Vers un vaccin contre la tumeur au cerveau.

Glioblastoma is the most common aggressive primary brain tumor, and despite advances in standard treatment, the median survival is about 15 months (compared to 4 months without treatment). Researchers at Thomas Jefferson University have been working on a cancer vaccine that would extend that survival by activating the patient's immune system to fight the brain tumor. A study published online November 13th in the journal Cancer Immunology, Immunotherapy drilled down to the cellular and molecular mechanisms behind the vaccine, paving the way for further development and refinement of this new experimental treatment.

"In recent years, researchers and the public have begun to realize the role that the immune system plays in both cancer prevention and treatment," says senior author Craig Hooper, Ph.D., a Professor in the Department of Cancer Biology at Thomas Jefferson University. "The immune system has great potential for helping fight cancer. This study helps give us a roadmap for future brain cancer vaccines."

The study reports on the results of a second phase 1 clinical trial, after the first phase 1 trial in 2001 lead by David Andrews, M.D., Professor of Neurological surgery at Jefferson, saw tumor shrinkage in eight out of 12 patients tested. The vaccine consisted of portions of the patient's own tumor. Specifically, samples of the patients' tumor were removed during surgery, treated overnight with a drug, and packaged inside a diffusion chamber which was then inserted into the abdomen providing immune cells easy access. The drug in this therapy -- antisense oligodeoxynucleootides (AS-ODN) -- knocks down IGF-R1, a receptor shown to drive tumor growth and metastasis. Research had shown that blocking this receptor with agents like AS-ODN could cause the tumor cell to self-destruct.

In the original trial, the researchers thought that the molecules from the patient's self-destructing tumor were released through pores in the dime-sized chambers and activating the immune system. Once activated in the abdomen, the immune cells would travel to the brain where they would kill the remaining tumor cells that were not removed by surgery. "But no one had really examined the material coming out of the chambers to find out what was activating the immune response," said Dr. Hooper.

First author Larry Harshyne, Ph.D. an Assistant Professor in the Department of Neurological Surgery at Jefferson, had previously done research on antigen presentation. One form of cell-based antigen are exosomes, small membrane-bound particles that bud off of cells and can activate the immune system. Because exosomes are small enough to pass through the chamber's pores, the researchers tested for their presence in the material that seeped out of the sheaths in the lab. They showed that not only were exosomes present, but that they were released from the chambers in a slow and continual stream, providing an ongoing source for immune-cell activation. The researchers also showed that when exosomes were harvested and given to mouse models of brain tumor, the exosomes alone slowed tumor growth.

Finally, the researchers showed that the AS-ODN molecules used to kill cancer cells also activated the immune system. "We think that the AS-ODN treatment changes the quantity or quality of the exosomes released by the tumor cells," says Dr. Harshyne.

The vaccine was also tested on a new group of 12 patients with recurrent glioblastoma. In this round, six of the 12 patients tested had immune responses to therapy. The patients who did not respond, may have been immune-compromised from chemotherapy, says Dr. Hooper. "The best predictor of a positive clinical outcome from the vaccine was an intact immune system," he added.

In the next phase of clinical trials expected to open in January of 2015, the researchers plan to treat patients immediately after their first brain surgery for tumor removal, before chemotherapy is given. "We expect these patients will stand to benefit most from the treatment," says Dr. Hooper. In addition, the researchers are looking for ways to strengthen the immune response to the vaccine to make it even more effective.

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Le glioblastome est la tumeur la plus fréquente du primaire, et malgré les progrès dans le traitement standard, la médiane de survie est d'environ 15 mois (contre 4 mois sans traitement). Des chercheurs de l'Université Thomas Jefferson ont travaillé sur un vaccin contre le cancer qui étendrait la survie en activant le système immunitaire du patient pour lutter contre la tumeur au cerveau.

Une étude a été publiée en ligne le 13 Novembre dans la revue Cancer Immunology. L'immunothérapie a approfondi les mécanismes cellulaires et moléculaires à l'origine du vaccin, ouvrant la voie à la poursuite du développement et le raffinement de ce nouveau traitement expérimental.

"Au cours des dernières années, les chercheurs et le public ont commencé à réaliser le rôle que le système immunitaire joue dans la prévention et le traitement du cancer», explique l'auteur principal Craig Hooper, Ph.D., professeur au Département de biologie du cancer à Thomas Jefferson Université. «Le système immunitaire a un grand potentiel pour aider à combattre le cancer. Cette étude peut nous aider à donner une feuille de route pour les futurs vaccins contre le cancer du cerveau."

L'étude présente les résultats d'une deuxième phase 1 des essais cliniques, après le premier essai de phase 1 en 2001 dirigé par David Andrews, MD, professeur de chirurgie neurologique à Jefferson, vu le retrait de la tumeur dans huit patients sur 12 testés.

Le vaccin est composée de parties de la propre tumeur du patient. En particulier, des échantillons de la tumeur de patients ont été retirés au cours de la chirurgie, un traitement avec un médicament pendant une nuit, et emballés à l'intérieur d'une chambre de diffusion qui a été ensuite insérée dans l'abdomen fournissant un accès facile à des cellules immunitaires. Le médicament de cette thérapie - oligodeoxynucleootides antisens (AS-ODN) - renverse IGF-R1, un récepteur présenté comme stimulant la croissance tumorale et les métastases. Des recherches ont montré que le blocage de ce récepteur avec des agents comme AS-ODN pourrait inciter la cellule tumorale à l'auto-destruction.

Dans le premier test, les chercheurs pensaient que les molécules autodestructrices de la tumeur du patient avaient été libérés par les pores dans les chambres de petites tailles et activer le système immunitaire. Une fois activée dans l'abdomen, les cellules immunitaires seraient voyager vers le cerveau où ils tueraient les cellules tumorales restantes qui n'auraient pas été enlevées par la chirurgie. "Mais personne n'a vraiment examiné la matière sortant des chambres pour savoir ce qui activait la réponse immunitaire," a déclaré le Dr Hooper.

Le premier auteur Larry Harshyne, Ph.D. professeur adjoint au Département de chirurgie neurologique à Jefferson, avait déjà fait des recherches sur la présentation de l'antigène. Une des formes d'antigène à base de cellules sont des exosomes, des petites particules membranaires qui sortent hors des cellules et peuvent activer le système immunitaire. Parce que les exosomes sont assez petits pour passer à travers les pores de la chambre, les chercheurs ont testé leur présence dans le matériau qui suintait des gaines dans le laboratoire. Ils ont montré que non seulement les exosomes sont présents, mais qu'ils ont été libérés des chambres dans un courant lent et continu, fournissant une source permanente pour l'activation des cellules immunitaires. Les chercheurs ont également montré que, lorsque les exosomes ont été récoltées et remises à des modèles murins de tumeur cérébrale, les exosomes seuls ont ralenti la croissance tumorale.

Enfin, les chercheurs ont montré que les molécules AS-ODN utilisés pour tuer les cellules cancéreuses également activées du système immunitaire. "Nous pensons que le traitement AS-ODN modifie la quantité ou la qualité des exosomes libérés par les cellules tumorales," explique le Dr Harshyne.

Le vaccin a également été testée sur un nouveau groupe de 12 patients atteints de glioblastome récurrent. Dans ce tour, six des 12 patients testés ont présenté des réponses immunitaires à la thérapie. Les patients qui ne répondent pas, sont peut-être immunodéprimés par la chimiothérapie, explique le Dr Hooper. "Le meilleur prédicteur d'un résultat clinique positif du vaccin était un système immunitaire intact," at-il ajouté.

Dans la prochaine phase des essais cliniques qui devrait s'ouvrir en Janvier 2015, les chercheurs envisagent de traiter les patients immédiatement après leur première chirurgie du cerveau pour l'enlèvement de la tumeur, avant la chimiothérapie soit administrée. "Nous prévoyons que ce sont ces patients qui devraient bénéficier le plus du traitement», explique le Dr Hooper. En outre, les chercheurs sont à la recherche des moyens de renforcer la réponse immunitaire au vaccin pour le rendre encore plus efficace.

Très intéressant comme progrès, je continuerai à traduire un peu plus tard ou peut-être qu'un texte français sera mis en ligne parce que ça me semble important comme avancée.

(Aug. 15, 2012) — An experimental immune-based therapy more than doubled median survival of patients diagnosed with the most aggressive malignant brain tumor, Cedars-Sinai Medical Center researchers reported in Cancer Immunology, Immunotherapy, published online Aug. 3.

Une thérapie expérimental basée sur le système immunitaire fait plus que doubler la survie moyenne des patients avec une tumeur agressive au .

Median survival in a Phase I clinical trial at Cedars-Sinai's Johnnie L. Cochran, Jr. Brain Tumor Center was 38.4 months, significantly longer than the typical 14.6-month survival of patients with newly diagnosed glioblastoma receiving standard therapy alone, which includes radiation and chemotherapy.

La survie moyenne dans un essai de phase I a été de 38,4 mois, ce qui est significativement plus long qu'avec la thérapie standard qui inclut de la radiation et de la chimiothérapie.

Median progression-free survival -- the time from treatment to tumor recurrence -- was 16.9 months, compared to the typical 6.9 months with standard care.

La moyenne de survie sans progression de la maladie a été de 16,9 mois comparé au 6,9 mois de la thérapie standard.

The study included 16 newly diagnosed patients who could be properly evaluated between May 2007 and January 2010. At later follow-up, six patients (38 percent) -- ranging from 49 to 66 months post-treatment -- showed no evidence of tumor recurrence and were free of disease without current active treatment. Eight patients remained alive.

L'étude inclut 16 patients nouvellement diagnostiqués. Au dernier suivi, six patients (38%) de 49 à 66 mois après le traitement, n'ont pas montré de récurrence de tumeurs et qui étaient libres de maladie sans recours à un traitement actif. 8 patients demeurent vivants.

"Brain tumors evade the immune system to survive, and the vaccine is intended to alert the immune system to the existence of cancer cells and activate a tumor-killing response. We also are targeting cells that we believe generate and perpetuate cancers," said Keith L. Black, MD, chair and professor of Cedars-Sinai's Department of Neurosurgery, director of the Cochran Brain Tumor Center and director of the Maxine Dunitz Neurosurgical Institute, where the vaccine was researched and developed. Black is the Ruth and Lawrence Harvey Chair in Neuroscience.

The vaccine's latest version, ICT-107, targets six antigens (HER2/neu, TRP-2, gp100, MAGE-1, IL13R2 and AIM-2) involved in the development of glioblastoma cells. All patient tumors had at least three of the targeted antigens; 74 percent of tumors had all six. Patients with tumors that expressed large amounts of MAGE-1, AIM-2, gp100 and HER2 had better immune responses and longer progression-free survival rates, suggesting that these antigens may be particularly vulnerable to the vaccine.

La dernière version du vaccin, la ict-107, cible 6 antigènes (HEr2/neu, TRP-2. gp100, mage-1, IL13r, aim2) impliquées dans le dévelpppement des cellules du glioblastome. Toutes les tumeurs des patients ont eu au moins trois des antigènes ciblés et 74 % avaient les 6. Les patients avec les tumeurs qui exprimaient beaucoup de MAGE-1, AIM-2, gp-100 et HER2 avaient de meilleures réponses immunitaires et des périodes de survies sans la maladie plus longues. Ce qu suggèrent que ces antigènes peuvent être plus vulnérables au vaccin.

The researchers also found evidence that the vaccine attacks some brain cancer stem cells, considered the original source of tumor cells. These self-renewing cells appear to enable tumors to resist radiation and chemotherapy and even regenerate after treatment. Cancer stem cells are especially appealing targets: killing the stem cells is believed to improve the chances of destroying a tumor and preventing its recurrence.

Les chercheurs ont aussi trouvé des preuves que le vaccin attaque des cellules souches du cancer du cerveau considérées comme la soource des cellules cancéreuses. Ces cellules auto-renouvelantes apparaissent comme pouvant permettre au cancer de résister aux radiations et à la chimio thérapie et même de se regénérer après le traitement. Les cellules souches sont des cibles attrayantes parce que les tuer améliore les chances de détruire les tumeurs et de prévenir la récurrence.

"The correlation of clinical responses to the level of antigen expression gives us confidence in our belief that a strong immunologic response is linked to clinical outcome. This finding supports our previous finding that immune responses are correlated to survival," commented John S. Yu, MD, vice chair of the Department of Neurosurgery, director of the Brain Tumor Center, professor of neurosurgery and senior author of the article.

Three of the tumor-associated antigens (HER2/neu, TRP-2 and AIM-2) are found not only on brain tumor cells but also on brain cancer stem cells, and the researchers reported that a protein (CD133) associated with cancer stem cells was decreased or eliminated from tumors of some vaccinated patients whose glioblastomas returned after treatment.

"Previous studies showed an increase in CD133 expression in patients who underwent treatment with radiation and chemotherapy. Our findings suggest that targeting antigens that are highly expressed by cancer stem cells may be a viable strategy for treating patients who have glioblastoma," said Surasak Phuphanich, MD, director of the Neuro-Oncology Program at the Cochran Brain Tumor Center and professor of neurology with Cedars-Sinai's Department of Neurosurgery and Department of Neurology.

Phuphanich and Christopher J. Wheeler, PhD, principal investigator in the Immunology Program at the Maxine Dunitz Neurosurgical Institute and associate professor of neurosurgery, are first authors of the article.

Cedars-Sinai's first dendritic cell vaccine began Phase I experimental treatments in May 1998. With the ability of the latest version, ICT-107, to stimulate a targeted and controlled immune response established in this Phase I study, the vaccine moved into a Phase II multicenter, randomized, placebo-controlled trial in 2011. Enrollment in the Phase II trial is expected to be completed in September 2012.

Dendritic cells are the immune system's most powerful antigen-presenting cells -- those responsible for helping the immune system recognize invaders. They are derived from white blood cells taken from the patient in a routine blood draw. In the laboratory, the cells are cultured with synthetic peptides of the six antigens -- essentially training the dendritic cells to recognize the tumor antigens as targets.

When the "new" dendritic cells in the vaccine are injected under the patient's skin in the armpit, they are intended to seek and destroy lingering tumor cells. Vaccine is administered three times at two-week intervals after standard radiation and chemotherapy.

(Apr. 27, 2012) — UC San Diego Moores Cancer Center researchers and surgeons are among the first in the nation to treat patients with recurrent brain cancer by directly injecting an investigational viral vector into their tumor. The treatment is being developed by a local San Diego Company, Tocagen Inc.

Les chercheurs et chirurgiens d'une clinique de San DIego sont parmi les premiers à traiter des patients avec un cancer du récurrent avec un vecteur viral directement injecté dans la tumeur. Le traitement est développé par la compagnie Tocagen.

"This clinical trial targets glioblastoma -- one of the deadliest forms of brain tumor," said principal investigator Santosh Kesari, MD, PhD, director of neuro-oncology in the Moores Cancer Center and in the Department of Neurosciences at the University of California, San Diego. "Clinical trials of investigational therapies such as this may lead to new treatment options for patients battling this deadly disease."

Cet essai cible le glioblastome et nous avons besoin de nouvelles options de traitement pour ce cancer.

The current standard of care for a newly diagnosed, high-grade glioma includes surgically removing as much of the tumor as possible, followed by radiation therapy and chemotherapy. Despite these measures, the tumor usually recurs making this trial a high priority.

The trial is investigating the use of Toca 511 (vocimagene amiretrorepvec), for injection in combination with Toca FC (flucytosine), extended-release tablets. Toca 511 is a retroviral replicating vector (RRV) that is designed to deliver a cytosine deaminase (CD) gene selectively to cancer cells. After allowing time for the administered Toca 511 to spread through the cancerous tumor those cancer cells expressing the CD gene can convert flucytosine into the anti-cancer drug 5-fluorouracil (5-FU). In this study, patients receive cycles of oral Toca FC monthly for up to six months.

L'essai porte sur le Toca 511 en combinaison avec de la flucytosine. Le toca 511 qui est rétrovirus se répliquant dans la tumeur et livre un gène aux cellules cancéreuses. Après l'avoir administré et lui avoir laisser le temps de se répandre dans les tumeurs, les cellules cancéreuse fabriquent alors le gène et convertissent le flucytosine en 5-fluorouracil (5-flu). Le traitement a duré 6 mois dans cette étude.

(Apr. 17, 2012) — A new brain cancer vaccine tailored to individual patients by using material from their own tumors has proven effective in a multicenter phase 2 clinical trial at extending their lives by several months or longer. The patients suffered from recurrent glioblastoma multiforme -- which kills thousands of Americans every year.

Un nouveau vaccin pour le cancer du a été fait sur mesure pour chaque patients en utilisant du matériel de leur propre tumeur. Le vaccin a été trouvé efficace dans une phase II d'un essai clinique car il allonge la vie des patients de plusieurs mois. Les patients souffrent d'un cancer récurrent du glioblastome multiforme qui tue des milliers d'américains chaque année.

These results, announced April 17 at the American Association of Neurological Surgeons (AANS) meeting in Miami, compared the effectiveness of the vaccine for more than 40 patients treated at UCSF's Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, at the Seidman Cancer Center at University Hospitals Case Medical Center in Cleveland and at New York-Presbyterian Hospital/Columbia University Medical Center in New York City.

Ces résultats viennent de la comparaison de l'efficacité du vaccin sur plus de 40 patients comparé à 80 autres soignés avec une thérapie standard dans le même hopital.

The trial found the vaccine could extend survival for the patients by several months when compared to 80 other patients who were treated at the same hospitals and received standard therapy -- 47 weeks compared to 32 weeks. Several of the patients who received the cancer vaccine have survived for more than a year.

"These results are provocative," said UCSF neurosurgeon Andrew Parsa, MD, PhD, who led the research. "They suggest that doctors may be able to extend survival even longer by combining the vaccine with other drugs that enhance this immune response."

The next step, he said, will be a more extensive, randomized clinical trial to look at the effectiveness of the vaccine combined with the drug Avastin, a standard therapy for this type of cancer, compared to the effectiveness of Avastin alone. Those trials, to be run by the National Cancer Institute, will begin enrolling patients later this year.

La prochaine étape sera plus étendue et le vaccin sera donné avec le médicament Avastin comparé à Avastin seul. Ces essais commenceront plus tard cette année.

Un vaccin expérimental a plus que doublé le temps de survie de patients atteints de la tumeur du cerveau la plus fréquente et aussi la plus meurtrière, selon une petite étude clinique dévoilée lundi.

Il s'agit du glioblastome multiple dont est atteint le sénateur démocrate Ted Kennedy, qui a été opéré de sa tumeur lundi à Durham en Caroline du Nord.

Un vaccin expérimental produit par la firme américaine Avant Immunotherapeutics Inc et dont le laboratoire Pfizer a acquis les droits de commercialisation, stimule le système immunitaire du corps pour attaquer la tumeur.

L'essai clinique a porté sur 23 patients tous atteints d'un glioblastome de grande taille. Ils ont vécu en moyenne 33 mois après le diagnostic, a précisé le Dr John Sampson, de l'Université Duke en Caroline du Nord, qui a présenté les résultats de l'étude à la 44e conférence annuelle de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) réuni depuis ce week-end à Chicago.

Les patients atteints de cette tumeur traités avec la thérapie standard actuelle, à savoir la radiologie, vivent en moyenne 14 mois, a-t-il rappelé.

L'étude a également révélé que le vaccin a retardé le retour de la tumeur après l'ablation chirurgicale. La tumeur chez les malades ayant été vaccinés est réapparue en moyenne 16,6 mois après, comparativement à six mois généralement.

Le glioblastome est un cancer très aggressif avec un pronostic sombre, a indiqué lundi à la presse à Chicago le Dr Mark Gilbert du M.D. Anderson Cancer Center au Texas, un spécialiste du cerveau.

Cette tumeur, rare, tue 50% des malades dans l'année qui suit le diagnostic et peu de patients y survivent plus de trois ans. Sans traitement, la tumeur réapparaît entre deux et trois mois après son ablation.

Une étude sur des animaux identifie des cibles intéressantes pour les tumeurs du cerveau.

Un médicament qui cible les cellules du système immunitaire pourrait être efficace pour traiter les tumeurs malignes du :cerveau:selon une toute nouvelle étude . Dans un modèle animal, le médicament a ré-engager un système immunitaire endommagé.


"Nous ciblons les mauvaises cellule T qui endommagent le système immunitaire si leur nombre est trop élevé et les bonnes cellules T qui aident à créer une réponse immunitaire aux infectione et aux tumeurs" dit john Sampson, un neuro chirurgien "Nous avons trouvé que ce médicament est capable d'arrêter les mauvaises cellules et donne aux bonne une "veste pare balles" Les chercheurs pensent que les patients avec un système restauré sera mieux équipé pour combattre les tumeurs du cerveau. Ils espèrent pouvoir partir un essai clinique bientôt.


Les résultats de cette étude sont prometteurs pour le développement d'un vaccin qui pourrait fonctionner contre les tumeurs en venant en aide au système immunitaire. Les cellules T sont des cellule blanches qui jouent un rôle pour aider à maintenir la balance immunitaire. Les cellules T régulatrices sont responsables de baisser leur nombre après une attaque par une invasion ou une tumeur. Les patients avec des tumeurs du cerveaux ont souvent trop de cellules T régulatrices, ce qui rend leur système immunitaire inefficace pour combattre les tumeurs.


En contraste, les cellules T cytotoxiques qui agissent pour détruire l'infection et les cellules cancéreuses sont souvent trop peu nombreuses chez les gens avec une tumeur au cerveau. Ce la pourrait bien être à cause des cellule T régulatrices que ces cellules T cytotoxiques sont si peu nombreuses selon Sampson.


"Nous avopns spéculé que ce médicament qui a été efficace pour le cancer de la :peau:et de la :prostate:pourrait l'être pour traiter le cancer du cerveau" a dit Peter Fecci.


The identification of T cells as targets for this drug was first made by study co-author James Allison, Ph.D., of Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, who then went on to demonstrate the effectiveness of the drug in pre-clinical models of other types of cancer.
For this study, the researchers found that the drug, which targets a molecule called CTLA-4 that is found on both types of T cells, could halt the effects of the bad T cells, which stunt immune response, by making the good T cells more resistant to them, thereby helping the immune system combat the brain tumor, Fecci said.
"Brain tumors can be especially challenging because these patients have such high levels of regulatory T calls and also because many drugs are not able to permeate the blood-brain barrier," Fecci said. "We are encouraged by these results because this drug has a restorative effect on the immune system and doesn't need to get into the brain to be effective." Animal subjects also did not demonstrate symptoms of autoimmunity, a condition in which the immune system attacks the body, which can be a side effect of drugs that target immune cells, Fecci said.
Duke researchers are in the process of launching a clinical trial to test the effectiveness of the drug in humans. "This dual-pronged approach that targets both types of cells holds great promise," Sampson said. "We hope that it will soon lead to more effective treatments for people diagnosed with these deadly brain tumors."
The researchers published their findings in the April 1, 2007 issue of the journal Clinical Cancer Research. The study was funded by the National Institutes of Health, the Brain Tumor Society and Accelerate Brain Cancer Cure.
Other researchers involved in this study were Duane Mitchell, Peter Grossi, Alison Sweeney, Gary Archer, Thomas Cummings and Darrell Bigner of Duke; Hidenobu Ochiai of the University of Miyazaki in Japan; and James Allison of Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.