Une nouvelle méthode pour combattre le cancer de la prostate

For the first time, researchers have been able to grow, in a lab, both normal and primary cancerous prostate cells from a patient, and then implant a million of the cancer cells into a mouse to track how the tumor progresses. The achievement, say researchers at Georgetown University Medical Center who led the research, represents a critical advance in the effort to understand the origin and drivers of this puzzling cancer -- the most common in men. The study was published online today in Oncotarget.

"This is a new and much-needed platform for prostate cancer research. By matching normal and cancer cells from a patient, we can now study the differences -- what molecules are key to tumor development and growth, and, ultimately, match treatments that might disable this cancer," says the study's senior investigator, associate professor of pathology, Xuefeng Liu, MD, a member of the Center for Cell Reprogramming (CCR) at Georgetown University Medical Center.

The breakthrough was possible because the research team used conditional reprogramming (CR), a laboratory technique, developed and described by Liu, Richard Schlegel, MD, PhD, director of the CCR, and their colleagues at Georgetown in 2011, that makes it possible to continuously grow cells in a laboratory indefinitely. The method uses special "feeder" cells and a chemical inhibitor.

"This is the only system that can grow healthy and cancer cells as if they were just extracted from a patient, and expand them -- a million new cells can be grown in a week -- as long as needed," he says.

The CR method is being developed for a number of uses, such as living biobanks, personalized and regenerative medicine, and this study, using donated tissue from a 57 year-old man who underwent a radical prostatectomy, demonstrates the first steps needed towards those goals in prostate cancer. Previous studies have proven the utility of CR in a variety of tissue types, including breast, lung, and colon cancer. Liu says many labs around the world are now using this technique, which is called "conditional reprogramming."

"Prostate cancer is highly heterogenetic -- it is different person to person, can be slow growing or rapidly aggressive, or both over time. We really don't understand the basic biology of prostate cancer and that makes it very difficult to find targeted therapies," Liu says. "The use of matched patient-derived cells provides a unique model for studies of early prostate cancer."

In this proof-of-principle study, the researchers showed, using DNA sequencing and karyotyping technologies, that the patient's unique cell characteristics were maintained in both normal and tumor CR laboratory cells. This means nothing genetically changed due to the CR laboratory technique, the researchers say. Investigators also demonstrated the malignant properties of tumor cells compared to the matched normal cells. These are all hallmarks of tumor development, Liu says.

"Now we can compare what is different between the patient's normal and cancerous cells, and what changes when the cancer cells are allowed to morph into an advancing tumor," he says. "We will then use this technique to explore prostate tissues from other cancer patients. Comparisons between what happens within an individual patient's tissue, and then between patients, will give us priceless information about how we can best diagnose this baffling disease and treat it appropriately."

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Pour la première fois, les chercheurs ont été en mesure de développer, dans un laboratoire, des cellules cancéreuses et normales de la prostate d'un patient, et ensuite implanter un million de cellules cancéreuses dans une souris pour suivre comment la tumeur progresse. La réalisation, disent les chercheurs au Georgetown University Medical Center qui a dirigé la recherche, représente un progrès critique dans l'effort pour comprendre l'origine et les moteurs de ce cancer déroutant - le plus commun chez les hommes. L'étude a été publiée en ligne aujourd'hui à Oncotarget.

En comparant les cellules normales et les cellules cancéreuses d'un patient, nous pouvons maintenant étudier les différences - quelles sont les molécules clés pour le développement et la croissance des tumeurs et, en fin de compte, correspondre aux traitements qui Pourrait désactiver ce cancer », dit le chercheur principal de l'étude, professeur agrégé de pathologie, Xuefeng Liu, MD, membre du Centre de reprogrammation cellulaire (CCR) au Georgetown University Medical Center.

La percée a été possible parce que l'équipe de recherche a utilisé la reprogrammation conditionnelle (CR), une technique de laboratoire, développée et décrite par Liu, Richard Schlegel, MD, PhD, directeur du CCR, et leurs collègues à Georgetown en 2011, qui permet Cultiver en permanence des cellules dans un laboratoire indéfiniment. La méthode utilise des cellules "nourricières" spéciales et un inhibiteur chimique.

"C'est le seul système capable de développer des cellules saines et cancéreuses comme si elles venait d'être extraites d'un patient et de les développer - un million de nouvelles cellules peuvent être cultivées en une semaine - aussi longtemps que nécessaire", dit-il.

La méthode CR est en cours d'élaboration pour un certain nombre d'utilisations, comme les biobanques vivantes, la médecine personnalisée et la médecine régénératrice, et cette étude, en utilisant des tissus donnés d'un homme de 57 ans qui a subi une prostatectomie radicale, montre les premières étapes nécessaires à ces objectifs Dans le cancer de la prostate. Des études antérieures ont prouvé l'utilité du CR dans une variété de types de tissus, y compris le cancer du sein, du poumon et du côlon. Liu dit que de nombreux laboratoires dans le monde utilisent maintenant cette technique, qui est appelée "reprogrammation conditionnelle".

«Le cancer de la prostate est très hétérogène - il est différent de personne à personne, peut être lente croissance ou rapidement agressif, ou les deux à la fois.Nous ne comprenons vraiment pas la biologie de base du cancer de la prostate et qui rend très difficile de trouver des thérapies ciblées , "Dit Liu. «L'utilisation de cellules appariées provenant de patients fournit un modèle unique pour les études de cancer de la prostate précoce.

Dans cette étude de preuve de principe, les chercheurs ont démontré, à l'aide des techniques de séquençage et de caryotypage de l'ADN, que les caractéristiques uniques des cellules du patient étaient maintenues dans les cellules de laboratoire CR normales et tumorales. Cela signifie rien de génétiquement modifié en raison de la technique de laboratoire de CR, les chercheurs disent. Les chercheurs ont également démontré les propriétés malignes des cellules tumorales par rapport aux cellules normales appariées. Ce sont toutes les caractéristiques du développement de la tumeur, dit Liu.

"Maintenant, nous pouvons comparer ce qui est différent entre les cellules normales et cancéreuses du patient, et ce qui change lorsque les cellules cancéreuses sont autorisés à se transformer en une tumeur en progression», dit-il. "Nous allons ensuite utiliser cette technique pour explorer les tissus de la prostate d'autres patients atteints de cancer.Les comparaisons entre ce qui se passe dans le tissu d'un patient individuel, puis entre les patients, nous donnera des informations précieuses sur la façon dont nous pouvons mieux diagnostiquer cette maladie déconcertante et la traiter correctement. "

Genetic testing in men with advanced prostate cancer could pick up a significant proportion whose disease may be caused by inherited mutations in genes involved in repairing DNA damage, a major new study reveals.

Testing prostate cancer patients for mutations in key DNA repair genes could identify those who may benefit from precision treatments that specifically target DNA repair weaknesses in cancer cells.

Some 12 per cent of men with advanced prostate cancer in the study population were found to have inherited mutations in one of several genes involved in DNA repair -- such as the breast cancer gene BRCA2.

The researchers, whose study is published in the journal the New England Journal of Medicine, believe that genetic testing could form a valuable part of the treatment pathway for advanced prostate cancer.

A team at The Institute of Cancer Research, London, and The Royal Marsden NHS Foundation Trust -- with colleagues at seven other world-leading cancer centres in the US -- used a simple saliva test to analyse the DNA of patients.

They examined the DNA code of 20 genes known to have a role in DNA repair in 692 men with advanced prostate cancer.

Some 12 per cent of men had at least one 'germline' mutation in a DNA repair gene -- meaning an error that is either inherited or developed before birth. The most commonly defective gene was BRCA2, which was mutated in 5 per cent of men.

Men who have inherited mutations in certain DNA repair genes may benefit from treatment with new drugs called PARP inhibitors, which exploit weaknesses in the processes for DNA repair within cancer cells.

Where BRCA2 mutations are detected in men with advanced prostate cancer, the study opens up the possibility that relatives could also be tested for BRCA2 mutations. More research is needed to clarify the role of the other DNA repair genes in causing prostate cancer and the implications for testing.

The study is the largest of its kind to date, and the first to comprehensively analyse germline mutations in men with advanced, or metastatic, prostate cancer -- where the disease has spread around the body.

The study was funded by the Prostate Cancer Foundation and Stand Up to Cancer, through a Movember and Prostate Cancer UK grant to The London Movember Centre of Excellence, through the Experimental Cancer Medicine Centre at The Institute of Cancer Research (ICR) and The Royal Marsden, and by Cancer Research UK, the Medical Research Council and the NIHR Biomedical Research Centre at The Royal Marsden and the ICR.

Professor Johann de Bono, Professor of Experimental Cancer Medicine at The Institute of Cancer Research, London, and Consultant Oncologist at The Royal Marsden NHS Foundation Trust, who led the study in the UK, said:

"Our study has shown that a significant proportion of men with advanced prostate cancer are born with DNA repair mutations -- and this could have important implications for patients.

"Genetic testing for these mutations could identify men with advanced prostate cancer who may benefit from precision treatment. We could offer these men drugs such as PARP inhibitors, which are effective in patients with certain DNA repair mutations and are showing important anti-tumour activity in ongoing clinical trials.

"Where we find BRCA2 mutations, we could also offer genetic testing and counselling to relatives of the patient to consider how we can reduce their cancer risk. We also need to establish the impact of having DNA repair defects on survival in men with prostate cancer, and whether we can predict who will develop severe disease, so we can design new treatment strategies to cure this disease."

Professor Paul Workman, Chief Executive of The Institute of Cancer Research, London, said:

"This valuable study has given us new insights into the causes of aggressive forms of prostate cancer that have spread round the body. It suggests testing for inherited DNA repair mutations could become an important stage in the treatment of men with advanced prostate cancer, by helping direct use of targeted cancer therapies.

"There is huge diversity in prostate cancers from patient to patient -- some men live for decades with localised tumours, while in others cancers develop rapidly and spread round the body. Genetic markers that can detect the patients at high risk are desperately needed to improve men's survival chances."

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Les tests génétiques chez les hommes avec un cancer avancé de la prostate pourrait être importants pour les hommes dont la maladie peut être causée par des mutations héréditaires dans les gènes impliqués dans la réparation des dommages à l'ADN, selon ce qu'une nouvelle étude révèle.

Un test de patients atteints de cancer de la prostate pour les mutations dans les gènes clés de réparation d'ADN pourrait identifier les personnes qui peuvent bénéficier de traitements de précision qui ciblent spécifiquement les faiblesses de réparation d'ADN dans les cellules cancéreuses.

Quelque 12 pour cent des hommes atteints d'un cancer avancé de la prostate dans la population de l'étude se sont révélés avoir hérité des mutations dans l'un de plusieurs gènes impliqués dans la réparation d'ADN - tels que le gène BRCA2 du cancer du sein.

Les chercheurs, dont l'étude est publiée dans la revue New England Journal of Medicine, pensent que le dépistage génétique pourrait constituer un élément précieux de la voie de traitement pour le cancer de la prostate avancé.

Une équipe de l'Institut de recherche sur le cancer, à Londres, et le Royal Marsden NHS Foundation Trust - avec des collègues de sept autres centres de cancérologie de renommée mondiale aux Etats-Unis - a utilisé un simple test salivaire pour analyser l'ADN des patients.

Ils ont examiné le code ADN de 20 gènes connus pour jouer un rôle dans la réparation d'ADN dans 692 hommes atteints du cancer de la prostate avancé.

Quelque 12 pour cent des hommes avaient au moins une mutation «germinale» dans un gène de réparation d'ADN - ce qui signifie une erreur qui est soit héritée ou développé avant la naissance. Le gène le plus souvent défectueux était BRCA2, qui a été muté dans 5 pour cent des hommes.

Les hommes qui ont hérité des mutations dans certains gènes de réparation d'ADN peuvent bénéficier d'un traitement avec de nouveaux médicaments appelés inhibiteurs de la PARP, qui exploitent les faiblesses des processus de réparation de l'ADN dans les cellules cancéreuses.

Lorsque des mutations BRCA2 sont détectées chez les hommes atteints d'un cancer avancé de la prostate, l'étude ouvre la possibilité que les parents pourraient également être testés pour les mutations de BRCA2. Plus de recherche est nécessaire de clarifier le rôle des autres gènes de réparation d'ADN dans le cancer de la prostate et les implications pour les tests.

Cette étude est la plus importante du genre à ce jour, et le premier à analyser globalement mutations chez les hommes à un stade avancé ou métastatique, le cancer de la prostate - où la maladie est répandue dans le corps.

Le professeur Johann de Bono, professeur de médecine expérimentale du cancer à l'Institut de recherche sur le cancer, Londres et Consultant Oncologue au Royal Marsden NHS Foundation Trust, qui a dirigé l'étude au Royaume-Uni, a déclaré:

"Notre étude a montré qu'une proportion importante des hommes atteints d'un cancer avancé de la prostate sont nés avec des mutations de réparation d'ADN - et cela pourrait avoir des implications importantes pour les patients.

"Les tests génétiques pour ces mutations pourrait identifier les hommes atteints d'un cancer avancé de la prostate qui peuvent bénéficier d'un traitement de précision. Nous pourrions offrir à ces hommes des médicaments tels que les inhibiteurs de la PARP, qui sont efficaces chez les patients présentant certaines mutations de réparation d'ADN et qui montrent une activité anti-tumorale importante dans les essais cliniques en cours.

«Là où nous trouvons des mutations BRCA2, on pourrait aussi offrir des tests génétiques et des conseils aux parents du patient pour examiner comment nous pouvons réduire leur risque de cancer. Nous avons également besoin d'établir l'impact d'avoir des défauts de réparation d'ADN sur la survie chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate, et si nous pouvons prédire qui développera une maladie grave, de sorte que nous puissons concevoir de nouvelles stratégies de traitement pour guérir cette maladie. "

Le professeur Paul Workman, chef de la direction de l'Institut de recherche sur le cancer, Londres, a déclaré:

«Cette étude précieuse nous a donné de nouvelles connaissances sur les causes des formes agressives de cancer de la prostate qui se sont propagées autour du corps. Il suggère des tests pour les mutations de réparation d'ADN héritées pourrait devenir une étape importante dans le traitement des hommes atteints d'un cancer avancé de la prostate, en aidant l'utilisation directe des thérapies ciblées contre le cancer.

«Il y a d'énormes diversités dans les cancers de la prostate d'un patient. Certains hommes vivent pendant des décennies avec des tumeurs localisées, tandis que dans d'autres cancers se développent rapidement et se propagent autour du corps des marqueurs génétiques permettant de détecter les patients à haut risque sont désespérément nécessaires pour améliorer chances de survie des hommes. "

Newly diagnosed patients with metastatic, hormone-sensitive prostate cancer gained a dramatic survival benefit when started on two drugs simultaneously, rather than delaying the second drug until the cancer began to worsen, according to results of a clinical trial led by a Dana-Farber Cancer Institute scientist.

Patients who underwent six cycles of treatment with the chemotherapy drug docetaxel along with a hormone blocker survived for a median of 57.6 months, more than a year longer than the median 44-month survival for men who received only the hormone-blocker, according to a report in The New England Journal of Medicine. The immediate combination also prolonged the period before the cancer began to worsen -- a median of 20.2 months versus 11.7 months with the single agent.

The multi-center, phase III trial, involving 790 patients, "is the first to identify a strategy that prolongs survival in men newly diagnosed with metastatic, hormone-sensitive prostate cancer," said Christopher J. Sweeney, MBBS, of Dana-Farber's Lank Center for Genitourinary Oncology. He said the results of the multi-center phase III trial should change the way doctors have routinely treated such patients since the 1940s.

Sweeney had reported initial results of the trial in June 2014 at the annual meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO), and they were so favorable that the new regimen has been adopted by some physicians. Since then, confirmatory data from a trial called STAMPEDE were presented at the 2015 ASCO meeting, and those results, along with the new publication in the NEJM, are the final pieces "required for treatment guidelines to be updated around the globe," Sweeney said.

It has been standard practice for decades to treat this group of prostate cancer patients with hormone blockers, withholding chemotherapy until the hormone blockers become ineffective, which they do, on average, in about three years.

The new trial was designed and conducted by the ECOG-ACRIN Cancer Research Group to test Sweeney's hypothesis that adding chemotherapy to hormone treatment from the start would impair the tumor cells' ability to repair damage, delaying the development of resistance.

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Les patients nouvellement diagnostiqués avec un cancer métastasique de la prostate hormono-sensible ont gagné un bénéfice de survie important quand ils ont commencé avec deux médicaments simultanément, plutôt que de retarder le deuxième médicament jusqu'à ce que le cancer ait commencé à se détériorer, selon les résultats d'un essai clinique mené par un cancer Dana-Farber Institut scientifique.

Les patients qui ont subi six cycles de traitement avec le médicament de chimiothérapie docetaxel avec un agent de blocage de l'hormone ont survécu pendant une période médiane de 57,6 mois, plus d'un an de plus que la médiane de survie de 44 mois pour les hommes qui ont reçu seulement l'hormone-bloquant, selon un signaler dans le New England Journal of Medicine. La combinaison immédiate également prolongé la période avant que le cancer a commencé à se dégrader - une médiane de 20,2 mois contre 11,7 mois avec le seul agent.

Le multi-centre, essai de phase III, impliquant 790 patients, "est la première à identifier une stratégie qui prolonge la survie chez les hommes nouvellement diagnostiqués avec métastatique, cancer de la prostate hormono-sensible", a déclaré Christopher J. Sweeney, MBBS, du Dana-Farber de Centre Lank pour Genitourinary oncologie. Il a déclaré que les résultats de l'essai multi-centre de phase III devraient changer la façon dont les médecins ont traité ces patients régulièrement depuis les années 1940.

Sweeney avait rapporté les premiers résultats de l'essai en Juin 2014, à la réunion annuelle de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO), et ils étaient si favorable que le nouveau régime a été adopté par certains médecins. Depuis lors, des données de confirmation d'un essai appelé STAMPEDE ont été présentés lors de la réunion de l'ASCO 2015, et les résultats, ainsi que la nouvelle publication dans le NEJM, sont les dernières pièces "nécessaires pour les lignes directrices de traitement pour être mis à jour dans le monde entier," Sweeney dit .

Ça a été une pratique courante depuis des décennies pour traiter ce groupe de patients atteints de cancer de la prostate avec des bloqueurs hormonaux, la chimiothérapie retenue jusqu'à ce que les bloqueurs hormonaux deviennent inefficaces, ce qu'ils font, en moyenne, dans environ trois ans.

Le nouveau procès a été conçue et réalisée par l'ECOG-ACRIN Cancer Research Group pour tester l'hypothèse de Sweeney que l'ajout de la chimiothérapie pour le traitement hormonal du début pourrait nuire à la capacité des cellules tumorales pour réparer les dégâts, retardant le développement la résistance.    

Cancer is a disease of cell growth, but most tumors only become lethal once they metastasize or spread from their first location to sites throughout the body. For the first time, researchers at Thomas Jefferson University in Philadelphia report a single molecule that appears to be the central regulator driving metastasis in prostate cancer. The study, published online July 13th in Cancer Cell, offers a target for the development of a drug that could prevent metastasis in prostate cancer, and possibly other cancers as well.

"Finding a way to halt or prevent cancer metastasis has proven elusive. We discovered that a molecule called DNA-PKcs could give us a means of knocking out major pathways that control metastasis before it begins," says Karen Knudsen, Ph.D., Director of the Sidney Kimmel Cancer Center at Thomas Jefferson University, the Hilary Koprowski Professor and Chair of Cancer Biology, Professor of Urology, Radiation Oncology, and Medical Oncology at Jefferson.

Metastasis is thought of as the last stage of cancer. The tumor undergoes a number of changes to its DNA -- mutations -- that make the cells more mobile, able to enter the bloodstream, and then also sticky enough to anchor down in a new location, such as the bone, the lungs, the liver or other organs, where new tumors start to grow. Although these processes are fairly well characterized, there appeared to be many non-overlapping pathways that ultimately lead to these traits.

Now, Dr. Knudsen and colleagues have shown that one molecule appears to be central to many of the processes required for a cancer to spread. That molecule is a DNA repair kinase called DNA-PKcs. The kinase rejoins broken or mutated DNA strands in a cancer cell, acting as a glue to the many broken pieces of DNA and keeping alive a cell that should normally self-destruct. In fact, previous studies had shown that DNA-PKcs was linked to treatment resistance in prostate cancer, in part because it would repair the usually lethal damage to tumors caused by radiation therapy and other treatments. Importantly, Dr. Knudsen's work showed that DNA-PKcs has other, far-reaching roles in cancer.

The researchers showed that DNA-PKcs also appears act as a master regulator of signaling networks that turn on the entire program of metastatic processes. Specifically, the DNA-PKcs modulates the Rho/Rac enzyme, which allows many cancer cell types to become mobile, as well as a number of other gene networks involved in other steps in the metastatic cascade, such as cell migration and invasion.

In addition to experiments in prostate cancer cell lines, Dr. Knudsen and colleagues also showed that in mice carrying human models of prostate cancer, they could block the development of metastases by using agents that suppress DNA-PKcs production or function. And in mice with aggressive human tumors, an inhibitor of DNA-PKcs reduced overall tumor burden in metastatic sites.

In a final analysis that demonstrated the importance of DNA-PKcs in human disease, the researchers analyzed 232 samples from prostate cancer patients for the amount of DNA-PKcs those cells contained and compared those levels to the patients' medical records. They saw that a spike in the kinase levels was a strong predictor of developing metastases and poor outcomes in prostate cancer. They also showed that DNA-PKcs was much more active in human samples of castrate-resistant prostate cancer, an aggressive and treatment-resistant form of the disease.

"These results strongly suggest that DNA-PKcs is a master regulator of the pathways and signals that lead to the development of metastases in prostate cancer, and that high levels of DNA-PKcs could predict which early stage tumors may go on to metastasize," says Dr. Knudsen.

"The finding that DNA-PKcs is a likely driver of lethal disease states was unexpected, and the discovery was made possible by key collaborations across academia and industry," explains Dr. Knudsen. Key collaborators on the study, in addition to leaders of the Sidney Kimmel Cancer Center's Prostate Program, included the laboratories of Felix Feng (University of Michigan), Scott Tomlins (University of Michigan), Owen Witte (UCLA), Cory Abate-Shen (Columbia University), Nima Sharifi (Cleveland Clinic) and Jeffrey Karnes (Mayo Clinic), and contributions from GenomeDx.

Although not all molecules are easily turned into drugs, at least one pharma company has already developed a drug that inhibits DNA-PKcs, and is currently testing it in a phase 1 study (NCT01353625). "We are enthusiastic about the next step of clinical assessment for testing DNA-PKcs inhibitors in the clinic. A new trial will commence shortly using the Celgene CC-115 DNA-PKcs inhibitor. This new trial will be for patients advancing on standard of care therapies, and will be available at multiple centers connected through the Prostate Cancer Clinical Trials Consortium, of which we are a member," explained Dr. Knudsen.

"Although the pathway to drug approval can take many years, this new trial will provide some insight into the effect of DNAP-PKcs inhibitors as anti-tumor agents. In parallel, using this kinase as a marker of severe disease may also help identify patients whose tumors will develop into aggressive metastatic disease, so that we can treat them with more aggressive therapy earlier," says Dr. Knudsen. "Given the role of DNA-PKcs in DNA repair as well as control of tumor metastasis, there will be challenges in clinical implementation, but this discovery unveils new opportunities for preventing or treating advanced disease."


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Le cancer est une maladie de la croissance cellulaire, mais la plupart des tumeurs ne deviennent mortelles ou métastasiques, une fois qu'elles se propagent à partir de leur premier emplacement de sites dans le corps. Pour la première fois, des chercheurs de l'Université Thomas Jefferson à Philadelphie signalent qu'une seule molécule semble être le régulateur centrale de métastase dans le cancer de la prostate. L'étude, publié en ligne le 13th Juillet dans Cancer Cell, offre une cible pour le développement d'un médicament qui pourrait empêcher la métastase du cancer de la prostate, et peut-être d'autres cancers aussi.

"Trouver un moyen pour arrêter ou prévenir les métastases du cancer s'est révélé difficile. On a découvert qu'une molécule appelée ADN PKcs pourrait nous donner un moyen de frapper sur les principales voies qui contrôlent les métastases avant qu'elles ne commencent», dit Karen Knudsen, Ph.D., Directeur du Centre du cancer Sidney Kimmel à l'Université Thomas Jefferson, Hilary Koprowski professeur et président de la biologie du cancer, professeur d'urologie, la radio-oncologie et oncologie médicale à Jefferson.

La métastase est considérée comme la dernière étape du cancer. La tumeur subit un certain nombre de changements à son ADN - des mutations qui rendent les cellules plus mobiles, capables de pénétrer dans le sang, et puis aussi assez collantes pour ancrer dans un nouvel emplacement, comme l'os, les poumons, le foie ou d'autres organes, où de nouvelles tumeurs commencent à croître. Bien que ces processus sont assez bien caractérisées, il semble y avoir de nombreuses voies sans chevauchement qui conduisent finalement à ces traits.

Maintenant, le Dr Knudsen et ses collègues ont montré qu'une molécule semble être au centre de la plupart des processus nécessaires pour un cancer de se propager. Cette molécule est une kinase de réparation d'ADN appelée ADN-PKcs. La kinase rejoint des brins d'ADN cassées ou mutés dans une cellule cancéreuse, agissant comme une colle pour les nombreux morceaux de l'ADN et de garder une cellule vivante qui devrait normalement auto-destruction. En fait, des études antérieures avaient montré que l'ADN-PKcs était liée à la résistance au traitement dans le cancer de la prostate, en partie parce qu'il serait réparer les dommages habituellement mortelle pour les tumeurs causées par la radiothérapie et d'autres traitements. Surtout, les travaux du Dr Knudsen a montré que l'ADN-PKcs a d'autres, les rôles de grande envergure dans le cancer.

Les chercheurs ont montré que l'ADN-PKcs apparaît également agir comme un maitre-régulateur de réseaux qui tournent sur l'ensemble du programme des processus métastatiques de signalisation. Plus précisément, la DNA-PKcs module l'enzyme Rho / Rac, qui permet à de nombreux types de cellules cancéreuses de devenir mobile, ainsi qu'un certain nombre d'autres réseaux de gènes impliqués dans d'autres étapes de la cascade métastatique, tels que la migration cellulaire et l'invasion.

En plus des expériences dans des lignées cellulaires de cancer de la prostate, le Dr Knudsen et ses collègues ont également montré que chez les souris portant des modèles humains de cancer de la prostate, ils pourraient bloquer le développement de métastases en utilisant des agents qui inhibent la production ou la fonction DNA-PKcs. Et chez la souris avec des tumeurs humaines agressifs, un inhibiteur de la DNA-PKcs réduit la charge globale de la tumeur dans les sites métastatiques.

Dans une analyse finale qui a démontré l'importance de l'ADN-PKcs dans les maladies humaines, les chercheurs ont analysé 232 échantillons provenant de patients atteints de cancer de la pour le montant de l'ADN-PKcs ces cellules contenues et comparé ces niveaux à certains dossiers médicaux des patients. Ils ont vu que un pic dans les niveaux de kinase était un fort prédicteur de développer des métastases. Ils ont également montré que l'ADN-PKcs était beaucoup plus actif dans des échantillons humains de cancer de la prostate résistant à la castration, une forme agressive et résistante au traitement de la maladie.

"Ces résultats suggèrent fortement que l'ADN-PKcs est un régulateur maître des voies et des signaux qui conduisent au développement de métastases dans le cancer de la prostate, et que des niveaux élevés de l'ADN-PKcs pourraient prédire laquelle des tumeurs à un stade précoce peuvent passer à métastaser," explique le Dr Knudsen.

"La conclusion que l'ADN-PKcs est un "driver" susceptible d'états pathologiques mortels était inattendue, et la découverte a été rendue possible par des collaborations clés à travers le monde universitaire et de l'industrie», explique le Dr Knudsen. Les principaux collaborateurs de l'étude, en plus de dirigeants du Programme de la prostate du Sidney Kimmel Cancer Center, inclus les laboratoires de Felix Feng (Université du Michigan), Scott Tomlins (Université du Michigan), Owen Witte (UCLA), Cory Abate-Shen ( Université de Columbia), Nima Sharifi (Cleveland Clinic) et Jeffrey Karnes (Mayo Clinic), et les contributions des GenomeDx.

Bien que ce ne sont pas toutes les molécules qui sont facilement transformés en médicaments, au moins une société pharmaceutique a déjà développé un médicament qui inhibe l'ADN-PKcs, et est actuellement à l'essai dans une étude de phase 1 (NCT01353625). "Nous sommes enthousiastes à l'étape suivante de l'évaluation clinique pour tester les inhibiteurs d'ADN PKcs à la clinique. Un nouveau test débutera dans peu de temps en utilisant le CC-115 inhibiteur de l'ADN-PKcs Celgene. Ces nouveaux tests seront pour les patients avancer sur la norme des soins thérapies, et seront disponibles dans plusieurs centres reliés par des essais cliniques du cancer de la prostate Consortium, dont nous sommes un membre ", a expliqué le Dr Knudsen.

"Bien que la voie à l'approbation du médicament peut prendre de nombreuses années, ce nouveau test fournira un aperçu de l'effet des inhibiteurs DNAP PKCS comme agents anti-tumoraux. En parallèle, en utilisant cette kinase comme un marqueur de maladie grave peut aussi aider à identifier les patients dont les tumeurs se développer en maladie métastatique agressive, afin que nous puissions les traiter avec un traitement plus agressif plus tôt ", explique le Dr Knudsen. "Compte tenu du rôle de l'ADN-PKcs en réparation de l'ADN ainsi que le contrôle de la métastase de la tumeur, il y aura des défis dans la mise en œuvre clinique, mais cette découverte dévoile de nouvelles opportunités pour prévenir ou traiter une maladie avancée."

Un scientifique de l’Université Hébraïque de Jérusalem découvre une nouvelle méthode pour combattre le cancer de la prostate.

Un doctorant de l’Université Hébraïque de Jérusalem a découvert une nouvelle méthode pour combattre le cancer de la prostate. L’étudiant, Dany Goldstein, a reçu le prix Barenholz pour la créativité et l’originalité de son travail en recherche appliquée.

Le cancer de la prostate est la seconde cause de décès pour les hommes aux USA.
Les traitements actuels pour les cancers de la prostate métastases (qui s’étendent aux autres parties du corps), que ce soient des traitements hormonaux, de la chimiothérapie ou de la radiothérapie, comportent tous des effets secondaires importants.

Les médicaments généralement utilisés pour soigner ce cancer ont une efficacité limitée car ils ne sont pas très solubles dans l’eau.

En revanche, les travaux de recherche de Goldstein ont montré qu’il était possible d’attacher les molécules de ce médicament à des gouttes d’huile, ce qui permettrait d’atteindre directement les cellules ciblées.

Les essais cliniques commenceront vraisemblablement dans deux ans.