who was director of new drugs at the European Institute of Oncology when the study was conducted and is now chief of the Medical Oncology Department at the National Tumor Institute in Milan, Italy.

L'agent expérimental PF-03446962, cible le récepteur kinase ressemblant à l'activine (ALK-1) qui est une partie de la famille d erécepteurs TGFß
qui régule la croissance et la différenciation des cellules. Connu comme suppresseur de tumeur TGFß peut aussi promouvir L'invasion et la métastatisation durant la dernière phase du cancer

Tumor cells frequently lose the growth inhibitory response to TGFß, which makes it a prime target for cancer treatment, he said. PF-03446962, a fully humanized monoclonal antibody, specifically inhibits the activity of ALK-1, which the researchers said is in part regulated by vascular endothelial growth factor (VEGF), the protein that activates angiogenesis and other proangiogenic factors. Shutting down ALK-1 inhibits the VEGF pathway in a manner different from other antiangiogenic treatments now on the market, de Braud said.

Les cellules cancéreuses perdent fréquemment la réponse à l'inhibiteur de croissance à TGFß ce qui les rends une cible de choix pour le traitement du cancer. PF-03446962, un anticorps monoclonal inhibe l'Activité de ALK-1 qui est régulé en partie par VEGF, la protéine qui active l'angiogenèse et d'autres programmes amis. Fermer ALK-1 inhibe le chemin cellulaire VEGF de mani;re différente de d'Autres antiangiogéniques sur le marché.

Researchers tested PF-03446962 in a phase 1 clinical trial, which demonstrated that the agent exerted anticancer activity in tumors already resistant to VEGF treatment.

De Braud and his colleagues tested eight different doses of PF-03446962 in 44 patients with solid tumors. Results showed a partial response in three patients and stable disease lasting at least four months in seven patients. Most of the patients who benefitted had previously been treated with prior antiangiogenic therapy for lung, renal or liver cancer. Some of these patients did not achieve remission with previous antiangiogenic therapy, "suggesting that ALK-1 can operate as an escape mechanism to VEGF," de Braud said.

The two patients with the longest response (stable disease for about a year) had been diagnosed with adrenocortical cancer and mesothelioma.

The researchers noted that three patients developed telangiectasia, which is dilation of blood vessels near the skin. This disorder is known to be caused by a mutation in the ALK-1 gene, and development of this mild side effect in these patients demonstrates PF-03446962 is affecting ALK-1 function.

"Based on this clinical activity, anti-ALK-1 may be a promising novel strategy to help patients who have failed previous VEGF therapy," de Braud said. The agent might be used on its own or in combination with current antiangiogenic therapy to strengthen inhibition of the VEGF pathway.

Basé sur le résultat de cette activié clinique, les anti-ALK-1 peuvent être une nouvelle stratégie prometteuse pour aider les patients sur qui les thérapies VEGF n'ont pas fonctionné. L'agent pourrait être employé seul ou combiné avec des thérapies anti-angiogéniques courantes.
Toxicities seen in the phase 1 trial were manageable, a finding that demonstrates that the agent is safe to use, he said.

Erreur de frappe (tu peux supprimer celui que j'ai posté plus haut ?)



Bonsoir Denis (ou bonjour),

Effectivement, tu as tellement d'articles déjà répertorié que je n'avais pas vue ce même article ! Je vais relever et mettre les dates à chaque fois au dessus de l'article. Supprimes le si il existe déjà dans ta base de donné.
Merci beaucoup pour les PARP 3, oui cela m’intéresse au plus haut point ! Ce qui m'intéresse également c'est tout ce qui concerne la résistance au tamoxifène (anti oestrogène), en gros comment contrer la résistance au tamoxifène et aux anti aromatases. Chez toutes les femme, il y a (comme pour la chimio) une résistance au bout de "x" traitement anti oeustrogène...

DMP1, une protéine contre le cancerLa DMP1, une protéine de la famille SIBLINGs, inhibe l’angiogenèse et pourrait conduire à des nouveaux traitements contre le cancer et d’autres maladies comme la rétinopathie diabétique ou la polyarthrite.

Une équipe du Laboratoire de Recherche sur les Métastases (GIGA-Cancer/CHU de l’Université de Liège) vient de publier dans la prestigieuse revue BLOOD leurs travaux démontrant que la protéine DMP1 possède des activités anti-angiogéniques insoupçonnées, activités qui pourraient être utilisées pour le développement de nouveaux traitements contre le cancer mais aussi contre des maladies pour lesquelles l’angiogenèse (la formation de nouveaux vaisseaux sanguins) joue un rôle majeur comme le psoriasis, la polyarthrite rhumatoïde ou la rétinopathie diabétique. Cette découverte a d’ailleurs fait l’objet d’un dépôt de brevet par les trois protagonistes de la recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension métonymique, la recherche scientifique désigne également le cadre social, économique, institutionnel et juridique de ces actions.): le Docteur Akeila Bellahcène, qui dirige le projet (Un projet est - dans un contexte professionnel - une aventure temporaire entreprise dans le but de créer un produit ou un service unique:), Sophie Pirotte, chercheur (Un chercheur (fem. chercheuse) désigne une personne dont le métier consiste à faire de la recherche. Il est difficile de bien cerner le métier de chercheur tant les domaines de recherche sont diversifiés et impliquent d'importantes différences dans la pratique de ce métier. Ainsi, pendant longtemps,...) TELEVIE et le Pr Vincent Castronovo, directeur du laboratoire.

Le Dr Bellahcène s’intéresse depuis plusieurs années aux protéines SIBLINGs. Il s’agit d’une famille de glycoprotéines initialement découvertes pour leur rôle dans la formation de l’os et de la dent. Il y a maintenant plus de quinze ans, le laboratoire liégeois était le premier à montrer que deux de ces protéines, la sialoprotéine osseuse (BSP) et l’ostéopontine (OPN), étaient produites par les cellules cancéreuses et jouaient probablement un rôle dans la progression de ces cancers, notamment par la formation de métastases osseuses. Ces observations originales, confirmées par d’autres équipes internationales, ont ouvert la voie à de nombreux projets étudiant le rôle de ces deux protéines dans le cancer. Jusqu’il y a peu, la DMP1, connue surtout pour son rôle dans la minéralisation des dents, n’avait pas attiré l’attention par rapport à un quelconque rôle dans le développement et la progression du cancer.

Mais aujourd’hui, les dernières recherches du Dr Akeila Bellahcène démontrent que la DMP1 mérite également une attention très particulière. En effet, les résultats publiés dans la revue BLOOD démontrent que la DMP1 est capable de bloquer l’angiogenèse. Or l’angiogenèse est fondamentale pour le développement des tumeurs au-delà de quelques millimètres cubes ainsi que pour la formation de métastases.

Les travaux ont montré que la DMP1 empêchait les cellules endothéliales (les cellules des capillaires sanguins qui forment les nouveaux vaisseaux au cours de l’angiogenèse) de répondre au VEGF, un signal moléculaire envoyé par les cellules cancéreuses pour activer la formation de nouveaux vaisseaux sanguins nourriciers. La présence de DMP1 stoppe les différentes étapes qui conduisent à la formation des nouveaux capillaires: les cellules endothéliales se mettent au repos.

"Dans un modèle in vivo d’angiogenèse associée au développement tumoral, nous avons démontré que les tumeurs issues de cellules cancéreuses dans lesquelles nous avions préalablement surexprimé la DMP1 montraient une croissance réduite associée à une vascularisation très modique par rapport aux tumeurs contrôles", indique le Dr Bellahcène.

"L’ensemble de ces résultats nous laissent entrevoir que la DMP1 pourrait représenter une nouvelle molécule anti-angiogénique dont les implications thérapeutiques iront d’ailleurs au-delà de leur utilisation en pathologie cancéreuse, annonce le Pr Vincent Castronovo, qui dirige le Laboratoire de Recherche sur les Métastases du GIGA-Recherche de l’ULg. En effet, le processus d’angiogenèse induit par le VEGF intervient aussi de manière significative dans le développement et dans la progression d’autres pathologies comme l’arthrite rhumatoïde, le psoriasis et la rétinopathie diabétique."

Publication
"Dentin Matrix Protein 1 induces membrane expression of VE-cadherin on endothelial cells and inhibits VEGF-induced angiogenesis by blocking VEGFR-2 phosphorylation" , Blood, December 2010, doi:10.1182/blood-2010-08-298810

Auteurs
Pirotte S, Lamour V, Lambert V, Alvarez Gonzalez ML, Ormenese S, Noël A, Mottet D, Castronovo V, Bellahcène A.

(Jan. 19, 2010) - Des chercheurs de l'Université d'Helsinki, en Finlande, et le Paul Scherrer Institut (PSI) à Villigen, Suisse, ont déterminé la structure cristalline du domaine de liaison du ligand du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) receptor en complexe avec un de ses ligands (VEGF-C).

Les cellules cancéreuses doivent avoir accès aux vaisseaux sanguins et lymphatiques pour la croissance invasive et les métastases. En relachant des VEGFs, les cellules cancéreuses stimulent les vaisseaux sanguins les entourant pour envahir la masse de la tumeur cancéreuse. Le blocage de ce processus est une nouvelle stratégie visant à inhiber la croissance tumorale.

VEGFs et leurs récepteurs ont été identifiés comme cibles principales du développement de médicaments dans le traitement du cancer et le récepteur au VEGF que les groupes analysés est actuellement la cible la plus importante de ces drogues. Le groupe finlandais a découvert le VEGF-C en 1996 et a trouvé qu'il est impliqué dans la croissance des vaisseaux lymphatiques, les métastases cancéreuses et, plus récemment, également dans la croissance des vaisseaux sanguins dans le cancer.

Le travail de collaboration publiée dans PNAS par les deux équipes de recherche permet d'approfondir les connaissances sur les récepteurs du VEGF.

(Jan. 12, 2010) — A new method of blocking the genesis of blood vessels that feed tumors may start with the nuclear receptor COUP-TFII (chicken ovalbumin upstream promoter-transcription factor II), said a pair of Baylor College of Medicine researchers who have studied the factor for more than 20 years.

Une nouvelle méthode pour bloquer l'angiogenèse qui nourrit les tumeurs est possible avec le récepteur COUP-TFII.

In a report in the Proceedings of the National Academy of Sciences, a team led by Dr. Ming-Jer Tsai and Dr. Sophia Y. Tsai, both professors of molecular and cellular biology at BCM, described experiments in which the growth of new blood vessels and tumors themselves were suppressed when COUP-TFII was not present.

Les chercheurs décrivent une expérience dans laquelle la croissance et les tumeurs elle-même sont disparues alors que COUP-TFII n'était pas présent.

Their work demonstrates that the receptor directly regulates an angiogenic factor called Angiopoietin-1, which enhances the development of new blood vessels. (Angiogenesis means encouraging the formation of new blood vessels.) Without COUP-TFII, Angiopoietin-1 does not carry out its job efficiently meaning that neither the blood vessels nor the tumors grow, probably because there is limited vasculature to provide nourishment.

"This is important because it means we may be able to find an antagonist that can intervene to halt tumor growth and metastasis," said Dr. Ming-Jer Tsai. "Metastasis is the reason most cancer patients die."

C'est important parce que cela veut dire que nous serions capable de trouver un antagoniste pour arrêter la croissance de la tumeur et des métastases

At present, studies of vascular endothelial growth factor (VEGF) inhibitors are underway, he said. This factor also plays an important role in the growth of new blood vessels, and the drugs work against the tumors only for a short while.

"They only work on one pathway of angiogenesis," he said. This finding identifies another important pathway and another way to fight the tumors.

Cette étude identifie un second chemin cellulalire important pour combattre les tumeurs

"We studied breast cancer tumors in this model," said Dr. Sophia Tsai. She said the team plans to look at other kinds of solid tumors in which they believe COUP-TFII plays a role in angiogenesis.

Another benefit of knocking out COUP-TFII is that it is not needed in adult animals, she said. COUP-TFII is important in blood vessel formation in the developing fetus but plays no important role in maintaining the vasculature afterward, except in situations such as pregnancy or wound healing. The blood vessels of adult animals that lacked the factor remained normal.

Un autre bénifice de fermer COUP-TFII c'est qu'il n,est pas nécessaire au animaux adulte.

She, Dr. Ming-Jer Tsai and their colleagues are also looking at ways to screen known biological chemicals for the ability to inhibit COUP-TFII.

Others who took part in this work include Drs. Jun Qin, Xinpu Chen and Xin Xie, all postdoctoral associates in the Tsais' laboratories.

(Jan. 11, 2010) — Researchers at the Swedish medical university Karolinska Institutet have discovered a new way of blocking the formation of blood vessels and halting the growth of tumours in mice. A substance that exploits this mechanism could be developed into a new treatment for cancer.

Les chercheurs ont découvert un nouveau moyen de bloquer la formation de vaisseaux sanguins et d'arrêter la croissance des tumeurs chez la souris. Une substance qui exploite ce mécanisme pourrait être développer dans de nouveaux traitement contre le cancer.

For a cancer tumour to be able to grow larger than the size of a pea, the cancer cells need to stimulate the formation of new blood vessels that can supply the tumour with oxygen and nutrients, a process known as angiogenesis. A number of medicines which inhibit angiogenesis have been developed, but their effect has been limited, and there is still a major need for better medicines.

Pour qu'une tumeur cancéreuse puisse se développer d'une grosseur égale et supérieure à celle d'un pois, elle doit avoir des apports de nutriments par de nouveaux vaisseaux sanguins, un processu connu comme l'angiogenèse. un certain nombre de médicaments a été développé mais leurs effets sont limités et il y a encore des besoins pour de médicaments meilleurs.

The new results concern a receptor on the surface of blood vessel cells called ALK1. When the researchers blocked ALK1 in tumours in mice, angiogenesis was inhibited and the tumours stopped growing. The ALK1 receptor is activated by a family of signalling proteins called TGF-β proteins that are very important for communication between different types of cell in a wide range of key processes in the body. The study indicates that two members of the TGF-β family (TGF-β and BMP9) work together to stimulate angiogenesis in tumours.

Un récepteur appelé ALK1 est concerné dans ce processus et est situé sur la surface des cellules sanguines . Quand les chercheurs bloquent ALK1 dans les tumeurs chez la souris, l'angiogenèse est arrêté et la croissance est bloqué. Le récepteur est activé par une famille de protéines appelée TGF-ß, importante pour la communication entre différents types de cellules. L'étude indique que deux membres de la famille TGF-ß travaillent ensemble pour stimuler l'angiogenèse dans les tumeurs.


ALK1 was blocked partly by genetic means and partly using a pharmaceutical substance called RAP-041.

ALK1 a été bloqué partiellement par des moyens génétiques et partiellement par une substance pharmacologique appelé RAP-041.

"We believe that RAP-041 could be used in combination with existing angiogenesis inhibitors to achieve the maximum effect," says associate professor Kristian Pietras, who led the study.

nous croyons que RAP-041 pourrait petre employé avec les autres médicaments angiogénétiques existants pour obtenir le maximum d'effets.

Clinical studies of ACE-041, the human equivalent of RAP-041, have already been begun in the USA by the company that holds the patent on the substance. One goal of these studies is to find out which types of tumour are most sensitive to ALK1 blockade.

Des études cliniques sont en cours pour déterminer quelles tumeurs sont les plus susceptibles de réagir au RAP-041.

L'organisation secrète des vaisseaux sanguins percée à jour



[ 10/12/08 ]


Les vaisseaux sanguins jouent un rôle majeur dans la vie cellulaire et le développement de certaines maladies, comme le cancer.

Le vaisseau sanguin se multiplie (angiogenèse) de deux façons différentes : soit pas ramification externe (bourgeonnement), soit par ramification interne (intussusception).


Cent mille kilomètres, c'est-à-dire deux fois et demie le tour de la Terre. C'est la longueur du réseau des vaisseaux sanguins d'un humain adulte. Un enchevêtrement d'artères, de veines et de capillaires qui alimentent toutes les cellules de l'organisme. « Ils ont pour but d'apporter aux tissus et aux cellules l'oxygène et les nutriments nécessaires à leur fonctionnement », précise Pierre Corvol, administrateur du Collège de France. Ces vaisseaux ne sont pas de simples tuyaux souples pulsant au rythme du coeur. Le réseau de distribution du sang évolue tout au long de la vie. De nouveaux vaisseaux se forment pour suivre la croissance du corps et desservir les nouveaux quartiers. Cette néo-angiogenèse est aujourd'hui l'un des sujets les plus en vogue dans le monde de la recherche biomédicale.

Récemment, l'Institut Servier a réuni les meilleurs experts français de cette discipline, qui concerne en premier lieu l'oncologie. « L'inhibition de l'angiogenèse est une stratégie très prometteuse pour le traitement du cancer », assure Olivier Rixe, désormais installé au National Cancer Institute de Bethesda aux Etats-Unis. Plusieurs médicaments de cette nouvelle famille ont été mis sur le marché depuis 2004, et la classe des anti-angiogéniques fait rêver les industriels. Tout remonte au début des années 1970, quand le chercheur américain Judah Folkman découvre le mode opératoire de cette construction. Plus tard, deux autres biologistes, l'Américain Napoleone Ferrara et le Français Jean Plouet, identifient le chef plombier du corps humain. C'est une protéine qui ordonne la croissance des nouveaux vaisseaux : le « vascular endothelial growth factor » (VEGF). Cette molécule est devenue depuis une des vedettes des congrès médicaux. Un ouvrage récent (*) dresse un panorama éloquent des applications actuelles et potentielles de ces découvertes. « Depuis la commercialisation des premiers médicaments anti-VEGF, les stratégies ne cessent de s'affiner et les indications de s'élargir », ajoute Olivier Rixe. Plusieurs formes de cancer (rein, colon, poumon, sein) sont déjà concernées et cela ne fait que commencer. « L'approche anti-angiogénique des cancers est entrée dans la pratique quotidienne des cancérologues, des ophtalmologues et bientôt d'autres spécialités », précise le professeur Gérard Tobelem, directeur de l'Institut des vaisseaux et du sang à l'hôpital Lariboisière à Paris.

Soigner la DMLA


Une tumeur solide est un amas de cellules déviantes qui ont besoin de recevoir des nutriments et de l'oxygène pour subsister. Au-delà d'une certaine taille (2 mm de diamètre), les cellules du centre commencent à souffrir d'hypoxie (manque d'oxygène). Elles envoient alors un signal biologique de détresse qui déclenche la construction du système d'approvisionnement. Des capillaires se forment, viennent irriguer les cellules malades et la tumeur reprend sa croissance. Interdire cette opération de ravitaillement est désormais possible grâce aux molécules issues des découvertes de Judah Folkman, décédé au début de l'année. Avec la même approche, les ophtalmologues s'intéressent à cette famille de médicaments. Objectif : soigner la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA). Des applications sont également envisagées dans le psoriasis et la polyarthrite rhumatoïde. « La médecine des vaisseaux va nous conduire dans toutes les spécialités médicales, car son action est transversale et ne suit pas la topographie des organes », estime Pierre Corvol

Les médicaments antiangiogéniques :

révolution ou évolution ?



L'angiogenèse est un mécanisme naturel et indispensable à la vie de l'organisme. Ce processus permet de créer ou de développer des vaisseaux sanguins dans les régions de l'organisme. Ce "réseau routier", complexe et étendu, transporte le sang et son flot de nutriments et d'oxygène aux cellules tout en éliminant les déchets de l'organisme. A titre d'exemple, une cellule doit être à une distance ne dépassant pas 50 micromètres d'un vaisseau sanguin (soit 50 millionième d'un centimètre). L'angiogenèse est particulièrement utile pour empêcher la mort de zones, parfois vitales, de l'organisme. Par exemple, en cas d'infarctus du myocarde, d'attaque cérébrale ou d'ischémie des membres, la formation de nouveaux vaisseaux sanguins permet de remplacer ou de compléter ceux qui sont obstrués ou endommagés. Ainsi, les organes et les tissus survivent et les fonctions sont préservées.

Les cancers, primitifs ou secondaires (métastases) ont eux aussi besoin du mécanisme de l'angiogenèse pour survivre et se développer. Ils capturent les facteurs de croissance qui sont produits par les cellules qui tapissent la paroi interne des vaisseaux voisins (l'endothélium vasculaire) pour former de nouvelles routes (des capillaires). Ces nouvelles voies (néovascularisation) leurs apporteront oxygène et nutriments nécessaires. Ces facteurs de croissance de l'endothélium vasculaire sont appelés "VEGF" en Anglais. Ce sont des assemblages d'acides aminés appelés "polypeptides". Dés lors qu'une tumeur maligne dépasse 1 mm3, ses cellules deviennent plus "gourmandes" que les cellules saines. Leurs croissances incontrôlées nécessitent beaucoup plus de "carburant". A la surface des cellules cancéreuses, des récepteurs de facteurs de croissance de l'endothélium vasculaire appelés "VEGFR" (des membranes), vont capturer les VEGF de manière excessive. Au moment des captures, les "racines" (tyrosines kinases) des récepteurs de VEGF vont être stimulées transmettant ainsi des messages chimiques au noyau de la cellule pour une division (mitose). En réalité, l'angiogenèse n'est pas contrôlée par un seul facteur de croissance mais par un ensemble d'éléments qui favorisent ou au contraire empêchent la vascularisation des cellules de l'organisme (inducteurs vs inhibiteurs). Dans le cas des cancers, cet équilibre est rompu et on trouve en excès des facteurs pro-angiogeniques (inducteurs). Le VEGF joue un rôle clé mais il en existe d'autres : le facteur de croissance basique des fibroblastes (bFGF), le facteur de croissance des cellules endothéliales dérivées des plaquettes (PDECGF), le facteur de croissance épidermique (EGF)...

L'anti-angiogenèse cible donc ces facteurs de croissance afin d'empêcher la vascularisation des tumeurs. Leurs sources d'énergie et de développement sont donc coupées ou fortement atténuées, ce qui conduit à leurs morts, à leurs stabilisations ou à leurs ralentissements. Le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) est particulièrement visé car il prédomine dans l'angiogenèse. Il existe deux stratégies pour l'enrayer :

- Soit par un anti-corps monoclonal qui va empêcher la capture VEGF par les récepteurs ; ce mécanisme se produit donc en dehors de la cellule,
- Soit par un enzyme qui va bloquer à l'intérieur de la cellule les tyrosines kinases des récepteurs de facteurs de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF-R).

L'anti-corps monoclonal a souvent un nom qui finit par "mab" et la molécule enzymatique par "nib".

Le contrôle de l'angiogenèse est un domaine de la recherche qui est très actif. Son objectif est de détruire, stabiliser ou ralentir les tumeurs malignes. Même s'il ne devient pas un médicament "miracle", il autorise l'espoir de rendre la maladie chronique contrôlable au même titre que le HIV ou diabète.





(src:www.roche.de)


(src:www.presse.ulg.ac.be)