Inhibiteurs de Hsp-90.

A signaling pathway that helps promote normal cell growth worsens a form of leukemia by taking control of another pathway better known for protecting cells from biological stress, a new study shows.

The discovery that the NOTCH1 pathway takes control of heat shock transcription factor 1 (HSF1) signaling in T cell acute lymphoblastic leukemia, or T-ALL, suggests that blocking one or more genes in the HSF1 pathway could represent a new approach in treating the aggressive disease, researchers say.

Moreover, the NYU School of Medicine scientists who led the latest research efforts say that because an experimental anticancer drug is already in development against one of these targets, heat shock protein 90 (HSP90), the new study identifies the subset of T-ALL patients most likely to benefit from the new therapy.

Reporting in the journal Nature Medicine online July 23, researchers say their study is the first to directly link activation of HSF1, which is critical to the production of dozens of other proteins, including HSP90, to any leukemia.

"Our study shows how the NOTCH1 pathway hijacks the heat shock transcription factor 1 pathway to promote tumor growth," says study senior investigator Iannis Aifantis, PhD, professor and chair of the Department of Pathology at NYU Langone Health and its Perlmutter Cancer Center. "The cancer cells are sending into overdrive a system that helps healthy cells respond to stress."

A drug blocking HSP90 is already in early clinical trials elsewhere, led by study co-investigator Gabriela Chiosis, PhD, as a treatment for breast cancer. Aifantis says if further testing proves successful, the experimental drug, labeled PU-H71, could be quickly adapted for trials in T-ALL patients.

And because early experiments with the drug in animals and human cells show that blocking HSP90 kills only cancer cells, Aifantis says its use is likely to have fewer side effects than current T-ALL treatments, such as chemotherapy, which kills both normal and cancer cells.

"Having a targeted therapy that kills only cancer cells could really boost our efforts to treat T cell acute lymphoblastic leukemia, which affects mostly children," says study first author Nikos Kourtis, PhD, a postdoctoral fellow at NYU Langone. Kourtis says currently one in five children treated for the disease relapses within a decade. Attempts at blocking NOTCH1 directly have failed, he notes, because of adverse effects on healthy cells connected to the pathway.

As part of the study, researchers genetically blocked HSF1 in mice induced (through increased NOTCH1 activity) to develop T-ALL, killing all cancer cells but not the mice. This evidence, researchers say, showed that HSF1 was essential to the survival of T-ALL cancer cells. The study also found that no adverse effects resulted and healthy blood cell production was not interrupted when HSF1 was removed from mouse bone marrow stem cells.

Further laboratory experiments in T-ALL mice and human cells showed that silencing the gene behind production of HSP90 efficiently killed leukemia cells, especially those with the highest NOTCH1 and HSP90 activity.

Aifantis says his team next plans to evaluate the effects of another eight proteins produced by genes active in the HSF1 pathway to see if any show promising anticancer activity in T-ALL. The team also hopes to launch clinical trials using HSP90 inhibitors against T-ALL.

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Une voie de signalisation qui contribue à promouvoir la croissance cellulaire normale aggrave une forme de leucémie en prenant le contrôle d'une autre voie mieux connue pour protéger les cellules contre le stress biologique, une nouvelle étude montre.

La découverte que la voie NOTCH1 prend en charge la signalisation du facteur 1 de transcription du choc thermique (HSF1) dans la leucémie lymphoblastique aiguë des lymphocytes T, ou T-ALL, suggère que le blocage d'un ou plusieurs gènes dans la voie HSF1 pourrait représenter une nouvelle approche la maladie, disent les chercheurs.

En outre, les scientifiques de l'École de médecine de l'Université de New York qui ont mené les derniers travaux de recherche affirment qu'un médicament anticancéreux expérimental est déjà en cours de développement contre l'une de ces cibles, la protéine de choc thermique 90 (HSP90) comme plus susceptible de bénéficier de la nouvelle thérapie.

Dans le reportage dans la revue Nature Medicine en ligne Juillet 23, les chercheurs disent que leur étude est la première à lier directement l'activation de HSF1, qui est essentielle à la production de dizaines d'autres protéines, y compris HSP90, à toute leucémie.

"Notre étude montre comment la voie NOTCH1 détourne la voie du facteur 1 de transcription du choc thermique pour favoriser la croissance tumorale", explique Iannis Aifantis, Ph.D., chercheur principal et professeur au département de pathologie de NYU Langone Health et à son Centre Perlmutter Cancer. "Les cellules cancéreuses envoient en overdrive un système qui aide les cellules saines à répondre au stress."

Un médicament qui bloque HSP90 est déjà en cours d'essais cliniques précoces ailleurs, dirigé par la co-chercheuse de l'étude, Gabriela Chiosis, PhD, en tant que traitement du cancer du sein. Aifantis dit que si d'autres tests s'avèrent concluants, le médicament expérimental, appelé PU-H71, pourrait être rapidement adapté pour les essais chez les patients atteints de T-ALL.

Et parce que les premières expériences avec le médicament chez les animaux et les cellules humaines montrent que le blocage de HSP90 ne tue que les cellules cancéreuses, Aifantis dit que son utilisation est susceptible d'avoir moins d'effets secondaires que les traitements T-ALL actuels, tels que la chimiothérapie. .

"Avoir une thérapie ciblée qui tue seulement les cellules cancéreuses pourrait vraiment stimuler nos efforts pour traiter la leucémie lymphoblastique aiguë des lymphocytes T, qui affecte principalement les enfants", explique Nikos Kourtis, PhD, postdoctorant à NYU Langone. Les tentatives de blocage direct de NOTCH1 ont échoué, note-t-il, en raison des effets indésirables sur les cellules saines connectées à la voie.

Dans le cadre de l'étude, les chercheurs ont bloqué génétiquement HSF1 chez des souris induites (par l'augmentation de l'activité NOTCH1) de développer T-ALL, tuant toutes les cellules cancéreuses, mais pas les souris. Cette preuve, les chercheurs disent, a montré que HSF1 était essentiel à la survie des cellules cancéreuses T-ALL. L'étude a également montré qu'aucun effet indésirable ne se produisait et que la production de cellules sanguines saines n'était pas interrompue lorsque HSF1 était retiré des cellules souches de la moelle osseuse de souris.

D'autres expériences en laboratoire sur des souris T-ALL et des cellules humaines ont montré que l'inhibition du gène responsable de la production de HSP90 a efficacement tué les cellules leucémiques, en particulier celles ayant les activités NOTCH1 et HSP90 les plus élevées.

Aifantis dit que son équipe prévoit ensuite d'évaluer les effets de huit autres protéines produites par des gènes actifs dans la voie HSF1 pour voir si aucune activité prometteuse anticancéreuse dans T-ALL. L'équipe espère également lancer des essais cliniques en utilisant des inhibiteurs de HSP90 contre T-ALL.

The targeted therapy onalespib has shown effectiveness in preclinical studies of glioblastoma by researchers at The Ohio State University Comprehensive Cancer Center -- Arthur G. James Cancer Hospital and Richard J. Solove Research Institute (OSUCCC -- James).

Onalespib is designed to inhibit a molecule called HSP90. The molecule helps newly made protein molecules fold into their final functional form. A large number of receptor and DNA-damage-response proteins require HSP90 to achieve their functional conformation. In cancer cells, HSP90 can be expressed up to 10 times higher than in normal cells.

This study showed that onalespib blocked HSP90 activity and thereby reduced the expression of cell-survival proteins such as AKT and endothelial growth factor receptor in several glioma cell lines and in glioma stem cells obtained from patient tumors. This, in turn, reduced the survival, proliferation, invasion and migration of the cells.

In animal models of glioblastoma (GBM), the agent crossed the blood-brain barrier, and showed effectiveness as a single agent, and then greater effectiveness in combination with temozolomide, improving survival in both cases.

The findings are published in the journal Clinical Cancer Research.

"Our studies show that onalespib can efficiently breach the blood-brain barrier and reach tumor cells better than other HSP90 inhibitors," says principal investigator Vinay Puduvalli, MD, professor and director of the Division of Neuro-Oncology at Ohio State and a clinician-researcher at the OSUCCC -- James.

"By inhibiting HSP90, onalespib disrupts several key signaling pathways that drive the proliferation, metastasis and survival of glioblastoma cells. These findings suggest that this agent, in combination with chemotherapeutic temozolomide, could be an exciting new therapy for GBM. Based on the results of this study, we have generated a clinical trial that will determine whether onalespib in combination with standard therapy is safe and effective in patients with newly diagnosed glioblastoma," he says.

Glioblastoma is the most common and deadly form of brain cancer. More than 12,000 new cases are expected to be diagnosed in 2017, with overall survival averaging 16-18 months. The disease remains incurable, largely because GBM is difficult to remove surgically, because the blood-brain barrier prevents most chemotherapy from reaching these tumors and because these tumors tend to be radiation resistant.

The study's key findings include:

Onalespib levels were higher in brain tissue compared with plasma after intravenous administration in a mouse model, showing that the agent can cross the blood-brain barrier.
Tumor cells derived from patients and implanted into a mouse model showed that onalespib plus temozolomide significantly survival compared with mice treated with a neutral agent or either agent alone.

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La thérapie ciblée onalespib a démontré son efficacité dans des études précliniques sur le glioblastome menées par des chercheurs du Comprehensive Cancer Center de l'Université d'État de l'Ohio - Arthur G. James Cancer Hospital et l'Institut de recherche Richard J. Solove (OSUCCC - James).

L'onéspib est conçu pour inhiber une molécule appelée HSP90. La molécule aide les molécules de protéines nouvellement fabriquées à se replier dans leur forme fonctionnelle finale. Un grand nombre de protéines de récepteur et de réponse aux dommages de l'ADN nécessitent HSP90 pour obtenir leur conformation fonctionnelle. Dans les cellules cancéreuses, HSP90 peut être exprimé jusqu'à 10 fois plus élevé que dans les cellules normales.

Cette étude a montré que l'onalespib bloquait l'activité de HSP90 et réduisait ainsi l'expression de protéines de survie cellulaire telles que l'AKT et le récepteur du facteur de croissance endothélial dans plusieurs lignées cellulaires de gliomes et dans des cellules souches de gliomes obtenues à partir de tumeurs de patients. Ceci, à son tour, a réduit la survie, la prolifération, l'invasion et la migration des cellules.

Dans des modèles animaux de glioblastome (GBM), l'agent a franchi la barrière hémato-encéphalique et a montré une efficacité en tant qu'agent unique, puis une plus grande efficacité en combinaison avec le témozolomide, améliorant la survie dans les deux cas.

Les résultats sont publiés dans la revue Clinical Cancer Research.

"Nos études montrent que l'onalespib peut efficacement franchir la barrière hémato-encéphalique et atteindre les cellules tumorales mieux que les autres inhibiteurs HSP90", explique le chercheur principal Vinay Puduvalli, MD, professeur et directeur de la division de neuro-oncologie à Ohio State et un clinicien. chercheur à l'OSUCCC - James.

"En inhibant HSP90, l'onzonepib perturbe plusieurs voies de signalisation clés qui favorisent la prolifération, la métastase et la survie des cellules du glioblastome, suggérant que cet agent, associé au témozolomide chimiothérapeutique, pourrait constituer une nouvelle thérapie intéressante pour le GBM. cette étude, nous avons généré un essai clinique qui permettra de déterminer si l'oncespib en combinaison avec la thérapie standard est sûr et efficace chez les patients atteints de glioblastome nouvellement diagnostiqué ", dit-il.

Le glioblastome est la forme la plus courante et la plus meurtrière de cancer du . Plus de 12 000 nouveaux cas devraient être diagnostiqués en 2017, avec une survie globale moyenne de 16-18 mois. La maladie reste incurable, en grande partie parce que le GBM est difficile à enlever chirurgicalement, parce que la barrière hémato-encéphalique empêche la plupart des chimiothérapies d'atteindre ces tumeurs et parce que ces tumeurs ont tendance à être résistantes aux rayonnements.

Les principales conclusions de l'étude comprennent:

-Les niveaux d'oncespib étaient plus élevés dans le tissu cérébral que dans le plasma après l'administration intraveineuse dans un modèle murin, montrant que l'agent peut traverser la barrière hémato-encéphalique.

-Des cellules tumorales dérivées de patients et implantées dans un modèle murin ont montré que l'oncespib plus le témozolomide permettait une survie significative par rapport aux souris traitées avec un agent neutre ou l'un ou l'autre agent seul.

Men with aggressive prostate cancer that has stopped responding to conventional treatment could potentially benefit from a new class of cancer drug designed to overcome drug resistance, a new study suggests.

Researchers found that the drugs, called Hsp90 inhibitors, specifically target and inactivate a mechanism commonly used by prostate cancer cells to evade the effects of standard treatment.

The findings provide vital information about the role of Hsp90 in drug-resistant prostate cancers, and open up potential new routes to cancer treatment based on blocking this or related proteins.

A team at The Institute of Cancer Research, London, found that Hsp90 inhibitors countered the effect of malfunctions in the androgen receptor, which often occur in resistance to hormone treatments.

The research suggests that Hsp90 inhibitors could be effective in prostate cancers that have become resistant to treatment and started spreading round the body.

The study is published in the journal Cancer Research, and was mainly funded by the Wellcome Trust.

Hsp90 inhibitors are among several innovative new types of treatment designed to attack cancer indirectly, by destabilising multiple different proteins required for the growth and survival of cancer cells.

By destroying several cancer signals at once, they are designed to make it hard for cancers to escape the effects of treatment, giving them promise as potential 'resistance-busting' drugs.

The new research found that on top of their known effects on cancer, Hsp90 inhibition also blocked production of abnormal forms of the androgen receptor, stripping cancer cells of their defences against hormone treatments.

Prostate tumours rely on male hormones called androgens to grow and spread, and blocking androgen receptors can be an effective treatment.

However, cancer cells often generate abnormal forms of the androgen receptor that can be switched on all the time without the need for androgen hormone stimulation.

Researchers investigated the effect of Hsp90 inhibition on human cancer cells that produced the most common androgen receptor variant, called AR-V7. They grew the cancer cells in the lab and injected them into mice.

The researchers showed that Hsp90 inhibition reduced production of AR-V7 through a new and unexpected mechanism of action -- by changing the way that messenger RNA molecules carrying the code for AR-V7 are processed.

Hsp90 inhibition also reduced the levels of the normal androgen receptor, and other important prostate cancer molecules called AKT and GR.

Study co-leader Professor Paul Workman, Chief Executive of The Institute of Cancer Research, London, said:

"We call Hsp90 inhibitors 'network drugs' because they tackle several of the signals that are hijacked in cancer all at once, across a network rather than just a single signalling pathway. These drugs can hit cancer harder than those targeting only one protein, and look promising for preventing or overcoming drug resistance.

"Our study has found that Hsp90 inhibition can specifically stop resistance to hormone treatments in prostate cancer, through a completely new mechanism of action involving the processing of messenger RNA.

"It's an exciting discovery which adds a string to the bow of these cancer drugs, and means they could work against prostate cancers that have otherwise stopped responding to treatment."

Study co-leader Professor Johann de Bono, Professor of Experimental Cancer Medicine at The Institute of Cancer Research, London, said:

"We have demonstrated for the first time that Hsp90 inhibitors can block the production of the most common abnormal androgen receptors that cause many prostate cancers to stop responding to current treatments.

"These drugs are already in clinical trials for several types of cancer, and I am excited that our work suggests they could also benefit men with prostate cancer who have otherwise run out of treatment options."


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Les hommes atteints d'un cancer agressif de la prostate qui a cessé de répondre au traitement conventionnel pourrait potentiellement bénéficier d'une nouvelle classe de médicaments contre le cancer destiné à surmonter la résistance aux médicaments, selon une nouvelle étude.

Les chercheurs ont constaté que les médicaments, appelés inhibiteurs de Hsp90, ciblent et inactivent un mécanisme couramment utilisé par les cellules cancéreuses de la prostate pour se soustraire aux effets du traitement standard.

Les résultats fournissent des informations essentielles sur le rôle de Hsp90 dans les cancers de la prostate résistant aux médicaments, et ouvrent de nouvelles voies potentielles pour le traitement du cancer basé sur le blocage de ces protéines ou de protéines apparentées.

Une équipe de l'Institut de recherche sur le cancer, Londres, a trouvé que les inhibiteurs de Hsp90 ont contré l'effet des dysfonctionnements dans le récepteur des androgènes, qui se produisent souvent dans la résistance aux traitements hormonaux.

La recherche suggère que les inhibiteurs de Hsp90 pourraient être efficaces dans les cancers de la prostate qui sont devenues résistants au traitement et ont commencé à se répandre autour du corps.

L'étude est publiée dans la revue Cancer Research, et a été principalement financé par le Wellcome Trust.

Les inhibiteurs de Hsp90 sont parmi plusieurs les nouveaux types novateurs de traitement conçus pour attaquer le cancer indirectement, par la déstabilisation de plusieurs protéines différentes nécessaires à la croissance et à la survie des cellules cancéreuses.

En détruisant plusieurs signaux de cancer à la fois, ils sont conçus pour rendre difficile pour les cancers d'échapper aux effets du traitement, ce qui promet que les médicaments ont le potentiel de vaincre la résistance.

La nouvelle recherche a révélé que en plus de leurs effets connus sur le cancer, les inhibiteurs de Hsp90 ont également bloqué la production de formes anormales du récepteur des androgènes, privant les cellules cancéreuses de leurs défenses contre les traitements hormonaux.

Les tumeurs de la prostate comptent sur les hormones mâles appelées androgènes pour croître et à se répandre, et bloquer les récepteurs des androgènes peut être un traitement efficace.

Cependant, les cellules cancéreuses produisent souvent des formes anormales du récepteur d'androgène qui peut être allumé tout le temps, sans la nécessité d'une stimulation de l'hormone androgène.

Les chercheurs ont étudié l'effet de l'inhibition de Hsp90 sur des cellules cancéreuses humaines qui a produit la variante du récepteur des androgènes le plus commun, appelé AR-V7. Ils ont fait croitre les cellules cancéreuses en laboratoire et les ont injecté dans des souris.

Les chercheurs ont montré que l'inhibition de Hsp90 a réduit la production de AR-V7 à travers un nouveau et inattendu mécanisme d'action - en changeant la façon dont les molécules d'ARN messager portant le code pour AR-V7 sont traitées.

l'inhibition de Hsp90 a également réduit les niveaux de récepteur d'androgène normale, et d'autres molécules de cancer de la prostate importante appelée Akt et GR.

Etude co-leader professeur Paul Workman, chef de la direction de l'Institut de recherche sur le cancer, Londres, a déclaré:

"Nous appelons les inhibiteurs de Hsp90 des médicaments de réseaux, car ils abordent plusieurs des signaux qui sont détournés dans le cancer en même temps, à travers un réseau plutôt que de simplement une voie de signalisation unique. Ces médicaments peuvent frapper les cancers plus forts que ceux qui visent une seule protéine, et semblent prometteurs pour prévenir ou surmonter la résistance aux médicaments.

"Notre étude a montré que l'inhibition de Hsp90 peut spécifiquement arrêter la résistance aux traitements hormonaux dans le cancer de la prostate, à travers un nouveau mécanisme d'action impliquant le traitement de l'ARN messager.

«C'est une découverte passionnante qui ajoute une corde à l'arc de ces médicaments contre le cancer, et cela veut dire qu'ils pourraient travailler contre les cancers de la qui ont par ailleurs cessé de répondre au traitement."

Etude co-leader professeur Johann de Bono, professeur de médecine expérimentale du cancer à l'Institut de recherche sur le cancer, Londres, a déclaré:

«Nous avons démontré pour la première fois que les inhibiteurs de Hsp90 peuvent bloquer la production de récepteurs les plus courants d'androgènes anormaux qui causent de nombreux cancers de la prostate à cesser de répondre aux traitements actuels.

"Ces médicaments sont déjà en essais cliniques pour plusieurs types de cancer, et je suis heureux que notre travail suggère qu'ils pourraient également bénéficier les hommes atteints d'un cancer de la prostate qui sont autrement à court d'options de traitement."

New research from the University of Central Florida has shed light on the workings of a particular protein found in the human body that could have future implications for the treatment of cancer and neurodegenerative conditions.

Previous research by Maria C. Franco and Alvaro Estevez of the Burnett School of Biomedical Sciences at UCF's College of Medicine showed that a modified version of a protein known as "heat shock protein 90" or Hsp90 is a trigger for killing cells in the nervous system in neurodegenerative disorders.

Now, Franco's latest findings show that Hsp90 doesn't treat all cells the same. In fact, the same protein that kills some cells may help cancer cells, according to research published in the Journal of Biological Chemistry on July 31.

"We have found a protein that is modified only in pathological conditions," said Franco, an assistant scientist at the Burnett School who led the research team. "In the nervous system, it is toxic to the cells that are affected by neurodegenerative diseases, while in tumor cells it may actually be acting as a pro-survival agent. In both cases, targeting this oxidized protein may be a potential therapeutic alternative."

Hsp90 is one of the most studied proteins in terms of potential cancer-fighting drugs, but progress has been slow. Franco's work provides more clarity on the complex nature of the protein's impact on cells.

Her research team discovered that a nitration of Hsp90 limits oxygen to the cell's mitochondria, decreasing its energy production. It sounds like a death knell for the cell, but the reduction of oxygen consumption may actually help the cancerous cells by increasing their resistance to hypoxia since these cells rely on other energy sources.

Franco has been studying the role of Hsp90 and other oxidized proteins in the regulation of cellular metabolism for the past eight years, with the goal of identifying new targets for drugs to combat tumor cells. She is eager to find ways to combat tumor cells while keeping healthy cells intact.

A native of Buenos Aires, Franco has been at UCF for the past five years and has multiple degrees from the University of Buenos Aires. She completed post-doctoral work at Cornell University and Oregon State University.

Franco's other work focuses on free radicals, oxidative stress and mitochondrial metabolism.

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Une nouvelle étude de l'Université de la Floride centrale a mis en lumière les rouages ​​d'une protéine particulière dans le corps humain qui pourrait avoir des implications futures pour le traitement du cancer et des maladies neurodégénératives.

Des recherches antérieures par Maria C. Franco et Alvaro Estevez de l'École Burnett des sciences biomédicales au Collège UCF de médecine a montré que d'une version modifiée d'une protéine appelée «protéine de choc thermique 90" ou Hsp90 est un déclencheur pour tuer des cellules dans le système nerveux dans des troubles neurodégénératifs.

Maintenant, les derniers résultats de Franco montrent que Hsp90 ne traite pas toutes les cellules de la même façon. En fait, la même protéine qui tue certaines cellules peut aider les cellules cancéreuses, selon une étude publiée dans le Journal of Biological Chemistry, le 31 Juillet.

"Nous avons trouvé une protéine qui est modifiée uniquement dans des conditions pathologiques", a déclaré Franco, un scientifique adjoint à l'École Burnett qui a dirigé l'équipe de recherche. "Dans le système nerveux, il est toxique pour les cellules qui sont affectées par les maladies neurodégénératives, tandis que dans les cellules tumorales, il peut en fait agir comme un agent pro-survie. Dans les deux cas, le ciblage de cette protéine oxydée peut être une alternative thérapeutique potentielle. "

Hsp90 est une des protéines les plus étudiées en termes de médicaments anticancéreux potentiels, mais les progrès ont été lents. Le travail de Franco fournit plus de clarté sur la nature complexe de l'impact de la protéine sur les cellules.

Son équipe de recherche a découvert qu'une nitration de Hsp90 limite l'oxygène vers les mitochondries de la cellule, ce qui diminue sa production d'énergie. Il sonne comme un glas de la cellule, mais la réduction de la consommation d'oxygène peut réellement aider les cellules cancéreuses en augmentant leur résistance à l'hypoxie puisque ces cellules comptent sur d'autres sources d'énergie.

Franco a étudié le rôle de Hsp90 et d'autres protéines oxydées dans la régulation du métabolisme cellulaire pour les huit dernières années, dans le but d'identifier de nouvelles cibles pour les médicaments pour lutter contre les cellules tumorales. Elle est désireux de trouver des moyens de lutter contre les cellules tumorales tout en gardant les cellules saines intactes.

Originaire de Buenos Aires, Franco a été à l'ICU pour les cinq dernières années et a de multiples degrés de l'Université de Buenos Aires. Elle a complété des études postdoctorales à l'Université de Cornell et de l'Oregon State University.

D'autres travaux de Franco se concentre sur les radicaux libres, le stress oxydatif et le métabolisme mitochondrial.

Cushing Disease, not to be confused with Cushing's Syndrome, is caused by a tumour in the pituitary gland in the brain. The tumour secrets increased amounts of the stress hormone adrenocorticotropin (ACTH) followed by cortisol release from the adrenal glands leading to rapid weight gain, elevated blood pressure and muscular weakness. Patients are prone to osteoporosis, infections and may show cognitive dysfunction or even depression. In 80 to 85 % of the patients the tumour can be removed by uncomfortable brain surgery. For inoperable cases, there is currently only one targeted therapy approved which unfortunately causes intense side effects such as hyperglycemia in more than 20% of the patients.

Scientists around Günter Stalla, endocrinologist at the Max Planck Institute of Psychiatry in Munich, now discovered in cell cultures, animal models and human tumour tissue that a harmless plant extract can be applied to treat Cushing Disease. "Silibinin is the major active constituent of milk thistle seeds. It has an outstanding safety profile in humans and is already used for the treatment of liver disease and poisoning," explains Marcelo Paez-Pereda, leading scientist of the current study published in the scientific journal Nature Medicine. After silibinin treatment, tumour cells resumed normal ACTH production, tumour growth slowed down and symptoms of Cushing Disease disappeared in mice.

In 2013, the Max Planck scientists filed a patent on a broad family of chemical and natural compounds, including silibinin, to treat pituitary tumours. Compared to humans, of which only 5.5 in 100,000 people worldwide develop Cushing Disease, this condition is very common in several pets. For example, 4 % of dogs and even 7 % of horses suffer from Cushing Disease. Thus, the researchers now plan to test special formulations with a very pure substance and slow release of the active component silibinin in clinical trials.

Silibinin: Mode of action

"We knew that Cushing Disease is caused by the release of too much ACTH. So we asked ourselves what causes this over production and how to stop it," says Paez-Pereda. In their first experiments the researchers found tremendously high amounts of the heat shock protein 90 (HSP90) in tumour tissue from patients with Cushing Disease. In normal amounts HSP90 helps to correctly fold another protein, the glucocorticoid receptor which in turn inhibits the production of ACTH. "As there are too many HSP90 molecules in the tumour tissue, they stick to the glucocorticoid receptor," explains Paez-Pereda. "We found that silibinin binds to HSP90 thus allowing glucocorticoid receptor molecules to dissolve from HSP90. With silibinin we might have discovered a non-invasive treatment strategy not only for the rare Cushing Disease but also for other conditions with the involvement of glucocorticoid receptors such as lung tumours, acute lymphoblastic leukemia or multiple myeloma," concludes Paez-Pereda.

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La maladie de Cushing, à ne pas confondre avec le syndrome de Cushing, est causée par une tumeur dans l'hypophyse dans le cerveau. Les secretions de la tumeur ont augmenté les taux de la corticotrophine, une hormone du stress (ACTH), suivie par la libération de cortisol par les glandes surrénales menant à un gain de poids rapide, une pression artérielle élevée et une faiblesse musculaire. Les patients sont sujettes à l'ostéoporose, infections et peuvent montrer un dysfonctionnement cognitif ou même la dépression. Dans 80 à 85% des patients, la tumeur peut être enlevée par chirurgie du cerveau. Pour les cas inopérables, il ne existe actuellement qu'une seule thérapie ciblée approuvée qui provoque malheureusement des effets secondaires intenses tels que l'hyperglycémie chez plus de 20% des patients.

Les scientifiques ont maintenant découvert dans des cultures cellulaires, des modèles animaux et tissu tumoral humain sur lesquels un extrait de plante inoffensive peut être appliquée pour traiter la maladie de Cushing. "Le Silibinin est le principal constituant actif des graines de chardon-Marie. Il a un profil de sécurité exceptionnelle chez l'homme et est déjà utilisé pour le traitement des maladies du foie et d'empoisonnement», explique Marcelo Paez-Pereda, éminent spécialiste de l'étude en cours publié dans le domaine scientifique revue Nature Medicine. Après traitement du silibinin, les cellules tumorales ont repris la production d'ACTH normale, la croissance de la tumeur est ralentie et les symptômes de la maladie de Cushing a disparu chez la souris.

En 2013, les scientifiques de Max Planck ont déposé un brevet sur une vaste famille de composés chimiques et naturelles, y compris la silibinine, pour traiter les tumeurs de l'hypophyse. Par rapport à l'homme, dont seulement 5,5 à 100 000 personnes dans le monde développent la maladie de Cushing, cette condition est très fréquente chez plusieurs animaux. Par exemple, 4% des chiens, voire 7% des chevaux souffrent de la maladie de Cushing. Ainsi, les chercheurs prévoient maintenant de tester des formules spéciales avec une substance très pure et une libération lente du silibinine de composant actif dans les essais cliniques.

Silibinine: Mode d'action

«Nous savions que la maladie de Cushing est causé par la libération de trop ACTH. Donc nous nous sommes demandé ce qui provoque cette surproduction et comment l'arrêter", dit-Paez Pereda. Dans leurs premières expériences, les chercheurs ont découvert des quantités extrêmement élevées de la protéine de choc thermique 90 (HSP90) dans le tissu tumoral de patients atteints de la maladie de Cushing. Des quantités normales de HSP90 aide à plier correctement une autre protéine, le récepteur de glucocorticoïde qui à son tour inhibe la production d'ACTH. "Comme il ya trop de molécules HSP90 dans le tissu tumoral, ils collent aux récepteurs des glucocorticoïdes», explique-Paez Pereda. "Nous avons constaté que silibinine se lie à HSP90 permettant ainsi aux molécules du récepteur des glucocorticoïdes de se séparer de HSP90. Avec silibinine nous aurions découvert une stratégie de traitement non-invasif, non seulement pour la maladie de Cushing rare, mais aussi pour d'autres conditions avec la participation des récepteurs glucocorticoïdes tels que tumeurs du , leucémie lymphoblastique aiguë ou myélome multiple ", conclut-Paez Pereda.

Un traitement expérimental développé aux États-Unis prolonge la vie de personnes atteintes d'un cancer avancé du , tel que le montrent des essais cliniques de phase 2 réalisés par des chercheurs de l'Université Emory.

Ce nouvel agent anticancéreux appelé Ganetespid cible la protéine Hsp90, considérée comme essentielle à la formation de nombreuses autres protéines nécessaires à la croissance des tumeurs.

Le cancérologue Suresh Ramalingam et ses collègues expliquent que le fait de bloquer la Hsp90 permet de neutraliser simultanément un grand nombre de différentes protéines sans lesquelles une tumeur cancéreuse peut croître.

Les tests ont été réalisés sur 252 participants.

La moitié de ces personnes ont été traitées avec du Ganetespid combiné à une chimiothérapie, et l'autre moitié avec seulement de la chimiothérapie.

Résultats : celles dans le groupe du Ganetespid ont eu une survie de 9,8 mois en moyenne, comparativement à 7,4 mois dans l'autre groupe.

Les auteurs des essais estiment que cette différence de deux mois et demi est significative pour ce type de cancer avancé.

Si ces résultats sont confirmés par un essai clinique de phase 3 en cours, il s'agira du premier traitement permettant d'améliorer la survie de ces malades depuis une décennie.

Chez des personnes dont le cancer avancé du poumon avait été diagnostiqué au moins six mois avant le début du traitement, le gain de survie avec le Ganetespid et une chimiothérapie a été de 67 % comparativement au groupe témoin, soit 10,7 mois contre 6,4 mois.

De plus, le médicament agirait chez des malades qui développent des mutations qui rendent leur cancer résistant aux anticancéreux ciblés traditionnels.

Selon les chercheurs, la neutralisation de la protéine Hsp90 bloquerait également le fonctionnement des protéines mutantes.

Citation :

« C'est la première étude clinique qui démontre l'efficacité d'un inhibiteur de la protéine Hsp90 chez des patients atteints d'un cancer avancé du poumon. » — Dr Suresh Ramalingam

Ces résultats ont été présentés à la conférence annuelle de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO).

Le Ganetespid a été développé par le laboratoire américain Synta.

Au Canada, 1 homme sur 11 court le risque d'être atteint du cancer du poumon au cours de sa vie. Chez les femmes, ce risque est de 1 sur 17.

Janvier 2013

Heat shock protein 90 (Hsp90) is a molecular chaperone that regulates the maturation, activation and stability of critical signaling proteins that drive the development and progression of prostate cancer, including the androgen receptor. Despite robust preclinical data demonstrating anti-tumor activity of first-generation Hsp90 inhibitors in prostate cancer, poor clinical responses initially cast doubt over the clinical utility of this class of agent. Recent advances in compound design and development, use of novel preclinical models and further biological insights into Hsp90 structure and function have now stimulated a resurgence in enthusiasm for these drugs as a therapeutic option. This review highlights how the development of new-generation Hsp90 inhibitors with improved physical and pharmacological properties is unfolding, and discusses the potential contexts for their use either as single agents or in combination, for men with metastatic prostate cancer.

La protéine de choc de chaleur 90 (hsp90) est une molécule chaperone qui régule la maturation, l'activation et la stabilité de réseaux de protéines actives qui gèrent le développement et la progression du cancer de la , ce qui inclut les récepteurs androgènes. En dépit de robustes données pré-cliniques démontrant une activité anti tumeur des inhibiteurs de hsp90 de première génération pour le cancer de la prostate, les réponses cliniques n'avaient pas été au rendez-vous.
De récentes avancées dans le design et le développement, l'utilisation de nouveaux modèles pré-cliniques et des aperçus meilleurs dans la structure de hsp90 et dans ses fonctions ont restimulé l'enthousiasme pour ces médicaments comme option thérapeuthique.

Phase II study of HSP90 inhibitor AUY922 in patients with ALK-rearranged or EGFR-mutated advanced lung cancer

Among 121 patients with previously treated non-small cell lung cancer, activity was demonstrated in both ALK+ and EGFR-mutant patients, say investigators. Overall tumor response and progression-free survival rates observed warrant further studies, particularly among EGFR-mutant patients.

Parmi les 121 patients avec un cancer du non à petites cellules et déjà traités auparavant, une activité a été démontré suite à l'administration d'un inhibiteur de HSP90 appelé AUY922. Cela concerne les patients avec des mutations dans ALK ou EGFR

Chaperone proteins could be the key to treating a range of diseases, including some cancers. Drugs that inhibit the function of these proteins, which help other proteins in the body to fold, are the focus of renewed research, despite the fact that for years many considered them too unorthodox a target to risk precious research dollars on.

Les protéines chaperon pourraient être la clé de beaucoup de maladies incluant quelques cancers. Les médicaments qui inhibent la fonction de ces protéines qui aident les autres protéines à se multiplier sont la cible de la nouvelle recherche en dépit du fait que pour plusieurs années beaucoup de gens les considéraient comme pas assez conventionnels pour risquer des précieux dollars dessus.

Ten years ago, Paul Workman, director of the Cancer Therapeutics Unit at the Institute of Cancer Research in Sutton, UK, was one of only a few people pushing to develop drugs that target a chaperone protein called heat shock protein 90 (Hsp90). "There were a lot of reasons why most people thought you must be bonkers to work on Hsp90 as a target," he says. As Hsp90 assists many proteins, hitting all of those at the same time with a drug could be very toxic, people feared.

Voici 10 ans, Paul Workman, était un des seuls qui poussait pour développer un médicament qui cible la protéine chaperon appelée Hsp90. Il y avait beaucoup de raisons pour lesquelles, les gens pensaient que vous étiez un peu fou pour travailler sur Hsp90 comme cible. Hsp assiste plusieurs protéines et atteindre toutes ces protéines d'un coup faisait peur aux gens.

Now, there are around 20 Hsp90-targeting drugs in clinical trials around the world, and thousands of papers about Hsp90 in the literature. Next week, a session at the influential Gordon Research Conference on Medicinal Chemistry in New London, New Hampshire, will be dedicated to chaperone proteins.

Maintenant, il y a environ 20 inhibiteurs de hsp90 dans des essais cliniques autour du monde et des milliers d'articles sur le sujet. LA semaine prochaine une session du prestigieux Gordon Research Conference on Medicinal Chemistry va être dédié aux protéines chaperones.

Shelli McAlpine, a chaperone-protein researcher at the University of New South Wales in Sydney, Australia, who will lead the discussion at the Gordon Conference session, hopes that the conference will inspire people to look at new ways of working with chaperones.

Multi-pronged approach
Researchers are already talking about dealing with viruses, bacteria and infectious diseases by inhibiting chaperones. Early evidence1 suggests that drugs that target Hsp90 could be useful against malaria, for example.

It could also be possible to boost chaperone function to help to treat diseases thought to be related to inappropriate protein folding in the brain, such as Alzheimer's and Parkinson's.

Various chaperone proteins "are being talked about in academic papers and meetings, but Hsp90 is the proof of concept", says Workman. "What we need is to get one of these drugs approved. I think it's most likely to come from breast cancer, which is where we're getting the strongest signal from any disease."

Ce que ça nous prend c'est un de ces médicaments duement approuvé. Cela viendra probablement pour le cancer du

Most cancer drugs currently in use target the hormones that cancers need to grow, says Shiuan Chen, a cancer biologist at the City of Hope cancer hospital in Duarte, California. Drug resistance can arise when the tumour starts to grow using a different molecule. But because chaperones have many 'client proteins', inactivating one chaperone should inhibit resistance by targeting not only the relevant hormone, but also its alternatives.

La plupart des médicaments contre le cancer cible les hormones dont le cancer a besoin pour se développer. La résistance arrive lorsque la tumeur prend une autre molécule pour son developpement, Mais parce que les chaperonnes ont beaucoup de clients parmi les protéines inactiver une protéine chaperonne pourrait inhiber la résistance en ciblant non seulement une hormone mais aussi les alternatives.

This is exactly what researchers are now finding. For example, at a conference last year, Chen's team presented data2 showing that Hsp90 inhibitors, including the next-generation compounds AUY922 and HSP990, could overcome breast cancers that are resistant to aromatase inhibitors, commonly used drugs that block synthesis of the hormone oestrogen.

Par exemple, à une conférence l'Année dernière, l'équipe de Chen a présenté des données montrant que les inhibiteurs de hsp90 incluant la prochaine génération de molécules comme AUY922 et HSP990 pourraient vaincre la résistance aux inhibiteurs d'aromatase, ce médicament qu bloque la synthèse de l'hormone oestrogène.

Back in the day

Much of the early work in this area was done on 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17-AAG), an Hsp90 inhibitor derived from a molecule found naturally in some bacteria. Studies showed3 that it could positively impact cancers, but it could cause damage to subjects' livers and was not soluble enough for easy drug delivery.

17-AAG was initially developed by Kosan Biosciences in Hayward, California, but in 2008 the company was acquired by Bristol–Myers Squib of New York, which is not currently working on the drug.

The apparent demise of 17-AAG is a source of frustration to some in the research community, because the drug showed promise in human trials. However, there are numerous other patentable small-molecule drugs in development, some of which could follow in 17-AAG's footsteps.

L'apparente démission pour le 17-AAG est une source de frustration parce que le médicament montrait des promesses dans les essais humains. toutefois il y a plusieurs autres molécules apparentées en développement et certaines pourraient prendrela relève de 17-AAG

Workman has licensed one to Novartis of Basel, Switzerland. Named AUY922, it was developed by the Institute of Cancer Research with pharmaceutical company Vernalis, and is now going into phase II trials for breast cancer and gastric cancer.

Nommée AUY922 ce médicament a été développé par l'institude recherche sur le cancer avec la compagnie Vernalis et est maintenant en phase II d'essais cliniques pour le cancer du et du

Reducing the risk
Conventional pharmaceutical companies are abandoning whole areas of disease in an attempt to cut costs and many biotech companies have been hit hard by the financial crisis. The Hsp90 story shows how academic labs can play an important part in getting new drugs into doctors' hands.

"Drug discovery is inherently risky. Even if you have a well validated target" your project might not succeed, says Workman. "Many people, including people in industry, are saying a lot of the early risk has to be taken by academic groups, up to the point where industry has the confidence to take it on."

This cycle may soon begin again; other teams are investigating Hsp90's role in areas other than chaperoning. Jennifer Isaacs, a pharmacologist at the Medical University of South Carolina in Charleston, is working on extracellular Hsp90 (eHsp90) — Hsp90 that occurs outside of cells, where it probably has signalling functions.

This year, Isaacs's lab published a paper3 that suggested that eHsp90 contributes to the aggressive nature of one of the most lethal brain cancers.

"I don't think the field has yet embraced eHsp90," she says. "Probably five years from now, companies will come nosing around to buy people up."

(Aug. 23, 2011) — In a joint research effort with researchers at St. Jude Children's Research Hospital, and with help from scientists at The University of Pennsylvania, The University of Minnesota, and the National Institutes of Health, investigators from the Florida campus of The Scripps Research Institute have defined a specific protein complex that allows cells to rid themselves of damaged mitochondria, which are the energy producing machines of the cell.

Dans un effort conjoint, des chercheurs de l'hopital St.Jude et de l'université du Minnesota ont défini un complexe de protéine spécifique qui permets aux cellules de se débarasser des mithochondries endommagées.

"This protein complex is already being targeted in cancer therapeutics," said John Cleveland, chair of the Department of Cancer Biology at Scripps Florida, "but now we understand why some of the therapies that target this complex work and this new knowledge will have tremendous impact on both current and potential cancer therapies."

Ce complexe de protéines est déja ciblé par des thérapeuthiques mais maintenant que nous comprenons pourquoi certaines des thérapies qui ciblent ce complexe de protéines marchent et ce nouveau savoir aura un impact très grand sur ces thérapies actuelles et sur les futures thérapies également.

In particular, the study, which appears in the current issue of the journal Molecular Cell, focuses on how the cell uses a process known as autophagy -- the major recycling center of the cell -- to remove damaged mitochondria. The autophagy pathway is exploited by many tumors to survive stressful conditions and to remove damaged components.

L'étude cible le processus d'autophagie le centre de recyclage si on veut. Le chemin cellulaire de l'autophagie est exploité par plusieurs tumeurs pour survivre aux conditions stressantes et se débarasser des composants endommagés.

The Cell under Stress

La cellule sous le stress

On a molecular level, the new study focuses on the role of the molecular complex known as "Hsp90-Cdc37 chaperone complex," which orchestrates various aspects of the cellular stress response. Although scientists had known that both the Hsp90-Cdc37 complex and autophagy help maintain the integrity of mitochondria, the exact relationship between Hsp90-Cdc37 and autophagy has not been well understood until the new study.

Au niveau moléculaire, la nouvelle étude focusse sur le complexe de protéine Hsp90-Cdc37 qui un complexe "chaperon" et qui orchestre divers aspects de la réponse au stress cellulaire. Même si les scinetifiques savaient que le complexe hsp90-Cdc37 et l'autophagie aidait à maintenit l,intégrité des mithochondries,la relation exacte entre Hsp90-Cdc37 et l'autophagie n'était pas bien comprise jusqu'à cette nouvelle étude.

Hsp90, is a heat-shock protein, one of the cell's most abundant proteins, and assists in everything from protein folding and tumor repression to cell signaling. Cdc37, also a protein, is a co-chaperone to Hsp90 and is involved in cell signal transduction and connecting Hsp90 to the right kinases (kinases add a phosphate group to various molecules and can modify protein activity).

Hsp90 est une protéine qui réagit au choc de la chaleur et une des protéines les plus abondante des cellules. Elle aide dans tout de la multiplication des protéines, la répression des tumeurs jusqu'à la communication de la cellule. Cdc37 est aussi une protéine et avec hsp90 fait fonction de chaperon, elle est impliquée dans la tranduction des signaux et connecte hsp90 à la bonne kinase.

The study highlights the interaction between Hsp90-Cdc37 and Ulk1, a kinase that the authors show is required for the degradation and elimination of damaged mitochondria. Hsp90-Cdc37 stabilizes and activates Ulk1, which in turn phosphorylates its substrate Atg13, which is then released from the complex. Atg13 then eliminates damaged mitochondria via the autophagy pathway. Thus, the study links Hsp90-Cdc37-Ulk1-Atg13 in a direct pathway that is essential for efficient mitochondrial clearance.

L'étude met en lumière l'interaction entre Hsp90-Cdc37 et Ulk1, une kinase que les auteurs ont démontré être nécessaire pour la dégradation et l'élimination des mithochondries endommagées. Hsp90-Cdc37 stabilise et actives Ulk1 qui en retour phosphorise son substrat Atg13 qui est alors relâché du complexe. Atg13 élimine alors les mithochondries endommagées par le chemin cellulaire de l'autophagie. Donc l'étude montre que Hsp90-Cdc37-Ulk1-Atg13 est le chemin direct pour éliminer la mithochondrie efficacement.

"The new study shows that the key regulatory mechanism of this process is the Hsp90-Cdc37 chaperone, which functions as an on-off switch that is critical for the correct functioning of the Ulk1 kinase," Cleveland said. "Thus, if we can control this switch, we can significantly improve the therapeutic window."

Le mécanisme régulateur est le processus de chaperonage de Hsp90-Cdc37 qui fonctionne comme une switch on-off qui est critique pour le fonctionnement du kinase Ulk1. Donc si nous pouvons controler cette interrupteur, nous pouvons augmenter significativement améliorer la fenêtre thérapeuthique.

Dans les études précliniques, STA-9090 a démontré la puissance jusqu'à 100 fois plus grande que les premiers inhibiteurs de la génération Hsp90 ainsi que l'activité contre un large éventail de kinases. In vitro et in vivo, STA-9090 a démontré une puissante activité contre un large éventail de types de cancer, notamment du , , du , du , de l'estomac, du , mélanome et certains cancers hématologiques - ainsi qu'une activité puissante contre les cancers résistants à l'imatinib (Glivec (R)), le sunitinib (Sutent (R)), l'erlotinib (Tarceva (R)), et dasatanib (Sprycel (R)).

Celastrol, derived from trees and shrubs called celastracaea, has been used for centuries in China to treat symptoms such as fever, chills, joint pain and inflammation. The MCG researchers think it may also play a role in cancer treatment by inactivating a protein required for cancer growth.

Le Celastrol est un dérivé d'arbres appelés celastracaea qui a été utilisé de depuis des siècles en Chine pour traiter les symptômes de la fièvre de l'arthrite et de d'autres inflammations. Les chercheurs croient qu'il pourrait jouer un rôle dans le traitement du cancer en inactivant une protéine requise pour la croissance du cancer.

That protein, P23, is one of many proteins helping the heat shock protein 90. Scientists are just beginning to realize the potential of controlling inflammation-related diseases, including cancer, by inhibiting HSP90.

Cette protéine P23 est une de plusieurs protéine qui aident la hsp90. Les scientifiques commencent à réaliser le potentiel qu'offre le contrôle de ces maladies reliées à l'inflammation et cela inclut le cancer en inhibant hsp90.

"Cancer cells need HSP90 more than normal cells because cancer cells have thousands of mutations," said Dr. Ahmed Chadli, biochemist in the MCG Center for Molecular Chaperones/Radiobiology and Cancer Virology. "They need chaperones all the time to keep their mutated proteins active. By taking heat shock proteins away from cells, the stabilization is taken away and cell death occurs."

Les cellules cancéreuses ont plus besoin de hsp90 queles cellules normales à cause des milliers de mutations. Les cellules cancéreuses ont besoin de hsp90 pour garder leur protéines mutées actives. En enlevant le hsp90, les cellules mutantes ne peuvent se maintenir et meurent.

But most HSP90 inhibitors lack selectivity, disabling the functions of all proteins activated by HSP90 rather than only the ones implicated in a specific tumor. Those proteins vary from one tumor to another.
Dr. Chadli and colleagues at the Mayo Clinic believe celastrol holds the key to specificity, targeting the HSP90-activated protein required for folding steroid receptors.

La plupart des inhibiteurs de hsp90 manque de sélectivité puisqu'ils inactivent les fonctions de toutes les protéines au lie de seulement celles impliquées dans une tumeur spécifique car les protéines varient selon la tumeur.

"The celastrol induces the protein to form fibrils and clusters it together, which inactivates it," said Dr. Chadli, whose research was published in the January edition of The Journal of Biological Chemistry. "When they are clustered, they're not available for other functions that help cancer grow."

The research was funded by a seed grant from the MCG Cardiovascular Discovery Institute and a Scientist Development Grant from The American Heart Association.

Dr. Chadli envisions future studies on cancer patients using even more potent derivatives of celastrol.
"They can hopefully be used in combination with other therapeutic agents to reduce the probability of cancer resistance," he said.

Le docteur Chadli envisage d'autres études sur des patients cancéreux utilisant encore plus de dérivés de Celastrol qui peuvent être combinés avec d'autres agents anti-cancer pour réduire la résistance du cancer.

(Jan. 1, 2010) — New research suggests that TNF-receptor associated protein-1 (TRAP-1) may prevent cancer cell death.

De nouvelles recherches suggèrent que le récepteur TNF associé la protéine-1 (trap-1) peut prévenir la mort de la cellule cancéreuse.

The study by Leav et al appears in the January 2010 issue of the American Journal of Pathology.

Prostate cancer is the most common type of cancer and is the second leading cause of cancer deaths among men in the United States, following lung cancer. Prostate cancer most commonly develops in men over the age of 50 and is slow-growing; however, it may metastasize to other organs, particular to the bones and lymph nodes. Metastatic phase prostate cancer claims over 30,000 deaths per year in the United States alone.


Prostate cancer cells are often resistant to cell death. Researchers led by Dr. Dario C. Altieri of the University of Massachusetts Medical School, therefore, explored the role of TRAP-1, a protein thought to regulate cell death, in prostate cancer survival. TRAP-1 was highly expressed in both high-grade human prostate cancer lesions and mouse models of prostate cancer, but not in benign or normal prostate tissue.
In addition, TRAP-1 overexpression in non-cancer prostate cells inhibited cell death, whereas TRAP-1-deficient prostate cancer cells had enhanced levels of cell death. Moreover, treatment with Gamitrinib, which inhibits TRAP-1, resulted in prostate cancer cell death, but not death of non-cancerous prostate cells. Therefore, targeting TRAP-1 via Gamitrinib treatment may be a viable therapeutic strategy for patients with advanced prostate cancer.

Les cellules du cancer de la prostate sont souvent résistantes à la mort programmée. Des chercheurs ont exploré le rôle de trap-1, une protéine dont on pense qu'elle régule la mort celllaire chez les survivants du cancer de la prostate mais pas les tissu sains de la prostate.

De plus la surexpression de TRAP-1 dans les cellules non cancéreuse prostatiques ont inhibé la mort cellulaire, comme si la déficience de trap-1 relevait le niveau de mort cellulaire. De plus, les traitements avec Gamitrinib, qui inhibent trap-1 résultent en la mort des cellules canécreuse de la Donc cibler TRAP-1 avec Gamatrinib poourrait être un traitement viable pour les patients avec le cancer de la prostate avancé.

Leav et al suggest that "TRAP-1 [is] a novel marker of localized and metastatic prostate cancer, but not normal glands, required for prostate cancer cell viability, in vivo. Taken together with the preliminary safety of Gamitrinibs in preclinical studies, these data suggest that targeting mitochondrial TRAP-1 may provide a novel therapeutic approach for patients with advanced and metastatic prostate cancer" A similar approach may be also suitable for other types of cancer, as TRAP-1 is broadly expressed in disparate human malignancies. In future studies, Dr. Altieri and colleagues plan to "further dissect the biology of TRAP-1 cytoprotection in cancer cells, and test whether disabling its function may overcome drug resistance, the most common reason of treatment failure and dismal outcome in patients with advanced prostate cancer."

Avec les études préliminaires sur la sécurité d'utiliser Gamitrinib, les données suggèrent que cibler le trap-1 mitochondrial fournit une nouvelle approche thérapeuthique

(July 9, 2009) — Dissecting how heat shock protein 90 gets steroid receptors into shape to use hormones like estrogen and testosterone could lead to targeted therapies for hormone-driven cancers, such as breast and prostate, that need them as well, Medical College of Georgia researchers say.

Trouver comment les "heat shock protéin 90" tranforment les récepteurs de stéroïdes pour qu'ils utilisent les oestrogènes et la testostérone pourrait conduire à des thérapies ciblées pour les cancers horomono-dépendants, comme le cancer du ou celui de la qui utilisent ces récepteurs aussi.

"We are trying to understand how Hsp90 folds steroid receptors into the proper conformation so they work," says Dr. Ahmed Chadli, biochemist in the MCG Center for Molecular Chaperones/Radiobiology and Cancer Virology. "The goal is to interfere with their function when they are helping cancer."

"Nous essayons de comprendre comment Hsp90 plie les récepteurs de stéréoïdes." dit le docteur Chadli. "Le but étant d'intéferer avec leurs fonctions lorsqu'ils aident le cancer.

Hsp90 is vital to steroid receptors whether they are involved with normal hormonal function or cancer. Vital to Hsp90 are helpers such as p23 that help it dock at the receptor, and another Dr. Chadli discovered, GCUNC45, that helps stabilize Hsp90 at the receptor.

Hsp90 est essentiel aux récepteurs de stéréoïdes qu'ils soient impliqués avec la fonction hormonal normal ou le cancer. Pour le Hsp90, la protéine p23 est essentiel car elle l'aide à s'amarrer au récepteur et le GCUNC45, découvert par le le docteur hadli, aide aussi à stabiliser le Hsp90 avec le récepteur.

In fact, drugs that eventually target the helpers of Hsp90 may one day help physicians target cancer.

Les médicaments qui ciblent les aides de Hsp90 pourront peut-être un jour aider les docteurs à combattre le cancer.

"Our hypothesis is that p23 and other co-chaperones helping Hsp90 are driving these hormone-driven cancers," Dr. Chadli says. "We think the Hsp90 machinery is an important piece of cancer development. Whatever we can do to modulate Hsp90 machinery, by targeting it directly or its helpers, is a good thing."

Notre hypothèse est que le p23 et d'autres co-chaperons de Hsp90 sont importants pour les cancers hormon-dépendants. Peu importe ce que nous pouvons faire pour déranger la machinerie en ciblant Hsp90 ou ses aides est une bonen chose.

While every cell needs heat shock proteins, cancer cells need them even more to maintain their mutated, unstable and extremely busy proteins, he says. "The terminology we use is that the Hsp90 machinery is hijacked by cancer," says Dr. Chadli. Proteins that enable cancer basics such as endless cell reproduction, securing a constant supply of blood and oxygen and ignoring signals to commit suicide, are all dependent on Hsp90. Experience with Hsp90 inhibitors already under study for cancer shows they tend to migrate to the highly active Hsp90 in tumors.

He wants to block Hsp90 in cancer cells by learning more about how it works in normal and cancer cells. A recent grant from the American Heart Association will enable him to further decipher how GCUNC45 interacts with Hsp90 and how that interaction affects steroid receptor function. "By understanding how these interactions are happening, we could modulate the function of the receptor, Hsp90 or both."

For example, it's known that Hsp90 helps properly assemble steroid receptors in the liquid portion of a cell but receptors have to get to the cell nucleus to be functional. "We know who folds them up, but our big question is: Who takes them over there? It could be that chaperones and helpers both are important for trafficking receptors. If we can inhibit the trafficking, we can inhibit the hormone response."

Hsp90, is one of the most common of the ubiquitous heat shock proteins. These proteins are essential in the body, necessary to even digesting food. In healthy times they fold proteins properly so they'll do the right job, sometimes even delivering them where needed. During stress, heat shock proteins, such as Hsp90, work to help proteins keep proper conformation and function.

It can be bad news when they don't. When proteins start unfolding, amino acids that shouldn't get exposed can interact with other proteins to form unhealthy aggregates, such as the brain plaque that is the hallmark of Alzheimer's, Dr. Chadli says. "The role of molecular chaperones like Hsp90 is to prevent this from happening."

In the cardiovascular system Hsp90 also is a major player. Nitric oxide synthase, which makes the powerful blood vessel dilator, is dependent on it. Steroid receptors also have a role in cardiovascular health, including the protective role estrogen seems to have in women before menopause and the fact that testosterone doesn't seem to do the same for men of any age. "So how do you get both things? Receptors of these hormones need Hsp90 so we need to understand the intricacies of the Hsp90 machinery," Dr. Chadli says.

Cancerous tumors are wildly unfavorable environments. Struggling for oxygen and nutrients while being bombarded by the body's defense systems, tumor cells in fact require sophisticated adaptations to survive and grow. For decades, scientists have sought ways to circumvent these adaptations to destroy cancer.

Les tumeurs cancéreuses en luttant pour l'oxygène et les nutriments pendant qu'ils sont bombardés par le système de défense du corps doivent faire des adaptations sophistiqués pour survivre. Pendant des décennies, les scientifiques ont cherchés des moyens pour circonvenir ces adaptations pour détruire le cancer.

Now, researchers at the University of Massachusetts Medical School (UMMS), have defined a method to target and kill cancer's "chaperone"--a protein that promotes tumor cell stability and survival--without damaging healthy cells nearby.

Les chercheurs de l'université du Masssachusset ont défini une méthode pour cibler et tuer les protéines "chaperonnes" du cancer qui aide à la survie et à la stabilté des cellules cancéreuses et ce sans endommager les cellules saines.


Dario C. Altieri, MD, the Eleanor Eustis Farrington Chair in Cancer Research and professor and chair of cancer biology, and colleagues at UMMS have identified a new pathway by which cancer cells grow and survive--and provide a clear blueprint for the design and production of a novel class of anticancer agents aimed squarely at that pathway.

Des chercheurs ont identifié un nouveau cehemin celllulaier par lequel les cellules canécreuses croissent et survivent et ils ont fourni un plan clair pour la production d'un nouvel agent anticancer qui ciblerait précisément ce chemin.


While previous research has demonstrated that a class of proteins known as molecular chaperones promote tumor cell survival, the specific way in which the proteins achieve this has not been well understood. And although inhibitors of a specific chaperone known as heat shock protein 90 (Hsp90) have been studied for the treatment of cancer, progress has been questionable. In this current research, Dr. Altieri and colleagues sought to both define the mechanism by which Hsp90 leads to tumor cell stability and survival, and understand why general suppression of Hsp90 has not been as successful in clinical trials.

Même si une recherche précédente avait démontré qu'une classe de protéine connue comme les molécules chaperonnes promouvaient la survie des celllules cancéreuses, le chemin spécifique qu'elles suivaient n'était pas bien compris. Et même si des inhibiteurs d'une de ces protéines comme la protéine de choc thermique (Hsp90) avaient été étudiées pour le traitement du cancer, les résultats étaient restés questionnables. Les chercheurs se sont appliqué à connaitre précisément le mécanisme par lequel Hsp90 aidait à la survie et à la stabilité des cellules cancéreuses et pourquoi la suppression de hsp90 n'avait pas donné de bons résultats.


Notably, they found a very abundant pool of Hsp90 (and its related molecule TRAP-1) in the mitochondria of tumor cells. Mitochondria are organelles that produce a cell's energy, but also play a key role in cell death. Indeed, many current drugs and treatments work by damaging the mitochondria. Data obtained by Altieri and colleagues indicate that Hsp90 and TRAP-1 protect mitochondria in tumor cells from fulfilling their role in cell death. Significantly, the increased levels of Hsp90 and TRAP-1 were found only in the mitochondria of tumor cells--not in those of normal cells.
"We have identified this mitochondrial accumulation of Hsp90 and TRAP-1 as a critical adaptive mechanism that makes cancer cells less susceptible to the unfavorable environment of tumors, and to various anticancer agents," Altieri explained.

Ils ont trouvé une source très abondante de Hsp90 (et sa molécule subsidaiaire TRAP-1) dans les mithochondries des cellules cancéreuses. Les mitochondries sont des organelle qui produisent l'énergie de la cellule mais qui jouent un rôle également dans la mort de la cellule. Plusieurs médicaments et thérapies fonctionnent en endommageant la mitochondrie. Des données obtenus par les chercheurs ont indiqué que le hsp90 et le trap-1 ont empêché les mitochondrie de remplir leur rôle pour la mort de la cellule mais pas dans les cellules normales. C'était significatif et ça signifiat que c'était en fait un mécanisme dA'daptation du cancer.


This new understanding of the sub-cellular location of Hsp90 and TRAP-1 in the mitochondria also answers the question as to why the current Hsp90 inhibitors--which do not penetrate the mitochondria--are not as effective as hoped in the clinic. In this study, Altieri and colleagues synthesized a new compound, modifying an existing Hsp90 inhibitor so that it was able to reach the mitochondria.

Cette nouvelle compréhension concernant la location des molécules Hsp90 et la TRAP-1 dans les mitocchondries répondait en outre à la question à savoir pourquoi les inhibiteurs de hsp-90 n'avaient pas fonctionné. Les chercheurs ont synthétisé une nouvelle molécule en modifiant un inhibiteur de hsp90 pour qu'il se rende jusque dans les mitochondries afin d'atteindre les mitochondries.


When the inhibitors were able to penetrate the mitochondria, they were able to eliminate the protective function of Hsp90, and induce massive tumor cell death. Notably, because this accumulation of Hsp90 and TRAP-1 only occurs in tumor cells, drugs conceived to target Hsp90 would largely spare normal cells, minimizing or even nullifying the dramatic side effects that plague many current cancer treatments.

Quand les inhibiteurs ont été capables de pénétrer les mitochondries, ils ont été capable d'éliminer la fonction protective de Hsp90 et d'induire la mort massive des cellules cancéreuses. Étant concu pour atteindre les tumeurs cancéreuses, ces médicaments ont peu ou pas d'effet secondaires.


"This is an important discovery that opens the door to the design of a completely new class of anticancer agents," Altieri explained. "It really turns the tables on a field that has been explored with only partial success. We can now take a class of drugs and make them better and more efficacious by engineering them to accumulate in the mitochondria."

"C'est une importante découverte qui ouvre la porte à une nouvelle classe de médicaments anti-cancer" explique Altieri

Deguelin, a natural compound known to have antitumor properties, appears to disrupt the function of heat shock protein 90 (Hsp90), which cancer cells may need to grow.

Deguelin est une molécule naturelle connue pour avoir des propriétés anti-cancer, elle interfère la fonction de la protéine heat shock 90 (Hsp90) dont les cellules cancéreuses ont besoin pour croitre.

Heat shock proteins are expressed in response to higher temperatures and help prevent disruptions in protein folding. Hsp90, in particular, is often overexpressed in cancer cells and maintains stability and function of several oncoproteins, known as client proteins.

Les protéines heat shock sont exprimés en réponse à des températures élevées et aide à prévenir les interruptions dans la multiplication des protéines. Hsp90 en particulier est souvent sur-exprimée dans les cellules cancéreuses et maintient la stabilité et la fonction de plusieurs oncoprotéines connues comme protéines clientes.

Seung Hyun Oh, Ph.D., D.V.M., of the University of Texas M. D. Anderson Cancer Center in Houston, and colleagues investigated whether deguelin inhibits the function of Hsp90. Mice with transplanted human non--small-cell lung cancer, head and neck cancer, stomach cancer, or prostate cancer were treated with deguelin or placebo twice a day for 15-28 days.

Des chercheurs ont voulu savoir si le deguelin inhibe la fonction de HSp90.
À des souris auquelles on a transplantées différents cancers cancer de l'estomac, les chercheurs ont administrés soit le deguelin soit le placebo 2 fois par jour pour 15 à 28 jours.


The researchers showed that deguelin directly binds to Hsp90 and inhibits its functional activity, which results in a reduction in the expression of its client proteins. Additionally, deguelin reduced tumor growth in mice without any detectable toxic side effects.

Les chercheurs ont montré que le dégulin se lie à hsp90 et inhibe son activité ce qui résulte en une réduction de l,expression de ses protéines clientes. De plus deguelin a réduit la croissance de la tumeur chez les souris sans effet toxique détectable.

"Extensive and complete chronic toxicity testing in clinical trials is warranted before the further development of deguelin as an anticancer therapeutic agent," the authors write.

des recherches supplémentaires sont nécessaires.