La calcycline.

Apr. 7, 2013 — When given sequentially, two orally available experimental drugs -- sapacitabine and seliciclib -- worked together to elicit antitumor effects in patients with incurable BRCA-deficient cancers, according to phase I data presented at the AACR Annual Meeting 2013, held in Washington, D.C., April 6-10. There are no drugs yet approved specifically for this patient population.

Quand donné de façon séquentiel, 2 médicaments oraux disponibles comme médicaments expérimentaux, la sapacitabine et le seliciclib, travaille ensemble pour obtenir des effets anti-tumoraux chez des patients présentant un cancer en déficit de BRCA, selon la phase I des données présentées lors de la réunion annuelle de l'AACR 2013, tenue à Washington, DC, Avril 6-10. Il n'y a pas encore de médicaments approuvés spécifiquement pour cette population de patients.

"Since we began to enroll predominantly patients who carried a BRCA mutation in the study, we have seen several responses among those patients, as well as instances of prolonged stable disease lasting more than a year," said Geoffrey Shapiro, M.D., Ph.D., associate professor of medicine at Dana-Farber Cancer Institute and Harvard Medical School in Boston, Mass.

Depuis que nous avons commencé à enroler des patients pour cette étude, nous avons vu plusieurs réponses parmi ces patients, aussi bien que des prolongtions de la stabilisation de la maladie qui durent plus d'un an.

Shapiro and colleagues initially designed the phase I study to exploit preclinical results that suggested that sapacitabine and seliciclib worked together synergistically. Sapacitabine is an oral nucleoside analogue that induces single-strand damage to DNA. If the damaged DNA is not repaired, it ultimately results in cell death. Repair of sapacitabine-induced DNA damage requires BRCA proteins, suggesting that BRCA-deficient cancers may be particularly sensitive.

Shapiro et ses collègues ont fait premièrement une étude de phase I pour exploiter des résultats pré-cliniques qui suggéraient que la sapacitabine et le seliciclib auraient travaillé ensemble de façon synergique. La sapacitibine est un analogue de nucléoside (?) qui induit des dommages à l'Adn. Lorsque endommagé, l'adn si elle n'est pas réparée induit la mort de la cellule. Les réparations demandent des protéines BRCA ce qui suggère que les cancers déficients en BRCA pourraient être particulièrement sensible à la sapacitabine.

Seliciclib inhibits cyclin-dependent kinases (CDKs); CDK inhibition has been shown to augment cancer cell death induced by drugs like sapacitabine by multiple mechanisms, in part by suppressing DNA repair pathways.

Le seliciclib inhibe les kinases dépendantes de la cycline. L'inhibition de CDKs augmente la mort des cellules cancéreuses induites par les médicaments comme la sapacitabine par plusieurs mécanismes, enpartie en supprimant la possibilité de réparer l'adn.

Researchers enrolled 38 patients with incurable solid tumors and adequate organ function. They assigned patients to treatment with sapacitabine twice daily for seven days followed by seliciclib twice daily for three days.

Les chercheurs ont enrolé 38 patients avec des tumeurs solides incurables. Ils ont assignés les patients à des traitements avec la sapacitabine 2 fois par jour pour 7 jours suivi par le seliciclib 2 fois par jour pour 3 jours.

Four patients with BRCA-deficient pancreatic, breast or ovarian cancers had confirmed ongoing partial responses to the drug combination. Three patients are experiencing partial responses, with the longest lasting more than 78 weeks.

4 patients avec un cancer déficient en BCRA du ont eu des réponses à cette combinaison de médicaments. Ces patients ont eu des réponses partielles et la plus longue a duré 78 semaines.

Furthermore, researchers observed stable disease of 12 weeks or more in eight additional patients, including two patients with ovarian and breast cancers who carried the BRCA mutation and whose stable disease lasted 64 weeks and 21 weeks, respectively.

De plus, les chercheurs ont observés une stabilisation de la maladie de 12 semaines chez 8 patients incluant 2 patientes, une avec un cancer de l'ovaire et une avec un cancer du sein qui avait eu une maladie stable déja pour 64 semaines dans un cas et 21 dans l'autre.

The maximum tolerated doses were 50 mg sapacitabine twice daily and 1,200 mg seliciclib twice daily. Dose-limiting toxicities included reversible transaminase elevations and neutropenia. Adverse events were mild to moderate in intensity.

La dose maximum tolérée a été de 50mg de sapacitabine 2 fois par jour et 1,200 mg de selicilib 2 fois par jour. Des doses limitant les toxicités. Les effets secondaires ont été de doux à modérés en intensité.

Results of skin biopsies after treatment showed a 2.3-fold increase in DNA damage induced by sapacitabine, as measured by gamma-H2AX immunohistochemistry. Additional DNA damage occurred after treatment with seliciclib with a 0.58-fold further increase in gamma-H2AX staining.

Un scientifique de Liverpool a fait une découverte surprenante qui prédirait lesquels des patients avec le cancer du pancréas survivront le plus longtemps après la chirugie. Un article publié récemment dans le journal Cancer research montre que les patients avec le cancer du pancréas ont de meilleurs résultats quand les niveaux d'une certaine protéine sont bas ou indétectable dans le noyeau de la cellule.



La protéìne au centre de cette découverte s'appelle Calcycline. Son rôle dans le cancer pancréatique est inconnue mais les chercheurs croient que les patients qu ine produisent pas cette protéine ont un meilleur avenir. La recherche a été conduite sur les patients avec le cancer du pancréas et après leur chirurgie.

Calcyclin was found in higher amounts and more frequently in pancreatic cancer cells compared with normal pancreatic cells. Moreover, it was found that the protein was often present in the very early stages of cancer development and before the cancer had become aggressive.

Dr Eithne Costello, from the University's Department of Surgery, who led the research, said: "We do not know whether calcyclin is a marker for pancreatic cancer growth, or whether it is an actual underlying cause promoting the growth and spread of pancreatic cancer. Pancreatic cancer is particularly difficult to treat and identifying this protein for further research is an important step in understanding pancreatic cancer. We now need to determine what the role of this protein is in pancreatic cancer, and establish what its contribution to the rapid progression of this disease may be."

Dr Lesley Walker, Director of Cancer Information at Cancer Research UK said: "Our knowledge of pancreatic cancer and how it develops is still in its infancy. This research is an important first step in understanding it better. The protein calcyclin looks as though it may have an important role in this disease, and further work is needed to find out what that is."

Information on pancreatic cancer is available on Cancer Research UK's patient information website, Cancer Help UK, http://www.cancerhelp.co.uk